JP2002516899A - 新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体 - Google Patents

新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体

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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）を持つ新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体、およびそれらの立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに、それらの医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形、それらの製造方法、それらを含んでいる医薬製剤、およびインシュリン抵抗性に関連した臨床状態における本化合物の使用。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明はインシュリン耐性に関連する臨床状態に有用性を持っているある種の
新規３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体および類似体、そのよう
な化合物を合成するための方法、それらの治療的使用のための方法、およびそれ
らを含んでいる医薬組成物に関している。背景技術 全身または骨格筋、心筋、脂肪および肝臓のような個々の組織におけるインシ
ュリン作用の感度減少として定義されるインシュリン抵抗性が、糖尿病を持つま
たは持っていない多くの個体で観察されている。インシュリン抵抗性症候群（Ｉ
ＲＳ）とは高インシュリン血症、非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、
動脈性高血圧症、中心性（臓器性）肥満、典型的には上昇したＶＬＤＬ（超低密
度リポタンパク質）および減少したＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度により
特徴付けられる、障害を受けたリポタンパク質レベルが観察される異脂肪血症お
よび減少した線維素溶解を伴うインシュリン抵抗性を含む一群の症状発現を示し
ている。
【０００２】 最近の疫学的研究はインシュリン抵抗性を持つ個体は心臓血管性疾患罹病率お
よび死亡率の危険性、特に心筋梗塞および卒中が非常に増加していると述べてい
る。非インシュリン依存型糖尿病において、これらのアテローム性動脈硬化関連
状態はすべての死亡原因の８０％に及んでいる。
【０００３】 臨床医薬において、現在の所、ＩＲＳでインシュリン感度を増加させる、従っ
て、アテローム性動脈硬化の進行を促進する原因となる異脂肪血症を正す必要性
はほとんど気づかれていない。
【０００４】 さらに、現在の所、ＩＲＳ関連の代謝的障害を適切に正すために利用可能であ
る薬物療法は存在しない。現在まで、ＮＩＤＤＭの処置は該疾患に関連する炭水
化物代謝の攪乱された制御の補正に焦点が当てられてきた。スルホニル尿素のよ
うな分泌促進薬による内因性インシュリン分泌の刺激、および必要に応じての外
因性インシュリンの投与が血糖を正常化するためにしばしば使用された方法であ
るが、それはむしろインシュリン抵抗性をさらに促進するであろうし、ＩＲＳの
症状発現を直さないだけでなく心臓血管性疾患罹病率および死亡率を増加させる
であろう。加えて、そのような処置は合併症を伴う低血糖症の著しい危険性を含
んでいる。
【０００５】 別の治療法はグルコース代謝または吸収の異常に焦点を合わせており、メトホ
ルミンのようなビグアナイド剤またはアカルボースのようなグルコシダーゼ阻害
剤を投与している。これらの薬剤はある程度有効であったが、付随する副作用の
ため臨床的効果は制限されている。
【０００６】 新規治療法はチアゾリジンジオンのようなインシュリン感作薬の使用を含み、
それは少なくとも部分的には核レセプターに対する反発的作用によりその効果を
仲介している。シグリタゾンはこの種類の原型である。ＩＲＳの動物モデルにお
いて、これらの化合物は脂質の輸送および取り扱いに対して影響し、骨格筋、肝
臓および脂肪組織でのインシュリン作用の促進を導いてインシュリン感受性を改
良することにより、糖尿病における高グリセリド血症および高インシュリン血症
ならびに高血糖症に付随するインシュリン抵抗性を補正しているようである。
【０００７】 臨床開発において、シグリタゾンならびに後で説明されるチアゾリジンジオン
はどちらも受容できない毒性のためまたは不適合の効力を示したため中止された
と伝えられている。従って、インシュリン感作特性を持つ新規でより良い化合物
が必要とされている。背景技術 式
【０００８】
【化１８】
【０００９】 および
【００１０】
【化１９】
【００１１】 の化合物およびそのある種の誘導体はＵＳ５，３０６，７２６およびＷＯ９１／
１９７０２に開示されており、血糖降下薬およびコレステロール降下薬として有
用であると言われており、およびＵＳ５，２３２，９４５において高血圧の処置
に有用であると言われている。
【００１２】 ＡＵ６５０，４２９は構造的に相関した化合物を開示しているが、異なった特
性（利尿、抗高血圧、血小板抗凝集および抗リポキシゲナーゼ特性）を持つと特
許請求している。
【００１３】 ＥＰ１３９，４２１は血液脂質および血糖レベルを低下させる能力を持ってい
る化合物を開示している。これらの化合物の内、化合物トログリタゾンがＮＩＤ
ＤＭまたは減少したグルコース耐性の処置用として市場に送り出された。
【００１４】 ＷＯ９７／３１９０７は良好な血糖低下活性を示し、それ故高血糖症の処置お
よび／または予防での使用に有用であると特許請求され、特にＩＩ型糖尿病の処
置に有用である化合物を開示している。
【００１５】 これらの化合物はまた、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、イン
シュリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂肪血症、高コレステロール
血症、高血圧および心臓血管性疾患（特に動脈硬化）を含む他の疾患の処置およ
び／または予防のための使用が特許請求されている。発明の説明 本発明は一般式（Ｉ）
【００１６】
【化２０】
【００１７】 の化合物およびその立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにその医薬と
して受容可能な塩、溶媒和物および結晶形に関しており、式中、 Ａはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
【００１８】
【化２１】
【００１９】 または
【００２０】
【化２２】
【００２１】 を表しており、式中 Ｒは水素； −ＯＲa、式中Ｒaは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表
している； −ＮＲaＲb、式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、Ｒaは
前に定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール
、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−Ｃ
ＯＲcまたは−ＳＯ2Ｒd（式中、Ｒcは水素、アルキル、アリールまたはアルキル
アリールを表し、Ｒdはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る）を表している；であり、 Ｒ1はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ； −ＯＲe、式中Ｒeはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリールで
ある； −Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf、式中Ｒfは水素、アルキル、アシル、アリールま
たはアルキルアリールを表し、ｍは整数１−８を表している； −ＯＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcは前に定義した通りである； −ＳＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＮＲaＲf、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＯＲa、式中Ｒaは前に定義した通りである； −ＣＯＯＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである；であり、 Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、 Ｒ3およびＲ4は同じであるかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、
アリールまたはアルキルアリールを表しており、 ｎは整数１−６であり、 Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＯＣＯＮＲfＲa、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＯＲd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＲa、式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである； −ＮＲcＲd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである； −ＮＲcＳＯ2Ｒd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは同じであるかまたは異なっ
ており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表して
いる； −ＮＲcＣＳＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは同じであるかまたは異なっ
ており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表して
いる； −ＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＳＯＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＳＲc、式中Ｒcは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＮＲaＲf、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＯＲa、式中Ｒaは前に定義した通りである； −ＣＮ、 −ＣＯＮＲcＲa、式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである；を表してお
り、 Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＮＯ2、−ＮＲfＲb（式中ＲfおよびＲbは前に定義した通りである）； −ＯＲf、式中Ｒfは前に定義した通りである； −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；であり、 Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＮＯ2、ＮＲfＲb（式中ＲfおよびＲbは前に定義した通りである）； −ＯＲf、式中Ｒfは前に定義した通りである； −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；である。
【００２２】 前記式Ｉの定義への参照を容易にするため、以後カテゴリーＡで定義されたと
記載されれる。特に記載されない限り、本出願を通して種々の置換基の定義はカ
テゴリーＡで定義されたごとくである。
【００２３】 式Ｉの化合物はインシュリン抵抗性に関連する状態に驚くほど有効である。 カテゴリーＡ２：本発明の一つの態様では（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−
（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン
酸および３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル
）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸は含まれていない。
【００２４】 カテゴリーＡ３：本発明の好適な化合物は式Ｉの化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し、および
【００２５】
【化２３】
【００２６】 を表しており、式中 Ｒは水素； −ＯＲa、式中ＲaはカテゴリーＡに定義した通りである； −ＮＲaＲb、式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、Ｒaは
カテゴリーＡに定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキ
ルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールを表
している；であり、 Ｒ1はシアノ； −ＯＲd、式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである； −Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲa、式中ｍおよびＲaはカテゴリーＡに定義した通り
である；であり、 Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＳＯ2Ｒd、式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである； −ＯＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである
； −ＮＲcＣＯＯＲd、式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである
； −ＮＲcＣＯＲa、式中ＲcおよびＲaはカテゴリーＡに定義した通りである； −ＮＲcＲd、式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである； −ＮＲcＳＯ2Ｒd、式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである
； −ＮＲcＣＯＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通
りである； −ＮＲcＣＳＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通
りである； −ＳＯ2Ｒd、式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである； −ＳＲc、式中ＲcはカテゴリーＡに定義した通りである； −ＣＮ、 −ＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである；
であり、 Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ2； −ＯＲh、式中Ｒhは水素またはアルキルである；であり、 Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ2； −ＯＲh、式中Ｒhは前に定義した通りである。
【００２７】 カテゴリーＡ４：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の
化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＯＯＲd（式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである
）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００２８】 カテゴリーＡ５：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ４内の
化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＣＯＯＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義
した通りでありＲhは水素またはアルキルを表している）を表している。
【００２９】 カテゴリーＡ６：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ５内の
化合物であり、式中、 Ｄが−ＮＲjＣＯＯアルキル（式中Ｒjは水素または低級アルキルを表している）
である。
【００３０】 カテゴリーＡ７：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の
化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＯＲa（式中ＲcおよびＲaはカテゴリーＡに定義した通りである）
を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００３１】 カテゴリーＡ８：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ７内の
化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＣＯＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義し
た通りであり、Ｒhは水素またはアルキルを表している）を表している。
【００３２】 カテゴリーＡ９：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ８内の
化合物であり、式中、 Ｄが−ＮＨＣＯＲdアルキル（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通り）である。
【００３３】 カテゴリーＡ１０：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており
； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００３４】 カテゴリーＡ１１：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１０
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通
りである）を表している。
【００３５】 カテゴリーＡ１２：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＳＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００３６】 カテゴリーＡ１３：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１２
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りで
ある）を表している。
【００３７】 カテゴリーＡ１４：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである
）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００３８】 カテゴリーＡ１５：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１４
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＣＯＮＨＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義し
た通りである）を表している。
【００３９】 カテゴリーＡ１６：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１５
内の化合物であり、式中、 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＯＣＯＮＨアルキルである。
【００４０】 カテゴリーＡ１７：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＳＯ2Ｒd（式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである
）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００４１】 カテゴリーＡ１８：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１７
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および −ＮＲhＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りであり、Ｒhは水
素またはアルキルである）を表している。
【００４２】 カテゴリーＡ１９：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１８
内の化合物であり、式中、 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＲhＳＯ2アルキル（式中Ｒhは水素またはアルキルである）である。
【００４３】 カテゴリーＡ２０：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＲd（式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表
しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００４４】 カテゴリーＡ２１：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２０
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通
りであり、Ｒhは水素またはアルキルである）を表している。
【００４５】 カテゴリーＡ２２：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２１
内の化合物であり、式中、 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＲhアルキル（式中Ｒhは水素またはアルキルである）である。
【００４６】 カテゴリーＡ２３：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＯＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通
りである）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００４７】 カテゴリーＡ２４：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２３
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＯＮＨＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義
した通りである）を表している。
【００４８】 カテゴリーＡ２５：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２４
内の化合物であり、式中、 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＨＣＯＮＨアルキルである。
【００４９】 カテゴリーＡ２６：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通
りである）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００５０】 カテゴリーＡ２７：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２６
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＳＮＨＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義
した通りである）を表している。
【００５１】 カテゴリーＡ２８：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２７
内の化合物であり、式中、 Ｒ1は−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＨＣＳＮＨアルキルである。
【００５２】 カテゴリーＡ２９：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内
の化合物であり、式中、 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）であり； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である。
【００５３】 カテゴリーＡ３０：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２９
内の化合物であり、式中、 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＳＯ2アルキルまたは−ＯＳＯ2アルキルアリー
ルを表している。
【００５４】 カテゴリーＡ３１：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３０
内の化合物であり、式中、 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＯＳＯ2アルキルである。
【００５５】 カテゴリーＡ３２：本発明のさらに好適な化合物は ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エト
キシ）フェニル］プロパン酸； ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキ
シ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］
フェニル｝プロパン酸； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ
］フェニル｝プロパン酸； ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−イソブチリルアミノフェニル｝エトキシ
）フェニル］プロパン酸； ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキ
シ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝プロパン酸； Ｎ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド； Ｎ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニル
オキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド； ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エト
キシ）フェニル］プロパン酸アミド； ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロ
ポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル； ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェ
ニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸； ３−［４−｛２−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フ
ェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸； （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−［４−（メトキシカルボニルアミノ）
フェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル； ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキ
シ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸； ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキ
シ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸； ３−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキ
シ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
エステル； （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニ
ル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸； および、利用可能な場合、その立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに
その医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形である。
【００５６】 カテゴリーＡ３３：本発明のさらに好適な化合物は可能な鏡像体の一つである
化合物である。 置換基Ｄにアルキルが含まれている場合、好適なアルキルはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。
【００５７】 置換基Ｒ1がアルキル基を表す場合、好適なアルキルは２から６の炭素原子を
持っているアルキル基である。 置換基ＯＲaがアルキルアリール基を表す場合、好適なアルキルアリールはベ
ンジルである。
【００５８】 本明細書において、表現”医薬として受容可能な塩”とはアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛およびビスマス塩、塩基性アミノ酸との
塩および有機アミンとの塩（これらに制限されるわけではない）のような塩基塩
と定義されることが意図されている。
【００５９】 本明細書および付随する特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または名
前はすべてのそれらの立体および光学異性体およびラセミ体（カテゴリーＡ２の
化合物を除いて）、ならびに異なった比率の分離された鏡像体の混合物（そのよ
うな異性体および鏡像体が存在する場合）、ならびにそれらの医薬として受容可
能な塩およびそれらの溶媒和物（例えば水和物のような）を包含しているであろ
う。異性体は例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶のような通常の技術を
用いて分離される。鏡像体は例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによるラセ
ミ体の分離により単離される。ジアステレオマーは例えば、分別結晶、ＨＰＬＣ
またはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離され
る。もしくは、立体異性体はラセミ化またはエピマー化を起こさないであろう条
件下、キラル出発物質からのキラル合成により、またはキラル試薬を用いる誘導
体化により作製される。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれている。
【００６０】 以下の定義が明細書および付属する特許請求の範囲を通して適用されるであろ
う。 特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルキル”とは１から６の炭素
原子を持っている直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、または３か
ら６の炭素原子を持っている環式アルキルを意味している。用語”低級アルキル
”とは１から３の炭素原子を持っている直鎖または分岐鎖、置換または非置換ア
ルキル基、または３つの炭素原子を持っている環式アルキルを意味している。前
記アルキルおよび低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直
鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシル、ならびにシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００６１】 特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルコキシ”とは基Ｏ−アルキ
ル（式中、アルキルは前に定義した通りである）を意味している。 特に述べないまたは指示されない限り、用語”ハロゲン”とはフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を意味しているであろう。
【００６２】 特に述べないまたは指示されない限り、用語”アリール”とは置換または非置
換フェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基、またはナフチルのような前記
の任意の基の融合環系を意味している。
【００６３】 特に述べないまたは指示されない限り、用語”置換された”とは前に定義され
たようなアルキルまたはアリール基が、一つまたはそれ以上のアルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリールま
たはシアノ基により置換されていることを意味している。
【００６４】 特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルキルアリール”とは
【００６５】
【化２４】
【００６６】 を意味しており、式中、ｎは１から６の整数であり、ＲrおよびＲiは同じでも異
なっていてもよく、各々水素または前に定義したようなアルキルまたはアリール
基を表している。
【００６７】 特に述べないまたは指示されない限り、用語”アシル”とは基
【００６８】
【化２５】
【００６９】 を意味しており、式中、Ｒjは水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよびア
ルキルアリール（前に定義されているような）である。 特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルケニル”および”アルキニ
ル”とは一つまたはそれ以上の二重または三重結合を持ち、および最大で６の炭
素原子（好適には３炭素原子）を持っている直鎖または分岐鎖、置換または非置
換不飽和炭化水素基を意味している。
【００７０】 特に述べないまたは指示されない限り、用語”保護基”（Ｒp）とはＧｒｅｅ
ｎｅおよびＷｕｔｓによる標準的教科書”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”、第２版（１９９１）に説明され
ている保護基を意味している。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロト
リチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。製造法 本発明の化合物は以下に概説したように方法Ａ−Ｊに従って製造される。しか
しながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、本化合物はまた従
来の技術において構造的に相関した化合物について記載されているようにしても
製造されるであろう。
【００７１】 Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ2およびＲ4は水素である）の本発明の化合物は 式ＩＩ
【００７２】
【化２６】
【００７３】 のカルボニル化合物と式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【００７４】
【化２７】
【００７５】 または
【００７６】
【化２８】
【００７７】 ［式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3はカテゴリーＡで定義した
通りであり、Ｌ1＝Ｌ2＝Ｌ3がフェニルであるかまたはＬ1＝Ｌ2はＯＲd（式中、
ＲdはカテゴリーＡで定義した通りである）でありおよびＬ3＝Ｏである］の化合
物の縮合反応（クネーフェナーゲルまたはウィッティヒ型反応のような）により
製造でき、必要に応じ、続いて生じた二重結合の還元および保護基の除去を行う
。
【００７８】 Ａ１．縮合工程において、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、ＬＤＡまたはカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基存在下でほぼ等モル量の反応体が混合
され、式Ｉ（式中、Ａは不飽和残基である）の化合物が生成する。この工程は不
活性溶媒の存在下または溶媒なしで実施され、溶媒がない場合は反応混合物の少
なくとも部分的な溶融を起こさせるために温度は十分に高くなければならない（
好適なそのような温度は１００℃から２５０℃の範囲である）。
【００７９】 時々、二重結合の形成を達成させるためにｐ−トルエンスルホン酸のような脱
水剤を加える必要がある。 典型的なそのような反応において、アルデヒドまたはケトン出発物質および式
ＩＩＩの化合物はほぼ等モル量および過剰モル（好適には１−５倍）の無水酢酸
ナトリウムが混合され、混合物は溶融するまで加熱される（必要なら真空下で）
。式Ｉ（式中、Ａは不飽和残基である）の化合物は水およびアセトンを混合し、
続いて形成された沈殿を濾過することにより単離できる。粗生成物は、もし望む
なら、例えば再結晶または標準クロマトグラフィー法により精製できる。
【００８０】 この反応はまた酢酸ピペリジン存在下、トルエンのような溶媒中でも都合よく
実施できる。反応混合物はディーン−スターク装置中で還流して水を除去する。
次に溶液を冷却し、オレフィン生成物を常法により単離および精製する。
【００８１】 この反応はまた、アルデヒドまたはケトンおよび式ＩＩＩの化合物を乾燥テト
ラヒドロフラン中で混合し、−２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを徐々に
加え、酢酸で反応を停止させることによっても実施できる。粗生成物を単離し、
トルエンに溶解させ、水を除去するためにディーン−スターク装置中でｐ−トル
エンスルホン酸と還流する。続いて生成物を常法により単離および精製する。
【００８２】 Ａ２．本反応はまた、塩化チタン（ＩＶ）およびピリジン存在下、クロロホル
ムのような不活性溶媒中でも実施できる。 Ａ３．縮合工程はまた、ウィッティヒ型反応（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｖｏｌ．１ ｐ．７５５−７８１ Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）のように、または実験の部に説明さ
れているようにも実施できるであろう。
【００８３】 反応体ＩＩおよびＩＶのほぼ等モル量を、１−５倍モル過剰のテトラメチルグ
アニジンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下で混合する。この反応は、ジク
ロロメタンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒の存在下、適当な温度（
−１０℃− ＋６０℃）で十分に長い時間実施される。
【００８４】 式ＩＩの化合物は式Ｖ
【００８５】
【化２９】
【００８６】 の化合物と式ＶＩ
【００８７】
【化３０】
【００８８】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＲ3はカテゴリーＡで定義した通りであ
る）の化合物を、例えばアルキル化条件またはミツノブ反応（Ｔｓｕｎｏｄａ，
Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３４，１６３９−４２，１９９３）でカップリングさせる
ことにより製造され、必要な場合、続いて実験の部で説明したようにＤ基を修飾
する。
【００８９】 基Ｒlは−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱
離基であろう。 アルキル化反応およびミツノブ反応は以下にまたは実験の部に説明されている
ように実施できる。
【００９０】 式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は市販品として入手可能であるか、ま
たは市販品として入手可能である出発物質から当業者には既知の標準法または実
験の部に説明されている方法により製造できる。
【００９１】 オレフィンの還元は、メタノールのような低級アルコール中のマグネシウムま
たはナトリウムアマルガムのような適当な触媒またはジエチル−２，５−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートのような水素転移
試薬の存在下での接触水素化のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知
られている広範囲の還元法を使用して実施される。
【００９２】 接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル
、低級脂肪酸、特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸（単独で
または混合物として使用される）中で実施できる。使用される触媒の例にはパラ
ジウム黒、パラジウム−活性炭、酸化白金またはウィルキンソン触媒が含まれる
。反応は目的とする反応の反応性に依存して異なった温度および圧力で進行でき
る。
【００９３】 ジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートによる水素転移反応の場合、等モル量の反応体が混合され、混合物は
不活性雰囲気下または真空下、溶融するまで温められる（１４０℃−２５０℃）
。
【００９４】 Ｂ．式Ｉ［式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ（式中、Ｒ4は水素であ
る）である］の本発明の化合物は式ＩＩ
【００９５】
【化３１】
【００９６】 のカルボニル化合物と式ＶＩＩ
【００９７】
【化３２】
【００９８】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ1、およびＲ3はカテゴリーＡで定義した通
りであり、Ｒ2はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである）の化合物
を反応させ、続いての脱ヒドロキシ化、および必要に応じ、保護基の除去するこ
とにより製造できる。
【００９９】 反応においては不活性溶媒中、ＬＤＡのような強塩基存在下で式ＩＩの化合物
と式ＶＩＩの化合物を反応させ、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体のような脱
ヒドロキシ化剤を加える。
【０１００】 反応は実験の部に説明したように、または当業者には既知の標準法により実施
できる。 式ＶＩＩの化合物は市販品として入手可能であるかまたは常法により製造でき
る。
【０１０１】 Ｃ．式Ｉ（式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲである）の化合物は 式ＶＩＩＩ
【０１０２】
【化３３】
【０１０３】 （式中、Ｘはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基である
）の化合物による式ＶＩＩ
【０１０４】
【化３４】
【０１０５】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡ
で定義した通りである）の化合物のアルキル化、必要に応じ、続いての保護基の
除去により製造できる。
【０１０６】 アルキル化工程において、式ＶＩＩの化合物はアセトニトリル、ＤＭＦ、また
はジクロロメタンのような不活性溶媒中、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジ
ルアンモニウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウムまたはＬＨＭＤＳ
のような一つまたはそれ以上の塩基存在下で適した温度および時間、式ＶＩＩＩ
の化合物と反応させる。反応は実施例で説明されているように、または文献（Ｓ
ｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９（７８８）１１６７−１１７５（１９８９））に知ら
れている標準法により実施できる。
【０１０７】 式ＶＩＩＩの化合物は標準法または実験の部に説明されているように式ＩＸ
【０１０８】
【化３５】
【０１０９】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りで
ある）のアルコールから合成できる。 式ＩＸの化合物は、常法によりまたは実験の部で説明されるように、水素化ホ
ウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのようなカルボニル基をヒドロキシ
ル基へ変換することが知られている還元剤による還元により、または有機リチウ
ムまたはグリニャール試薬のような有機金属化合物との反応により式ＩＩの化合
物から製造できる。
【０１１０】 Ｄ．式Ｉの本発明の化合物は式Ｖ
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】 の化合物と式Ｘ
【０１１３】
【化３７】
【０１１４】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり
、Ｒ1は−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離
基である）の化合物との反応により（アルキル化反応かまたはミツノブ反応によ
り）、必要な場合、続いて保護基を除去することにより製造できる。
【０１１５】 式Ｘの化合物は市販品として入手可能な出発物質および式ＩＩＩまたはＩＶの
化合物から方法Ａに従って製造できる。 Ｄ１．アルキル化反応において、脱離基Ｒlはメシレート、ノシレート、トシ
レートのようなスルホネートまたは臭素またはヨウ素のようなハロゲンであろう
。式ＶおよびＸの化合物は、ほぼ等モル量でまたは一つの化合物が過剰で、イソ
プロパノールまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたは
炭酸セシウムのような塩基存在下で還流温度に加熱される。
【０１１６】 混合物は必要な時間（典型的には０．５時間から２４時間）還流され、後処理
工程には通常、固形塩の除去のための濾過、蒸発および水およびジクロロメタン
、酢酸エチルまたはジエチルエーテルによる抽出が含まれている。粗生成物は必
要なら、例えば、再結晶によりまたは標準クロマトグラフィー法により精製され
る。
【０１１７】 Ｄ２．ミツノブ反応は標準法に従って実施できる。 典型的ミツノブ反応において、式Ｖ（式中、はヒドロキシル基である）の化合
物および化合物Ｘは、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン
のような不活性溶媒中、ほぼ等モル量でまたは一つの化合物が過剰で混合される
。わずかに過剰モルのＤＥＡＤまたはＡＤＤＰのようなアゾジカルボキシレート
（１−４当量）およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのよ
うなホスフィン（１−４当量）を加え、反応混合液は十分に高い温度（例えば室
温）で十分に長い時間（１−２４時間）撹拌すると粗生成物が得られ、それは標
準的な文献の方法に従って後処理され、必要なら、例えば標準クロマトグラフィ
ー法により精製される。
【０１１８】 Ｅ．式Ｉ｛式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ［式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ1は−ＯＲe（式中、Ｒeはカテ
ゴリーＡに定義した通りである）、−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf（式中ｍおよびＲf はカテゴリーＡに定義した通りである）、−ＯＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲc はカテゴリーＡに定義した通りである）である］である｝の本発明の化合物は式
ＸＩ
【０１１９】
【化３８】
【０１２０】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定
義した通りであり、Ｘ’’は−ＯＨである）の化合物を変換し、続いて必要に応
じ、保護基を除去して製造できる。
【０１２１】 反応はアルキル化反応、ミツノブ反応、エステル化反応のように、またはイソ
シアネートとの反応により実行されるであろう。アルキル化反応はハロゲン化ア
ルキルのような種々のアルキル化剤を使用して実施される。エステル化反応はＣ
ｌ−ＣＯ−Ｒd（式中、ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）のような種々
のアシル化剤を使用して実施され、ミツノブ反応はフェノールのようなアルコー
ルを使用して実施される。反応は当業者には既知の反応に従って、または実施例
に説明したように実施できる。
【０１２２】 式ＸＩの化合物は式Ｖ
【０１２３】
【化３９】
【０１２４】 の化合物と式ＸＩＩ
【０１２５】
【化４０】
【０１２６】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定
義した通りであり、およびＲ1は−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはト
リフレートのような脱離基であり、およびＸ’’は−ＯＨである）の化合物を反
応させ、必要に応じ、続いて保護基を除去することにより製造できる。
【０１２７】 反応は前記のようにまたは当業者には既知の標準法により実行できる。 式ＸＩＩの化合物は文献の方法に従って、市販品として入手可能な出発物質か
ら製造できる。
【０１２８】 Ｆ．式Ｉ｛式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ［式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ1は−ＳＲd（式中、Ｒdはカテ
ゴリーＡに定義した通りである）である］である｝の化合物は式式ＸＩＩＩ
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】 （式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定
義した通りであり、Ｘ’はハロゲンである）の化合物をチオールとの置換反応で
反応させることにより製造できる。反応は当業者には既知の方法に従って、また
は実施例で説明されるように実施できる。
【０１３１】 式ＸＩＩＩの化合物は市販品として入手可能な出発物質から、または市販品と
して入手可能な出発物質から常法により製造される出発物質から方法Ｄに従って
製造できる。
【０１３２】 Ｇ．式Ｉ［式中、Ｄは−ＯＳＯ2Ｒd、−ＳＲc、−ＯＣＯＮＲfＲa、−ＮＲcＣ
ＯＯＲd、−ＮＲcＣＯＲa、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣＯＮＲaＲk、−ＮＲcＳＯ2Ｒ d および−ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中、Ｒa、Ｒc、Ｒd、Ｒf、ＲgおよびＲkはカテ
ゴリーＡに定義した通りである）である］の本発明の化合物は式ＸＩＶ
【０１３３】
【化４２】
【０１３４】 （式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｘ1
＝−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＲcＨである）の化合物をハロゲン化スルホニル、
イソシアネート、ハロゲン化アシル、クロロホルメート、酸無水物またはハロゲ
ン化アルキルのような適した試薬と、ジクロロメタンまたはトルエンのような不
活性溶媒中で反応させ（必要な場合にはトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な塩基存在下）、最後に保護基を除去することにより製造できる。
【０１３５】 反応は当業者には既知の方法に従って、または実施例に説明されているように
実施できる。 Ｈ．式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の本発明の化合物は式Ｉ［式中Ｒは−ＯＲ p （式中Ｒpはアルキル、アリール、アルキルアリール、またはＷａｎｇ樹脂また
は２−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂保護基である）である
］の化合物から、加水分解による保護基の除去により製造できる。加水分解は常
法に従って、または塩基性または酸性条件下で実施できる。
【０１３６】 Ｉ．式Ｉ（式中Ｒは−ＮＲaＲbである）の本発明の化合物は式Ｉ（式中Ｒは−
ＯＨである）の化合物を、ペプチドカップリングシステム（例えば、ＥＤＣ、Ｄ
ＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵまたはＰｙＢｏｐまたは塩化オキザリルＤＭＦ溶液）
、適当な塩基（例えば、ピリジン，ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤｉＰＥＡ）および
適した有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ）存在
下で式ＨＮＲaＲbの化合物と、当業者には既知の反応に従ってまたは実施例に説
明されているように反応させることにより製造できる。
【０１３７】 Ｊ．式Ｉ（式中、Ｄは−ＳＯ2Ｒdまたは−ＳＯＲdである）の本発明の化合物
は式ＸＶ
【０１３８】
【化４３】
【０１３９】 ［式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｘ2
は−ＳＯＲdまたは−ＳＲd（式中、ＲdはカテゴリーＡで定義した通りである）
である］の化合物をジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロ過安息香
酸または過酸化水素のような酸化剤で酸化し、最後に保護基を除去することによ
り製造できる。
【０１４０】 反応は標準法に従ってまたは実験の部に説明されているように実施できる。 本発明の化合物は通常の技術を使用してその反応混合物から単離されてもよい
。
【０１４１】 当業者は本発明の化合物を得るため、別のおよびいくつかの場合はより都合の
よい様式で、前記の個々の工程を異なった順序で、および／または個々の反応を
全体の経路の異なった段階で実施できることを理解するであろう（即ち、化学変
換が前記の特定の反応に関連する中間体とは異なった中間体に対して実施される
であろう）。
【０１４２】 製造例Ａ−Ｊの任意の前記方法において、必要な場合、ヒドロキシ、アミノま
たは他の反応性基はＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる標準的教科書”Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”、第
２版（１９９１）に説明されているような保護基Ｒpを使用して保護される。保
護基Ｒpはまた、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂のような
樹脂であってもよい。官能基の保護および脱保護は前記の反応工程の前または後
に行われるであろう。保護基は当業者にはよく知られた技術に従って除去される
。
【０１４３】 表現”不活性溶媒”とは出発物質、試薬、中間体または生成物と反応せず、所
望の生成物の収率に不利に影響しない溶媒を意味している。製剤 本発明の化合物は標準的には経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の
注射可能様式、口腔内、直腸、膣内、経皮および／または鼻孔内経路および／ま
たは吸入により、遊離酸または医薬として受容可能な有機または無機塩としての
活性成分を医薬として受容可能な剤形に含んでいる製剤の形で投与されるであろ
う。処置されるべき障害および患者および投与経路に依存し、組成物は用量を変
化させて投与されるであろう。
【０１４４】 本発明の化合物はまた、高血圧、高脂肪血症、異脂肪血症、糖尿病および肥満
症のようなアテローム性動脈硬化症の発生および進行に関係する疾患の処置に有
用である他の治療薬と組み合わせることもできる。
【０１４５】 ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適した日用量は約０．０００１−
１００ｍｇ／ｋｇ体重、好適には０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。 本発明の別の態様に従うと、医薬として受容可能な補助剤、希釈剤および／ま
たは担体と混合された本発明の化合物またはそれらの医薬として受容可能な誘導
体を含んでいる医薬処方が提供される。薬理学的特性 式（Ｉ）の本化合物はインシュリンへの感度減少（インシュリン抵抗性）に関
連する臨床状態および関連する代謝異常の予防および／または処置に適用される
であろう。これらの臨床状態には腹部肥満、動脈高血圧、高インシュリン血症、
高血糖症、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびインシュリン抵抗
性とともに特徴的に出現する異脂肪血症が含まれるであろうが、これらに限定さ
れるわけではない。この異脂肪血症（表現型Ｂの粥腫形成性リポタンパク質プロ
フィールとしても知られている）は中程度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇
した超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド、低い高密度リポタン
パク質（ＨＤＬ）コレステロールおよび小さくて密な低密度リポタンパク質（Ｌ
ＤＬ）の存在により特徴付けられる。本化合物による処置はアテローム性動脈硬
化症に関連する心臓血管疾患の罹病率および死亡率を低下させることが期待され
る。これらの心臓血管疾患状態には心筋梗塞症を起こすマクロ血管内層障害、脳
血管疾患および下肢の末梢動脈不全が含まれる。式（Ｉ）の化合物はインシュリ
ン感作効果を持っているため、それらはまた腎臓疾患および網膜損傷を起こすマ
クロ血管内層障害のような糖尿病における慢性高血糖症に関連する臨床状態の進
行を軽減することも期待される。さらに、本化合物は多嚢胞卵巣症候群のような
インシュリン抵抗性に関連する心臓血管系以外の種々の状態の処置に有用であろ
う。実施例 1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲ測定は、各々３００、４００、５００および
６００ＭＨｚの1Ｈ周波数および各々７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚ
の13Ｃ周波数で運転されているＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ３００またはＶａｒｉａｎ
ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ４００、５００または６００分光計で実施された。
【０１４６】 特に断りがなければ、化学シフトをｐｐｍで示し、溶媒を内部標準として用い
る。実施例１ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル （ａ） ２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネー
ト ｐ−ヒドロキシフェネチルアルコール（１５ｇ；０．１０８モル）をジクロロ
メタンに溶解した。トリエチルアミン（２７．３ｇ；０．２７モル）を加え、そ
の後、メタンスルホニルクロリド（２７．２ｇ；０．２３９モル）のジクロロメ
タン中の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温にし、次いで、室温で撹拌し、
その後、ＴＬＣを行った。反応混合物は濾過した。濾液を水で洗浄し、相を分離
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて、２８ｇ（収率８８％）
の２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートを得
た。
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】 （ｂ） ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホ
ネート ２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（３
０ｇ；０．１０２モル）をアセトニトリルに溶解し、ｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒド（３１．１ｇ；０．２５５モル）および炭酸カリウム（４１．４６ｇ；０
．３モル）のアセトニトリル中の混合物に徐々に加え、２−（４−メタンスルホ
ニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートがなくなるまで還流した。塩を
濾去し、溶媒を真空蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。有機相を水で洗浄し、
蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラ
フィーによる精製で２１．６ｇ（収率６６％）の４−［２−（４−ホルミルフェ
ノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネートを得た。
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】 （ｃ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル テトラメチルグアニジン（１．７３ｇ；１５．０ミリモル）を、４−［２−（
４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート（４．４９ｇ：
１４．０ミリモル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフ
ェニル）ホスホニウムクロリド（５．６２ｇ；１３．１ミリモル）のクロロホル
ム（５０ｍｌ）中の溶液に０℃で徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を
真空蒸発させた。ジエチルエーテルを残留物に加えると、トリフェニルホスフィ
ンオキシドが白色結晶として結晶化した。これらを濾去した。濾液は真空蒸発さ
せた。残留物は、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチル（勾配１．２５〜１００
％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物は
放置すると結晶化した。再結晶すると２．１８ｇ（収率３５％）の２−エトキシ
−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステルを白色結晶として得た。
【０１５１】
【化４６】
【０１５２】 （ｄ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（１．４７ｇ；３．３８ミリモル
）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．７４ｇ、５％）を用い、３時間、大気圧にて酢
酸エチル（５０ｍｌ）中で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し
、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空蒸発させて、１．４４ｇ（収
率９８％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】実施例２ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 水（１０ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ；２．８２ミリ
モル）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル（実施例１ｄに記載）（
１．１２ｇ；２．５６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液に
徐々に加えた。室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、そしてテトラ
ヒドロフランを真空蒸発によって除去した。残留物を塩酸（２Ｍ）で酸性にし、
酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を蒸発させると、１ｇ（収率９６％）の２−エトキシ−３−［４−（２−｛
４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸が得ら
れた。
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】実施例３ Ｎ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニ
ルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド ＤＣＣ（０．４４４ｇ；２．１５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−スクシン
イミド（０．２４７ｇ；２．１５ミリモル）を、２−エトキシ−３−［４−（２
−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（
実施例２に記載）（０．８ｇ；１．９６ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ
）中の溶液に０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、沈殿物を濾去し、ジイソプ
ロピルエチルアミン（１ｍｌ；５．８８ミリモル）およびシアンアミド（０．１
６５ｇ；３．９２ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を硫酸水素
カリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を
水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル：ヘプ
タン：酢酸（１０：１０：１）を溶離剤として用いるシリカゲルでの粗生成物の
クロマトグラフィーで、０．７５５ｇ（収率８９％）のＮ−シアノ−２−エトキ
シ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェ
ニル］プロパン酸アミドが得られた。
【０１５７】
【化４９】
【０１５８】実施例４ Ｎ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタン
スルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド ＤＣＣ（１ｇ；４．８５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−コハク酸（０．５
６ｇ；４．８５ミリモル）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンス
ルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２に記載）
（１．６５ｇ；４．０４ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液に０
℃で加えた。１時間後、沈殿物を濾去し、アセトニトリルに溶解したジイソプロ
ピルエチルアミン（１．８２ｇ；１４．１ミリモル）およびベンジルヒドロキシ
アミン（１．２４ｇ；８．０８ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後、塩酸（２
Ｍ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸
エチル：ヘプタン（勾配１０〜１００％酢酸エチル）を溶離剤として用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにより精製して１．３６ｇ（収率６６％）のＮ−
ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキ
シフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミドを得た。
【０１５９】
【化５０】
【０１６０】実施例５ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド アンモニア（気体）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホ
ニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２に記載）（２
．９ｇ；７．１ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７ｇ；７．１
ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物に通して、３時間、室温で泡立たせ
た。水および酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル中で結
晶化して、２．５ｇ（収率８６％）の白色粉末の２−エトキシ−３−［４−（２
−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸ア
ミドを得た。
【０１６１】
【化５１】
【０１６２】実施例６ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート
（実施例１ｂに記載）（２ｇ；６．２４ミリモル）、シアノ酢酸エチル（１．４
１ｇ；１２．４８ミリモル）および酢酸ナトリウム（１．３４ｇ；１５．６ミリ
モル）の混合物を１２０℃に加熱した。次いで、加熱時に溶融した混合物を冷却
した。ジクロロメタンを加え、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン
：酢酸エチル（勾配９：１〜１：１）を用いるシリカゲルでの生成物のクロマト
グラフィーで、１．９８ｇ（収率７７％）の２−シアノ−３−｛４−［２−（４
−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステルを得た。
【０１６３】
【化５２】
【０１６４】実施例７ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エト
キシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例６に記載）（１．６９ｇ；
４．０７ミリモル）およびジエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３
，５−ピリジンジカルボキシレート（２．０６ｇ；８．１４ミリモル）の混合物
を真空下で１９０℃より上に徐々に加熱し、その後、室温に冷却した。粗生成物
を、溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（勾配２：１〜１：１）を用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１．５５ｇ（収率９１％）の２−
シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］
フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１６５】
【化５３】
【０１６６】実施例８ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エト
キシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例７に記載）（０．９ｇ；２
．１６ミリモル）、水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ；２．８６ミリモル）、
メタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の
混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄
した。水相を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテル中で
の結晶化により精製して、０．５６ｇ（収率６７％）の２−シアノ−３−｛４−
［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン
酸を得た。
【０１６７】
【化５４】
【０１６８】実施例９ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸 ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エト
キシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例６に記載）（０．２０１ｇ
；０．４８３ミリモル）、水酸化リチウム水和物（０．０４ｇ；１．６７ミリモ
ル）、メタノール（２．３ｍｌ）および水（２．３ｍｌ）を４０℃で２３時間撹
拌した。さらに水を加え、メタノールを真空蒸発によって除去し、混合物を硫酸
水素カリウムで酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し（硫
酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物はアセトニトリル（勾配３
０〜６０％）：酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製した
。フラクションを硫酸水素カリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相
を一緒にし、真空蒸発させて、７ｍｇの２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メ
タンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸および２１．
８ｍｇの２−シアノ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸を得た。
【０１６９】
【化５５】
【０１７０】実施例１０ ２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキ
シ］ベンジリデン｝マロン酸ジメチルエステル 四塩化チタン（４．８２ｇ；２５．４ミリモル）および四塩化炭素（６．３５
ｍｌ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（５０．８ｍｌ）にアルゴン下、０℃で
加えた。混合物へ、４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメ
タンスルホネート（実施例１ｂに記載）の乾燥テトラヒドロフラン（６．３５ｍ
ｌ）中の溶液、次いでマロン酸ジメチル（１．６８ｍｌ；１２．７ミリモル）を
加えた。最後に、テトラヒドロフラン（８．９ｍｌ）中のピリジン（４．０２ｇ
；５０．８ミリモル）を３時間で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した
。水を加え、混合物をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で抽出した。有
機相を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させて５．３４ｇ（収率９７％）の２
−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジリデ
ン｝マロン酸ジメチルエステルを得た。
【０１７１】
【化５６】
【０１７２】実施例１１ ２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキ
シ］ベンジル｝マロン酸ジメチルエステル ２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジ
リデン｝マロン酸ジメチルエステル（実施例１０に記載）（２．３１ｇ；５．３
２ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）を用い、酢酸エチル（１４０
ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中、２．５時間、大気圧で水素添加し、次いでハイ
フローに通して濾過した。溶媒は真空蒸発させ、ジクロロメタンおよび希釈炭酸
水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し
（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させて２．３５ｇ（収率１００％）の２
−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝
マロン酸ジメチルエステルを得た。
【０１７３】
【化５７】
【０１７４】実施例１２ ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチル
エステル テトラメチルグアニジン（６．５ｇ；５６．６ミリモル）を、３−ベンジルオ
キシベンズアルデヒド（１１．７ｇ；５５ミリモル）および（１，２−ジエトキ
シ−２−オキシエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（２０．１ｇ；
４６．８ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の溶液に０℃で徐々に加
えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。ジエチルエーテルを加え
、不溶性物質を濾去した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物は、溶離剤としてジ
クロロメタン中のテトラヒドロフラン（０．５％）を用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって精製した。残留アルデヒドは、水およびジエチルエーテ
ル中の硫酸水素ナトリウムと共に２日間、撹拌することによって除去した。相を
分離し、有機相を真空蒸発させて、１０．５ｇ（収率６９％）の３−（３−ベン
ジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
【０１７５】
【化５８】
【０１７６】 （ｂ） ２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエス
テル ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステ
ル（１０．４ｇ；３１．８ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（乾燥、１０％）
を用い、酢酸エチル中、大気圧で水素添加した。反応混合物をセライトに通して
濾過し、溶媒を真空蒸発させた。出発物質は完全に消費されておらず、従って、
水素添加を繰り返して７ｇ（収率９２％）の２−エトキシ−３−（３−ヒドロキ
シフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１７７】
【化５９】
【０１７８】 （ｃ） ３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネ
ート ３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートは
実施例１ａと同じ方法で３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノールか
ら合成した。
【０１７９】
【化６０】
【０１８０】 （ｄ） ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル アセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解した３−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）プロピルメタンスルホネート（１．９０５ｇ；６．１８ミリモル）を、
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル
）プロパン酸エチルエステル（１．４７ｇ；６．１８ミリモル）および炭酸カリ
ウム（２．５６ｇ；１８．５４ミリモル）の混合物に滴加した。混合物を５時間
還流し、次に溶媒を真空蒸発させ、水を加えた。混合物をジクロロメタンで２回
抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。ジエチル
エーテル／石油エーテル（勾配３３〜１００％ジエチルエーテル）を用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、１．８０ｇ（収率６５％）の２−
エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキ
シ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１８１】
【化６１】
【０１８２】実施例１３ ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸 水（６．６ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（９１．１ｍｇ；２．７ミリモル
）を、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛３−［３−（４
−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
エステル（実施例１２ｄに記載）（０．８８９ｇ；１．９７ミリモオル）の溶液
に徐々に加えた。室温で５時間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空蒸発によ
り除去した。残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。水相を硫
酸水素カリウム（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し
た。有機相を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発さ
せて０．９１ｇ（収率％）の２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスル
ホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０１８３】
【化６２】
【０１８４】実施例１４ ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキ
シ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステル （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチル
エステル 酸化銀（Ｉ）（２．４３ｇ；１０．５ミリモル）、分子ふるい（４オングスト
ローム、２ｇ）およびヨウ化メチル（２．９７ｇ；２０．９ミリモル）を、３−
（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（
２．０ｇ；６．９８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に加
えた。反応混合物を７２時間還流し、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて１．９３ｇ（収率９２％）
の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステ
ルを得た。
【０１８５】
【化６３】
【０１８６】 （ｂ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエス
テル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステ
ル（１．９１ｇ；６．３６ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（５％、ウエット
、０．９ｇ）を用い、メタノール（３０ｍｌ）中で水素添加した。混合物をセラ
イトに通して濾過し、濾液を真空蒸発させて１．１６ｇ（収率８７％）の３−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１８７】
【化６４】
【０１８８】 （ｃ） ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステルを
実施例１（ｂ）と同じ方法で２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチ
ルメタンスルホネート（実施例１ａに記載）でアルキル化して、３−｛４−［２
−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキ
シプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１８９】
【化６５】
【０１９０】実施例１５ ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキ
シ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸 ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニ
ル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステル（実施例１４に記載）を実施例２
と同じ方法で加水分解して、３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸を得た。
【０１９１】
【化６６】
【０１９２】実施例１６ ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオ
キシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸
メチルエステル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチル
エステル（０．４２４３ｇ；１．４８２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０
ｍｌ）に溶解した。酸化銀（Ｉ）（１．７１７ｇ；７．４１ミリモル）を加え、
次にヨウ化ヘキシル（０．９４３ｇ；４．４５ミリモル）を徐々に加えた。反応
混合物を室温で３時間撹拌し、分子ふるい（３オングストローム）を加え、反応
混合物をさらに４日間撹拌し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、６０℃で５時
間排気して、０．４８ｇ（収率８７％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１９３】
【化６７】
【０１９４】 （ｂ） ２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチ
ルエステル ２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエス
テルは実施例１４ｂと同じ方法で、酢酸エチル中の３−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチルエステルから製造した。
【０１９５】
【化６８】
【０１９６】 （ｃ） ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシ
フェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル ２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエス
テル（０．３３ｇ；１．１９ミリモル）および２−（４−メタンスルホニルオキ
シフェニル）エタノール（０．２５７８ｇ；１．１９ミリモル）をアルゴン下で
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン（０．４
５１ｇ；１．７８９ミリモル）、次いでトリフェニルホスフィン（０．３７５ｇ
；１．４２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、２時間後、さら
にジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、濾
過した。濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液、希釈硫酸水素カリウムおよびブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：
酢酸エチル（２：１〜１：１）を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフ
ィーで０．３８１ｇ（収率６７％）の２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（
４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
エステルを得た。
【０１９７】
【化６９】
【０１９８】実施例１７ ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオ
キシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 水（２．６ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．０３６ｇ：０．８５
ミリモル）を、２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル
オキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル（実施例１６
に記載）（０．３７ｇ；０．７７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ
）中の溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、蒸発させて
テトラヒドロフランを除去した。残留物を、ｐＨ＜２となるまで、硫酸水素カリ
ウム（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、
乾燥した。溶媒を蒸発させて０．３４９ｇ（収率９７．５％）の２−ヘキシルオ
キシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝プロパン酸を得た。
【０１９９】
【化７０】
【０２００】実施例１８ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） ２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネー
ト 塩化メタンスルホニル（９．０９ｇ；７９．６ミリモル）を、３−ヒドロキシ
フェネチルアルコール（５ｇ；３６．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１
２．５ｍｌ；９０．５ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に−１０℃で徐々に
加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に固体物質を濾去した。濾液を炭酸
水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶
媒を真空蒸発させて９．３ｇ（収率８７％）の２−（３−メタンスルホニルオキ
シフェニル）エチルメタンスルホネートを得た。 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルは、実施例１（ｂ）と同じ方法で
、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（
実施例２０ｂに記載）および２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチ
ルメタンスルホネートから合成した。実施例１９ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸は、実施例２と同じ方法で、２−エトキシ−３−
｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プ
ロパン酸エチルエステル（実施例１８に記載）から合成した。
【０２０１】
【化７１】
【０２０２】実施例２０ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） ２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネー
ト 塩化メタンスルホニル（９ｇ；７９ミリモル）を、２−（２−ヒドロキシフェ
ニル）エタノール（５ｇ；３６ミリモル）およびトリエチルアミン（７．９９ｇ
；７９ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に１０℃で徐々に加えた。反応混合
物を室温にし、次に塩酸と氷との混合物に注いだ。相を分離し、有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を放置すると結晶化して、
９．４ｇ（収率８９％）の２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル
メタンスルホネートを得た。
【０２０３】
【化７２】
【０２０４】 （ｂ） ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエス
テル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステ
ル（実施例３８ａに記載）（６２ｇ；０．１９モル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（
１０％）を用い、酢酸エチル（４００ｍｌ）中、大気圧で水素添加した。混合物
をセライトに通して濾過し、真空蒸発させて、４５．６ｇ（収率１００％）の２
−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た
。
【０２０５】
【化７３】
【０２０６】 （ｃ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを
、実施例１（ｂ）と同じ方法で、２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）
エチルメタンスルホネートでアルキル化して、２−エトキシ−３−｛４−［２−
（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチ
ルエステルを得た。
【０２０７】
【化７４】
【０２０８】実施例２１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２０に記載）を実施例２
と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスル
ホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２０９】
【化７５】
【０２１０】実施例２２ ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） ４−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホ
ネート ３−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例１ｂと同じ方法で２−（４−メタン
スルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（実施例１ａに記載）で
アルキル化して、４−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタ
ンスルホネートを得た。
【０２１１】
【化７６】
【０２１２】 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステルは、実施例１ｃと同じ方法で、４
−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネートおよ
び（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムク
ロリドから合成した。
【０２１３】
【化７７】
【０２１４】 （ｃ） ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（３．６９ｇ；８．５０ミリモル
）を、触媒としてＰｄ／Ｃを用い、酢酸エチル（７０ｍｌ）および酢酸（０．５
ｍｌ）中、大気圧で３．５時間水素添加し、ハイフローに通して濾過した。溶媒
を真空蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加え、相を分離した。有機相を乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させて３．４５ｇ（収率９３％）の２
−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキ
シ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２１５】
【化７８】
【０２１６】実施例２３ ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 水（５ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．１７５ｇ：４．１８ミリ
モル）を、２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル（実施例２２に記載）（
１．６６ｇ；３．８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中の溶液に
０℃で徐々に加えた。室温で２時間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空蒸発
により除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出した。水相を塩酸で酸性にし
、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、１．５ｇ（収率９６．５％）の２−エトキ
シ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェ
ニル｝プロパン酸を得た。
【０２１７】
【化７９】
【０２１８】実施例２４ ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） ３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネ
ート ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（４．７７ｇ；４１．
８ミリモル）を、３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（３．０
３ｇ；１９．９ミリモル）およびトリエチルアミン（６．０４ｇ；５９．７ミリ
モル）のジクロロメタン中の溶液に−２０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温
にし、固体物質を濾去した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液（３回）およびブラ
インで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空蒸発させた。ジクロロ
メタン：メタノール（勾配０〜８％メタノール）を用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーによる精製で、４．２２ｇ（収率６９％）の３−（３−メタンスル
ホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートを得た。
【０２１９】
【化８０】
【０２２０】 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（
実施例２０ｂに記載）を実施例１（ｂ）と同じ方法で３−（３−メタンスルホニ
ルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートでアルキル化して、２−エトキ
シ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フ
ェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２２１】
【化８１】
【０２２２】実施例２５ ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プ
ロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２４ｂに記載）を実施
例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタン
スルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２２３】
【化８２】
【０２２４】実施例２６ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニル
オキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル （ａ） ３−｛４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］フェニル
｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル アゾジカルボニルジピペリジン（７．５ｇ；３０ミリモル）を、ジクロロメタ
ンに溶解した２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
エステル（実施例２０ｂに記載）（７ｇ；３０ミリモル）、２−（４−ベンジル
オキシフェニル）エタノール（６．８ｇ；３０ミリモル）およびトリフェニルホ
スフィン（７．８ｇ；３０ミリモル）に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を
真空蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。１時間後、固体物質を濾去し、濾液
を真空蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタンを用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによる精製で、１０ｇ（収率７５％）の３−｛４−［
２−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロ
パン酸エチルエステルを得た。
【０２２５】
【化８３】
【０２２６】 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ
］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ３−｛４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル（１６ｇ；３５．６ミリモル）を，触媒と
してＰｄ／Ｃ（乾燥、１０％）を用い、酢酸エチル（３００ｍｌ）中、大気圧で
水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空蒸発させて、１１
．２ｇ（収率８８％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２２７】
【化８４】
【０２２８】 （ｃ） ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキ
シ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル トリエチルアミン（０．６４ｇ；６．２８ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン
（２０ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）
エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（１．５ｇ；４．１８ミリモル
）の溶液に徐々に加えた。０℃に冷却した後、塩化イソプロピルスルホニル（０
．９ｇ；６．２８ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、
水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ）お
よび炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発
させて１．７５ｇ（収率９０％）の２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２
−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチ
ルエステルを得た。
【０２２９】
【化８５】
【０２３０】実施例２７ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニル
オキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸 ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フ
ェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２６に記載）
を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−
（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
を得た。
【０２３１】
【化８６】
【０２３２】実施例２８ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェ
ニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂに記載）を実施例２６（ｃ）と
同じ方法で塩化４−ニトロベンゼンスルホニルでエステル化して、２−エトキシ
−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］
エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２３３】
【化８７】
【０２３４】実施例２９ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸 ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２８に
記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−（４−｛２−
［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル
）プロパン酸を得た。
【０２３５】
【化８８】
【０２３６】実施例３０ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニル
オキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェ
ニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂ）（０．５４ｇ；１．５ｍｌ）
をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２３ｇ；０．
３１ｍｌ；２．２５ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解した塩化ベンジルスルホニル（０．４３ｇ；２．２５ミリモル
）を加えた。得られた混合物を室温にし、一晩撹拌した。水を加え、有機層を分
離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ）、炭酸水素ナト
リウムおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、淡
黄色油状物を得た。粗生成物はシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。化合物はヘプタン：酢酸エチル（９：１、その後１：１）で溶離した
。純粋なフラクションをプールし、蒸発させて、０．５５ｇ（７１％）の２−エ
トキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２３７】
【化８９】
【０２３８】実施例３１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニル
オキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例３０に記載）（
０．２１ｇ；０．４１ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水
（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．０２１ｇ；０．４８ミリモル）を滴
加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、塩酸（２Ｍ）で酸性にした。酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、０．１８４ｇ（９２％
）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル）プロパン酸を油状物として得た。
【０２３９】
【化９０】
【０２４０】実施例３２ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸エチルエステル （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−メチルアク
リル酸エチルエステル ＬＨＭＤＳ（１１ｍｌ、１１ミリモル、テトラヒドロフラン中の１Ｍ）を、乾
燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−エトキシホスホノ酢酸トリエチル（
２．９５ｇ；１１ミリモル）の溶液に−５０℃、窒素雰囲気下で加え、混合物を
１．５時間撹拌し、温度を２℃に上げた。テトラヒドロフランに溶解した１−（
３−ベンジルオキシフェニル）エタノン（２．３ｇ；１０ミリモル）を徐々に加
え、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍ
ｌ）を加え、１時間後、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相
を一緒にし、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ヘプタンを用い
るクロマトグラフィーによる２回の精製で、０．６ｇ（収率１８％）の３−（４
−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチルエス
テルをＺおよびＥ異性体混合物として得た。これはさらに精製することなく次の
工程に用いた。 主な異性体
【０２４１】
【化９１】
【０２４２】 （ｂ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシブタン酸エチルエステ
ル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−メチルアクリル酸
エチルエステル（１．５８ｇ；４．６４ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（ウ
エット）を用い、酢酸エチル（２０ｍｌ）中、大気圧で水素添加した。セライト
に通して濾過した後、溶媒を真空蒸発させて、１．１ｇ（収率９４％）の３−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシブタン酸エチルエステルを得た。 主な異性体
【０２４３】
【化９２】
【０２４４】 （ｃ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸エチルエステル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシブタン酸エチルエステルを、
実施例１（ｂ）と同じ方法を用い、２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル
）エチルメタンスルホネート（実施例１ａに記載）でアルキル化して、２−エト
キシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝ブタン酸エチルエステルを得た。 主な異性体
【０２４５】
【化９３】
【０２４６】実施例３３ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル）ブタン酸エチルエステル（実施例３２に記載）を実施例２と
同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホ
ニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸をジアステレオマー混合物
として得た。 主な異性体
【０２４７】
【化９４】
【０２４８】実施例３４ ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフ
ェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸 （ａ） ４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン１−オール ２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（８ｇ；３７ミリモル）、（３−ヒドロ
キシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１９．５ｇ；４７ミリモル
）および炭酸カリウム（６．６ｇ；４８ミリモル）をイソプロパノール中で混合
した。反応混合物を一晩還流し、濾過し、濾液を蒸発させた。溶離剤として酢酸
エチル：ジクロロメタン（５％まで）を用いるクロマトグラフィーで８．４ｇ（
８７．６％）の４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１−オール
を得た。ＮＭＲによりシスおよびトランス両者の４−（２−ベンジルオキシフェ
ニル）−３−ブテン１−オールが形成された。
【０２４９】
【化９５】
【０２５０】 （ｂ） ４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノール ４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン１−オールを実施例２０ｂ
と同じ方法でエタノール中で水素添加した。
【０２５１】
【化９６】
【０２５２】 （ｃ） ４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネー
ト ４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネートは実
施例１８ａと同じ方法で４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノールから合成し
た。
【０２５３】
【化９７】
【０２５４】 （ｄ） ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルは実施例１ｂと同じ方法で２−エ
トキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２
０ｂに記載）および４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブチルメタン
スルホネートから合成した。 （ｅ） ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（２．７ｇ；５．８ミリモル）を
テトラヒドロフラン：水（１：３、１００ｍｌ）に溶解した。少量の水に溶解し
た水酸化リチウム（０．３６ｇ；８．７ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩
室温で撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび塩酸（２Ｍ）に再溶解し
、抽出した。分離後、有機相を水酸化ナトリウム（１Ｍ、３０ｍｌ）で抽出した
。水相を冷却し、塩酸（濃）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて２ｇ（収率７９％）の２−エトキシ−３−｛
４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル）プロ
パン酸を得た。
【０２５５】
【化９８】
【０２５６】実施例３５ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステル （ａ） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパ
ン酸 カリウムエトキシド（５０５ｇ；６モル）をエタノール（７１０ｍｌ）および
ジエチルエーテル（４．８リットル）の溶液に加え、混合物を０℃に冷却した。
シュウ酸ジエチル（９００ｇ；６．１６モル）およびトルエン（１５００ｍｌ）
に溶解した４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（６３９
．８ｇ、３モル）を、３０分間徐々に加えた。反応混合物を３時間、０℃で撹拌
し、一晩放置冷却した。室温で５日後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをジエ
チルエーテル（２リットル）で洗浄した。次にケークを水（１０リットル）、水
酸化ナトリウム（５Ｍ、０．８リットル）で処理し、ジエチルエーテルで３回抽
出（３×３リットル）した。水相を冷却し、塩酸：水（１：１、０．９リットル
）で撹拌しながら２段階で酸性にした。まずｐＨ５にし、反応混合物１時間撹拌
し、その後、ｐＨ２の酸性にした。反応混合物は氷：塩化ナトリウム浴中で冷却
した。１時間後に濾過して、８４９．５ｇ（８９．８％）の３−（４−ベンジル
オキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸を得た。
【０２５７】
【化９９】
【０２５８】 （ｂ） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパ
ン酸メチルエステル ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸（
４０ｇ；０．１２７モル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。濃塩酸（１０
ｍｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を３．５時間加熱還流し、蒸発乾燥さ
せた。ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相を希釈炭
酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。短いシ
リカゲルカラムに通す濾過および蒸発により２９．６ｇ（収率７１％）の３−（
４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸メチルエス
テルを黄色固体として得た。
【０２５９】
【化１００】
【０２６０】 （ｃ） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプ
ロパン酸メチルエステル ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸メ
チルエステル（４．１ｇ；１２．４ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解
した。硼水素化ナトリウム（０．５ｇ；１３．１２ミリモル）を撹拌しながら分
けて加えた。１時間後のＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン、１：１）
で出発物質の残留および副生成物の形成が分かった。次に、反応混合物を氷浴中
で冷却し、硼水素化ナトリウム（０．２ｇ；５．２６ミリモル）をさらに加えた
。添加後、出発物質がなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を蒸
発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてヘプタ
ン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィー
で、２．５ｇ（収率６１％）の３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル
）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルを油状生成物として得た。
【０２６１】
【化１０１】
【０２６２】 （ｄ） ２−エトキシ−３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）プロ
パン酸メチルエステル ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン
酸メチルエステル（１．８６ｇ；５．６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ
）に溶解した。分子ふるい（４オングストローム、１．９ｇ）を加えた。その後
、酸化銀（Ｉ）（１．９６ｇ；８．４ミリモル）を撹拌しながら加え、次にヨー
ドエタン（１．６３ｍｌ；２０．４ミリモル）を加えた。室温で６日撹拌した後
、反応が完了していないことがＴＬＣにより分かった。それで、さらに酸化銀（
Ｉ）およびヨードエタンを加えた。反応混合物をさらに３日間撹拌し、次にセラ
イトに通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。溶離剤としてヘプタン中の酢酸エ
チルの勾配を用いるシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィーで、１．６ｇ
（収率８０％）の２−エトキシ−３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニ
ル）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０２６３】
【化１０２】
【０２６４】 （ｅ） ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロパン
酸メチルエステル ２−エトキシ−３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸
メチルエステル（１．５ｇ：４．０６ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）お
よびジメチルスルフィド（８ｍｌ）に溶解した。三フッ化硼素ジエチルエーテル
錯化合物（５．０ｍｌ；４０．６ミリモル）を撹拌下、加えた。反応混合物を室
温で４時間撹拌し、そして水に注ぎ入れ、ジクロロメタンをさらに加えた。相を
分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸
発させて溶媒を除去して、１．０４ｇ（収率９５％）の２−エトキシ−３−（４
−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０２６５】
【化１０３】
【０２６６】 （ｆ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニ
ル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステル ２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（１
．１４ｇ；３．８７ミリモル）、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−ニ
トロフェニル）プロパン酸メチルエステル（１．０４ｇ；３．８６ミリモル）お
よび炭酸カリウム（１．０７ｇ；７．７５ミリモル）をアセトニトリル（約１０
０ｍｌ）中で混合した。反応混合物を６時間加熱還流した。ＴＬＣによると、反
応は完了していなかった。さらに２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）
エチルメタンスルホネート（０．２ｇ；０．６８ミリモル）を加えた。反応混合
物を一晩加熱還流し、そして蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加
えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲル
での粗生成物のクロマトグラフィーで、１．４７ｇ（収率８１％）の２−エトキ
シ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２
−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステルを得た。
【０２６７】
【化１０４】
【０２６８】実施例３６ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフ
ェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エ
トキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステル（実施例３５に記載
）（０．８ｇ；１．７１ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した
。水酸化リチウム１水和物（０．０８６ｇ；２．０５ミリモル）の水（８ｍｌ）
中の溶液を撹拌下、加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発させて、テ
トラヒドロフランを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、塩酸（１０
％）でｐＨ〜３の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、０．７２ｇ（収率９３
％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル
）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸を得た。
【０２６９】
【化１０５】
【０２７０】実施例３７ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスル
ホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 （ａ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］エチルメタ
ンスルホネート（ＷＯ９８／５７９４１に記載）（１．６ｇ；４．９ミリモル）
をアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（１ｇ；７．２ミリモル）を加え、
次に２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
（実施例２０ｂに記載）（１ｇ；４．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時
間還流し、そして室温で１６時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残留物
をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。ＮＭＲは相当するスチレン生成物の形成を示し、反応が完了し
ていないことが分かり、粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、２−［３−メト
キシ−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネート（
０．５ｇ；１．５ミリモル）をさらに加えた。混合物をさらに２時間還流し、蒸
発させた。残留物をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィーで、ＮＭＲ
によると６０％（０．６８ｇ；収率３４．７％）の２−エトキシ−３−｛４−［
２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−フェ
ニル）プロパン酸エチルエステルおよび４０％（０．３２ｇ）の２−［３−メト
キシ−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネートを
含有する混合物１ｇが得られた。この混合物はさらに精製することなく次の工程
に用いた。
【０２７１】
【化１０６】
【０２７２】 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキ
シフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを実施例１３と同
じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−
メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２７３】
【化１０７】
【０２７４】実施例３８ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチル
エステル テトラメチルグアニジン（４２．３ｇ；０．３７モル）を、クロロホルム（８
００ｍｌ）に溶解した４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（７５．６ｇ；０．
３６モル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）
ホスホニウムクロリド（１３０．７ｇ；０．３０４モル）の溶液に０℃で徐々に
加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。残留物をジエチルエー
テルに溶解し、不溶性物質を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥
した（硫酸マグネシウム）。この手順を１回繰り返し、その後、粗生成物を硫酸
水素ナトリウム飽和水溶液と共に一晩撹拌した。固体物質を濾去し、生成物をジ
エチルエーテルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空蒸発させて
、８５ｇ（収率７３％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ
アクリル酸エチルエステルを得た。
【０２７５】
【化１０８】
【０２７６】 （ｂ） ４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．９５ｇ；３６ミリモル）を、テトラヒドロ
フラン中のｐ−アミノフェネチルアルコール（５ｇ；３６ミリモル）の混合物へ
０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させて、８ｇ（収率９４
％）の４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
を得た。
【０２７７】
【化１０９】
【０２７８】 （ｃ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル ４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１
．０３ｇ；４．３４ミリモル）および２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（１．０３ｇ；４．３
４ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温でジクロロメタンに溶解した。アゾジカ
ルボニルジピペリジン（１．６５ｇ；６．５ミリモル）、その後トリフェニルホ
スフィン（１．３７ｇ；５．２ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後、
溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いる
シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、１．７８ｇ（収率８９％）の
３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０２７９】
【化１１０】
【０２８０】実施例３９ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸 水（５．５ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ；１．８５ミリモル）
を、テトラヒドロフラン（７．６ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
エチルエステル（実施例３８に記載）（０．７７ｇ；１．６８ミリモル）溶液に
徐々に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を４日間冷蔵庫に放置した
。テトラヒドロフランは真空蒸発により除去した。水をさらに加え、混合物を塩
酸でｐＨ１の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発して、０．７１２ｇ（収率９８
．７％）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エ
トキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０２８１】
【化１１１】
【０２８２】実施例４０ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミ
ノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸 （ａ） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−
メチルベンゼンスルホネート ４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実
施例３８ｂ）（１７０ｇ；０．７１６モル）をジクロロメタン（１．７リットル
）に懸濁し、氷浴中に置いた。ピリジン（１１３ｇ；１．４３モル）を加えて、
透明な黄色溶液を得た。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０５ｇ；１．０７モル
）をジクロロメタン（８５０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に撹拌しながら４５分
間徐々に加えた。反応混合物を一晩室温にした。次に、溶液を水（４×１Ｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。重量が４４０ｇとなるまで、溶媒を減圧
下で蒸発させた。残りの褐色がかった油状物をヘプタン（１．６Ｌ）へ激しく撹
拌しながら徐々に注いだ。約２０秒後、油状物は結晶化し始めた。重い沈殿物を
濾去し、ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させた。この
手順で、２７４ｇ（収率９７．８％）の粗２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを得た。粗生成物
試料（８ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）から再結晶させて
、７．１ｇ（収率８８．８％）の純粋な２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【０２８３】
【化１１２】
【０２８４】 （ｂ） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エ
チル−４−メチルベンゼンスルホネート ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチル
ベンゼンスルホネート（０．５ｇ；１．２８ミリモル）をテトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．９０６ｇ；６．３８ミリモル）を、
次に水素化ナトリウム（０．０６１ｇ；２．５４ミリモル）を加えた。反応混合
物を室温で３時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび
水で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、０．５２ｇ（収率９６．５％）の
２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エチル−４
−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【０２８５】
【化１１３】
【０２８６】 （ｃ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
エステル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステ
ル（実施例３８ａに記載）（０．５ｇ；１．５ミリモル）をメタノール（２０ｍ
ｌ）中、触媒としてロジウム担持炭（５％；５０ｍｇ）を用い、大気圧で水素添
加した。粗生成物は溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（５：１）を用いるクロ
マトグラフィーにより精製して、５０ｍｇ（収率１０％）の３−（４−ベンジル
オキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０２８７】
【化１１４】
【０２８８】 （ｄ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸 水（１５０ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（７．４ｇ；１７７ミリモ
ル）を、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチル
エステル（２３．２５ｇ；７０．８ミリモル）のジオキサン（１５０ｍｌ）中の
溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、ジオキサンを真空蒸発させ、水を加え、
混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸（１Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空蒸発させて
、２１．１ｇ（収率９９．２％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
エトキシプロパン酸を得た。
【０２８９】
【化１１５】
【０２９０】 （ｅ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（
２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミドおよび３−（
４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド ＥＤＣ（２．０３ｇ；１０．６１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（
１．８４ｍｌ；１０．６１ミリモル）およびＨＯＢｔｘＨ2Ｏ（１．４３ｇ；１
０．６１ミリモル）を、氷浴で冷却した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−エトキシプロパン酸（２．９２ｇ；９．７４ミリモル）の乾燥ジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）中の溶液に加えた。３０分後、氷浴を取り除き、（Ｒ）−フェニ
ルグリシン（１．４６ｇ；１０．６１ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した
後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を硫酸水素カリウム（１Ｍ）、炭
酸水素ナトリウム飽和溶液、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物は酢酸エ
チル：ヘプタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１
．５ｇ（収率３７％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エ
トキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミ
ドおよび１．２５ｇ（収率３１％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（
Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プ
ロパン酸アミドを得た。 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド
【０２９１】
【化１１６】
【０２９２】 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド
【０２９３】
【化１１７】
【０２９４】 （ｆ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン
酸 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド（８．９ｇ；２１．
２２ミリモル）を９０℃で５時間、水（１０４ｍｌ）およびジオキサン（１０４
ｍｌ）中の濃硫酸（２７ｍｌ）で加水分解した。反応混合物を水（２２０ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナト
リウム）、溶媒を真空蒸発させて６．８５ｇの３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸と（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロパン酸との混合物を得た。これはさらに精製することな
く用いた。
【０２９５】
【化１１８】
【０２９６】 （ｇ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン
酸エチルエステル 塩化水素（気体）を、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エ
トキシプロパン酸（６．８５ｇ；２２．８ミリモル）のエタノール（４００ｍｌ
）中の溶液に通して泡立たせた。塩化チオニル（２ｍｌ；２７．４ミリモル）を
徐々に加え、反応混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステルと（Ｓ
）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
との混合物８ｇを得た（これはさらに精製することなく用いた）。
【０２９７】
【化１１９】
【０２９８】 （ｈ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エ
チルエステル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸（７
．１３ｇ；２１．７ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃを用い、酢酸エチル（７
０ｍｌ）中で２時間、大気圧で水素添加した。溶離剤としてトルエン：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、３．８３ｇ（収
率３工程で７６％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２９９】
【化１２０】
【０３００】 （ｉ） ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］
フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸 水酸化ナトリウム（０．０４４ｇ；１．１ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（１
０ｍｌ）に溶解した。（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン酸エチルエステル（０．２ｇ；０．８４ミリモル）を加え、混合物を１
０分間撹拌し、そして２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）
フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．３４ｇ；０．８４ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、
全ての出発物質が消費され、相当するエステルが形成された。水（１０ｍｌ）、
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．９ｇ；２２．５ミ
リモル）を加え、混合物を一晩撹拌し、そして蒸発により濃縮した。残留物を酢
酸エチルおよび水で処理した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。
有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤と
してジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるクロマトグラフィーにか
けた。生成物の油状物を水および少量のエタノールとアセトニトリルに溶解した
。溶液を液体窒素で冷却した。３日間凍結乾燥して、０．１９ｇ（収率５１％）
の純粋な固体化合物３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニル（メチル
）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
を白色固体物質として得た。
【０３０１】
【化１２１】
【０３０２】実施例４１ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボ
ニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステル （ａ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホ
ネート（実施例４０ａに記載）（５２．９ｇ；０．１６８ミリモル）、（Ｓ）−
２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実
施例４０ｈに記載）（４０ｇ；０．１６８ミリモル）および炭酸カリウム（６９
．５ｇ；０．５０３ミリモル）をアセトニトリル（１２００ｍｌ）中で混合し、
一晩還流した。２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル
メタンスルホネート（２．５ｇ；７．９ミリモル）をさらに加えた。反応混合物
を８時間還流し、濾過した。濾液の蒸発で、７６．６ｇの３−｛４−［２−（４
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。このバッチの３−｛４−［２−（
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−
２−エトキシプロパン酸エチルエステル（７６．６ｇ）を、別のバッチの３−｛
４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル
｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（７４．１ｇ）と一緒にし
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製した。まず溶離
剤としてトルエン、次いでメタノールを用い、２回目に酢酸エチル（２〜５％）
を用いた。この手順で６９．９ｇの純粋な３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロ
パン酸エチルエステルを得た。
【０３０３】
【化１２２】
【０３０４】 （ｂ） ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ
）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩 トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ；０．０７０６モル）を、３−｛４−［２−（４
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル（３０ｇ；０．０６５モル）のジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、水で３
回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物の1Ｈ−
ＮＭＲは、生成物と出発物質との混合物であることを示した。粗生成物（２７．
３ｇ）を酢酸エチルに再溶解し、塩酸（５００ｍｌ）で飽和した酢酸エチルを加
え、混合物を一晩室温で混合した。蒸発させて、２４．７ｇ（収率９６．５％）
の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
【０３０５】
【化１２３】
【０３０６】 （ｃ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニル
アミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステル ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（０．５５ｇ；１．４ミリモル）を
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸メチル（０．５３４ｇ： ５．６８ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物をＨＰＬＣで連続チェックした
ところ、６日後に全ての出発物質が消費された。水を混合物に加え、テトラヒド
ロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて、０．５２５ｇ（９０．２％）の（Ｓ）−２−エト
キシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキ
シ］フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３０７】
【化１２４】
【０３０８】実施例４２ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボ
ニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸 （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ
）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例４１に記
載）（０．５２ｇ；１．２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶
解し、水（２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．０３４ｇ；１．４２ミリモ
ル）を徐々に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、塩酸（１Ｍ、１ｍｌ）を加え、
テトラヒドロフランを蒸発させた。残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、０．４７ｇ（収率９９％）の（Ｓ）
−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニ
ル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸を得た。
【０３０９】
【化１２５】
【０３１０】実施例４３ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニ
ル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステル （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エチルスルファニルプロパ
ン酸メチルエステル 水酸化カリウム（０．０９２ｇ；１．６４ミリモル）をメタノールに溶解した
。エタンチオール（０．１３３ｇ；２．１４ミリモル）および３−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−２−クロロプロパン酸メチルエステル（０．５ｇ；１．６
４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル（
１５ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を、メタノール中の
活性炭を添加することにより精製した。混合物を１５分間撹拌し、活性炭を濾去
した。溶媒を蒸発させて、０．４７ｇ（収率８６．７％）の３−（４−ベンジル
オキシフェニル）−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステルを得た。
【０３１１】
【化１２６】
【０３１２】 （ｂ） ２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
メチルエステル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エチルスルファニルプロパン酸メ
チルエステル（０．３７ｇ；１．１２ミリモル）をジクロロメタン（３．５ｍｌ
）に溶解した。ジメチルスルフィド（３ｍｌ）を加え、次に三フッ化硼素エーテ
ル錯化合物（１．６ｇ；１１ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹
拌し、水（３ｍｌ）で急冷した。ジクロロメタンをさらに加え、相を分離した。
有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて
０．２ｇ（収率７４．３％）の２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０３１３】
【化１２７】
【０３１４】 （ｃ） ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）
エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステル 水酸化ナトリウム（０．０４５ｇ；１．２５ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（
１０ｍｌ）に加えた。２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル
）プロパン酸メチルエステル（０．２１ｇ；０．８７ミリモル）を加え、次に ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベ
ンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．３４２ｇ；０．８７ミリモル
）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳにより全て
の出発物質が消費されたことが分かった。水（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。次に反応混合物をジエチルエーテル
および水で処理し、泡の形成を避けるために希塩酸を加えた。相を分離し、有機
相を水で３回洗浄した。水相を一緒にし、もう一度ジエチルエーテルで洗浄した
。全ての有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル：
石油エーテル（１：９および１：３）でのクロマトグラフィーで０．１８ｇ（収
率４１．４％）の３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フ
ェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエス
テルが得られた。
【０３１５】
【化１２８】
【０３１６】実施例４４ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニ
ル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸 水酸化ナトリウム（０．１４ｇ；３．５ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（１５
ｍｌ）に加えた。２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパン酸メチルエステル（実施例４３ｂに記載）（０．２１ｇ；０．８７ミリモ
ル）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、２−［４−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネ
ート（実施例４０ａに記載）（０．３４２ｇ；０．８７ミリモル）を加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１．０８ｇ；２．７ミリ
モル）を水（１５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に加え、次にテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を蒸発
させた。残留物をジエチルエーテルおよび水で処理し、相を分離した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。石油エーテル：ジエチルエーテル（９０
：１０、７５：２５および０：１００）の勾配システムを用いるシリカゲルでの
残留物のクロマトグラフィーで０．４１ｇ（収率３４％）の３−［４−｛２−（
４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−
エチルスルファニルプロパン酸を得た。
【０３１７】
【化１２９】
【０３１８】実施例４５ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸ベンジルエステル ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例３９に記載）（１ｇ；２．３３ミ
リモル）を、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン（０．２３５ｇ；２．５６
ミリモル）の溶液に溶解し、混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（０
．４ｇ；２．３３ミリモル）を加え、１０分後にＤＭＡＰ（０．２８ｇ；２．３
３ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、硫酸水素カリウム（０．５Ｍ）およびブラインで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてメタノール（１％）を含むジクロ
ロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで０．３６ｇ（２９．７％
）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ
］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸ベンジルエステルを得た。
【０３１９】
【化１３０】
【０３２０】実施例４６ ４−（２−［４−｛２−エトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキ
シ］エチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例３８に記載）（３
．７８ｇ；８．２ミリモル）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、溶液を−７８℃に
冷却した。ＤＩＢＡＬ（２０％、１５．９ｍｌ；１９ミリモル）を徐々に加えた
。反応混合物を−７８℃で撹拌し、次にＴＬＣを行った。４時間後にさらにＤＩ
ＢＡＬ（１５．９ｍｌ；１９ミリモル）を加えた。反応混合物を水性塩化アンモ
ニウムで急冷し、重い沈殿物を得た。混合物をハイフローに通して濾過し、濾液
を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、酢酸エチル：ヘプタン（勾配１
２．５〜１００％の酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで
０．９ｇ（収率２６．３％）の４−（２−［４−｛２−エトキシ−３−オキソプ
ロピル｝フェノキシ］エチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０３２１】
【化１３１】
【０３２２】実施例４７ ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エト
キシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ｔ−ブ
チル ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例３９に記載）（６．０９ｇ；１４
．２ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し
た。ＤＣＣ（３．５１ｇ；１７ミリモル）、ＨＯ−Ｓｕ（１．９６ｇ；１７ミリ
モル）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｇ；１７ミリモル）を加え、１５分間撹拌し、
その後、Ｎ−エチルベンジルアミン（２．７２ｇ；１７ミリモル）を加えた。反
応混合物を一晩撹拌し、濾過し、蒸発させた。塩酸（２Ｍ、２００ｍｌ）を残留
油に加え、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。勾配溶離法でヘ
プタン：酢酸エチル（１．２５〜１００％）を用いるシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーで、５．３２ｇ（収率６８．５％）の４−［２−（４−｛３−［ベンジ
ル（エチル）アミノ］−２−エトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチ
ル］フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０３２３】
【化１３２】
【０３２４】実施例４８ ３−｛３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル （ａ） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタン
スルホネート ４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実
施例３８ｂに記載）（２．４６ｇ；１０．３８ミリモル）をジクロロメタン（２
１ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２．１７ｍｌ；１５．６ミリモル）を
加え、混合物を２０分間撹拌し、氷浴で冷却した。塩化メタンスルホニル（１．
２５ｇ；１０．９ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を３．５時間撹拌し、
形成した沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した
。新しい沈殿物を形成し、濾去し、濾液を蒸発させた。ヘプタン：酢酸エチル（
２：１、１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで３ｇ（収率１０
０％）の２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタン
スルホネートを得た。
【０３２５】
【化１３３】
【０３２６】 （ｂ） ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（
０．７６ｇ；３．２ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。炭酸
カリウム（０．５３ｇ；３．８ミリモル）を加え、次に２−［４−（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネート（１ｇ；３．２
ミリモル）を加えた。反応混合物を４．５時間還流し、アセトニトリル（２０ｍ
ｌ）をさらに加えた。混合物を一晩還流し、蒸発させた。残留物を水に再溶解し
、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用い
るシリカでのクロマトグラフィーで０．８ｇ（収率５４．６％）の３−｛３−［
２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２
−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３２７】
【化１３４】
【０３２８】実施例４９ ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸 ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例４８に記載）（０
．８ｇ；１．７４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。水
（５ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．０７３ｇ；１．７４ミリモル
）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。水酸化リチウム水
和物（０．０３６ｇ；０．８７ミリモル）をさらに加え、撹拌をさらに２時間続
けた。テトラヒドロフランを注意深く蒸発させ、多量の水を加えた。ｐＨを水酸
化ナトリウム（２Ｍ）で約１２に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。水相を
＜１０℃に冷却し、硫酸水素カリウム（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて０．５３ｇ（
収率７０．９％）の３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３２９】
【化１３５】
【０３３０】実施例５０ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニ
ル）エトキシ｝フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸 （ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ
２−メチルプロパン酸エチルエステル ジイソプロピルアミン（１．１ｍｌ；７．７８ミリモル）および乾燥テトラヒ
ドロフラン（３５ｍｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．７ｍｌ；７．５２ミリモル）を徐
々に加え、反応混合物を１５分間撹拌した。２−エトキシプロパン酸エチルエス
テルを少量の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、ＬＤＡ混合物へ徐々に加えた。
溶液を３０分間低温で撹拌し、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを加え、２
分後に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に温め、
層を分離した。水性相をエーテルで２回抽出し、有機相を一緒にし、塩酸（０．
３Ｍ、１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。溶離剤としてトリエチルアミン（０．１％）を含む酢酸エチル：トルエ
ン（１：９）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製で
、１．６３ｇ（６８％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ
−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３３１】
【化１３６】
【０３３２】 （ｂ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−２−メチルプロ
パン酸エチルエステル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−
メチルプロパン酸エチルエステル（０．３５８ｇ；１ミリモル）およびトリエチ
ルシラン（０．３２ｍｌ；２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却し、その後、三フッ化硼素エーテル錯化合物（０．２８４ｇ；２
ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナト
リウム（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えることによって急
冷した。水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて０．３４９ｇ（収率１００％）の３−（
４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸エチルエ
ステルを得た。
【０３３３】
【化１３７】
【０３３４】 （ｃ） ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン
酸エチルエステル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸
エチルエステル（０．３４ｇ；０．９９ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０
．０５ｇ）を用い、酢酸エチル中、大気圧で１８時間水素添加し、そしてハイフ
ローに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、０．２４９ｇ（収率９８％）の２−エ
トキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチルエステ
ルを得た。
【０３３５】
【化１３８】
【０３３６】 （ｄ） ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）
エトキシ｝フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸 水酸化ナトリウム（０．１０５ｇ；２．６３ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（
８ｍｌ）に溶解した。４ｍｌのこの溶液に、２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（実施例４０ａ
に記載）（０．５１５ｇ；１．３１６ミリモル）および２−エトキシ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチルエステル（０．３３１ｇ
；１．３１６ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。残り（４ｍｌ）
の水酸化ナトリウムおよび水（１ｍｌ）を加えた。形成した沈殿物をテトラヒド
ロフラン（１ｍｌ）を加えて溶解した。混合物を一晩放置し、蒸発させた。残留
物をジクロロメタンおよび水に再溶解し、相を分離した。水相をもう一度ジクロ
ロメタンで抽出し、塩酸（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルおよびジエチルエーテ
ルで数回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製で０
．１０３ｇ（収率１７．１％）の３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロ
パン酸を得た。
【０３３７】
【化１３９】
【０３３８】実施例５１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシ
フェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル イソシアン酸メチル（７０ｍｌ；１．２２ミリモル）を、トリエチルアミン（
１８０ｍｇ；１．１７ミリモル）および２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例
２６ｂに記載）（４１８ｍｇ；１．１７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）
中の混合物へ徐々に加えた。室温で２．５時間撹拌した後、過剰のイソシアン酸
メチルを真空蒸発させ、水およびジクロロメタンを加えた。相を分離した。水お
よび硫酸水素カリウム（１Ｍ）を有機相に加えた。相を分離し、有機相を真空蒸
発させ、残留物を、溶離剤としてトルエン：ジエチルエーテル（勾配４：１〜３
：１）を用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、２２９ｇ（収率
４７％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３３９】
【化１４０】
【０３４０】実施例５２ ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェ
ニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．６ｇ
；１．６７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１７ｇ；１．６７ミリモル）お
よびクロロギ酸ベンジル（０．２８ｇ；１．６７ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン中で混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残留物を炭酸水
素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで処理した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ＮＭＲスペクトルにより出発物質が残っていることが分かった。
従って、残留物をテトラヒドロフランおよびトリエチルアミンに溶解し、クロロ
ギ酸ベンジルを加えた。反応混合物を室温で撹拌し、蒸発させた。上記のように
処理して粗生成物を得た。これを、移動相として酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ
７）中のアセトニトリル（７０〜１００％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａ
ｓｉｌ Ｃ８、７μｍ、５０×２５０ｍｍ）で精製して０．１８０ｇ（収率２２
％）の３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）
エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た
。
【０３４１】
【化１４１】
【０３４２】実施例５３ ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェ
ニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸 ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エト
キシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例５
２に記載）（０．１６ｇ；０．３２ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解し、
水（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（９ｍｇ；０．３８ミリモル）を加えた
。得られた混合物を一晩撹拌した。塩酸（１Ｍ；１ｍｌ）を加えた。テトラヒド
ロフランを蒸発させ、残りの水残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて０．１４ｇ（収率９２．８％）の３−［４
−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェ
ニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３４３】
【化１４２】
【０３４４】実施例５４ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸 （ａ） ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシア
クリル酸エチルエステル ４−ベンンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７ｇ；２８．８ミリ
モル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホス
ホニウムクロリド（１３．６ｇ；３１ミリモル）をイソプロパノールに溶解し、
反応混合物を−１０℃に冷却した。炭酸カリウム（６ｇ；４３ミリモル）を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、温度を室温にした。反応混合物を濾過し、濾液を
蒸発させた。ジエチルエーテルを残留物に加え、得られた混合物をしばらくの間
撹拌し、そして不溶性物質を濾去した。濾液を硫酸水素カリウム溶液および水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルを残留
物に加えた。トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿し、これを濾去し、濾液を
蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル（０、１％、３％）を含むトルエンを用い
るシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーで５．２ｇの３−（４−ベンジル
オキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得
た。生成物は十分に純粋ではないので、これを石油エーテルと共に撹拌し、不溶
性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、４ｇ（収率３８％）の純粋な３−（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステ
ルを得た。
【０３４５】
【化１４３】
【０３４６】 （ｂ） ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシプ
ロパン酸エチルエステル ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル
酸エチルエステル（５．５ｇ；１５．４ミリモル）を酢酸エチルに溶解し、Ｐｄ
／Ｃ（乾燥、５％）を用いて水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過
した。濾液の蒸発で、４ｇ（収率９７％）の３−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３４７】
【化１４４】
【０３４８】 （ｃ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシプロパン
酸エチルエステル（０．５ｇ；１．８６ミリモル）をアセトニトリルに溶解し、
炭酸カリウム（０．５３ｇ；３．９１ミリモル）を加えた。２−［４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メトキシベンゼンスルホネー
ト（実施例４０ａに記載）（０．７５５ｇ；１．９２ミリモル）を加えた。得ら
れた混合物を撹拌し、一晩還流し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水酸化
ナトリウム（０．５Ｍ）およびジエチルエーテルで処理した。相を分離し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて、０．７ｇ（収率７７．２％）の
３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−
３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３４９】
【化１４５】
【０３５０】 （ｄ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エト
キシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸 ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］
−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（０．７ｇ
；１．３４ミリモル）をテトラヒドロフランおよび水（１：１）に溶解し、水酸
化リチウム水和物（０．０９ｇ；２．１３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩
撹拌した。水を加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。水残留物をジエチルエ
ーテルで１回抽出し、硫酸水素カリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて、０．５ｇ（収率７６％）の３
−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３
−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３５１】
【化１４６】
【０３５２】実施例５５ ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）
エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸 ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］
−４−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸は実施例５４に記載の手順
により３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから合成した。
【０３５３】
【化１４７】
【０３５４】実施例５６ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−［４−（［｛４−（ｔ−
ブチル）シクロヘキシル｝オキシ］カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ）フ
ェニル］プロパン酸 （ａ） ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ
）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩 水（２００ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−｛４−［２
−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパ
ン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（１５ｇ；４２ミリモル）の
溶液に加えた。少量の水に溶解した水酸化リチウム（３．４ｇ；８４ミリモル）
を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを
蒸発させ、残留物を酢酸エチルで２回抽出した。水相を塩酸（２Ｍ）で酸性にし
、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて６
．４ｇの３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ
）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩を得た。上記酸性水相を水酸化ナトリウムで
中和してｐＨ〜５にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させた。この手順でさらに１．４ｇの所望生成物を得た。３−｛
４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキ
シプロパン酸塩酸塩の全体収量は７．８ｇ（５０．８％）であった。
【０３５５】
【化１４８】
【０３５６】 （ｂ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−［４−（［｛４−（ｔ−ブチ
ル）シクロヘキシル｝オキシ］カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニ
ル］プロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）および炭酸水素
ナトリウム（０．０５ｇ；０．５９５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ
）中で混合し、室温で２０分間撹拌し、クロロギ酸４−ｔ−ブチルシクロヘキシ
ル（０．１３１ｇ；０．５９９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了していないことが分かったので、さらに少量
のクロロギ酸４−ｔ−ブチルシクロヘキシルを加えた。反応混合物をさらに２時
間撹拌し、蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、相を分離した
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロ
ロメタン：ヘプタン（１：１）、次いでジクロロメタン、そしてメタノール：ジ
ウロロメタン（１：９９）を用いるシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＳＩ）でのク
ロマトグラフィーで０．２８ｇ（収率９３）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４
−（２−［４−（［｛４−（ｔ−ブチル）シクロヘキシル｝オキシ］カルボニル
アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル］プロパン酸を得た。
【０３５７】
【化１４９】
【０３５８】実施例５７ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェノキシカル
ボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．５５
ｇ；１．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸
フェニル（０．６７５ｇ；３ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を室温で撹
拌し、ＨＰＬＣで連続チェックした。３日後、全ての出発物質が消費された。水
を加え、テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。移動相として酢酸アンモニウ
ム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（７０％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒ
ｏｍａｓｉｌ Ｃ８、７μｍ、５０×２５０ｍｍ）での粗生成物の精製で０．４
６ｇ（収率９６．３％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
エステルを得た。
【０３５９】
【化１５０】
【０３６０】実施例５８ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝
エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステ
ル （ａ） ２−（２−メトキシエトキシ）酢酸ベンジル ２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（１０ｇ；７５ミリモル）および臭化テト
ラブチルアンモニウム（２５．３ｇ；７５ミリモル）を水酸化ナトリウム溶液（
２Ｍ；７５ｍｌ；７５ミリモル）に溶解した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に
溶解した臭化ベンジル（１５．３ｇ；８９ミリモル）を加えた。反応混合物を４
時間還流した。分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離
剤としてジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーで１７．５ｇ（９４％）の
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸ベンジルを得た。
【０３６１】
【化１５１】
【０３６２】 （ｂ） （Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−メトキ
シエトキシ）−２−プロパン酸ベンジルエステル ４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ；１４．０ミリモル）
および２−（２−メトキシエトキシ）酢酸ベンジル（４．２３ｇ；１７．０ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した
。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（１
．９１ｇ；１７．０ミリモル）を徐々に加え、反応混合物を一晩−２０℃で撹拌
した。反応混合物を酢酸（０．８５ｇ；１４．０ミリモル）で急冷した。粗生成
物を単離し、トルエンに再溶解し、ディーン−スターク装置内でｐ−トルエンス
ルホン酸（０．２４ｇ；１．４ミリモル）と共に一晩還流し、水を分離した。溶
液を冷却し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。移動相として酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（５
０〜７０％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、１０μｍ、５０
×５００ｍｍ）での粗生成物の精製で１．８３ｇ（収率２９％）の（Ｚ）−３−
［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−２−プ
ロパン酸ベンジルエステルを得た。
【０３６３】
【化１５２】
【０３６４】 （ｃ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロ
パン酸 （Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエト
キシ）−２−プロパン酸ベンジルエステル（１．７５ｇ；４．２ミリモル）を、
触媒としてＰｄ／Ｃ（５％）を用い、メタノール（５０ｍｌ）中、大気圧で水素
添加した。混合物をセライトに通して濾過し、真空蒸発させて０．８３ｇ（収率
８８％）の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プ
ロパン酸を得た。
【０３６５】
【化１５３】
【０３６６】 （ｄ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロ
パン酸メチルエステル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸
（０．８０ｇ；３．１ミリモル）を塩酸飽和メタノールに溶解し、２時間還流し
た。混合物を真空蒸発させて０．８４ｇ（収率９９％）の３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０３６７】
【化１５４】
【０３６８】 （ｅ） ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エト
キシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エチル−
４−メトキシベンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．５０ｇ；１．
２６ミリモル）、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキ
シ）プロパン酸メチルエステル（０．３２ｇ；１．２６ミリモル）および炭酸カ
リウム（０．３５ｇ；２．６４ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で混
合し、一晩還流した。水を加え、アセトニトリルを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。移動相と
して酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（５０〜７０％）を
用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、７μｍ、５０×２５０ｍｍ）で
の粗生成物の精製で０．３４ｇ（収率５８％）の３−［４−（２−｛４−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシ
エトキシ）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０３６９】
【化１５５】
【０３７０】実施例５９ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝
エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸 ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）
フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル（実施例
５８に記載）（０．２６ｇ；０．５５ミリモル）をテトラヒドロフラン：水（１
：３、４ｍｌ）に溶解した。少量の水に溶解した水酸化リチウム（１６．０ｍｇ
；０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、蒸発させた
。残留物をジエチルエーテルおよび塩酸（２Ｍ）に溶解し、抽出した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて０．２３５ｇ（収率９２％）の３−［４
−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］
−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸を得た。
【０３７１】
【化１５６】
【０３７２】実施例６０ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝
エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
メチルエステル ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）
フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエス
テルは実施例６２（ａ）と同じ方法で３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステルおよび４−（２
−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（実施例３８
ｂに記載）から合成した。
【０３７３】
【化１５７】
【０３７４】実施例６１ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝
エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸 ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）
フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエス
テル（実施例６０に記載）（０．２７ｇ；０．５２ミリモル）をテトラヒドロフ
ランおよび水（２：１）に溶解し、水酸化リチウム（０．０１５ｇ；０．６２ミ
リモル）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、テトラヒドロフランを
蒸発させた。残りの水残留物をジエチルエーテルで１回抽出し、希塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて
０．２２ｇ（収率８５％）の３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）プロパン酸を得た。
【０３７５】
【化１５８】
【０３７６】実施例６２ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝−プロパン酸エチルエステル （ａ） ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−
エトキシプロパン酸エチルエステル ４−アミノフェニルアルコール（１．３９ｇ；１０．２ミリモル）および２−
エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例
２０ｂに記載）（２．４２ｇ；１０．２ミリモル）をジクロロメタン（３５ｍｌ
）にアルゴン下、室温で溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン（３．８５ｇ
；１５．２ミリモル）、そしてその後トリフェニルホスフィン（３．２０ｇ；１
２．２ミリモル）を加えた。室温で１分間撹拌した後、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）を加え、２１時間後、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸
エチル（３：２）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で３．
１２ｇ（収率８６％）の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３７７】
【化１５９】
【０３７８】 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル トリエチルアミン（０．５４４ｇ；２．９９ミリモル）、そしてその後、塩化
メタンスルホニル（０．３９２ｇ；２．９９ミリモル）を、ジクロロメタン（８
．９ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝
−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（０．８９ｇ；２．４９ミリモル）の
溶液へ０℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を塩酸と氷との混
合物へ注いだ。ジクロロメタンを加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン
：酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製
で２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３７９】
【化１６０】
【０３８０】実施例６３ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例６２に記載）（０．５５
４ｇ；１．２７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．７ｍｌ）に溶解した。水
酸化リチウム水和物（０．１３７ｇ；３．２６ミリモル）を水に溶解し、３０分
間室温で分けて加えた。反応混合物を冷蔵庫に放置した。テトラヒドロフランを
真空蒸発させた。水残留物を酢酸エチルで洗浄し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ１〜２の
酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し
（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、０．５４ｇ（収率１００
％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル
）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０３８１】
【化１６１】
【０３８２】実施例６４ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニ
ル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステ
ル （ａ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニルア
ミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．４５
ｇ；１．２６ミリモル）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、塩化メタンスルホニル
（０．２１６ｇ；１．８８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３１８ｇ；
３．１４ミリモル）を０℃で混合し、その温度で３時間、次いで室温で一晩撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に注いだ。トリエチルアミン塩酸塩
を濾去し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水で再溶解および抽出
した。有機層を水でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶
離剤としてジエチルエーテル：石油エーテル（１：３、１：１、３：１）を用い
るクロマトグラフィーで０．１８ｇ（収率３２．８％）の（Ｓ）−２−エトキシ
−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フ
ェニル］プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３８３】
【化１６２】
【０３８４】 （ｂ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニル（
メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニルアミノ］
フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル（０．１７ｇ；０．
３９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（
０．２７７ｇ；１．９５ミリモル）および水素化ナトリウム（０．０１９ｇ；０
．７９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。残留
物をジエチルエーテルおよび水で再溶解および抽出した。有機層を水でもう一度
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル：石油エーテル（１
：１）でのクロマトグラフィーで０．０９８ｇ（収率５５．８％）の（Ｓ）−２
−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニル（メチル）アミノ］フ
ェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３８５】
【化１６３】
【０３８６】実施例６５ ３−（４−｛２−［４−（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン
酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）および炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ；０．６ミリモル）をアセトニ
トリル（１０ｍｌ）中で混合し、室温で１５分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷
却し、塩化２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル（０．１８４ｇ；０．６
５７ミリモル）を加えた。加えた後、氷浴を除き、反応混合物を４時間還流し、
蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、層を分離した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン、
次いでジクロロメタン中のメタノール（２％）を用いるシリカゲル（Ｉｓｏｌｕ
ｔｅ、ＳＩ）でのクロマトグラフィーで０．２８ｇ（収率８９％）の３−（４−
｛２−［４−（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］
エトキシ｝フェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３８７】
【化１６４】
【０３８８】実施例６６ ３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エト
キシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステル ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．５ｇ
；１．２７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０．３９ｍｌ；２．８ミリモル）を加えた。混合物は０℃に冷却した。塩化
フェニルメタンスルホニル（０．３２ｇ；１．６８ミリモル）を加えた。次に反
応混合物を一晩撹拌し、温度を室温にした。水を加え、層を分離した。有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル
／ヘプタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで０．２４５ｇ（収率３
８％）の３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ
｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３８９】
【化１６５】
【０３９０】実施例６７ ３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エト
キシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸 ３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ｝フェ
ニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例６６に記載）
（０．１５ｇ；０．２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した
。水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．００８４ｇ；０．３５ミリモル）を加
えた。反応混合物を室温で撹拌した。６時間後、反応をＴＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘプタン＝５０：５０）によりチェックしたところ、反応は完了して
いなかった。さらに水酸化リチウム（約０．０１ｇ）を加え、反応混合物を一晩
撹拌し、テトラヒドロフランを蒸発させた。残りの溶液をジエチルエーテルで抽
出した。水層を塩酸（１％）でｐＨ〜２の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した
。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤と
してジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いる
シリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＳＩ）でのクロマトグラフィーで０．１２５ｇ（
収率８８％）の３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エ
トキシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸を得た。
【０３９１】
【化１６６】
【０３９２】実施例６８ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミド 無水２−メチルプロパン酸（２４．１５ｇ；１５３ミリモル）を、４−アミノ
フェネチルアルコール（２１ｇ；１５３ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）中
の温かい溶液に徐々に加えた。反応混合物を１時間還流し、無水２−メチルプロ
パン酸（１ｇ）をさらに加えた。還流を１．５時間続け、溶媒を真空蒸発させた
。固体残留物のジクロロメタン：ヘプタン中での再結晶で３０．７ｇ（収率９７
％）のＮ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミドを白色
結晶として得た。
【０３９３】
【化１６７】
【０３９４】 （ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）
エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（０．７１ｇ；２．
９７ミリモル）を、Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチル
アミド（０．５ｇ；２．４７ミリモル）、アゾジカルボニルジピペリジン（０．
７５ｇ：２．９７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．７８ｇ；２．
９７ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の混合物に加えた。室温で一晩
撹拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を溶離剤とし
てヘプタン：酢酸エチル（勾配３：１〜１：１）を用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製して、０．６９ｇ（収率６５％）の２−エトキシ−３−
｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパ
ン酸エチルエステルを得た。
【０３９５】
【化１６８】
【０３９６】実施例６９ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキ
シ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例６８に記載）を、実施例２と
同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリル
アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０３９７】
【化１６９】
【０３９８】実施例７０ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミ
ノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル （ａ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル アゾジカルボニルジピペリジン（０．９９ｇ；３．９３ミリモル）およびトリ
フェニルホスフィン（１．３０ｇ；３．９３ミリモル）を、Ｎ−［４−（２−ヒ
ドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミド（実施例６８ａに記載）（０．７
９ｇ；３．９３ミリモル）および（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例４０ｈに記載）（０．７８ｇ；３
．２７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に加えた。室温で
一晩撹拌した後、さらにＮ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブ
チルアミド、アゾジカルボニルジピペリジン（０．１６ｇ；０．６５ミリモル）
およびトリフェニルホスフィン（０．１７ｇ；０．６５ミリモル）を加えた。２
４時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプ
タン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる
精製で１．２２ｇ（収率８７％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（
４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエス
テルを得た。
【０３９９】
【化１７０】
【０４００】実施例７１ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミ
ノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル
）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例７０に記載）を実施
例２と同じ方法で加水分解して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４
−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０４０１】
【化１７１】
【０４０２】実施例７２ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例９９に記載）（０．４７７ｍｇ；１
．２８ミリモル）を、無水イソ酪酸（２ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液
に溶解し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。トルエンを加え、真空蒸発させ
た。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによる粗生成物の精製で、０．４４ｇ（収率７８％）の２−エト
キシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］
エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０４０３】
【化１７２】
【０４０４】実施例７３ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸 水（２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（６２ｍｇ；１．４８ミリモル
）を、２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例７２に
記載）（４３５ｍｇ；０．９８ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の
溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩酸（２Ｍ）
でｐＨ４の酸性にした。テトラヒドロフランを真空蒸発させ、水（５ｍｌ）を加
え、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、溶媒を真空蒸発させて、３９８ｍｇ（収率９８％）の２−エトキシ−３
−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］エトキシ
｝フェニル）プロパン酸を得た。
【０４０５】
【化１７３】
【０４０６】 実施例７４．（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（２，２−ジフェ
ニルアセチルアミノ）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）と炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ；０．６ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分撹拌した。２，２−ジフェニルアセ
チルクロリド（０．１５１ｇ；０．６５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣に酢酸エチルと水を加えて相を分離した
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロロメタンを溶出
液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーで粗生成物を得
て、メタノール（０．５−１０％）を含むジクロロメタンを溶出液とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−
［４−（２−｛４−（２，２−ジフェニルアセチルアミノ）フェニル｝エトキシ
）フェニル］プロパン酸を０．１８ｇ（収率６３％）を得た。
【０４０７】
【化１７４】
【０４０８】 実施例７５．３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル］ベンゾイル）
アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（
０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）を混合物に加えてしばらく撹拌した。４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．１１８ｇ；０．６ミリモル）を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣にジクロロメタンと水を加え
て相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロ
ロメタン：ヘプタン（１：１）、次にジクロロメタンおよび最後にメタノール：
ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）
クロマトグラフィーにより、３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル
］ベンゾイル）アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシ
プロパン酸を０．２３８ｇ（収率８９％）で得た。
【０４０９】
【化１７５】
【０４１０】 実施例７６．３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル］ベンゾイル）
アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（
０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）を混合物に加えてしばらく撹拌した。４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．１１８ｇ；０．６ミリモル）を加え
た。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣にジクロロメタンと水を加え
て相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロ
ロメタン：ヘプタン（１：１）、次にジクロロメタンおよび最後にメタノール：
ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）
クロマトグラフィーにより、３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル
］ベンゾイル）アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシ
プロパン酸を０．２３８ｇ（収率８９％）で得た。
【０４１１】
【化１７６】
【０４１２】 実施例７７．２−（Ｓ）−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（ホルミルアミノ
）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル ジクロロメタン（２ｍｌ）にギ酸（０．０５８５ｇ；１．２７ミリモル）を溶
解した。溶液にイミダゾール（０．０８７４ｇ；１．２７ミリモル）を加え、ト
リエチルアミン（０．３５３ｍｌ；２．５４ミリモル）を加えた。混合物をしば
らく撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のオキサリルクロリド（０．１６
１ｇ；１．２７ミリモル）をゆっくり加えた。得られる混合物を３０分撹拌した
。反応混合物にジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステ
ル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．５ｇ；１．２７ミリモル）とトリエチル
アミン（０．１７６ｍｌ；１．２７ミリモル）の混合物を加えた。反応混合物を
室温で一晩撹拌した。水を加えて相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。残渣を、ヘプタン、次に酢酸エチル／ヘプ
タン（５％）、次に酢酸エチル／ヘプタン（１０％）および最後に酢酸エチル／
ヘプタン（２５％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマト
グラフィーにより、２−（Ｓ）−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（ホルミル
アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを０．２３
０ｇ（収率４７％）得た。
【０４１３】
【化１７７】
【０４１４】 実施例７８．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（ホルミルアミノ）フ
ェネチル］オキシ｝フェニル）プロパン酸 テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）
エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａ
に記載）（０．１１５ｇ；０．３１４ミリモル）を、ギ酸（０．５ｍｌ）と無水
酢酸（０．３ｍｌ）の混合物と混合した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した
。テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣に酢酸エチルと水を加えて相を分離し
た。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。
残渣を、ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン（１％）および最後
にメタノール／ジクロロメタン（２％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isol
ute, SI）クロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛
［４−（ホルミルアミノ）フェネチル］オキシ｝フェニル）プロパン酸を０．０
７ｇ（収率６２％）を得た。
【０４１５】
【化１７８】
【０４１６】 実施例７９．２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ
］ベンジル｝安息香酸メチルエステル （ａ）２−（４−ヒドロキシベンジル）酪酸メチルエステル ２−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］酪酸（１０．４８ｇ；５４．５
ミリモル）を、メタノール（１５０ｍｌ）中の硫酸（１％）溶液中で２４時間還
流した。溶媒を蒸発し、水（１００ｍｌ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽
出し、有機相を集めて乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空蒸発した。粗生
成物（９ｇ；４３．６ミリモル）をさらに精製および同定することなく次の工程
に直接用いた。
【０４１７】 炭素上のパラジウム（５％、３ｇ）を触媒として用いてこれをメタノール中で
水素化した。混合物をセライトで濾過して溶媒を蒸発した。ジクロロメタン：メ
タノール（０，５−１００％メタノールのグラジエント）を溶出液として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−（４−ヒドロキシベンジル）酪酸
メチルエステルを６．８ｇ（２工程で収率６０％）得た。
【０４１８】
【化１７９】
【０４１９】 （ｂ）２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベン
ジル｝酪酸メチルエステル ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に２−（４−フェニルスルファニルフェニル）
エタノール（０．５ｇ；２．１７ミリモル）、アゾジカルボニルジピペリジン（
０．６６ｇ；２．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．６８ｇ；２
．６ミリモル）を室温で溶解した。１０分撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍｌ
）に溶解した２−（４−ヒドロキシベンジル）酪酸メチルエステル（０．５４ｇ
；２．６ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、追加のアゾジカルボニル
ジピペリジン（０．３３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ）を加
えた。２時間後に固形物質を濾過して、濾液を真空蒸発した。ヘプタン：酢酸エ
チル（５：１）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベンジル｝
酪酸メチルエステルを０．６３８ｇ（収率７０％）得た。
【０４２０】
【化１８０】
【０４２１】 実施例８０．２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ
］ベンジル｝酪酸 ジオキサン（１２ｍｌ）中の２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフ
ェニル）エトキシ］ベンジル｝酪酸メチルエステル（実施例７９に記載）（０．
５９ｇ；１．４ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム（３ｍｌ、１Ｍ）をゆっく
り加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に５０℃で４時間撹拌した。
水酸化リチウム（５０ｍｇ）を加えて、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反
応混合物を塩酸（６Ｍ）で酸性にし、水（２０ｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エ
チル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、溶媒を真空蒸発すると所望の生成物を０．５３ｇ（収率９３％）を得た。
【０４２２】
【化１８１】
【０４２３】 実施例８１．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル 実施例３８（ｃ）に記載したのと同じ方法を用いて、２−（４−メチルスルフ
ァニルフェニル）エタノールを２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）と反応させて２−エトキシ−
３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プ
ロパン酸エチルエステルを得た。
【０４２４】
【化１８２】
【０４２５】 実施例８２．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 実施例２と同じ方法で、ただしテトラヒドロフランの代わりにジオキサンを用
いて、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例８１に記載）を加水分解
して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エ
トキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０４２６】
【化１８３】
【０４２７】 実施例８３．３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル （ａ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチル
エステル 実施例３８（ｃ）と同じ方法を用いて、３−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルをフェノールと反応させて３−（４
−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを得た
。
【０４２８】
【化１８４】
【０４２９】 （ｂ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエス
テル Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ；５％）を触媒として用いて、酢酸エチル（２０ｍｌ）中
、大気圧、室温で２３時間、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノ
キシプロパン酸メチルエステル（０．４７ｇ；１．３ミリモル）を水素化した。
反応が非常にゆっくりであったので、触媒を水酸化パラジウムに変えて、エタノ
ール（９５％、１０ｍｌ）を加え、圧力を４バールに上げた。反応混合物をセラ
イトで濾過して濾液を真空蒸発することにより３−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを０．３４ｇ（収率９５％）得た。
【０４３０】
【化１８５】
【０４３１】 （ｃ）３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニ
ル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル 実施例３８（ｃ）と同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−フェノキシプロパン酸メチルエステルを２−（４−メチルスフファニルフェニ
ル）エタノールと反応させて３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０４３２】
【化１８６】
【０４３３】 実施例８４．３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸 実施例２と同じ方法を用いて、３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル（実
施例８３に記載）を加水分解して３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸を得た。
【０４３４】
【化１８７】
【０４３５】 実施例８５．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルフ
ァニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル ２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］−１−エタノール（１．２２
ｇ；５．１２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２ｇ；７．６ミリモル）お
よび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンをジクロロメタン（１５ｍｌ
）中に溶解した。１０分後にジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−エト
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（実施例４０ｂに記載）を加
えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物質を濾過して取り去り、溶媒を
蒸発した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０℃）（１：９９、５
：９５および１０：９０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（Ｓ
）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル
］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを１．２４ｇ（収率４７％）
得た。
【０４３６】
【化１８８】
【０４３７】 実施例８６．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルフ
ァニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸 （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フ
ェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例８５に記載）
（０．５５ｇ；１．２２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と水（５ｍ
ｌ）に溶解した。水酸化リチウム（０．０３５ｇ；１．４６ミリモル）を加えて
溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液がｐＨ１になるまで塩酸水溶液を加えた。
溶媒を蒸発して残渣を水とジエチルエーテルに再溶解した。相を分離して有機相
を水で１回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。残渣を、ジエ
チルエーテル：エタノール（９５：５）を溶出液として用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニ
ルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．４０ｇ（収
率７８％）得た。
【０４３８】
【化１８９】
【０４３９】 実施例８７．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル
）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチ
ルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実
施例８１に記載）（０．６５ｇ；１．６８ミリモル）の溶液に、０℃で、３−ク
ロロペルオキシ安息香酸（０．７３ｇ；４．２０ミリモル）を加えた。室温で３
時間撹拌後、水（２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒
を真空蒸発した。ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロペルオキシ安息香酸がや
や混じった２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）
エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを０．３９９ｇ（収率５６％）
得た。
【０４４０】
【化１９０】
【０４４１】 実施例８８．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル
）エトキシ］フェニル｝プロパン酸 テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メ
タンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実
施例８７に記載）（３８４ｍｇ；０．９１ミリモル）の溶液に、水（２ｍｌ）中
に溶解した水酸化リチウム水和物（５７ｍｇ；１．３７ミリモル）を加えた。室
温で２時間撹拌した後、水（１ｍｌ）中に溶解した水酸化リチウム水和物（３０
ｍｇ）をさらに加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物
を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４まで酸性にした。テトラヒドロフランを真空蒸発し、水
（５ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空蒸発した。ヘプタン：酢酸エチ
ル：酢酸（１０：１０：１）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニ
ル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を薄黄色オイルとして０．３０７ｇ（収率
８６％）得て、これを真空乾燥すると結晶化した。
【０４４２】
【化１９１】
【０４４３】 実施例８９．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホ
ニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−フェニルスルファニル）フェ
ニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例８５に記載）（
０．６ｇ；１．３３ミリモル）をメチレンクロリド（１０ｍｌ）に溶解し、３−
クロロ過安息香酸を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。水とジエチルエー
テルに分配した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸
発した。残渣を、ジエチルエーテル：石油エーテル（４０−６０℃）（３３：６
７，５０：５０及び６７：３３）のグラジエント溶出によるクロマトグラフィー
にかけて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニ
ル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを０．３１ｇ（
収率４８％）得た。 実施例９０．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホ
ニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸 ＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−
［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチ
ルエステル（実施例８９に記載）（０．３４ｇ；０．７０ミリモル）を溶解した
。この溶液（０．０２２ｇ；０．０９２ミリモル）に水酸化リチウムを加えて、
溶液を室温で一晩撹拌した。塩酸水溶液を加えてｐＨ３−４にした。溶媒を蒸発
して少量にした。得られる生成物を水とジエチルエーテルに分配した。水相をジ
エチルエーテルで１回抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を蒸
発した。粗生成物をグラジエント溶出（９９：１，９５：５及び９０：１０）で
クロマトグラフィーにかけた。生成物を粘度の高いオイルとして単離した。オイ
ルを水とアセトニトリルに溶解して液体窒素で凍結した。２４時間凍結乾燥して
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニ
ル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．１８ｇ（収率５６％）得た。
【０４４４】
【化１９２】
【０４４５】 実施例９１．３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル トルエン（５ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂに記載
）（０．５ｇ；１．４ミリモル）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０
．１４ｇ；１．４ミリモル）をゆっくり加えた後、反応混合物を一晩撹拌した。
粗混合物を酢酸エチル：ヘプタン（１．２５−８０％酢酸エチルのグラジエント
）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３−｛４−［
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル
｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．１３ｇ（収率２０％）得た。
【０４４６】
【化１９３】
【０４４７】 実施例９２．３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸 実施例２と同じ方法を用いて３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
エステル（実施例９１に記載）を加水分解して３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ
−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプ
ロパン酸を得た。
【０４４８】
【化１９４】
【０４４９】 実施例９３．３−｛４−［２−（４−ベンジルカルバモイルオキシフェニル）エ
トキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル 乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）に２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２
６ｂに記載）（０．３６ｇ；１．０ミリモル）を溶解し、ベンジルイソシアネー
ト（０．２０ｇ；０．１８５ｍｌ、１．５ミリモル）を加えた後、トリエチルア
ミン（０．２２ｍｌ；１．５ミリモル）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した
。ジクロロメタン相を希酸、炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発すると粗３−｛４−［２−（４−ベンジルカルバモイルオ
キシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
が０．４ｇ（８１％）得られた。この粗生成物を、アセトニトリル−水−酢酸ア
ンモニウムのグラジエントを移動相として用いるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで
精製した。純粋な生成物を含む分画を集めて、真空でアセトニトリルを除去した
。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発
することにより純粋な３−｛４−［２−（４−ベンジルカルバモイルオキシフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．２
３ｇ（４８％）得た。
【０４５０】
【化１９５】
【０４５１】 実施例９４．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルカルバモイルオキ
シフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル 乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（０．１
８ｇ；０．５ミリモル）（実施例２６ｂに記載）、フェニルイソシアネート（０
．１８ｇ；０．１６ｍｌ；１．５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２２ｍ
ｌ；１．６ミリモル）から出発して、実施例９３に記載のようにして２−エトキ
シ−３−｛４−［２−（４−フェニルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］
フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを製造した。
【０４５２】 アセトニトリル−水−酢酸アンモニウムのグラジエントを移動相として用いる
プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋な２−エトキシ−３−｛４−［２
−（４−フェニルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エ
トキシプロパン酸エチルエステルを０．０７３ｇ（３０％）得た。
【０４５３】
【化１９６】
【０４５４】 実施例９５．３−［４−（２−［４−（｛ベンジルアミノ｝カルボニルアミノ）
フェニル］エトキシ）フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）と炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分撹拌した。ベンジルイソシア
ネート（０．０８７ｇ；０．６５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５
時間撹拌して蒸発乾固した。ジクロロメタンと水を残渣に加えて相を分離した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロロメタン、次にジ
クロロメタン中のメタノール（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolut
e, SI）クロマトグラフィーにより、３−［４−（２−［４−（｛ベンジルアミ
ノ｝カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ）フェニル］−（Ｓ）−２−エトキ
シプロパン酸を０．１９ｇ（収率７５％）得た。
【０４５５】
【化１９７】
【０４５６】 実施例９６．（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−［（｛４−［（ト
リフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝
エトキシ）フェニル］プロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（０
．０５１ｇ；０．６０７ミリモル）を加えて、混合物をしばらく撹拌した。４−
（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１２６ｇ；０．５７５ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌して蒸発乾固した。酢酸エチ
ルと水を残渣に加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を蒸発した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール：ジクロロメタン（１：９９
）、そして次にメタノール：ジクロロメタン（２：９８）を溶出液として用いる
シリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−エトキ
シ−３−［４−（２−｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル
］アニリノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
を０．１７ｇ（収率５７％）得た。
【０４５７】
【化１９８】
【０４５８】 実施例９７．３−｛４−［２−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル
］アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）と炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブ
チルイソシアネート（０．０５９ｇ；０．５９５ミリモル）を加えた。反応混合
物を室温で一晩撹拌して蒸発乾固した。ジクロロメタンと水を残渣に加えて相を
分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ヘプタン／ジ
クロロメタン（５０％）、次にジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタ
ン（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィ
ーにより３−｛４−［２−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］ア
ミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸を０．
１５ｇ（収率６４％）得た。
【０４５９】
【化１９９】
【０４６０】 実施例９８及び９９．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェ
ニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル及び３−｛４−［２−（
４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
エチルエステル 酢酸エチル（１５ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキ
シ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例６２ａに記載
）（０．９６ｇ；２．６９ミリモル）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２７３
ｍｌ；３．３６ミリモル、水中３７重量％溶液）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ；１０
％）を加えて、大気圧、室温で４時間水素化した。セライトで濾過し、ヘプタン
：酢酸エチル（４：１から１：１のグラジエント）を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを０．４９ｇ（収率４
９％）及び３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニ
ル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．２４ｇ（収率２３％）得た
。 ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェニル）エトキシ］フェ
ニル｝プロパン酸エチルエステル：
【０４６１】
【化２００】
【０４６２】 ３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−
エトキシプロパン酸エチルエステル：
【０４６３】
【化２０１】
【０４６４】 実施例１００．３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フ
ェニル｝−２−エトキシプロパン酸 テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施
例９９に記載）（２３２ｍｇ；０．６０ミリモル）の溶液に、水（２ｍｌ）に溶
解した水酸化リチウム水和物（３８ｍｇ；０．９０ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ５まで酸性にし
た。テトラヒドロフランを真空蒸発し、水（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチ
ルで抽出（１０＋５ｍｌ）、乾燥（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空蒸発した。シ
リカゲルで濾過して精製することにより３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ
フェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を１８０ｍｇ（収率
８４％）得た。
【０４６５】
【化２０２】
【０４６６】 実施例１０１．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（｛３−［（４
−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−（Ｒ／Ｓ）−プロピル｝アミ
ノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）−プロパン酸 テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に３−フェニル−３−（４−メチルフェニル）
プロピオンアルデヒド（０．１６６ｇ；０．５７ミリモル）を溶解し、硫酸（４
Ｍ；０．０４１ｍｌ；０．１６４ミリモル）を撹拌しながら加え、次にテトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）に溶解した３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記
載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）を加えた。反応混合物を１０分撹拌して
氷浴中で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．０４２ｇ；１．１０ミリモ
ル）を加えた。添加後、冷却浴を除去した。混合物を一晩撹拌して蒸発によりテ
トラヒドロフランを除去した。酢酸エチルと水を残渣に加えて有機相を分離し、
ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。ジクロロメタ
ン、次にジクロロメタン中のメタノール（１％）を溶出液として用いるシリカゲ
ル（Isolute, SI）のクロマトグラフィーによって（Ｓ）−２−エトキシ−３−
（４−｛２−［４−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェ
ニル−（Ｒ／Ｓ）−プロピル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパ
ン酸を０．１３ｇ（収率４０％）得た。
【０４６７】
【化２０３】
【０４６８】 実施例１０２．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（３，３，３−
トリフルオロ−２−メチル−（Ｒ／Ｓ）−プロピルアミノ）フェニル］エトキシ
｝フェニル）プロパン酸 テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に２−（トリフルオロメチル）プロピオンアル
デヒド（０．０７２４ｇ；０．５７４ミリモル）を溶解し、硫酸（４Ｍ；０．０
４１ｍｌ；０．１６４ミリモル）を撹拌しながら加え、次にテトラヒドロフラン
（２ｍｌ）に溶解した３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェ
ニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．
２ｇ；０．５４７ミリモル）を加えた。反応混合物を１０分撹拌して氷浴中で０
℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．０４２ｇ；１．１０ミリモル）を加え
た。添加後、冷却浴を除去した。混合物を一晩撹拌して蒸発によりテトラヒドロ
フランを除去した。酢酸エチルと水を残渣に加えて有機相を分離し、ブラインで
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。ジクロロメタン、次にジ
クロロメタン中のメタノール（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolut
e, SI）のクロマトグラフィーによって（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２
−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−（Ｒ／Ｓ）−プロピルアミ
ノ）フェニル］エトキシ｝フェニル］−プロパン酸を０．１３ｇ（収率４０％）
得た。
【０４６９】
【化２０４】
【０４７０】 実施例１０３．３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝
−２−エトキシプロパン酸エチルエステル ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（
実施例２０ｂに記載）（６．６２ｇ；２７．７８ミリモル）とｐ−シアノフェネ
チルアルコール（２．７３ｇ；１８．５２ミリモル）を用いて、実施例３８（ｃ
）と同じ方法で、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル
｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを合成した。反応を２時間後に停止
した。最初にジクロロメタン、次に石油エーテル：ジエチルエーテルを溶出液と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物と出発物質
の混合物を得て、これを酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で洗浄
した。有機相を水で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して溶媒を蒸発すると
３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ
プロパン酸エチルエステルが４．２３ｇ（収率６２％）得られた。
【０４７１】
【化２０５】
【０４７２】 実施例１０４．３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝
−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステル 実施例３８（ｃ）と同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステルをｐ−シアノフェネチルアル
コールと反応させて、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェ
ニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステルを得た。
【０４７３】
【化２０６】
【０４７４】 実施例１０５．３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝
−２−フェニルスルファニルプロパン酸 実施例２と同じ方法を用いて、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エト
キシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステル（実施
例１０４に記載）を加水分解して、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エ
トキシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸を得た。
【０４７５】
【化２０７】
【０４７６】 実施例１０６．２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカ
ルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル （ａ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］ベンゾニトリル ジクロロメタン（乾燥）にｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．９ｇ；２
０３．８ミリモル）を溶解した。ＡＤＤＰ（４７．２ｇ；１８７ミリモル）加え
て、次にトリフェニルホスフィン（４９ｇ；１８７ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で４５分撹拌し、次に少量のジクロロメタン（乾燥）中に溶解したｐ
−シアノフェネチルアルコール（２５ｇ；１１０ミリモル）を１時間かけて分注
した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して蒸発した。残渣を酢酸エチル：
ヘプタンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［
２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］ベンゾニトリルを９．７ｇ（収率２２
．７％）得た。
【０４７７】
【化２０８】
【０４７８】 （ｂ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］安息香酸 ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］ベンゾニトリル（９．７ｇ；
３８．６ミリモル）を硫酸（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）中で１時間還流し
た。蒸発することにより４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］安息香
酸を１０ｇ（収率１００％）得た。
【０４７９】
【化２０９】
【０４８０】 （ｃ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルベン
ズアミド ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］安息香酸（８，１１ｇ；３０
ミリモル）、ＴＢＴＵ（１０．６ｇ；３３ミリモル）及びＤＭＡＰ（８．１ｇ；
６６ミリモル）をＤＭＦ（８５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、
ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解したイソプロピルアミン（１２ｇ；２００ミリモル
）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大量の水を加えて混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸水素カリウム（０．３Ｍ）、水及びブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発することにより４−［２−（４−ホル
ミルフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを８ｇ（収率８５．
６％）得た。
【０４８１】
【化２１０】
【０４８２】 （ｄ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル
）フェニル｝エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステル ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルベンズア
ミド（２ｇ；６．４２ミリモル）と（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）
（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（３ｇ；７ミリモル）をクロロホルムに
溶解した。反応混合物を氷浴で冷却した。テトラメチルグアニジン（１ｇ；８．
７ミリモル）を分注した。反応混合物を週末にかけて撹拌し、溶媒を蒸発した。
残渣を酢酸エチルに溶解して沈殿するトリフェニルホスフィンオキシドを濾過で
除いた。濾液を蒸発した。残渣のエタノール／水溶液を凍結することによって結
晶を得た。この結晶を濾過して、非常に冷たいエタノール／水混合物で洗浄して
、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フ
ェニル｝エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステルを得た。
【０４８３】
【化２１１】
【０４８４】 （ｅ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル
）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル 実施例１（ｄ）と同じ方法を用いて、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−
（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］アクリル酸
エチルエステルを水素添加して、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソ
プロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
エステルを得た。
【０４８５】
【化２１２】
【０４８６】 実施例１０７．２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカ
ルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（
イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エ
チルエステル（実施例１０６に記載）（１ｇ；２．３４ミリモル）を溶解した。
水（６ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．０５６ｇ；２．３４ミリモル）を
２０分かけてゆっくり分注した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し
て、テトラヒドロフランを注意深く蒸発した。残った水相をジエチルエーテルで
１回抽出し、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄
、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発した。
【０４８７】 残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水（３．５ｍｌ）中の水酸化ナトリ
ウム（０．１０９ｇ；１．７３ミリモル）を加えた。溶液を蒸発し、残渣を水に
再溶解した。凍結乾燥により２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロ
ピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を０．６４
３ｇ（収率６５．２％）得た。
【０４８８】
【化２１３】
【０４８９】 実施例１０８．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（｛［２−（メ
チルスルファニル）アニリノ］カルボチオイル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝
フェニル）プロパン酸 ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２
−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（
０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）を混合物に加えてしばらく撹拌した。２−
（メチルチオ）フェニルイソシアネート（０．１０８ｇ；０．５９６ミリモル）
を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン、
次にジクロロメタン中のメタノール（２％、４％、１０％及び２０％）を溶出液
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−（Ｓ）−２−エトキシ
−３−（４−｛２−［４−（｛［２−（メチルスルファニル）アニリノ］カルボ
チオイル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．２１ｇ（
収率７５％）得た。
【０４９０】
【化２１４】
【０４９１】 実施例１０９．２−イソプロピル−３−［４−（｛４−［（メチルスルホニル）
オキシ］フェネチル｝オキシ）フェニル］プロパン酸 （ａ）ベンジル２−イソプロポキシアセテート イソプロポキシ酢酸から実施例５８ａと同じ方法を用いて、ベンジル２−イソ
プロポキシアセテートを合成した。
【０４９２】
【化２１５】
【０４９３】 （ｂ）ベンジル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ
−２−プロペノエート ベンジル２−イソプロポキシアセテートから実施例５８ｂと同じ方法を用いて
、ベンジル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ−２
−プロペノエートを合成した。 Ｅ及びＺ異性体の混合物の1Ｈ−ＮＭＲ
【０４９４】
【化２１６】
【０４９５】 （ｃ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸 ベンジル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ−２
−プロペノエートから実施例５８ｃと同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸を合成した。
【０４９６】
【化２１７】
【０４９７】 （ｄ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸メチル
エステル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸から実施例
５８ｄと同じ方法を用いて、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソ
プロポキシプロパン酸を合成した。
【０４９８】
【化２１８】
【０４９９】 （ｅ）２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフ
ェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチルエステル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸メチルエス
テルと２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
（実施例１ｂに記載）から実施例５８ｅと同じ方法を用いて、２−イソプロポキ
シ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェ
ニル］プロパン酸メチルエステルを合成した。
【０５００】
【化２１９】
【０５０１】 （ｆ）２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフ
ェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４
−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチルエ
ステル（０．１ｇ；０．２２９ミリモル）を溶解した。水（２ｍｌ）に溶解した
水酸化リチウム（０．００６ｇ；０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で８時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発した。残った水溶液をジエチル
エーテルで抽出した。水溶液を塩酸（１％）でｐＨ約２の酸性とし、酢酸エチル
で２回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し
て、２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を０．０８５ｇ（収率８８％）得た。
【０５０２】
【化２２０】
【０５０３】生物学的活性 本発明の化合物の生物学的活性をＵｍｅａ ｏｂ／ｏｂ株の肥満型糖尿病マウ
スで試験した。マウス群に試験化合物を１日１回、７日間摂食させた。実験の最
後の日に、絶食状態で投与２時間後に動物を麻酔し、切開した動脈から血液を採
取した。血漿のグルコース、インシュリン及びトリグリセリド濃度を分析した。
同じ年齢の処置しない肥満型糖尿病マウス群を対照として用いた。マウスの体重
を実験前後で測定し、得られた体重を対照動物で得られた体重と比較した。試験
群のマウスの個々のグルコース、インシュリン及びトリグリセリドの値を、対照
群の対応する値のパーセントで表した。
【０５０４】 所望の”治療効果”は、対照動物でのレベル以下のグルコース、インシュリン
及びトリグリセリドの３つの変数の平均減少％として計算した。本発明の試験化
合物の治療効果を、１００μモル／ｋｇの経口投与量で７日間、摂食により投与
した従来技術の化合物であるトログリタゾン（troglitazone）における同じ効果
と比較した。
【０５０５】 同じ経口投与量で得られるトログリタゾンの効果に比べた本発明の試験化合物
の優れた効果は、請求の範囲に記載の化合物の増強された有効性と効率を示すも
のである。略号 ＮＩＤＤＭ：非インシュリン依存性糖尿病 ＩＲＳ：インシュリン耐性症候群 ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質 ＨＤＬ：高密度リポタンパク質 ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシリルアミン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＡＤＤＰ：アゾジカルボニルジピペリジン ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロホスフェート ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホ
スホニウムヘキサフルオロボレート ＴＥＡ：トリエチルアミン ＤｉＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｐｄ／Ｃ：炭素上のパラジウム ＨＯＢｔｘＨ2Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ｔ：三重線 ｓ：一重線 ｄ：二重線 ｑ：四重線 ｑｖｉｎｔ：五重線 ｍ：多重線 ｂｒ：幅広 ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 233/25 233/25 233/29 233/29 233/75 233/75 271/28 271/28 271/44 271/44 271/58 271/58 275/32 275/32 309/29 309/29 309/63 309/63 311/08 311/08 323/18 323/18 (31)優先権主張番号 ９８０１９９２−０ (32)優先日 平成10年６月４日(1998．6．4) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ゴットフリエス，ヨハン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 イングハルト，トルド スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 リ，ランナ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 リンドステット，アルステルマルク スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 AA04 DB03 GA07 GA31 HA22 JA06 JA32 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZA45 ZA70 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA02 AB20 AC25 AC41 AC83 AD16 BJ50 BP10 BP30 BS10 BT10 RA42

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 を持っている化合物およびそれらの立体および光学異性体およびラセミ体、なら
    びにそれらの医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形、式中、 Ａはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 【化２】 または 【化３】 を表しており、式中 Ｒは水素； −ＯＲa、式中Ｒaは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表
    している； −ＮＲaＲb、式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、Ｒaは
    前に定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール
    、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−Ｃ
    ＯＲcまたは−ＳＯ2Ｒd（式中、Ｒcは水素、アルキル、アリールまたはアルキル
    アリールを表し、Ｒdはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
    る）を表している；であり、 Ｒ1はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ； −ＯＲe、式中Ｒeはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリールで
    ある； −Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf、式中Ｒfは水素、アルキル、アシル、アリールま
    たはアルキルアリールを表し、ｍは整数１−８を表している； −ＯＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcは前に定義した通りである； −ＳＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＮＲaＲf、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＯＲa、式中Ｒaは前に定義した通りである； −ＣＯＯＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである；であり、 Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、 Ｒ3およびＲ4は同じであるかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、
    アリールまたはアルキルアリールを表しており、 ｎは整数１−６であり、 Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＯＣＯＮＲfＲa、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＯＲd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＲa、式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである； −ＮＲcＲd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである； −ＮＲcＳＯ2Ｒd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは同じであるかまたは異なっ
    ており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表して
    いる； −ＮＲcＣＳＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは同じであるかまたは異なっ
    ており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表して
    いる； −ＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＳＯＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである； −ＳＲc、式中Ｒcは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＮＲaＲf、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである； −ＳＯ2ＯＲa、式中Ｒaは前に定義した通りである； −ＣＮ、 −ＣＯＮＲcＲa、式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである；を表してお
    り、 Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ
    、−ＮＯ2、−ＮＲfＲb（式中ＲfおよびＲbは前に定義した通りである）； −ＯＲf、式中Ｒfは前に定義した通りである； −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；であり、 Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ
    、−ＮＯ2、−ＮＲfＲb（式中ＲfおよびＲbは前に定義した通りである）； −ＯＲf、式中Ｒfは前に定義した通りである； −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；である。
  2. 【請求項２】 （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスル
    ホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸および３−｛４−［２
    −（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝
    −（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を除いた請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａはメタまたはパラ位に位置し、および 【化４】 を表しており、式中 Ｒは水素； −ＯＲa、式中Ｒaは請求項１に定義した通りである； −ＮＲaＲb、式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、Ｒaは
    請求項１に定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキルア
    リール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールを表して
    いる；であり、 Ｒ1はシアノ； −ＯＲd、式中Ｒdは請求項１に定義した通りである； −Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲa、式中ｍおよびＲaは請求項１に定義した通りであ
    る；であり、 Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは請求項１に定義した通りである； −ＯＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcは請求項１に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＯＲd、式中ＲcおよびＲdは請求項１に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＲa、式中ＲcおよびＲaは請求項１に定義した通りである； −ＮＲcＲd、式中ＲcおよびＲdは請求項１に定義した通りである； −ＮＲcＳＯ2Ｒd、式中ＲcおよびＲdは請求項１に定義した通りである； −ＮＲcＣＯＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは請求項１に定義した通りで
    ある； −ＮＲcＣＳＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは請求項１に定義した通りで
    ある； −ＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは請求項１に定義した通りである； −ＳＲc、式中Ｒcは請求項１に定義した通りである； −ＣＮ、 −ＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcは請求項１に定義した通りである；であ
    り、 Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ2； −ＯＲh、式中Ｒhは水素またはアルキルである；であり、 Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ2； −ＯＲh、式中Ｒhは前に定義した通りである；である請求項１または２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＯＯＲd（式中ＲcおよびＲdは請求項１に定義した通りである）を
    表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＣＯＯＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した
    通りでありＲhは水素またはアルキルを表している）を表している請求項４に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｄが−ＮＲjＣＯＯアルキル（式中Ｒjは水素または低級アルキ
    ルを表している）である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＯＲa（式中ＲcおよびＲaは請求項１に定義した通りである）を表
    しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＣＯＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した通
    りであり、Ｒhは水素またはアルキルを表している）を表している請求項７に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｄが−ＮＨＣＯＲdアルキル（式中Ｒdは請求項１に定義した
    通り）である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＳＯ2Ｒd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りである）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＯ2Ｒd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りで
    ある）を表している請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＳＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りである）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りである
    ）を表している請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲcは請求項１に定義した通りである）を
    表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＣＯＮＨＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した通
    りである）を表している請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＯＣＯＮＨアルキルである請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＳＯ2Ｒd（式中ＲcおよびＲdは請求項１に定義した通りである）を
    表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および −ＮＲhＳＯ2Ｒd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りであり、Ｒhは水素ま
    たはアルキルである）を表している請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＲhＳＯ2アルキル（式中Ｒhは水素またはアルキルである）である請求
    項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＲd（式中ＲcおよびＲdは請求項１に定義した通りである）を表して
    おり； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りで
    あり、Ｒhは水素またはアルキルである）を表している請求項２０に記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＲhアルキル（式中Ｒhは水素またはアルキルである）である請求項２１
    に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＯＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkは請求項１に定義した通りで
    ある）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＯＮＨＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した
    通りである）を表している請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＨＣＯＮＨアルキルである請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkは請求項１に定義した通りで
    ある）を表しており； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＳＮＨＲd（式中Ｒdは請求項１に定義した
    通りである）を表している請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1は−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＮＨＣＳＮＨアルキルである請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ａはメタまたはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）； −ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏア
    ルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり； Ｒ1は−Ｏアルキルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ｒ3は水素またはアルキルであり； Ｒ4は水素であり； ｎは整数１−３であり； Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および −ＯＳＯ2Ｒd（式中Ｒdは請求項１に定義した通りである）であり； Ｄ’は水素であり； Ｄ’’は水素である請求項３に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ａはパラ位に位置し； Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール； −ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素であり； ｎは整数１であり； Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＳＯ2アルキルまたは−ＯＳＯ2アルキルアリー
    ルを表している請求項２９に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり； Ｄは−ＯＳＯ2アルキルである請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 下記の前記請求項に従った化合物 ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エト
    キシ）フェニル］プロパン酸； ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキ
    シ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］
    フェニル｝プロパン酸； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ
    ］フェニル｝プロパン酸； ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−イソブチリルアミノフェニル｝エトキシ
    ）フェニル］プロパン酸； ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキ
    シ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エト
    キシ］フェニル｝プロパン酸； Ｎ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフ
    ェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド； Ｎ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニル
    オキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド； ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エト
    キシ）フェニル］プロパン酸アミド； ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロ
    ポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル； ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェ
    ニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸； ３−［４−｛２−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フ
    ェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸； （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−［４−（メトキシカルボニルアミノ）
    フェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸； ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフェニル）エ
    トキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル； ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキ
    シ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸； ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキ
    シ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸； ３−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキ
    シ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
    エステル； （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニ
    ル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸； および、利用可能な場合、その立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに
    その医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形。
  33. 【請求項３３】 化合物が可能な鏡像体の一つである前記の任意の請求項に
    記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物
    を合成するための方法； ａ）式ＩＩ 【化５】 の化合物と式ＩＩＩまたは式ＩＶ 【化６】 または 【化７】 ［式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1、およびＲ3は請求項１で定義した通り
    であり、Ｌ1＝Ｌ2＝Ｌ3がフェニルであるかまたはＬ1＝Ｌ2はＯＲd（式中、Ｒd
    は請求項１で定義した通りである）でありおよびＬ3＝Ｏである］の化合物を縮
    合し、その後必要に応じ、二重結合を還元し、保護基を除去して式Ｉ（式中、Ｒ 2 およびＲ4は水素である）の化合物を形成させる、または ｂ）式ＩＩ 【化８】 のカルボニル化合物と式ＶＩＩ 【化９】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ1、およびＲ3は請求項１で定義した通りであ
    り、Ｒ2はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである）の化合物を反応
    させ、必要に応じ、続いての脱ヒドロキシ化、保護基の除去により式Ｉ［式中、
    Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ（式中、Ｒ4は水素である）である］の化合
    物を形成させる、または ｃ）式ＶＩＩＩ 【化１０】 の化合物と式ＶＩＩ 【化１１】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義
    した通りであり、Ｘは脱離基である）の化合物を反応させ、その後必要に応じ、
    保護基を除去して式Ｉ（式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲである）の化
    合物を形成させる、または ｄ）式Ｖ 【化１２】 の化合物と式Ｘ 【化１３】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｒl
    は−ＯＨまたは脱離基である）の化合物を反応させ、その後必要に応じ、保護基
    を除去する、または ｅ）式ＸＩ 【化１４】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義した
    通りであり、Ｘ’’は−ＯＨまたは脱離基である）の化合物を変換し、続いて必
    要に応じ、保護基の除去により式Ｉ｛式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ
    ［式中、Ｒ1は−ＯＲe（式中、Ｒeは請求項１に定義した通りである）、−Ｏ−
    ［ＣＨ2］m−ＯＲf（式中ｍおよびＲfは請求項１に定義した通りである）、−Ｏ
    ＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲcは請求項１に定義した通りである）である］で
    ある｝の化合物を形成させる、 ｆ）式ＸＩＩＩ 【化１５】 （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義した
    通りであり、Ｘ’はハロゲンである）の化合物をチオールと反応させ、式Ｉ｛式
    中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ［式中、Ｒ1は−ＳＲd（式中、Ｒdは請
    求項１に定義した通りである）である］である｝の化合物を形成させる、または ｇ）式ＸＩＶ 【化１６】 （式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｘ1は−
    ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＲcＨである）の化合物を適切な試薬と反応させ、続い
    て保護基の除去により式Ｉ［式中、Ｄは−ＯＳＯ2Ｒd、−ＳＲc、−ＯＣＯＮＲf Ｒa、−ＮＲcＣＯＯＲd、−ＮＲcＣＯＲa、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣＯＮＲaＲk、
    −ＮＲcＳＯ2Ｒdおよび−ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中、Ｒa、Ｒc、Ｒd、Ｒf、Ｒg
    およびＲkは請求項１に定義した通りである）である］の化合物を形成させる、
    または ｈ）式Ｉ［式中Ｒは−ＯＲp（式中、Ｒpは保護基である）である］の化合物を加
    水分解して式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の化合物を形成させる、または ｉ）式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の化合物を式ＨＮＲaＲb（式中、Ｒaおよび
    Ｒbは請求項１に定義した通りである）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｒは
    −ＮＲaＲbである）の化合物を形成させる、または ｊ）式ＸＶ 【化１７】 ［式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｘ2は−
    ＳＯＲdまたは−ＳＲd（式中、Ｒdは請求項１で定義した通りである）である］
    の化合物を酸化し、必要に応じ続いて保護基を除去して式Ｉ（式中、Ｄは−ＳＯ 2 Ｒdまたは−ＳＯＲdである）の化合物を形成させる； その後必要に応じ、方法ａ）−ｊ）に従って得られた化合物を立体異性体、その
    医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する
    。
  35. 【請求項３５】 請求項２−３３のいずれかに記載の化合物の製造により特
    徴付けられる請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 治療における使用のための請求項１−３３のいずれかに記
    載の化合物。
  37. 【請求項３７】 活性成分として請求項１−３３のいずれかに記載の化合物
    を、任意に受容可能な担体、補助剤および／または希釈剤とともに含んでいる医
    薬処方。
  38. 【請求項３８】 インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／ま
    たは処置のための医薬の製造における請求項１−３３のいずれかに記載の化合物
    の使用。
  39. 【請求項３９】 インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／ま
    たは処置のための方法、ここで請求項１−３３のいずれかに記載の化合物の治療
    的有効量がそのような予防および／または処置を必要としている哺乳類に投与さ
    れる。
  40. 【請求項４０】 インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／ま
    たは処置がそのような状態における異脂肪血症の予防および／または処置である
    請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／ま
    たは処置が非インシュリン依存性糖尿病における高血糖症の予防および／または
    処置である請求項３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 活性成分が請求項１−３３のいずれかに記載の化合物であ
    るインシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／または処置における使
    用のための医薬処方。
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