KR20010052529A - 신규한 3-아릴 프로피온산 유도체 및 동족체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 상기 화학식 I 및 그의 입체 및 광학 이성체 및 라세미체를 갖는 신규한 3-아릴 프로피온산 유도체 및 동족체 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 이들의 결정형태, 이들의 제조 방법, 이들을 함유한 제약 제제 및 인슐린 내성에 관련된 임상 질환에서의 화합물의 사용에 관한 것이다.

Description

신규한 3-아릴 프로피온산 유도체 및 동족체 {New 3-Aryl Propionic Acid Derivatives and Analogs}
전신 또는 골격근, 심근층, 지방 및 간과 같은 개별 조직에 있어서 인슐린 작용에 대한 감수성의 저하로 정의되는, 인슐린 내성은 진성 당뇨병을 앓고 있거나 앓고 있지 않은 다수의 사람들에게 나타나고 있다. 인슐린 내성 증후군 IRS는, 동반하는 인슐린과잉혈증, 대개는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM), 동맥 고혈압증, 중추 (내장) 비만증, VLDL (초저밀도 리포단백질)의 증가 및 HDL (고밀도 리포단백질) 농도의 감소 및 섬유소용해 작용의 저하를 전형적인 특징으로 하는 이상 범위의 리포단백질 수준으로서 관찰되는 이상지질혈증과 함께, 인슐린 내성을 포함하는 일군의 증상을 의미한다.
최근의 역학 조사는, 인슐린 내성에 걸린 개체의 심혈관계 이환성 및 치사성의 위험률이 현저하게 증가되었고, 특히 심근경색 및 졸중을 앓게 된다고 보고하고 있다. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병에서 이와 같은 아테롬성경화증 관련 질환은 전체 사망 원인의 80%에 이른다.
임상 의학에서, 현재로서는 IRS에 있어 인슐린 감수성을 증가시킴으로써, 아테롬성경화증의 진행을 가속시킨다고 생각되는 이상지질혈증을 치료하는 것이 필요하다는 인식은 아주 한정되어 있다.
또한, 현재로서는 IRS와 관련된 대사 장애를 적절하게 치료할 수 있는 약물 요법이 전혀 없다. 지금까지 NIDDM의 치료는 이 질환과 관련된 탄수화물 대사의 이상 조절에 대한 치료에 촛점을 맞추어 왔다. 술포닐우레아계와 같은 분비 촉진물질에 의한 내인성 인슐린 분비의 자극, 및 경우에 따라서 외인성 인슐린의 투여가 혈당의 정상화에 흔히 사용되는 방법이지만, 이는 오히려 인슐린 내성을 더 증가시키고 IRS의 다른 증상들은 치료하지 못하며 심혈관 이환성 및 치사성을 낮추지도 못한다. 또한, 이와 같은 치료법은 관련된 합병증과 함께 저혈당증이라는 심각한 위험을 수반한다.
다른 치료 방법은 메트포르민과 같은 비구아니드계 또는 아카르보스와 같은 글루코시다제 억제제를 포함하는 글루코오스 대사 또는 흡수에 있어서의 변이에 촛점을 두고 있다. 이와 같은 약제들은 어느 정도 효능이 있긴 하지만, 부작용과 관련하여 이들의 임상적 효과에는 제한이 따른다.
신규한 치료 방법은 적어도 부분적으로 핵 수용체에 대한 아고니스트 작용을 통하여 효과를 매개하는 티아졸리딘디온과 같은 인슐린 증감 약물의 사용을 수반한다. 시글리타존은 이와 같은 종류의 원형이다. IRS의 동물 모델에서, 이와 같은 화합물은 지질 운반 및 취급에 영향을 미쳐 인슐린 감수성을 개선하고, 이에 의해 골격근, 간 및 지방 조직에서의 인슐린 작용을 향상시킴으로써 인슐린 내성 및 관련된 고트리글리세리드혈증 및 인슐린과잉혈증 뿐만 아니라 당뇨병에 있어서 고혈당증을 치료하는 것으로 보인다.
임상학적 개발에 있어서 시글리타존 및 이후 기술된 티아졸리딘디온은 알려진 바에 의하면 허용할 수 없는 독성으로 인해 사용이 중단되었거나 또는 부적합한 효능을 나타낸다. 따라서, 인슐린 증감 특성을 지닌, 신규하고 보다 우수한 화합물이 요구되고 있다.
＜선행기술＞
화학식의 화합물 및 이들의 특정 유도체는 미국 특허 제5 306 726호에 개시되어 있고 국제 출원 공개 제91/19702호에서는 혈당저하제 및 콜레스테롤혈저하제로 유용하다고 언급되고 있으며, 미국 특허 제5232945호에서는 고혈압의 치료에 유용한 것으로 언급하고 있다.
호주 특허 제650429호에서는 구조적으로 연관된 화합물이지만 이뇨, 항 고혈압, 혈소판 항-응고 및 항-리폭시게나제 특성과 같은 상이한 특성을 갖는 것으로 개시하고 있다.
유럽 특허 제139421호에서는 혈중 지질 수준 및 혈당 수준을 감소시키는 능력을 갖는 화합물을 개시하고 있다. 이와 같은 화합물 중에서 트로글리타존은 NIDDM의 치료 또는 글루코오스 내성 감소를 위해서 시판중인 화합물이다.
국제 출원 공개 제97/31907호에서는 우수한 혈중-글루코스 저하 활성을 나타내고, 따라서 고혈당증, 이상지질혈증의 치료 및(또는) 예방에 사용되고 특히 II형 당뇨병의 치료에 사용되는 화합물을 개시하고 있다.
또한, 이와 같은 화합물은 I형 당뇨병, 고트리글리세리드혈증, X 증후군, 인슐린 내성, 심장 기능 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압 및 심혈관 질환, 특히 아테롬성경화증을 포함하는 다른 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 용도로 특허 청구되고 있다.
본 발명은 인슐린 내성과 관련된 임상 질환에 있어 유용성이 있는 신규한 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체 및 동족체, 이와 같은 화합물의 제조 방법, 이들의 치료적 이용 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
＜발명의 설명＞
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 입체 및 광학 이성체 및 라세미체 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 이들이 결정 형태에 관한 것이다.
식중,
화학식 A는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있고,
를 나타내는데,
식중,
R은 수소; -ORa(Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -NRaRb(식중, Ra및 Rb는 동일하거나 상이하며, Ra는 상기 정의된 바와 같고, Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -CORc또는 -SO2Rd(식중, Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, Rd는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임))이고;
R1은 알킬, 아릴, 알켄, 알킨, 시아노; -ORe(식중, Re는 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴임); -O-[CH2]m-ORf(식중, Rf는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴이고, m은 정수 1 내지 8을 나타냄); -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 상기 정의된 바와 같음); -SRd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -S02NRaRf(식중, Rf및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -SO2ORa(식중, Ra는 상기 정의된 바와 같음); -COORd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음)이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고,
n은 정수 1 내지 6이고,
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OS02Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -OCONRfRa(식중, Rf및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -NRcCOORd(식중, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같음); -NRcCORa(식중, Rc및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -NRcRd(식중, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같음); -NRcSO2Rd(식중, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같음); -NRcCONRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -S02Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -SORd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -SRc(식중, Rc는 상기 정의된 바와 같음); -SO2NRaRf(식중, Rf및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -SO20Ra(식중, Ra는 상기 정의된 바와 같음); -CN; -CONRcRa(식중, Rc및 Ra는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2, -NRfRb(식중, Rf및 Rb는 상기 정의된 바와 같음); -ORf(식중, Rf는 상기 정의된 바와 같음); -OS02Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D"는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2, -NRfRb(식중, Rf및 Rb는 상기 정의된 바와 같음); -ORf(식중, Rf는 상기 정의된 바와 같음); -OSO2Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
간결한 기재를 위하여 상기 화학식 I의 정의는 이후 항목 A에 정의된 바를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 다양한 치환체의 정의는 본 출원에서 항목 A에 정의된다.
화학식 I의 화합물은 놀랍게도 인슐린 내성에 관련된 질환에 효과가 있다.
항목 A2 : 본 발명의 한 실시양태로 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산, 및 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산은 포함하지 않는다.
항목 A3 : 본 발명의 바람직한 화합물은
A가 메타 또는 파라 위치에 있고, 하기 화학식을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
식중,
R은 수소; -ORa(식중, Ra는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRaRb(식중, Ra및 Rb는 동일하거나 상이하며, Ra는 항목 A에 정의된 바와 같고 Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴을 나타냄)이고;
R1은 시아노; -ORd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음); -O-[CH2]m-ORa(식중, m 및 Ra는 항목 A에 정의된 바와 같음)이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OS02Rd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음); -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRcCOORd(식중, Rc및 Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRcCORa(식중, Rc및 Ra는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRcRd(식중, Rc및 Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRcSO2Rd(식중, Rc및 Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRcCONRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 항목 A에 정의된 바와 같음); -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 항목 A에 정의된 바와 같음); -S02Rd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음); -SRc(식중, Rc는 항목 A에 정의된 바와 같음); -CN; -CONRaRc(식중, Ra및 Rc는 항목 A에 정의된 바와 같음)이고;
D'은 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 수소, 알킬, 알킬아릴, 할로겐, -CN 또는 -NO2; -ORh(식중, Rh는 수소 또는 알킬임)을 나타내고;
D"는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있고, 수소, 알킬, 알킬아릴, 할로겐, -CN 또는 -NO2; -ORh(식중, Rh는 상기와 같음)을 나타낸다.
항목 A4 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCOORd(식중, Rc및 Rd는 항목 A에 정의된 바와 동일함)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A5 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A4 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -NRhCOORd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에서 정의된 바와 같고 Rh는 수소 또는 저급 알킬을 나타냄).
항목 A6 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A5 중의 하기의 것들이다.
D는 -NRjCOO알킬 (식중, Rj는 수소 또는 저급 알킬임)이다.
항목 A7 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCORa(식중, Rc및 Ra는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A8 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A7 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R1은 -O알킬이고, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -NRhCORd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같고, Rh는 수소 또는 알킬임).
항목 A9 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A8 중의 하기의 것들이다.
D는 -NHCORd알킬 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)이다.
항목 A10 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -SO2Rd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A11 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A10 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -SO2Rd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음).
항목 A12 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -SRd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A13 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A12 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -SRd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음).
항목 A14 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬, 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A15 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A14 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -OCONHRd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음).
항목 A16 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A15 중의 하기의 것들이다.
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
D는 -OCONH알킬이다.
항목 A17 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬, 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcSO2Rd(식중, Rc및 Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A18 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A17 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -NRhSO2Rd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같고, Rh는 수소 또는 알킬임).
항목 A19 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A18 중의 하기의 것들이다.
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
D는 -NRhSO2알킬 (식중, Rh는 수소 또는 알킬임)이다.
항목 A20 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcRd(식중, Rc및 Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A21 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A20 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -NRhRd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같고 Rh는 수소 또는 알킬임).
항목 A22 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A21 중의 하기의 것들이다.
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
D는 -NRh알킬 (식중, Rh는 수소 또는 알킬임)이다.
항목 A23 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCONRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A24 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A23 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -NHCONHRd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음).
항목 A25 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A24 중의 하기의 것들이다.
R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
D는 -NHCONH알킬이다.
항목 A26 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A27 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A26 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -NHCSNHRd를 나타낸다 (식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음).
항목 A28 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A27 중의 하기의 것들이다.
R1은 -O저급 알킬이고;
D는 -NHCSNH알킬이다.
항목 A29 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A3 중의 하기의 것들이다.
A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
R1은 -O알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OSO2Rd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
D'은 수소이고;
D"은 수소이다.
항목 A30 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A29 중의 하기의 것들이다.
A는 파라 위치에 있고;
R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
n은 정수 1이고;
D는 파라 위치에 있으며, -OSO2알킬 또는 -OSO2알킬아릴을 나타낸다.
항목 A31 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 항목 A30 중의 하기의 것들이다.
R1이 -0알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
D는 -OS02알킬이다.
항목 A32 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다.
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산;
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산;
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-[4-(2-{4-이소부티릴아미노페닐}에톡시)페닐]프로판산;
3-{4-[2-(4-tert-부틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르;
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산;
N-시아노-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드;
N-벤질옥시-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드;
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르;
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산;
3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산;
(S)-2-에톡시-3-[4-{2-[4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]에톡시}페닐]프로판산;
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르;
3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산;
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산;
3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 메틸 에스테르;
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산; 및
응용가능한 이들의 입체 및 광학 이성체 및 라세미체 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 이들의 결정 형태.
항목 A33 : 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 가능한 에난티오머중 하나인 화합물이다.
알킬이 치환체 D에 포함될 경우, 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
치환체 R1이 알킬기일 경우, 바람직한 알킬은 탄소수 2 내지 6의 알킬기들이다.
치환체 ORa가 알킬아릴기일 경우, 바람직한 알킬아릴은 벤질이다.
본 명세서에서 표현 "제약상 허용가능한 염"은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 알루미늄, 아연 및 비스무스 염, 암모늄 염, 염기성 아미노산과의 염 및 유기 아민과의 염과 같은 염기성 염을 의미하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위에 걸쳐서, 소정의 화학식 또는 화합물 명은 모두 이들의 입체 및 광학 이성체 및 라세미체 뿐만 아니라 이와 같은 이성체 및 에난티오머가 존재할 경우 각각의 에난티오머가 여러 비율로 있는 혼합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염 및, 예를 들면 수화물과 같은 이들의 용매화물을 포함한다 (항목 A2의 화합물은 예외). 이성체는 통상적인 기법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 증류를 이용하여 분리할 수 있다. 에난티오머는, 예를 들면 분별 결정화, 분리 또는 HPLC에 의해 라세미체를 분리시킴으로써 분리할 수 있다. 디아스테레오머는, 예를 들면 분별 증류, HPLC, 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이성체 혼합물을 분리함으로써 분리할 수 있다. 별법으로, 입체 이성체는 키랄화제를 사용하여 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건하에 키랄성 출발 물질로부터 키랄 합성하거나, 또는 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체 이성체는 본 발명의 범주에 포함된다.
하기 정의는 본 명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위 전체에 적용된다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알킬을 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄상 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 탄소수 3의 시클릭 알킬을 의미한다. 상기 알킬 및 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄- 및 분지쇄-펜틸 및 헥실 뿐만 아니라 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "알콕시"는 O-알킬기 (알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "아릴"은 치환 또는 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기, 또는 나프틸과 같은 이들기 중 임의의 융합 고리계를 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "치환된"은 1종 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴 또는 시아노기로 치환된, 상기 정의된 알킬 또는 아릴기를 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "알킬아릴"은(식중, n은 1 내지 6의 정수이고, Rr및 Ri는 동일하거나 상이하며, 상기 정의된 바와 같이 각각 수소 또는 알킬 또는 아릴기를 나타냄)을 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "아실"은기 (식중, Rj는 상기 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 알킬아릴임)를 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖고 최대 탄소수 6, 바람직하게는 탄소수 3의 직쇄 또는 분지쇄상 치환 또는 비치환된 불포화 탄화수소기를 의미한다.
달리 언급되거나 지칭되지 않는 한, 용어 "보호기" (Rp)는 그린 및 우츠 (Greens and Wuts)의 표준 문헌 [Protecting groups in Organic Synthesis, 2nd Edition (1991)]에 기재된 바와 같은 보호기를 의미한다. 또한, 보호기는 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로틀리틸 클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
＜제조 방법＞
본 발명의 화합물은 하기 약술된 방법 A 내지 J 중 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이와 같은 방법에 한정되지 않으며, 화합물은 선행 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대하여 기재된 바와 같이 제조할 수도 있다.
A. R2및 R4가 수소인 화학식 I의 본 발명의 화합물은 화학식 II의 카르보닐 화합물을 화학식 III 또는 IV의 화합물과 노베나겔 (Knoevenagel) 또는 비티그 (Wittig) 형 반응과 같이 축합 반응시키고, 이후 경우에 따라서 수득한 이중 결합을 환원하고 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
식중,
D, D', D", n, R, R1및 R3은 항목 A에 정의된 바와 같고, L1= L2= L3는 페닐이거나, 또는 L1= L2는 ORd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)이고 L3은 = O이다.
A1. 축합 단계에서 대략 등몰량의 반응물을 아세트산 나트륨, 피페리딘 아세테이트, LDA 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기 존재하에 혼합하여 A가 불포화 잔기인 화학식 I의 화합물을 얻는다. 이 단계는 불활성 용매의 존재하에 또는 용매의 부재하에 수행할 수 있고, 이 경우 온도는 적어도 반응 혼합물이 부분적으로 용융되도록 충분히 높아야 하고, 바람직한 온도는 100℃ 내지 250℃ 범위이다.
간혹 이중 결합을 형성하기 위해서 p-톨루엔술폰산과 같은 탈수화제를 첨가하는 것이 필요하다.
이와 같은 통상적인 반응에서 알데히드 또는 케톤 출발 물질 및 화학식 III의 화합물은 대략 등몰량 및 과잉 몰량, 바람직하게는 1 내지 5배의 무수 아세트산 나트륨과 배합하고 혼합물은 경우에 따라서 진공하에 용융될 때까지 가열한다. A가 불포화 잔기인 화학식 I의 화합물은 물 및 아세톤과 혼합하고, 형성된 침전물을 여과함으로써 분리할 수 있다. 조생성물은 경우에 따라서, 예를 들면 재결정화 또는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제할 수 있다.
또한, 이 반응은 톨루엔과 같은 용매에서 피리딘 아세테이트의 존재하에 간편하게 수행할 수 있다. 반응 혼합물은 딘-스타크 장치에서 환류하여 물을 제거한다. 이어서, 표준 방법으로 용액을 냉각시키고 올레핀 생성물을 분리 및 정제한다.
또한, 반응은 알데히드 또는 케톤과 화학식 III의 화합물을 건조한 테트라히드로푸란에서 혼합하고, 칼륨 t-부톡시드를 -20℃에서 서서히 첨가하고 아세트산으로 반응물을 켄칭함으로써 수행할 수 있다. 조생성물을 분리하고, 이어서 톨루엔에 용해시키고 딘-스타크 장치에서 p-톨루엔술폰산으로 환류하여 물을 제거한다. 이어서, 표준 방법에 의해 생성물을 분리 및 정제한다.
A2. 또한, 본 반응은 염화 티탄 (IV) 및 피리딘의 존재하에 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다.
A3. 또한, 축합 단계는 비티그형 반응 (문헌 [Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press] 참조) 또는 실험란에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
대략 등몰량의 반응물 II와 IV를 1 내지 5배의 몰 과량의 테트라메틸구아니딘 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 혼합한다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 이소프로판올과 같은 불활성 용매의 존재하에 적합한 온도 (-10℃ 내지 +60℃)에서 충분히 긴 시간 동안 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과, 예를 들면 알킬화 조건 또는 미쯔노부 반응 (Tsunoda, Tete. Lett. 34, 1639-42 (1993))에 의해 커플링시키고, 경우에 따라서 실험란에 기재된 바와 같은 D-기를 개질함으로써 제조한다.
식중,
화학식 D, D', D", n 및 R3은 항목 A에 정의된 바와 같다.
R1기는 -OH 또는 할로겐, 술포네이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이다.
알킬화 반응 및 미쯔노부 반응은 하기와 같이 또는 실험란에서와 같이 수행할 수 있다.
화학식 III, IV, V 또는 VI의 화합물은 시판중이거나 시판중인 출발물질로부터 당업계의 숙련자들에게 알려진 표준 과정에 의해 또는 실험란에 기재된 과정에 의해 제조할 수 있다.
올레핀의 환원은 적합한 촉매, 메탄올과 같은 저급 알콜 중 마그네슘 또는 나트륨 아말감, 또는 디에틸-2,5-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트와 같은 수소 이동제의 존재하에 촉매 수소화와 같은 탄소-탄소 이중 결합을 환원시키는 것으로 알려진 광범위한 환원 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
촉매 수소화는 알콜, 셀로솔브, 양성자성 극성 유기 용매, 에테르, 저급 지방족 산에서 수행되고, 특히 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 또는 아세트산 단독 또는 혼합물로 사용한다. 사용된 촉매의 예로는 팔라듐 블랙, 활성탄 상의 팔라듐, 산화 백금 또는 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst)가 포함된다. 반응은 목적하는 반응의 반응성에 따라서 상이한 온도 및 압력에서 진행할 수 있다.
디에틸-2,5-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 사용하는 수소 이동 반응의 경우에는 등몰량의 반응물이 혼합되고 혼합물은 가온하여 불활성 분위기 또는 진공하에 용융시킨다 (140℃ 내지 250℃).
B. 화학식 I의 화합물 (식중, A는 -CR3R4-CR1R2-COR이고, R4는 수소임)은 화학식 II의 카르보닐 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 이어서 탈히드록실화하고, 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
＜화학식 II＞
식중,
D, D', D", n, R1및 R3는 항목 A에 정의된 바와 같고, R2는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
반응에서 화학식 II의 화합물을 LDA와 같은 강염기의 존재하에 불활성 용매에서 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 보론트리플루오라이드 에테레이트와 같은 탈히드록실화제를 첨가한다.
반응은 실험란에 기재된 바와 같이 또는 당업계의 숙련자들에게 알려진 표준 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 시판중이거나 표준 과정에 의해 제조할 수 있다.
C. 화학식 I의 화합물 (식중, A는 -CR3R4-CR1R2-COR임)은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물 상에서 알킬화 반응시키고, 이후 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
＜화학식 VII＞
식중,
X는 할로겐, 술포네이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이고, D, D', D", n, R, R1, R2, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같다.
알킬화 반응 단계에서는 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 탄산 칼륨, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 수소화 나트륨, LDA, 부틸리튬 또는 LHMDS와 같은 1종 이상의 염기의 존재하에 아세토니트릴, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 적합한 온도 및 시간으로 반응시킨다. 반응은 실시예에 기재된 바와 같이 또는 문헌 [Synth. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)]에 알려진 표준 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 표준 방법 또는 실험란에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 화학식 IX의 알콜로부터 제조할 수 있다.
식중,
D, D', D", n, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 리튬 보로히드리드 또는 소듐 보로히드리드와 같은 알려진 환원제로 환원하여 카르보닐기를 히드록실기로 전환하거나, 또는 유기리튬 또는 그리냐드 시약과 같은 유기금속 화합물과 표준 방법 또는 실험란에 기재된 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다.
D. 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 X의 화합물과 알킬화 반응 또는 미쯔노부 반응에 의해 반응시키고, 이후 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
＜화학식 V＞
식중,
화학식 D, D', D", n 및 A는 항목 A에 정의된 바와 같고 R1은 -OH이거나 할로겐, 술포네이트, 트리플레이트와 같은 이탈기이다.
화학식 X의 화합물은 방법 A에 따라서 시판중인 출발 물질 및 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
D1. 알킬화 반응에서는 이탈기 R1이 메실레이트, 노실레이트, 토실레이트와 같은 술포네이트, 또는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐일 수 있다. 화학식 V 및 X의 화합물은, 대략 등몰량 또는 화합물 중 하나를 과량으로 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에 환류 온도로 가열한다.
혼합물은 필요한 시간, 통상 0.5시간 내지 24시간 동안 환류하고, 통상적으로 고체 염의 제거를 위한 여과, 물 및 디클로메탄, 에틸 아세테이트, 또는 디에틸 에테르와 같은 유기 용매를 사용하는 증발 및 추출을 포함하는 과정으로 마무리 처리한다. 조생성물은 경우에 따라서, 예를 들면 재결정에 의해 또는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제한다.
D2. 미쯔노부 반응은 표준 방법에 따라서 수행할 수 있다.
통상적인 미쯔노부 반응에서는 화학식 V의 화합물 (식중, R1기는 히드록실기임)과 화학식 X의 화합물을 대략 등몰량 또는 화합물 중 하나를 과량으로 클로로포름, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 혼합한다. DEAD 또는 ADDP과 같은 아조디카르복실레이트 (1 내지 4 당량) 및 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 (1 내지 4 당량)을 약간 과량으로 첨가하고 반응 혼합물을 충분히 높은 온도, 예를 들면 실온에서 충분한 시간 (1 내지 24시간)동안 교반하여 조생성물을 얻고, 이를 표준 문헌의 방법에 따르거나, 경우에 따라서 표준 크로마토그래피 방법에 의해 마무리 처리할 수 있다.
E. 화학식 I의 화합물 (식중, A는 -CR3R4CR1R2-COR (식중, R1, R2, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같음); R1은 -ORe(식중, Re는 항목 A에 정의된 바와 같음); -O-[CH2]m-ORf(식중, m 및 Rf는 항목 A에 정의된 바와 같음), -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 항목 A에 정의된 바와 같음))은 화학식 XI의 화합물을 전환하고, 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
식중,
D, D', D", n, R, R2, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같고, X"은 -OH이다.
반응은 알킬화 반응, 미쯔노부 반응, 에스테르화 반응 또는 이소시아네이트와의 반응에 의해서 수행할 수 있다. 알킬화 반응은 알킬 할라이드와 같은 다양한 알킬화제를 이용하여 수행할 수 있다. 에스테르화 반응은 Cl-CO-Rd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)와 같은 다양한 아실화제를 이용하여 수행할 수 있고, 미쯔노부 반응은 페놀과 같은 알콜을 이용하여 수행할 수 있다. 반응은 당업계의 숙련자들에게 알려진 반응에 따라서 또는 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
＜화학식 V＞
식중,
D, D', D", n, R, R2, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같고, R1은 -OH 또는 할로겐, 술포네이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이고, X"은 -OH이다.
반응은 상기한 바와 같이 또는 당업계의 숙련자들에게 알려진 표준 방법에 의해 수행할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 시판중인 출발 물질로부터 문헌의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
F. 화학식 I의 화합물 (식중, A는 -CR3R4-CR1R2-COR (식중, R1, R2, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같음); R1은 -SRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)임)은 화학식 XIII의 화합물을 티올과 치환 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법에 따라서 또는 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
식중,
D, D', D", n, R, R2, R3및 R4는 항목 A에 정의된 바와 같고, X'은 할로겐이다.
화학식 XIII의 화합물은 시판중인 출발 물질 또는 시판중인 출발 물질로부터 표준과정에 의해 제조된 출발 물질로부터 방법 D에 따라 제조할 수 있다.
G. 화학식 I의 화합물 (식중, D는 -OSO2Rd, -SRc, -OCONRfRa, -NRcCOORd, -NRcCORa, -NRcRd, -NRcCONRaRk, NRcSO2Rd및 -NRcCSNRaRk임 (식중, Ra, Rc, Rd, Rf, Rg및 Rk는 항목 A에 정의된 바와 같음))은 화학식 XIV의 화합물을 술포닐 할라이드, 이소시아네이트, 아실 할라이드, 클로로포르메이트, 무수물 또는 알킬 할라이드와 같은 적절한 시약과 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 경우에 따라 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 반응시키고, 최종적으로 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
식중,
D', D", n 및 A는 항목 A에 정의된 바와 같고, X1은 -OH, -SH 또는 -NRcH이다.
반응은 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법에 따라서 또는 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
H. 화학식 I의 화합물 (식중, R은 -OH임)은 화학식 I의 화합물 (식중, R은 -ORp임 (식중, Rp는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 왕 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 중합체 수지와 같은 이탈기임))을 가수분해에 의해 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 가수분해는 염기 또는 산성 조건하에서 표준 방법에 따라 제조할 수 있다.
I. 화학식 I의 화합물 (R은 -NRaRb임)은 화학식 I의 화합물 (식중, R은 -OH임)을 화학식 HNRaRb의 화합물과 펩티드 커플링계 (예를 들면, DMF 중 EDC, DCC, HBTU, TBTU 또는 PyBop 또는 옥살릴클로라이드), 적합한 염기 (예를 들면, 피리딘, DMAP, TEA 또는 DiPEA) 및 적합한 유기 용매 (예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법에 따라서 또는 실시예에 기재된 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다.
J. 화학식 I의 화합물 (식중, D는 -SO2Rd또는 -SORd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음))은 화학식 XV의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산 또는 과산화수소와 같은 산화제로 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 산화하고, 최종적으로 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
반응은 표준 과정에 따라서 또는 실험란에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
식중,
D', D", n 및 A은 항목 A에 정의된 바와 같고, X2는 -SORd또는 -SRd(식중, Rd는 항목 A에 정의된 바와 같음)이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
당업계의 숙련자들은 본 발명의 화합물을 얻기 위해서 별법으로 및 어떠한 경우에는 보다 간편한 방법으로 앞서 언급한 개별 처리 단계가 상이한 순서로 수행되고(되거나) 개별 반응이 전체 경로 중 상이한 단계에서 수행될 수 있음을 인식할 것이다 (즉, 화학적 변환이 상기 특별한 반응과 연관된 것에 대하여 상이한 중간체로 수행될 수 있음).
상기 방법 A 내지 J중 어떠한 것에서는, 경우에 따라서 히드록시, 아미노 또는 다른 반응기를 그린 및 우츠의 표준 문헌 [Protective groups in Oraganic Synthesis, 2ndEdition (1991)]에 기재된 바와 같은 보호기 Rp를 이용하여 보호할 수 있다. 또한, 보호기 Rp는 왕 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 수지일 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 상기한 반응 단계 중 어느 것의 이전 또는 이후에 일어날 수 있다. 보호기는 당업계의 숙련자들에게 잘 알려진 기법에 따라서 제거할 수 있다.
표현 "불활성 용매"는 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적하는 생성물의 수율에 불리하게 영향을 미치는 방식으로 반응하지 않는 것을 의미한다.
＜제약 제제＞
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 다른 주사가능한 방법, 구강내, 직장내, 협막내, 경피 및(또는) 비강 경로 및(또는) 흡입을 통하여, 유리된 산 또는 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 염기 부가염과 같은 활성 성분을 제약상 허용 가능한 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 투여한다. 치료될 질환 및 환자 및 투여 경로에 따라서, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 고혈압, 지질과잉혈증, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성경화증의 발병 및 진행에 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합할 수 있다.
사람의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적절한 일일 투여량은 약 0.0001 내지 100 mg/체중(kg), 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/체중(kg)이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명의 화합물 중 어느 것, 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 포함하고 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 및(또는) 담체와 혼합한 약제가 제공된다.
＜약물학적 특성＞
화학식 I의 본 발명의 화합물은 감소된 인슐린 감수성 (인슐린 내성) 및 관련 대사 장애에 관련된 임상 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용된다. 이와 같은 임상 질환에는 복부 비만, 동맥 고혈압, 인슐린과잉혈증, 고혈당증, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM) 및 인슐린 내성에 있어서 특징적으로 나타나는 이상지질혈증이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 표현형 B의 죽종형성 리포단백질 프로파일이라고도 알려진 이와 같은 이상지질혈증은 비에스테르화 지방산의 적당한 증가, 초저밀도 리포단백질 (VLDL) 트리글리세리드의 증가, 낮은 고밀도 리포단백질 (HDL) 콜레스테롤 및 소형의 조밀한 저밀도 리포단백질 (LDL)이 존재하는 것을 특징으로 한다. 본 화합물을 이용하는 치료법은 아테롬성경화증에 관련된 심혈관계 이환성 및 치사성을 낮출것이다. 이와 같은 심혈관계 질환 증상에는 심근경색, 대뇌 혈관계 질환 및 보다 낮은 팔다리의 말초 동맥 결핍을 야기하는 거대-혈관장애가 포함된다. 화학식 I의 화합물은 인슐린 감작 효과 때문에 신장 질환 및 망막 손상을 야기하는 미세-혈관장애와 같은 당뇨병에 있어서 만성 고혈당증에 관련된 임상적 증상의 진행을 완화시킬 것이다. 또한, 화합물은 다낭포성 난소 증후군과 같은 인슐린 내성에 관련된 심혈관계 이외의 여러 질환의 치료에 유용할 것이다.
1H NMR 및13C NMR 측정은 각각 300, 400, 500 및 600 MHz의1H 진동수 및 각각 75, 100, 125 및 150 MHz의13C 진동수에서 작동하는 BRUKER ACP 300 또는 Varian UNITY plus 400, 500 또는 600 분광기에서 수행하였다.
달리 언급하지 않는 한, 화학적 이동은 내부 표준물질로서 용매를 사용하여 ppm으로 나타내었다.
＜실시예 1＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
(a) 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트
p-히드록시페닐에틸 알콜(15 g; 0.108 mole)을 디클로로메탄에 용해하였다. 트리에틸아민(27.3 g; 0.27 mole)을 가한 후, 0 ℃에서 디클로로메탄중 메탄술포닐 클로라이드(27.2 g; 0.239 mole)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 이르도록 방치하고, 이어서 실온에서 교반시키고, TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물로 세정하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트 28 g(수율 88%)를 얻었다.
(b) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트
2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트(30 g; 0.102 mole)를 아세토니트릴에 용해하고, 아세토니트릴중 p-히드록시벤즈알데히드(31.1 g; 0.255 mole) 및 탄산칼륨(41.46 g; 0.3 mole)의 혼합물을 서서히 가하고, 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트가 소비될 때까지 환류시켰다. 염을 여과하여 제거하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄을 가하였다. 유기상을 물로 세정하고, 증발시켰다. 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트 21.6 g(수율 66%)을 얻었다.
(c) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르
0 ℃에서, 테트라메틸구아니딘(1.73 g; 15.0 mmole)을 클로로포름(50 ㎖)중 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트(4.49 g; 14.0 mmole) 및 (1,2-디에톡시-2-옥시에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드(5.62 g; 13.1 mole)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 가하고, 트리페닐포스핀 옥시드를 백색 결정으로 결정화하고, 이를 여과 제거해내었다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 헵탄중 에틸 아세테이트(구배 1.25 내지 100%)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 조생성물을 정치하여 세워두어 결정화하였다. 재결정화하여 백색 결정으로서 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르 2.18 g(수율 35%)을 얻었다.
(d) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
촉매로 Pd/C(0.74 g, 5%)를 사용하여 에틸 아세테이트(50 ㎖)중에서 대기압하에서 3 시간 동안 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르(1.47 g; 3.38 mmole)를 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르 1.44 g(수율 98%)을 얻었다.
＜실시예 2 ＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
물(10 ㎖)에 용해된 수산화리튬 수화물(0.12 g; 2.82 mmole)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)중 (실시예 1(d)에 기재된) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르(1.12 g; 2.56 mmole)의 용액에 서서히 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)을 가하고, 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 염산(2 M)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 1 g(수율 96%)을 얻었다.
＜실시예 3＞
N-시아노-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드
0 ℃에서, DCC(0.444 g; 2.15 mmole) 및 N-히드록시-숙신이미드(0.247 g; 2.15 mmole)를 아세토니트릴(20 ㎖)중 (실시예 2에 기재된) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산(0.8 g; 1.96 mmole)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 침전물을 여과 제거하고, 디이소프로필에틸아민(1 ㎖; 5.88 mmole) 및 시안아미드(0.165 g; 3.92 mmole)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 황산수소칼륨(1M, 20 ㎖)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 용출제로 에틸 아세테이트:헵탄:아세트산(10:10:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-시아노-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드 0.775 g(수율 89%)을 얻었다.
＜실시예 4＞
N-벤질옥시-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드
0 ℃에서, DCC(1 g; 4.85 mmole) 및 N-히드록시-숙신이미드산(0.56 g; 4.85 mmole)을 아세토니트릴(25 ㎖)중 (실시예 2에 기재된) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산(1.65 g; 4.04 mmole)의 용액에 가하였다. 1 시간 후에, 침전물을 여과 제거하고, 아세토니트릴중에 용해된 디이소프로필에틸아민(1.82 g; 14.1 mmole) 및 벤질 히드록실아민(1.24 g; 8.08 mmole)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 염산(2M)을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트:헵탄(구배 10 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-벤질옥시-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드 1.36 g(수율 66%)을 얻었다.
＜실시예 5＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드
암모니아(g)를 DMF(30 ㎖)중 (실시예 2에 기재된) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산(2.9 g; 7.1 mmole) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.7 g; 7.1 mmole)의 혼합물에 실온에서 3 시간 동안 버블링시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르에서 결정화하여 분말상의 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드 2.5 g(수율 86%)를 얻었다.
＜실시예 6＞
2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르
(실시예 1(b)에서 기재된) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트(2 g; 6.24 mmole), 에틸 시아노아세테이트(1.41 g; 12.48 mmole) 및 아세트산나트륨(1.34 g; 15.6 mmole)의 혼합물을 120 ℃로 가열하였다. 혼합물을 가열하여 용융시키고, 이어서 냉각시켰다. 디클로로메탄을 가하고, 용액을 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트(구배 9:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 조생성물을 크로마토그래피하여 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르 1.98 g(수율 77%)을 얻었다.
＜실시예 7＞
2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(실시예 6에 기재된) 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르(1.69 g; 4.07 mmole) 및 디에틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(2.06 g; 8.14 mmole)의 혼합물을 진공하에서 190 ℃를 넘는 온도까지 서서히 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 조생성물을 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트(구배 2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 1.55 g(수율 91%)을 얻었다.
＜실시예 8＞
2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산
(실시예 7에 기재된) 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(0.9 g; 2.16 mmole), 수산화리튬 수화물(0.12 g; 2.86 mmole), 메탄올(5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수상을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 진공에서 건조시켰다. 조생성물을 디이소프로필 에테르에서 결정화에 의해 정제하여 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 0.56 g(수율 67%)을 얻었다.
＜실시예 9＞
2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산
(실시예 6에 기재된) 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르(0.201 g; 0.483 mmole), 수산화리튬(0.04 g; 1.67 mmole), 메탄올(2.3 ㎖) 및 물(2.3 ㎖)을 40 ℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 물을 더 가하고, 메탄올을 진공에서 증발시켜 제거하고, 혼합물을 황산수소칼륨을 사용하여 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 아세토니트릴(구배 30 내지 60%):아세트산 암모늄(0.1M)을 사용하여 조제용 HPLC상에서 정제하였다. 분획을 황산수소칼륨으로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 진공에서 증발시켜 2-시아노-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 7 ㎎ 및 2-시아노-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 21.8 ㎎을 얻었다.
＜실시예 10＞
2-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]벤질리덴}말론산 디메틸 에스테르
0 ℃, 아르곤하에서 사염화티탄(4.82 g; 25.4 mmole) 및 사염화탄소(6.35 ㎖)의 용액을 무수 테트라히드로푸란(50.8 ㎖)에 가하였다. 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(6.35 ㎖)중 (실시예 1(b)에 기재된) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트(4.07 g; 12.7 mmole)의 용액을 가하고, 이어서 디메틸 말로네이트(1.68 ㎖; 12.7 mmole)을 가하였다. 마지막으로 테트라히드로푸란(8.9 ㎖)중 피리딘(4.02 g; 50.8 mmole)을 3 시간 동안 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 2-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]벤질리덴}말론산 디메틸 에스테르 5.34 g(수율 97%)을 얻었다.
＜실시예 11＞
2-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]벤질}말론산 디메틸 에스테르
대기압하에서, 2.5 시간 동안 (실시예 10에 기재된) 2-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]벤질리덴}말론산 디메틸 에스테르(2.31 g; 5.32 mmole)를 에틸 아세테이트(140 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖)중에서 촉매로서 Pd/C(0.8 g)를 사용하여 수소화하고, 이어서 히플로(hyflo)로 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄 및 묽은 중탄산나트륨 용액을 가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 2-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]벤질}말론산 디메틸 에스테르 2.35 g(수율 100%)을 얻었다.
＜실시예 12＞
2-에톡시-3-{3-[3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) 3-(3-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르
0 ℃에서, 테트라메틸구아니딘(6.5 g; 56.6 mmole)을 디클로로메탄(200 ㎖)중 3-벤질옥시벤즈알데히드(11.7 g; 55 mmole) 및 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드(20.1 g; 46.8 mmole)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 디에틸 에테르를 가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다, 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄중 테트라히드로푸란(0.5%)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류 알데히드를 물 및 디에틸 에테르중 아황산수소나트륨으로 2 시간 동안 교반시켜 제거하였다. 상을 분리하고, 유기상을 진공에서 증발시켜 3-(3-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 10.5 g(수율 69%)을 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-(3-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르
대기압하에서, 3-(3-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르(10.4 g; 31.8 mmole)를 촉매로 Pd/C(무수, 10%)를 사용하여 에틸 아세테이트중에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 출발 물질이 완전히 소비되지 않았으므로, 수소화를 계속하여 2-에톡시-3-(3-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 7 g(수율 92%)을 얻었다.
(c) 3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필메탄술포네이트
실시예 1a와 동일한 방법을 이용하여 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올로부터 3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필메탄술포네이트를 합성하였다.
(d) 2-에톡시-3-{3-[3-(4-매탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
아세토니트릴(13 ㎖)에 용해된 3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필메탄술포네이트(1.905 g; 6.18 mmole)을 아세트니트릴(15 ㎖)중 2-에톡시-3-(3-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르(1.47 g; 6.18 mmole) 및 탄산칼륨(2.56 g; 18.54 mmole)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 이어서 용매를 진공에서 증발시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 디에틸 에테르/석유 에테르(구배 33% 내지 100% 디에틸 에테르)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{3-[3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 1.80 g(수율 65%)을 얻었다.
＜실시예 13＞
2-에톡시-3-[3-(3-{4-메탄술포닐옥시페닐}프로폭시)페닐]프로판산
물(6.6 ㎖)중 수산화리튬 수화물(91.1 ㎎; 2.7 mmole)을 테트라히드로푸란(9 ㎖)중 (실시예 12(d)에 기재된) 2-에톡시-3-{3-[3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(0.889 g; 1.97 mmole)의 용액에 가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수상을 황산수소칼륨(1M)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-[3-(3-{4-메탄술포닐옥시페닐}프로폭시)페닐]프로판산 0.91 g을 얻었다.
＜실시예 14＞
3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르
산화은(Ⅰ)(2.43 g; 10.5 mmole), 분자체(4Å, 2 g) 및 메틸 요오다이드(2.97 g; 20.9 mmole)을 무수 디클로로메탄(20 ㎖)중 3-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르(2.0 g; 6.98 mmole)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 환류시키고, 셀라이트로 여과하고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 오일상 3-(4-벤질옥시페닐)-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르 1.93 g(수율 92%)을 얻었다.
(b) 3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르(1.91 g; 6.36 mmole)을 촉매로서 Pd/C(5%, 습윤성, 0.9 g)을 사용하여 메탄올(30 ㎖)에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르 1.16 g(수율 87%)을 얻었다.
(c) 3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르
실시예 1b와 동일한 방법을 이용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르를 (실시예 1(a)에 기재된) 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트로 알킬화하여 3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르를 제조하였다.
＜실시예 15＞
3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}-2-메톡시프로판산
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 14에 기재된) 3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}-2-메톡시프로판산 메틸 에스테르를 가수분해하여 3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}-2-메톡시프로판산을 얻었다.
＜실시예 16＞
2-헥실옥시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-헥실옥시프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르 (0.4243 g; 1.482 mmole)을 무수 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하였다. 산화은(Ⅰ)(1.717 g; 7.41 mmole)을 가한 후, 헥실 요오다이드(0.943 g; 4.45 mmole)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 분자체(3 Å)를 가하고, 반응 혼합물을 4 일 동안 교반한 후 여과하였다. 60 ℃에서 5시간 동안 용매를 증발 및 배출시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-헥실옥시프로판산 메틸 에스테르 0.48 g(수율 87%)을 얻었다.
(b) 2-헥실옥시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르
실시예 14b와 동일한 방법을 이용하여 에틸 아세테이트중 3-(4-벤질옥시페닐)-2-헥실옥시프로판산 메틸 에스테르로부터 2-헥실옥시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르를 제조하였다.
(c) 2-헥실옥시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르
아르곤하에서, 2-헥실옥시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르(0.33 g; 1.19 mmole) 및 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에탄올(0.2578 g; 1.19 mmole)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하였다. 아조디카르보닐 디피페리딘(0.451 g; 1.789 mmole)을 가한 후, 트리페닐포스핀(0.375 g; 1.423 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄(2 ㎖)을 2 시간 동안 더 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 더 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 물, 탄산수소나트륨 용액, 묽은 황산수소칼륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 2-헥실옥시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르 0.381 g(수율 67%)을 얻었다.
＜실시예 17＞
2-헥실옥시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
실온에서, 물(2.6 ㎖)에 용해된 수산화리튬 수화물(0.036 g; 0.85 mmole)을 테트라히드로푸란(3.5 ㎖)중 (실시예 16에 기재된) 2-헥실옥시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르(0.37 g; 0.77 mmole)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 황산수소칼륨(1M)으로 pH가 2 보다 작을 때까지 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거하여 2-헥실옥시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 0.349 g(97.5%)을 얻었다.
＜실시예 18＞
2-에톡시-3-{4-[2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) 2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트
-10 ℃에서, 메탄술포닐 클로라이드(9.09 g; 79.6 mmole)을 디클로로메탄중 3-히드록시페네틸 알콜(5 g; 36.2 mmole) 및 트리에틸아민(12.5 ㎖; 90.5 mmole)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 고상 물질을 여과 제거하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트 9.3 g(수율 87%)을 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-{4-[2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
실시예 1(b)와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 20(b)에 기재된) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 및 2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트로부터 2-에톡시-3-{4-[2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 합성하였다.
＜실시예 19＞
2-에톡시-3-{4-[2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 18에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르로부터 2-에톡시-3-{4-[2-(3-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산을 합성하였다.
＜실시예 20＞
2-에톡시-3-{4-[2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) 2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트
10 ℃에서, 메탄술포닐 클로라이드(9 g; 79 mmole)를 디클로로메탄중 2-(2-히드록시페닐)에탄올(5 g; 36 mmole) 및 트리에틸아민(7.99 g; 79 mmole)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르기까지 방치하고, 이어서 염산 및 얼음의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정치하며 결정화하여 2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트 9.4 g(수율 89%)을 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르
대기압하에서, 촉매로 Pd/C(10%)를 사용하여 (실시예 38(a)에 기재된) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르(62 g; 0.19 mmole)를 에틸 아세테이트(400 ㎖)에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 45.6 g(수율 100%)을 얻었다.
(c) 2-에톡시-3-{4-[2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
실시예 1(b)와 동일한 방법을 이용하여 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르를 2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트로 알킬화하여 2-에톡시-3-{4-[2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 21＞
2-에톡시-3-{4-[2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산
실시예 2과 동일한 방법을 이용하여 (실시예 20에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 가수분해하여 2-에톡시-3-{4-[2-(2-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산을 얻었다.
＜실시예 22＞
2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) 4-[2-(3-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트
실시예 1(b)와 동일한 방법을 이용하여 3-히드록시벤즈알데히드를 (실시예 1(a)에 기재된) 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트로 알킬화하여 4-[2-(3-프로밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트를 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐]아크릴산 에틸 에스테르
실시예 1(c)와 동일한 방법을 이용하여 4-[2-(3-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트 및 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드로부터 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐]아크릴산 에틸 에스테르를 합성하였다.
(c) 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
대기압하에서 3.5 시간 동안, 촉매로 Pd/C를 사용하여 에틸 아세테이트(70 ㎖) 및 아세트산(0.5 ㎖)중에서 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르(3.69 g; 8.50 mmole)를 수소화하고, 이어서 히플로로 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄 및 물을 가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 3.45 g(수율 93%)을 얻었다.
＜실시예 23＞
2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산
0 ℃에서, 물(5 ㎖)중 수산화리튬 수화물(0.175 g; 4.18 mmole)을 테트라히드로푸란(17 ㎖)중 (실시예 22에 기재된) 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(1.66 g; 3.80 mmole)의 용액에 서서히 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수상을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 2-에톡시-3-{3-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 1.5 g(수율 96.5 %)을 얻었다.
＜실시예 24＞
2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) 3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필메탄술포네이트
-20 ℃에서, 디클로로메탄(20 ㎖)중 메탄술포닐 클로라이드(4.77 g; 41.8 mmole)를 디클로로메탄중 3-(3-히드록시페닐)-1-프로판올(3.03 g; 19.9 mmole) 및 트리에틸아민(6.04 g; 59.7 mmole)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 이르도록 방치하고, 고상 물질을 여과 제거하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액(3 회) 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(구배 0 내지 8% 메탄올)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필메탄술포네이트 4.22 g(수율 69%)을 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
실시예 1(b)와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 20(b)에 기재된) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르를 3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필메탄술포네이트로 알킬화하여 2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 25＞
2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 24(b)에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 가수분해하여 2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산을 얻었다.
＜실시예 26＞
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
(a) 3-{4-[2-(4-벤질옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
아조디카르보닐 디피페리딘(7.5 g; 30 mmole)을 디클로로메탄중 (실시예 20(b)에 기재된) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르(7 g; 30 mmole), 2-(4-벤질옥시페닐)에탄올(6.8 g; 30 mmole) 및 트리페닐포스핀(7.8 g; 30 mmole)에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 디에틸 에테르를 가하였다. 1 시간 후에 고상 물질을 여과 제거하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-{4-[2-(4-벤질옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 10 g(수율 75%) 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
대기압하에서, 촉매로 Pd/C(무수, 10%)를 사용하여 3-{4-[2-(4-벤질옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르(16 g; 35.6 mmole)를 에틸 아세테이트(300 ㎖)에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 11.2 g(수율 88%)을 얻었다.
(c) 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
트리에틸아민(0.64 g; 6.28 mmole)을 무수 디클로로메탄(20 ㎖)중 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(1.5 g; 4.18 mmole)의 용액에 서서히 가하였다. 0 ℃까지 냉각한 후, 이소프로필술포닐 클로라이드(0.9 g; 6.28 mmole)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염산(1M) 및 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 1.75 g(수율 90%)을 얻었다.
＜실시예 27＞
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 26에 기재된) 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르를 가수분해하여 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산을 얻었다.
＜실시예 28＞
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(4-니트로벤젠술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
실시예 26(c)와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 26(b)에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 에스테르화하여 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(4-니트로벤젠술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 29＞
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(4-니트로벤젠술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 28에 기재된) 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(4-니트로벤젠술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르를 가수분해하여 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(4-니트로벤젠술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산을 얻었다.
＜실시예 30＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(실시예 26(b)에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(0.54 g; 1.5 mmole)를 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.23 g; 0.31 ㎖; 2.25 mmole)을 가하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 디클로로메탄(5 ㎖)중에 용해된 벤질술포닐 클로라이드(0.43 g; 2.25 mmole)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 이르도록 방치하고, 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 유기층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염산(1M), 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 후, 황색 오일을 얻었다. 조생성물을 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 헵탄:에틸 아세테이트(9:1에 이어 1:1)로 용출시켰다. 순수한 분획을 모으고, 증발시켜 2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 0.55 g(71%) 얻었다.
＜실시예 31＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산
테트라히드로푸란 (4 ㎖)에 용해된 (실시예 30에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(0.21 g; 0.41 mmole) 및 물(1 ㎖)에 용해된 수산화리튬(0.021 g; 0.48 mmole)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 염산(2M)으로 산성화하였다. 에틸 에세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 증발시켜 2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산을 오일로 0.184 g(92%) 얻었다.
＜실시예 32＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}부탄산 에틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-3-메틸아크릴산 에틸 에스테르
-50 ℃, 질소 분위기하에서, LHMDS(11 ㎖, 11 mmole, 테트라히드로푸란중 1M)를 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖)중 트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트(2.95 g; 11 mmole)의 용액에 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 온도를 2 ℃까지 상승시켰다. 테트라히드로푸란에 용해된 1-(3-벤질옥시페닐)에타논(2.3 g; 10 mmole)을 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(40 ㎖)을 가하고, 1 시간 후에 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 합하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하여 크로마토그래피로 2 회 정제하여 Z 및 E 이성질체의 혼합물로서 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-3-메틸아크릴산 에틸 에스테르 0.6 g(수율 18%) 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
주이성체
(b) 3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시부탄산 에틸 에스테르
대기압하에서, 촉매로 Pd/C(습윤성)를 사용하여 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-3-메틸아크릴산 에틸 에스테르(1.58 g; 4.64 mmole)를 에틸 아세테이트(20 ㎖)에서 수소화하였다. 셀라이트로 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 디아스테레오머의 혼합물로서 3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시부탄산 에틸 에스테르(1.1 g; 수율 94%)를 얻었다.
주이성체
(c) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}부탄산 에틸 에스테르
실시예 1(b)와 동일한 방법을 이용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-에톡시부탄산 에틸 에스테르를 (실시예 1(a)에 기재된) 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트로 알킬화하여 디아스테레오머의 혼합물로서 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}부탄산 에틸 에스테르를 얻었다.
주이성체
＜실시예 33＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}부탄산
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 32에 기재된) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}부탄산 에틸 에스테르를 가수분해하여 디아스테레오머의 혼합물로서 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}부탄산을 얻었다.
주이성체
＜실시예 34＞
2-에톡시-3-[4-(4-{2-메탄술포닐옥시페닐}부톡시)페닐]프로판산
(a) 4-(2-벤질옥시페닐)-3-부텐-1-올
2-벤질옥시벤즈알데히드(8 g; 37 mmole), (3-히드록시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(19.5 g; 47 mmole) 및 탄산칼륨(6.6 g; 48 mmole)을 이소프로판올에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이어서 여과하고, 여액을 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄(최대 5%)을 사용하여 크로마토그래피하여 4-(2-벤질옥시페닐)-3-부텐-1-올 8.4 g(87.6%)을 얻었다. NMR 분석 결과 시스 및 트랜스 4-(2-벤질옥시페닐)-3-부텐-1-올이 모두 형성되었다.
(b) 4-(2-히드록시페닐)부탄올
실시에 20(b)와 동일한 방법을 이용하여 4-(2-벤질옥시페닐)-3-부텐-1-올을 에탄올에서 수소화하였다.
(c) 4-(2-메탄술포닐옥시페닐)부틸메탄술포네이트
실시예 18(a)와 동일한 방법을 이용하여 4-(2-히드록시페닐)부탄올로부터 4-(2-메탄술포닐옥시페닐)부틸메탄술포네이트를 합성하였다.
(d) 2-에톡시-3-{4-(4-(2-메탄술포닐옥시페닐)부톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
실시예 1(b)와 동일한 방법을 이용하여 (실시예 20(b)에 기재된) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 및 4-(2-메탄술포닐옥시페닐)부틸메탄술포네이트로부터 2-에톡시-3-{4-(4-(2-메탄술포닐옥시페닐)부톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 합성하였다.
(e) 2-에톡시-3-[4-(4-{2-메탄술포닐옥시페닐}부톡시)페닐]프로판산
2-에톡시-3-{4-(4-(2-메탄술포닐옥시페닐)부톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르(2.7 g; 5.8 mmole)를 테트라히드로푸란:물(1:3, 100 ㎖)에 용해하였다. 소량의 물에 용해된 수산화리튬(0.36 g; 8.7 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염산(2M)에 다시 용해하고, 추출하였다. 분리한 후, 유기상을 수산화나트륨(1M, 30 ㎖)으로 추출하였다. 수상을 냉각하고, 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 2-에톡시-3-[4-(4-{2-메탄술포닐옥시페닐)부톡시)페닐]프로판산 2 g(수율 79%)을 얻었다.
＜실시예 35＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시-2-니트로페닐]프로판산 메틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-옥소프로판산
에톡시화칼륨(505 g; 6 mole)을 에탄올(710 ㎖) 및 디에틸 에테르(4.8 ℓ)의 용액에 가하고, 혼합물을 0 ℃까지 냉각하였다. 디에틸 옥살레이트(900 g; 6.16 mmole) 및 톨루엔(1500 ㎖)에 용해된 4-(벤질옥시)-1-메틸-2-니트로벤젠(639.8 g; 3 mole)을 30 분 동안 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 그대로 두고 냉각시켰다. 실온에서 5 일 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르(2 ℓ)로 세정하였다. 이어서, 케이크를 물(10 ℓ) 및 수산화나트륨(5M, 0.8 ℓ)으로 처리하고, 디에틸 에테르(3 ℓ)로 3 회 추출하였다. 수상을 냉각하고, 염산 및 물(1:1 내지 0.9:1)로 교반시키면서 두 단계로 나누어 산성화하였다. 먼저, pH 5로 만들고, 이어서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, pH 2까지 계속 산성화하였다. 반응 혼합물을 얼음:염화나트륨조에서 냉각시켰다. 1 시간 동안 여과한 후, 3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-옥소프로판산 849.5 g(89.8%)을 얻었다.
(b) 3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-옥소프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-옥소프로판산(40 g; 0.127 mole)을 메탄올(300 ㎖)에 용해하였다. 진한 염산(10 ㎖)을 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 묽은 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카 겔 단 컬럼으로 여과하고, 증발시켜 황색 고체로 3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-옥소프로판산 메틸 에스테르를 29.6 g(수율 71%)을 얻었다.
(c) 3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-옥소프로판산 메틸 에스테르(4.1 g; 12.4 mmole)를 메탄올(60 ㎖)에 용해하였다. 수소화붕소나트륨(0.5 g; 13.12 mmole)을 교반시키면서 일부씩 가하였다. TLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헵탄, 1:1)를 수행한지 1 시간 후, 잔여 출발 물질과 형성된 부산물이 보였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 수소화붕소나트륨(0.2 g; 5.26 mmole)을 더 가하였다. 그 후, 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 용출제로 헵탄중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일 생성물로서 3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르 2.5 g(수율 61%)을 얻었다.
(d) 2-에톡시-3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르(1.86 g; 5.6 mmole)를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하였다. 분자체(4Å, 1.9 g)를 가하였다. 이어서, 산화은(Ⅰ)(1.96 g; 8.4 mmole)을 교반시키면서 가한 후, 요오도에탄(1.63 ㎖; 20.4 mmole)을 가하었다. 실온에서 6 일 동안 교반시킨 후, TLC 분석 결과 반응이 완결되지 않아서, 산화은(Ⅰ) 및 요오도에탄을 더 가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 더 교반하고, 이어서 셀라이트로 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 조생성물을 용출제로 헵탄중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 2-에톡시-3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)프로판산 메틸 에스테르 1.6 g(수율 80%)을 얻었다.
(e) 2-에톡시-3-(4-히드록시-2-니트로페닐)프로판산 메틸 에스테르
2-에톡시-3-(4-벤질옥시-2-니트로페닐)프로판산 메틸 에스테르(1.5 g; 4.06 mmole)를 디클로로메탄(8 ㎖)에 용해하고, 디메틸술피드(8 ㎖)를 가하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(5.0 ㎖; 40.6 mmole)를 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, 디클로로메탄을 더 가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발시켜 용매를 제거하여 2-에톡시-3-(4-히드록시-2-니트로페닐)프로판산 메틸 에스테르 1.04 g(수율 95%)을 얻었다.
(f) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시)-2-니트로페닐]프로판산 메틸 에스테르
2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트(1.14 g; 3.87 mmole), 2-에톡시-3-(4-히드록시-2-니트로페닐)프로판산 메틸 에스테르(1.04 g; 3.86 mmole) 및 탄산칼륨(1.07 g; 7.75 mmole)을 아세토니트릴(약 100 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰고, TLC 분석 결과 반응은 완결되지 않았다. 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트(0.2 g; 0.68 mmole)를 몇 부 더 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 용출제로 에틸 아세테이트/헵탄의 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시)-2-니트로페닐]프로판산 메틸 에스테르 1.47 g(수율 81%)을 얻었다.
＜실시예 36＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)-2-니트로페닐]프로판산
(실시예 35에 기재된) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시-2-니트로페닐]프로판산 메틸 에스테르(0.8 g; 1.71 mmole)를 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해하였다. 물(8 ㎖)중 수산화리튬 일수화물(0.086 g; 2.05 mmole)의 용액을 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 염산(10%)을 사용하여 pH 약 3까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)-2-니트로페닐]프로판산 0.72 g(수율 93%)을 얻었다.
＜실시예 37＞
2-에톡시-3-[4-(2-{3-메톡시-4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
(a) 2-에톡시-3-[4-(2-{3-메톡시-4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
(국제 공개 제98/57941호에 기재된) 2-[3-메톡시-4-{메틸술포닐옥시}페닐]에틸메탄술포네이트(1.6 g; 4.0 mmole)를 아세토니트릴에 용해하였다. 탄산칼륨(1 g; 7.2 mmole)을 가한 후, (실시예 20(b)에 기재된) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르(1 g; 0.42 mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해하고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. NMR 분석 결과 상응하는 스티렌 생성물이 형성된 것이 보였고, 반응이 완결되지 않은 것으로 나타나 조생성물을 아세토니트릴에 용해하고 2-[3-메톡시-4-{메틸술포닐옥시}페닐]에틸메탄술포네이트(0.5 g; 1.5 mmole)를 더 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 더 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 다시 용해하고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피하고, NMR 분석 결과 2-에톡시-3-[4-(2-{3-메톡시-4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르 60%(0.68 g, 수율 34.7%) 및 2-[메톡시-4-{메틸술포닐옥시}페닐]에틸메탄술포네이트 40%(0.32 g)이 함유된 혼합물 1 g을 얻었다. 이 혼합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(b) 2-에톡시-3-[4-(2-{3-메톡시-4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
실시예 13과 동일한 방법을 이용하여 2-에톡시-3-[4-(2-{3-메톡시-4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르를 가수분해하여 2-에톡시-3-[4-(2-{3-메톡시-4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산을 얻었다.
＜실시예 38＞
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르
0 ℃에서, 테트라메틸구아니딘(42.3 g; 0.37 mmole)을 클로로포름(800 ㎖)에 용해된 4-벤질옥시벤즈알데히드(75.6 g; 0.36 mmole) 및 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드(130.7 g; 0.304 mmole)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 공정을 한번 더 반복한 후, 조생성물을 포화된 아황산수소나트륨 수용액으로 밤새 교반하였다. 고상 물질을 여과 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 85 g(수율 73%)을 얻었다.
(b) 4-(2-히드록시에틸)페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르
0 ℃에서, 디-tert-부틸 카르보네이트(7.95 g; 36 mmole)를 테트라히드로푸란중 p-아미노페네틸 알콜(5 g; 36 mmole)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 4-(2-히드록시에틸)페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르 8 g(수율 94%)을 얻었다.
(c) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
실온에서 아르곤하에서, (실시예 20(b)에 기재된) 4-(2-히드록시에틸)페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.03 g; 4.34 mmole) 및 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르(1.03 g; 4.34 mmole)를 디클로로메탄에 용해하였다. 아조디카르보닐 디피페리딘(1.65 g; 6.5 mmole)에 이어 트리페닐포스핀(1.37 g; 5.2 mmole)을 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로 헵탄:에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 1.78 g(수율 89%)을 얻었다.
＜실시예 39＞
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
물(5.5 ㎖)중 수산화리튬 수화물(77 ㎎; 1.85 mmole)을 테트라히드푸란(7.6 ㎖)중 (실시예 38에 기재된) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르(0.77 g; 1.68 mmole)의 용액에 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4 일 동안 냉동기에 보관하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 물을 더 가하고, 혼합물을 염산을 사용하여 pH 1까지 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 0.712 g(수율 98.7%)을 얻었다.
＜실시예 40＞
3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산
(a) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트
(실시예 38b에서 기술한) 4-(2-히드록시에틸)페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르 (170 g; 0.716 mole)를 디클로로메탄 (1.71)에 현탁하고 냉욕에 두었다. 피리딘 (113 g; 1.43 mole)을 첨가하여 맑은 황색 용액을 얻었다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (205 g; 1.07 mole)를 디클로로메탄 (850 ㎖)에 용해시키고 45분동안 교반하면서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에 이르게 하였다. 이어서 용액을 물 (4x1 L)로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 중량 440 g이 될 때까지 감압하에 증발시켰다. 잔류갈색의 오일을 강력 교반하면서 서서히 헵탄 (1.6 L)에 부었다. 약 20초 후에 오일은 결정화하기 시작했다. 무거운 침전물을 여과하고, 헵탄 (200 ㎖)으로 세정하고 40 ℃에서 진공에서 밤새 건조하였다. 이 방식으로 조 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 274 g (수율 97.8 %)을 얻었다. 조생성물 (8 g)의 시료를 에탄올 (30 ㎖) 및 물 (3 ㎖)로부터 재결정화하여 순수한 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 7.1 g (수율 88.8 %)을 얻었다.
(b) 2-[4-{tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노}페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트
2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.5 g; 1.28 mmole)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.906 g; 6.38 mmole)을 첨가하고 이어서 수소화 나트륨 (0.061 g; 2.54 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 2-[4-{tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노}페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 0.52 g (수율 96.5 %)을 수득하였다.
(c) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
(실시예 38a에서 기술한) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (0.5 g; 1.5 mmole)를 메탄올 (20 ㎖) 중 촉매로서 활성탄 (5 %; 50 mg) 상에서 로듐을 사용하여 대기압하에서 수소화시켰다. 조생성물을 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 50 mg (수율 10 %)을 얻었다.
(d) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산
물 (150 ㎖)에 용해시킨 수산화 리튬 수화물 (7.4 g; 177 mmole)을 디옥산 (150 ㎖) 중 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (3.25 g; 70.8 mmole) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 디옥산을 진공에서 증발시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 염산 (1 N)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정, 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 21.1 g (수율 99.2 %)을 얻었다.
(e) 3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드 및 3-(4-벤질옥시페닐)-(R)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드
EDC (2.03 g; 10.61 mmole), 디이소프로필에틸아민 (1.84 ㎖; 10.61 mmole) 및 HOBtxH2O (1.43 g; 10.61 mmole)을 냉욕 상에서 냉각시킨 무수디클로로메탄 (30 ㎖) 중 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 (2.92 g; 9.74 mmole) 용액에 첨가하였다. 30분 후, 빙욕을 제거하고 (R)-페닐글리신 (1.46 g; 10.61 mmole)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 황산수소 칼륨 (1 M), 포화된 중탄산 나트륨 용액, 탄산 나트륨 용액 및 물로 세정하였다. 유기상을 (황산 나트륨상에서) 건조, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드 1.5 g (수율 37 %) 및 3-(4-벤질옥시페닐)-(R)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드 1.25 g (수율 31 %)을 얻었다.
3-(4-벤질옥시페닐)-(R)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드
3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드
(f) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산
3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판산 아미드 (8.9 g; 21.22 mmole)를 90 ℃에서 5시간 동안 물 (104 ㎖) 및 디옥산 (104 ㎖) 중 진한 황산 (27 ㎖)으로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 물 (220 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정, 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 더이상 정제하지 않고 사용하는 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 및 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산의 혼합물 6.85 g을 얻었다.
(g) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 에틸 에스테르
염화수소 (g)를 에탄올 (400 ㎖) 중 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 (6.85 g; 22.8 mmole) 용액에 버블링하였다. 티오닐 클로라이드 (2 ㎖; 27.4 mmole)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 더이상의 정제 없이 사용하는 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 에틸 에스테르 및 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르의 혼합물 8 g을 얻었다.
(h) (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 (7.13 g; 21.7 mmole)을 에틸 아세테이트 (70 ㎖) 중 2시간 동안 대기압하에서 촉매로서 Pd/C를 사용하여 수소화시켰다. 용출제로서 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 3.83 g (3단계에서의 수율 76 %)을 얻었다.
(i) 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산
수산화 나트륨 (0.044 g; 1.1 mmole)을 분쇄하고 DMSO (10 ㎖) 중에 용해시켰다. (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.2 g; 0.84 mmole)를 첨가하고 그 혼합물을 2-[4-{tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노}페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.34 g; 0.84 mmole) 첨가 전에 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 LC-MS에 따라 모든 출발 물질들은 소비되고 이에 상응하는 에스테르가 생성되었다. 물 (10 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 수산화 나트륨 (0.9 g; 22.5 mmole)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 상이 분리되고 수상은 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 조생성물을 용출제로서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물, 오일을 물 및 소량의 에탄올 및 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을 액상 질소로 냉각하였다. 3일 동안 동결 건조하여 흰색의 고형 물질인 순수한 고형 화합물 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산 0.19 g (수율 51 %)을 얻었다.
＜실시예 41＞
(S)-2-에톡시-3-(4-[2-{4-(메톡시카르보닐아미노)페닐}에톡시]-페닐)프로판산 에틸 에스테르
(a) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
(실시예 40a에서 기술한) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸메탄술포네이트 (52.9 g; 0.168 mmole), (실시예 40h에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (40 g; 0.168 mmole) 및 탄산 칼륨 (69.5 g; 0.503 mmole)을 아세토니트릴 (1200 ㎖) 중에서 혼합하고 밤새 환류하였다. 또다른 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸메탄술포네이트 (2.5 g; 7.9 mmole)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 더 환류하고 다음에 여과하였다. 여액을 증발시켜 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 76.6 g을 얻었다.
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (76.6 g)의 회분을 또다른 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (74.1 g)의 회분과 합하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래프로 2회 정제하였다. 첫번째는 용출제로 톨루엔 사용 후 메탄올을 사용하고, 2회째는 톨루엔 사용 후 에틸 아세테이트 (2-5 %)를 사용하였다.
이 과정으로 순수한 3-{4-[-(tert-3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시] 페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 69.9 g을 얻었다.
(b) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (12 ㎖; 0.0706 mole)을 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (30 g; 0.065 mole) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 물로 3회 세정하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 생성물의1H-NMR은 생성물과 출발 물질의 혼합물을 나타내었다. 조생성물 (27.3 g)을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 염산 (500 ㎖)으로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시켜 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 24.7 g (수율 96.5 %)을 얻었다.
(c) (S)-2-에톡시-3-(4-[2-{4-(메톡시카르보닐아미노)페닐}에톡시]페닐)프로판산 에틸 에스테르
3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.55 g; 1.4 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시키고 메틸 클로로포르메이트 (0.534 g; 5.68 mmole)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 연속 확인하였더니 6일 후에 모든 출발 물질이 소비되었다. 물을 혼합물에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 (S)-2-에톡시-3-(4-[2-{4-(메톡시카르보닐아미노)페닐}에톡시]페닐)프로판산 에틸 에스테르 0.525 g (90.2 %)을 수득하였다.
＜실시예 42＞
(S)-2-에톡시-3-(4-[2-{4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]에톡시]페닐)프로판산
(실시예 41에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-[2-{4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]에톡시]페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.52 g; 1.25 mmole)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시키고 물 (2 ㎖) 중에 용해된 수산화 리튬 (0.034 g; 1.42 mmole)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 염산 (1 M, 1 ㎖)을 첨가하고 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 (S)-2-에톡시-3-[4-{2-[4-(메톡시카르보닐아미노)페닐)에톡시]페닐}프로판산 0.47 g (수율 99 %)을 얻었다.
＜실시예 43＞
3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에틸술파닐프로판산 메틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에틸술파닐프로판산 메틸 에스테르
수산화 칼륨 (0.092 g; 1.64 mmole)을 메탄올에 용해하였다. 에탄티올 (0.133 g; 2.14 mmole) 및 3-(4-벤질옥시페닐)-2-클로로프로판산 메틸 에스테르 (0.5 g; 1.64 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 (15 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중 활성탄을 첨가하여 정제하였다. 혼합물을 15분동안 교반하고 활성탄을 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에틸술파닐프로판산 메틸 에스테르 0.47 g (수율 86.7 %)을 얻었다.
(b) 2-에틸술파닐-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-에틸술파닐프로판산 메틸 에스테르 (0.37 g; 1.12 mmole)를 디클로로메탄 (3.5 ㎖)에 용해시켰다. 디메틸술파이드 (3 ㎖)를 첨가하고, 이어서 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (1.6 g; 11 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 물 (3 ㎖)로 켄칭하였다. 디클로로메탄을 더 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 2회 세정하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 에틸술파닐-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르 0.2 g (수율 74.3 %)를 얻었다.
(c) 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에틸술파닐프로판산 메틸 에스테르
수산화 나트륨 (0.045 g; 1.25 mmole)을 분쇄하고 DMSO (10 ㎖)를 첨가하였다. 2-에틸술파닐-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르 (0.21 g; 0.87 mmole)을 첨가하고 이어서 (실시예 40a에서 기술한) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.342 g; 0.87 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 모든 출발 물질들이 LC-MS에 따라 소비되었다. 물 (10 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 처리하고 발포 형성을 피하기 위해 희석된 염산을 첨가하였다. 상이 분리되고 유기상을 물로 3회 세정하였다. 수상을 합하여 디에틸 에테르로 다시한번 세정하였다. 모든 유기상을 합하고, 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 에테르:석유 에테르 (1:9 및 1:3) 중 크로마토크래피로 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에틸술파닐프로판산 메틸 에스테르 0.18 g (수율 41.4 %)을 얻었다.
＜실시예 44＞
3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에틸술파닐프로판산
수산화 나트륨 (0.14 g; 3.5 mmole)을 분쇄하고 DMSO (15 ㎖)을 첨가하였다. (실시예 43b에서 기술한) 2-에틸술파닐-3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르 (0.21 g, 0.87 mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 (실시예 40a에서 기술한) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.342 g; 0.87 mmole)을 첨가하기 전 실온에서 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수산화 나트륨 (1.08 g; 2.7 mmole)을 물 (15 ㎖) 중에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하여 이어서 테트라히드로푸란 (5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 처리하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 석유 에테르:디에틸 에테르 (90:10, 75:25, 25:75 및 0:100)의 구배계를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에틸술파닐프로판산 0.41 g (수율 34 %)을 얻었다.
＜실시예 45＞
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 벤질 에스테르
(실시예 39에서 기술한) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 (l g; 2.33 mmole)을 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (0.235 g; 2.56 mmole)의 용액에 용해시키고 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트 (0.4 g; 2.33 mmole)를 첨가하고 이어서 10분 후에 DMAP (0.28 g; 2. 33 mmole)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 포화 탄산수소나트륨, 황산수소칼륨 (0.5 M) 및 염수로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 용출제로서 메탄올 (1%)과 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 벤질 에스테르 0.36 g (29.7 %)을 얻었다.
＜실시예 46＞
tert-부틸-4-(2-[4-{2-에톡시-3-옥소프로필}페녹시]에틸)페닐카르바메이트
(실시예 38에서 기술한) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (3.78 g; 8.2 mmole)를 무수 디클로로메탄에 용해시키고 그 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. DIBAL (20 %, 15.9 ㎖; 19 mmole)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반하고 이어서 TLC 처리하였다. 4시간 후 또다른 부의 DIBAL (15.9 ㎖; 19 mmole)을 첨가하였다.
반응을 수성 염화 암모늄으로 켄칭하고, 첨가에 의해 무거운 침전물을 얻었다. 혼합물을 히플로를 통해 여과하여 그 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고 에틸 아세테이트:헵탄 (에틸 아세테이트의 구배 12.5-100 %)의 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 tert부틸-4-(2-[4-{2-에톡시-3-옥소프로필}페녹시]에틸)페닐카르바메이트 0.9 g (수율 26.3 %)를 얻었다.
＜실시예 47＞
tert-부틸 4-[2-(4-{3-[벤질(에틸)아미노]-2-에톡시-3-옥소프로필}페녹시)-에틸]페닐카르바메이트
(실시예 39에서 기술한) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 (6.09 g; 14.2 mmole)을 아세토니트릴 (150 ㎖) 중에 용해시키고 그 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. DCC (3.51 g; 17 mmole), HO-Su (1.96 g; 17 mmole) 및 DIPEA (2.2 g; 17 mmole)를 첨가하고 N-에틸벤질아민 (2.72 g; 17 mmole)의 첨가 전 15분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 여과하고 증발시켰다. 염산 (2 M, 200 ㎖)을 잔류 오일에 첨가하고 이어서 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다.
구배 용리 기술을 사용하는 헵탄:에틸 아세테이트 (1.25-100 %)의 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-[2-(4-{3-[벤질(에틸)아미노]-2-에톡시-3-옥소프로필}페녹시)에틸]페닐카르바메이트 5.32 g (수율 68.5 %)을 얻었다.
＜실시예 48＞ 3-{3-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
(a) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸메탄술포네이트
(실시예 38b에서 기술한) 4-(2-히드록시에틸)페닐카르밤산 tert-부틸에스테르 (2.46 g; 10.38 mmole)를 디클로로메탄 (21 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.17 ㎖; 15.6 mmole)을 첨가하고 그 혼합물을 20분간 교반하고 이어서 냉욕상에서 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.25 g; 10.9 mmole)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 새로운 침전물이 형성되어 이것을 여과하여 제거하고 이 여액을 증발시켰다. 헵탄:에틸 아세테이트 (2:1, 1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸메탄술포네이트 3 g (수율 100 %)을 얻었다.
(b) 3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
2-에톡시-3-(3-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.76 g, 3.2 mmole)를 아세토니트릴 (30 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.53 g; 3.8 mmole)을 첨가하고 이어서 2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸메탄술포네이트 (1 g; 3.2 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류하고 이어서 아세토니트릴 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 재용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.8 g (수율 54.6 %)을 얻었다.
생성물을 다음 단계에서 사용하기 전에 동결 건조하였다.
＜실시예 49＞
3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
(실시예 48에서 기술한) 3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.8 g; 1.74 mmole)를 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해시켰다. 물 (5 ㎖)에 용해시킨 수산화 리튬 수화물 (0.073 g; 1.74 mmole)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 수산화 리튬 수화물 (0.036 g; 0.87 mmole)을 더 첨가하고 2시간 동안 더 교반하였다. 테트라히드로푸란을 조심스럽게 증발시키고 다량의 물을 첨가하였다. 수산화 나트륨 (2 M)으로 pH를 약 12로 조정하고 그 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 10 ℃ 미만으로 냉각시키고, 황산수소칼륨 (1 M)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 증발시켜 3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 0.53 g (수율 70.9 %)을 얻었다.
＜실시예 50＞
3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에톡시-2-메틸프로판산
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-3- 히드록시-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르
디-이소프로필아민 (1.1 ㎖; 7.78 mmole) 및 무수 테트라히드로푸란 (35 ㎖)을 혼합하여 질소 분위기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 4.7 ㎖; 7.52 mmole)을 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 2-에톡시프로피온산 에틸 에스테르를 소량의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고 서서히 LDA 혼합물에 첨가하였다. 용액을 30분간 낮은 온도에서 교반하고 이어서 4-벤질옥시벤즈알데히드를 첨가하고 이어서 2분 후에 포화된 염화암모늄 용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 층을 분리하였다. 수성상은 에테르로 2회 추출하고 유기상은 합하여 염산 (0.3 M, 100 ㎖) 및 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 용출제로서 트리에틸아민 (0.1 %)과 에틸 아세테이트:톨루엔 (1:9)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 3-(4-벤질옥시페닐)2-에톡시-3-히드록시-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 1.63 g (68 %)을 얻었다.
(b) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-3-히드록시-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 (0.358 g; 1 mmole) 및 트리에틸실란 (0.32 ㎖; 2 mmole)을 무수 디클로로메탄 (4 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오라이드 에테레이트 (0.284 g; 2 mmole)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 포화 탄산수소 나트륨 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 0.349 g (수율 100 %)을 얻었다.
(c) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 (0.34 g; 0.99 mmole)를 대기압하에서 18시간 동안 촉매로서 Pd/C (0.05 g)를 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 수소화하고 이어서 히플로를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시켜 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 0.249 g (수율 98 %) 을 수득하였다.
(d) 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에톡시-2-메틸프로판산
수산화 나트륨 (0.105 g; 2.63 mmole)을 분쇄하고 DMSO (8 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액 4 ㎖에 (실시예 40a에서 기술한) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.515 g; 1.316 mmole) 및 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸 프로판산 에틸 에스테르 (0.331 g; 1.316 mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류부피의 수산화 나트륨 용액 (4 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 첨가하였다. 침전물이 형성되고, 테트라히드로푸란 (1 ㎖)의 첨가에 의해 용해되었다. 혼합물을 밤새 정치하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 재용해시키고 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 한번 더 추출하고, 염산 (1 M)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 조생성물의 정제 및 예비 HPLC에 의해 3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-2-에톡시-2-메틸-프로판산 0.103 g (수율 17.1 %)을 얻었다.
＜실시예 51＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
메틸 이소시아네이트 (70 mg; 1.22 mmole)을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 트리에틸 아민 (180 mg; 1.17 mmole) 및 (실시예 26b에서 언급한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (418 mg; 1.17 mmole)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 과량의 메틸 이소시아네이트를 진공에서 증발시키고 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 톨루엔:디에틸에테르 (구배 4:1 내지 3:1)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 229 mg (수율 47 %)을 얻었다.
＜실시예 52＞
3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
(실시예 41b에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.6 g; 1.67 mmole), 트리에틸아민 (0.17 g; 1.67 mmole) 및 벤질클로로포르메이트 (0.28 g; 1.67 mmole)를 테트라히드로푸란 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. NMR 스펙트럼에 따르면 왼쪽에 출발 물질이 있었다. 그래서 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고 트리에틸아민 및 벤질클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 증발시켰다. 상기한 바와 같이 마무리 처리하여 조생성물을 얻고, 이를 이동상으로서 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 7) 중 아세토니트릴 (70-100%)을 사용하는 예비 HPLC (Kromasil C8,7 ㎛, 50x250 mm)로 정제하여 3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.180 g (수율 22%)을 얻었다.
＜실시예 53＞
3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산
(실시예 52에서 기술한) 3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.16 g; 0.32 mmole)을 테트라히드로푸란에 용해시키고 물 (1 ㎖)에 용해시킨 수산화 리튬 (9 mg; 0.38 mmole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 염산 (1 M; 1 ㎖)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고 잔류수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]-페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산 0.14 g (수율 92.8 %)을 얻었다.
＜실시예 54＞
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산
(a) 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (7 g; 28.8 mmole) 및 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (13.6 g; 31 mmole)를 이소프로판올에 용해시키고 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각하였다. 탄산 칼륨 (6 g; 43 mmole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고 온도는 실온에 이르게 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 잠시 교반하고 이어서 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 이 여액을 황산수소칼륨 용액 및 물로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 이소프로필에테르를 잔류물에 첨가하였다. 트리페닐포스핀 옥시드가 침전되고, 이를 여과하여 제거하고, 이 여액을 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트 (0, 1%, 3%)와 함께 톨루엔을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 5.2 g을 얻었다. 생성물이 충분히 순수하지 않으므로 생성물을 석유 에테르와 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 순수한 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 4 g (수율 38 %)을 얻었다.
(b) 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (5.5 g, 15.4 mmole)를 에틸 아세테이트에 용해시키고 Pd/C (무수, 5 %)를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시켜 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 4 g (수율 97 %)을 얻었다.
(c) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2- 에톡시프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.5 g; 1.86 mmole)를 아세토니트릴에 용해시키고 탄산 칼륨 (0.53 g; 3.91 mmole)을 첨가하였다. (실시예 40a에서 기술한) 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.755 g, 1.92 mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 밤새 환류하고 이어서 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 수산화 나트륨 (0.5 M) 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 상을 분리하고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 증발시켜 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.7 g (수율 77.2 %)을 얻었다.
(d) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2- 에톡시프로판산
3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.7 g; 1.34 mmole)를 테트라히드로푸란 및 물 (1:1)에 용해시키고, 수산화 리튬 수화물 (0.09 g; 2.13 mmole)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류수성 잔류물을 디에틸 에테르로 한번 추출하고, 황산수소칼륨으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 증발시켜 3-{4-[2-(4-tert부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산 0.5 g (수율 76 %)을 얻었다.
＜실시예 55＞
3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-4-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산
3-{3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-4-메톡시페닐)-2-에톡시프로판산을 실시예 54에 기술한 과정에 따라 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드로부터 합성하였다.
＜실시예 56＞
(S)-2-에톡시-3[4-(2-[4-([{4-(tert-부틸)시클로헥실}옥시]카르보닐아미노)페닐]에톡시)페닐]프로판산
(a) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드
물 (200 ㎖)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 (실시예 41b에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (15 g; 42 mmole) 용액에 첨가하였다. 소량의 물에 용해된 수산화 리튬 (3.4 g; 84 mmole)을 교반하는동안 첨가하고 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수상을 염산 (2 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 증발시켜 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 6.4 g을 얻었다. 상기로부터의 산성 수상을 수산화 나트륨으로 pH 5 정도로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 이 방식으로 목적하는 생성물 1.4 g 이상을 얻었다. 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드의 전체 수율은 7.8 g (50.8 %)이었다.
(b) (S)-2-에톡시-3[4-(2-[4-([{4-(tert-부틸)시클로헥실}옥시]카르보닐아미노)페닐]에톡시)페닐]프로판산
3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.547 mmole) 및 탄산수소나트륨 (0.05 g, 0.595 mmole)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중에서 혼합하고, 실온에서 20분간 교반하고 이어서 4-tert-부틸시클로헥실 클로로포르메이트 (0.131 g, 0.599 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 HPLC에 따르면 반응이 완결되지 않았기 때문에 4-tert-부틸시클로헥실 클로로포르메이트를 약간 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄:헵탄 (1:1), 이어서 디클로로메탄, 이어서 메탄올:디클로로메탄 (1:99)를 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 (S)-2-에톡시-3[4-(2-[4-([{4-(tert-부틸)시클로헥실}옥시]카르보닐아미노)페닐]에톡시)페닐]프로판산 0.28 g (수율 93 %)을 얻었다.
＜실시예 57＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페녹시카르보닐아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
(실시예 41b에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.55 g; 1.4 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 페닐 클로로포르메이트 (0.675 g; 3 mmole)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 HPLC로 연속적으로 체크하였는데 3일 후에 모든 출발 물질들이 소비되었다. 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 이동상으로서 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 7) 중 아세토니트릴 (70 %)을 사용하는 예비 HPLC (Kromasil C8,7 ㎛, 50x250 mm)로 조생성물을 정제하여 3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 0.46 g (수율 96.3 %)을 얻었다.
＜실시예 58＞
3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르
(a) 벤질 2-(2-메톡시에톡시)아세테이트
2-(2-메톡시에톡시)아세트산 (10 g; 75 mmole) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (25.3 g; 75 mmole)를 수산화 나트륨 용액 (2 M; 75 ㎖; 75 mmole)에 용해시켰다. 디클로로메탄 (150 ㎖)에 용해된 벤질 브로마이드 (15.3 g; 89 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 분리 후에 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피로 벤질 2-(2-메톡시에톡시)아세테이트 17.5 g (94 %)을 얻었다.
(b) (Z)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)-2-프로펜산 벤질 에스테르
4-(벤질옥시)벤즈알데히드 (3.00 g; 14.0 mmole) 및 벤질 2-(2-메톡시에톡시)아세테이트 (4.23 g; 17.0 mmole)를 무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖)에 용해시키고 -20 ℃로 냉각하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해된 칼륨 tert-부톡시드 (1.91 g; 17.0 mmole)를 서서히 첨가하고 -20 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아세트산 (0.85 g; 14.0 mmole)으로 켄칭하였다. 조생성물을 분리하고, 톨루엔에 재용해시키고 딘스타크 장치에서 p-톨루엔술폰산 (0.24 g; 1.4 mmole)으로 밤새 환류하여 물을 분리하였다. 용액을 냉각하고 탄산수소나트륨으로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 이동상으로서 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 7) 중 아세토니트릴 (50-70 %)을 사용하는 예비 HPLC (Kromasil C8,10 ㎛, 50x500 mm)로 조생성물을 정제하여 (Z)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)-2-프로펜산 벤질 에스테르 1.83 g (수율 29%)을 얻었다.
(c) 3-(4-히드록시페닐)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산
(Z)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)-2-프로펜산 벤질 에스테르 (1.75 g; 4.2 mmole)를 대기압하에서 촉매로서 Pd/C (5 %)를 사용하여 메탄올 (50 ㎖)중에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 증발시켜 3-(4-히드록시페닐)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 0.83 g (수율 88 %)을 얻었다.
(d) 3-(4-히드록시페닐)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르
3-(4-히드록시페닐)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 (0.80 g, 3.1 mmole)을 염산 포화 메탄올에 용해시키고 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 3-(4-히드록시페닐)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르 0.84 g (수율 99 %)을 얻었다.
(e) 3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르
(실시예 40a에서 기술한) 2-[4-{tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노}페닐]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (0.50 g; 1.26 mmole), 3-(4-히드록시페닐)-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르 (0.32g; 1.26 mmole) 및 탄산 칼륨 (0.35 g; 2.64 mmole)을 아세토니트릴 (20 ㎖) 중에서 혼합하고 밤새 환류하였다. 물을 첨가하고, 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 이동상으로서 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 7) 중 아세토니트릴 (50-70 %)을 사용하는 예비 HPLC (Kromasil C8,7 ㎛, 50x250 mm)로 조생성물을 정제하여 3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르 0.34 g (수율 58 %)을 얻었다.
＜실시예 59＞
3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)프로판산
(실시예 58에서 기술한) 3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 메틸 에스테르 (0.26 g; 0.55 mmole)를 테트라히드로푸란:물 (1:3, 4㎖)에 용해시켰다. 소량의 물에 용해된 수산화 리튬 (16.0 mg; 0.66 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고나서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 염산 (2 M)에 재용해시키고 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2-메톡시에톡시)프로판산 0.235 g (수율 92 %)을 얻었다.
＜실시예 60＞
3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 메틸 에스테르
3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 메틸 에스테르를 실시예 62 (a)와 동일한 방법으로 3-(4-히드록시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 메틸 에스테르 및 (실시예 38b에서 기술한) 4-(2-히드록시에틸)페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 합성하였다.
＜실시예 61＞
3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
(실시예 60에서 기술한) 3-[4-(2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 메틸 에스테르 (0.27 g; 0.52 mmole)를 테트라히드로푸란 및 물 (2:1)에 용해시키고, 수산화 리튬 (0.015 g; 0.62 mmole)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 남은 수성 잔류물을 디에틸 에테르로 한번 추출하고 희석된 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 증발시켜 3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 0.22 g (수율 85 %)을 얻었다.
＜실시예 62＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
4-아미노펜에틸 알콜 (1.39 g; 10.2 mmole) 및 (실시예 20b에서 기술한) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (2.42 g; 10.2 mmole)를 실온에서 아르곤하에 디클로로메탄에 (35 ㎖)에 용해시켰다. 아조디카르보닐 디피페리딘 (3.85 g; 15.2 mmole)과 이어서 트리페닐포스핀 (3.20 g; 12.2 mmole)을 첨가하였다. 실온에서 1분동안 교반한 후 디클로로메탄 (30 ㎖)을 첨가하고 21시간후 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 3.12 g (수율 86 %)을 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
트리에틸아민 (0.544 g; 2.99 mmole)과 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.392 g; 2.99 mmole)를 0 ℃에서 디클로로메탄 (8.9 ㎖) 중 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.89 g; 2.49 mmole)에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 염산 및 얼음의 혼합물에 부었다. 디클로로메탄을 첨가하여 상을 분리하고, 유기상을 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (3:2)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에테르 0.78 g (수율 72 %)을 얻었다.
＜실시예 63＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산
(실시예 62에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (0.554 g; 1.27 mmole)를 테트라히드로푸란 (5.7 ㎖)에 용해시켰다. 수산화 리튬 수화물 (0.137 g; 3.26 mmole)을 물에 용해시키고 실온에서 30분동안 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉장고에 넣어두었다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고 염산 (1 M)으로 pH 1-2로 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 0.54 g (수율 100 %)을 얻었다.
＜실시예 64＞
(S)-2-에톡시-3-[4-{2-(4-[메틸술포닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]프로판산 에틸 에스테르
(a) (S)-2-에톡시-3-[4-{2-(4-[메틸술포닐아미노]페닐)에톡시}페닐]프로판산 에틸 에스테르
(실시예 41b에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.45 g; 1.26 mmole), 디클로로메탄 (10 ㎖), 메탄술포닐 클로라이드 (0.216 g; 1.88 mmole) 및 트리에틸아민 (0.318 g; 3.14 mmole)을 0 ℃에서 혼합하고 그 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 부었다. 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 여과하여 제거하고 그 여액을 증발시켰다. 잔류물을 재용해시켜 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 물로 한번 이상 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 용출제로서 디에틸 에테르:석유 에테르 (1:3, 1:1, 3:1)의 크로마토그래피로 (S)-2-에톡시-3-[4-{2-(4-[메틸술포닐아미노]페닐)에톡시}페닐]프로판산 에틸 에스테르 0.18 g (수율 32.8 %)을 얻었다.
(b) (S)-2-에톡시-3-[4-{2-(4-[메틸술포닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]프로판산 에틸 에스테르
(S)-2-에톡시-3-[4-{2-(4-[메틸술포닐아미노]페닐)에톡시}페닐]프로판산 에틸 에스테르 (0.17 g; 0.39 mmole)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.277 g; 1.95 mmole) 및 수소화 나트륨 (0.019 g; 0.79 mmole)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 재용해시키고 디에틸 에테르 및 물로 추출하였다. 유기상을 물로 한번 이상 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:1)의 크로마토그래피로 (S)-2-에톡시-3-[4-{2-(4-[메틸술포닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]프로판산 에틸 에스테르 0.098 g (수율 55.8 %)을 얻었다.
＜실시예 65＞
3-(4-{2-[4-(2,4,5-트리클로로벤젠술포닐아미노)페닐]에톡시}페닐)-(S)-2-에톡시프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole) 및 탄산수소나트륨 (0.05 g; 0.6 mmole)을 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 혼합하고 실온에서 15분동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.184 g; 0.657 mmole)를 첨가하였다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고 이어서 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄과 이어서 디클로로메탄 중의 메탄올 (2 %)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 3-(4-{2-[4-(2,4,5-트리클로로벤젠술포닐아미노)페닐]에톡시}페닐)-(S)-2-에톡시프로판산 0.28 g (수율 89 %)을 얻었다.
＜실시예 66＞
3-[4-{2-(4-벤질술포닐아미노페닐)에톡시}페닐]-2-(S)-에톡시프로판산 에틸 에스테르
(실시예 41b에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.5 g; 1.27 mmole)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고 트리에틸아민 (0.39 ㎖; 2.8 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 페닐메탄술포닐 클로라이드 (0.32 g; 1.68 mmole)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 밤새 교반하고 온도를 실온이 되게 하였다. 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 3-[4-{2-(4-벤질술포닐아미노페닐)에톡시}페닐]-2-(S)에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.245 g (수율 38 %)을 얻었다.
＜실시예 67＞
3-[4-{2-(4-벤질술포닐아미노페닐)에톡시}페닐]-2-(S)-에톡시프로판산
(실시예 66에서 기술한) 3-[4-{2-(4-벤질술포닐아미노페닐)에톡시}페닐]-2-(S)-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.15 g; 0.29 mmole)를 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시켰다. 물 (2 ㎖) 중 수산화 리튬 (0.0084 g; 0.35 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 반응을 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:헵탄 = 50:50)로 확인하였으나 반응은 완결되지 않았다. 수산화 리튬 (약 0.01 g)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하고 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수상을 염산 (1 %)으로 pH 2 정도로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄과 이어서 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 3-[4-{2-(4-벤질술포닐아미노페닐)에톡시}페닐]-2-(S)-에톡시프로판산 0.125 g (수율 88 %)을 얻었다.
＜실시예 68＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]이소부티르아미드
2-메틸프로판산 무수물 (24.15 g; 153 mmole)을 아세톤 (200 ㎖) 중 4-아미노펜에틸 알콜 (21 g; 153 mmole)의 가온 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 이어서 2-메틸프로판산 무수물 (1 g)을 더 첨가하였다. 1.5 시간 동안 환류하고 이어서 용매를 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄:헵탄 중 고체 잔류물을 재결정화시켜 흰색 결정으로서의 N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]이소부티르아미드 30.7 g (수율 97 %)을 얻었다.
(b) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해된 (실시예 20b에서 기술한) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.71 g; 2.97 mmole)를 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]이소부티르아미드 (0.5 g; 2.47 mmole), 아조디카르보닐 디피페리딘 (0.75 g; 2.97 mmole) 및 트리페닐포스핀 (0.78 g; 2.97 mmole)의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (구배 3:1 내지 1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 0.69 g (수율 65 %)를 얻었다.
＜실시예 69＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-이소부티릴아미노페닐}에톡시)페닐]프로판산
(실시예 68에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 실시예 2와 동일한 방법으로 가수분해시켜 2-에톡시-3-[4-(2-{4-이소부티릴아미노페닐}에톡시)페닐]프로판산을 얻었다.
＜실시예 70＞
(S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
(a) (S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
아조디카르보닐 디피페리딘 (0.99 g; 3.93 mmole) 및 트리페닐포스핀 (1.03 g; 3.93 mmole)을 무수 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 (실시예 68a에서 기술한) N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]이소부티르아미드 (0.79 g; 3.93 mmole) 및 (실시예 40h에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.78 g; 3.27 mmole)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]이소부티르아미드, 아조디카르보닐 디피페리딘 (0.16 g; 0.65 mmole) 및 트리페닐포스핀 (0.17 g; 0.65 mmole)을 더 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 1.22 g (수율 87 %)을 얻었다.
＜실시예 71＞
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-이소부티릴아미노페닐}에톡시)페닐]프로판산
(실시예 70에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소부티릴아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 실시예 2와 동일한 방법으로 가수분해시켜 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-이소부티릴아미노페닐}에톡시)페닐]프로판산을 얻었다.
＜실시예 72＞
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(이소부티릴-N-메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
(실시예 99에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (0.477 mg; 1.28 mmole)를 이소부티르산 무수물 (2 ㎖) 및 피리딘 (4 ㎖)의 용액에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하여 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(이소부티릴-N-메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 0.44 g (수율 78 %)을 얻었다.
＜실시예 73＞
2-에톡시-3-(4-{2-[4-(이소부티릴-N-메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)-프로판산
물 (2 ㎖)에 용해된 수산화 리튬 수화물 (62 mg; 1.48 mmole)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중 (실시예 72에서 기술한) 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(이소부티릴-N-메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 (435 mg; 0.98 mmole)의 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 (2 M)으로 pH 4로 산성화하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시키고, 물 (5 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 2-에톡시-3-(4-{2-[4-(이소부티릴-N-메틸아미노)페닐]에톡시}페닐)-프로판산 398 mg (수율 98 %)을 얻었다.
＜실시예 74＞
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-(2,2-디페닐아세틸아미노)페닐}에톡시)페닐]프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole) 및 탄산수소나트륨 (0.05 g; 0.6 mmole)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 혼합하고 실온에서 20분간 교반하였다. 2,2-디페닐아세틸 클로라이드 (0.151 g; 0.656 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 조생성물을 얻었고 용출제로서 메탄올 (0.5-10 %)과 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-(2,2-디페닐아세틸아미노)페닐}에톡시)페닐]프로판산 0.18 g (수율 63 %)을 얻었다.
＜실시예 75＞
3-{4-[2-{4-(4-[tert-부틸]벤조일)아미노페닐}에톡시]페닐}-2-(S)-에톡시프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 (0.053 g; 0.631 mmole)을 첨가하고 혼합물을 잠시 교반하였다. 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.118 g; 0.6 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄:헵탄 (1:1), 디클로로메탄, 최종적으로 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 3-{4-[2-{4-(4-[tert-부틸]벤조일)아미노페닐}에톡시]페닐}-2-(S)-에톡시프로판산 0.238 g (수율 89 %)을 얻었다.
＜실시예 76＞
3-{4-[2-{4-(4-[tert-부틸]벤조일)아미노페닐}에톡시]페닐}-2-(S)-에톡시프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 (0.053 g; 0.631 mmole)을 첨가하고 혼합물을 잠시 교반하였다. 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.118 g; 0.6 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄:헵탄 (1:1), 디클로로메탄 및 최종적으로 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 3-{4-[2-{4-(4-[tert-부틸]벤조일)아미노페닐}에톡시]페닐}-2-(S)-에톡시프로판산 0.238 g (수율 89 %)을 얻었다.
＜실시예 77＞
2-(S)-에톡시-3-(4-{2-[4-(포르밀아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
포름산 (0.0585 g, 1.27 mmole)을 디클로로메탄 (2 ㎖)에 용해시켰다. 이미다졸 (0.0874 g; 1.27 mmole)을 용액에 첨가하고 이어서 트리에틸아민 (0.353 ㎖, 2.54 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 잠시 교반하고 이어서 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.161 g; 1.27 mmole)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 (실시예 41b에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.5g, 1.27 mmole) 및 트리에틸아민 (0.176 ㎖; 1.27 mmole)의 혼합물을 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 헵탄, 이어서 에틸 아세테이트/헵탄 (5%), 이어서 에틸 아세테이트/헵탄 (10%), 이어서 에틸 아세테이트/헵탄 (25%)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 2-(S)-에톡시-3-(4-{2-[4-(포르밀아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 0.230 g (수율 47 %)을 얻었다.
＜실시예 78＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{[4-(포르밀아미노)펜에틸]옥시}페닐)프로판산
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중 (실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.115 g, 0.314 mmole)를 포름산 (0.5 ㎖) 및 아세트산 무수물 (0.3 ㎖)의 혼합물과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄, 그리고 메탄올/디클로로메탄 (1 %), 이어서 메탄올/디클로로메탄 (2 %)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 (S)-2-에톡시-3-(4-{[4-(포르밀아미노)펜에틸]옥시}페닐)프로판산 0.07 g (수율 62 %)을 얻었다.
＜실시예 79＞
2-{4-[2-(4-페닐술파닐페닐)에톡시]벤질}부탄산 메틸 에스테르
(a) 2-(4-히드록시벤질)부탄산 메틸 에스테르
2-[(4-히드록시페닐)메틸렌]부탄산 (10.48 g; 54.5 mmol)을 메탄올 (150 ㎖) 중 황산 (1 %) 용액에서 24시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 물 (100 ㎖)를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 합하여 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조생성물 (9 g, 43.6 mmole)을 더이상의 정제 및 동정 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 촉매로서 활성탄 (5 %, 3 g) 상의 팔라듐을 사용하여 메탄올 중에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄:메탄올 (구배 0.5-100 % 메탄올)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-히드록시벤질)부탄산 메틸 에스테르 6.8 g (두단계에 걸친 수율 60 %)을 얻었다.
(b) 2-{4-[2-(4-페닐술파닐페닐)에톡시]벤질}부탄산 메틸 에스테르
2-(4-페닐술파닐페닐)에탄올 (0.5 g; 2.17 mmole), 아조디카르보닐 디피페리딘 (0.66 g, 2.6 mmole) 및 트리페닐포스핀 (0.68 g, 2.6 mmole)을 실온에서 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시켰다. 10분간 교반한 후에 디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해된 2-(4-히드록시벤질)부탄산 메틸 에스테르 (0.54 g, 2.6 mmole)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 아조디카르보닐 디피페리딘 (0.33 g) 및 트리페닐포스핀 (0.34 g)을 더 첨가하였다. 고형 물질을 2시간 후에 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-{4-[2-(4-페닐술파닐페닐)에톡시]벤질}부탄산 메틸 에스테르 0.638 g (수율 70 %)을 얻었다.
＜실시예 80＞
2-{4-[2-(4-페닐술파닐페닐)에톡시]벤질}부탄산
수산화 나트륨 (3 ㎖, 1 M)을 디옥산 (12 ㎖) 중 (실시예 79에서 기술한) 2-{4-[2-(4-페닐술파닐페닐)에톡시]벤질}부탄산 메틸 에스테르 (0.59 g, 1.4 mmole) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 50 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수산화 리튬 (50 mg)을 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 (6 M)으로 산성화하고 물 (20 ㎖)을 첨가하여 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 ㎖)로 추출하고 물 (25 ㎖)로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜 목적하는 생성물 0.53 g (수율 93 %)을 얻었다.
＜실시예 81＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
실시예 38(c)와 동일한 방법으로 2-(4-메틸술파닐페닐)에탄올을 (실시예 20b에서 기술한) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르와 반응시켜 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 82＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산
테트로히드로푸란 대신 디옥산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로, (실시예 81에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 가수분해시켜 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산을 얻었다.
＜실시예 83＞
3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르
(a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르
실시예 38(c)와 동일한 방법으로 3-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르를 페놀과 반응시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르를 얻었다.
(b) 3-(4-히드록시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르 (0.47 g; 1.3 mmole)를 대기압하, 실온에서 23시간 동안 촉매로서 Pd/C (18 mg; 5 %)를 사용하여 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 수소화시켰다. 반응이 매우 느려지기 때문에, 촉매를 수산화 팔라듐으로 전환하고 에탄올 (95%, 10 ㎖)을 첨가하고 압력을 4 bar로 올렸다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 3-(4-히드록시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르 0.34 g (수율 95 %)을 얻었다.
(c) 3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르
실시예 38(c)와 동일한 방법으로 3-(4-히드록시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르를 2-(4-메틸술파닐페닐)에탄올과 반응시켜 3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 84＞
3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}-2-페녹시프로판산
실시예 2와 동일한 방법으로 (실시예 83에서 기술한) 3-4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르를 수화시켜 3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}-2-페녹시프로판산을 얻었다.
＜실시예 85＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술파닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
2-[4-(페닐술파닐)페닐]-l-에탄올 (1.22 g; 5.12 mmole), 트리페닐포스핀 (2 g; 7.6 mmole) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 디클로로메탄 (15 ㎖)에 용해시켰다. 10분 후 디클로로메탄 (15 ㎖) 중 (실시예 40b에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형 물질을 여과하여 제거하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트:석유 에테르 (40-60 ℃), (1:99, 5:95 및 10:90)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술파닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 1.24 g (수율 47 %)을 얻었다.
＜실시예 86＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술파닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산
(실시예 85에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술파닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.55 g; 1.22 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)에 용해시켰다. 수산화 리튬 (0.035 g; 1.46 mmole)을 첨가하고 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 수성 염산을 pH=1이 될 때까지 용액에 첨가하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 디에틸 에테르에 재용해시켰다. 상을 분리하고 유기층을 물로 한번 세정하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디에틸 에테르:에탄올 (95:5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술파닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 0.40 g (수율 78 %)을 얻었다.
＜실시예 87＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.73 g; 4.20 mmole)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 (실시예 81에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (0.65 g; 1.68 mmole)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 물 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하고 포화 중탄산 나트륨으로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하여 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 0.399 g (수율 56 %)을 얻었다.
＜실시예 88＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산
물 (2 ㎖)에 용해된 수산화 리튬 수화물 (57 mg; 1.37 mmole)을 테트라히드로푸란 6 ㎖ 중 (실시예 87에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (384 mg; 0.91 mmole)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 물 (1 ㎖)에 용해된 수산화 리튬 수화물 (30 mg)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 이상 교반시켰다. 반응 혼합물을 염산 (2 M)으로 pH 4로 산성화하였다. 테트로히드로푸란을 진공에서 증발시키고, 물 (5 ㎖)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트:아세트산 (10:10:1)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산 0.307 g (수율 86 %)을 얻었다.
＜실시예 89＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르
(실시예 85에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술파닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.6 g; 1.33 mmole)를 염화 메틸렌(10 ㎖)에 용해시키고 3-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 3회 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 (디에틸 에테르:석유 에테르 (40-60 ℃) 33:67, 50:50 및 67:33로 구배 용리)로 (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 0.31 g (수율 48 %)을 얻었다.
＜실시예 90＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산
(실시예 89에서 기술한) (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 에틸 에스테르 (0.34 g; 0.70 mmole)를 THF (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)에 용해시켰다. 수산화 리튬을 용액(0.022 g; 0.092 mmole)에 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염산을 pH = 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 용매를 증발시켜 적은 부피로 만들었다. 잔류 생성물을 물 및 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 물층을 디에틸 에테르로 한번 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 구배 용리 (99:1, 95:5 및 90:10)로 조생성물의 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 점성 오일로서 분리하였다. 오일을 물 및 아세토니트릴에 용해시키고 액상 질소로 동결시켰다. 24시간 동안의 동결 건조로 (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산 0.18 g (수율 56 %)을 얻었다.
＜실시예 91＞
3-{4-[2-(4-tert-부틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
tert-부틸 이소시아네이트 (0.14 g; 1.4 mmole)를 톨루엔 (5 ㎖) 중 (실시예 26b에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (0.5 g; 1.4 mmole)의 용액에 서서히 첨가하고 그 후에 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트:헵탄 (구배 1.25-80 % 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-{4-[2-(4-tert-부틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.13 g (수율 20 %)을 얻었다.
＜실시예 92＞
3-{4-[2-(4-tert-벤질카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시-프로판산
실시예 2와 동일한 방법으로 (실시예 91에서 기술한) 3-{4-[2-(4-tert-부틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르를 가수분해시켜 3-{4-[2-(4-tert-벤질카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시-프로판산을 얻었다.
＜실시예 93＞
3-{4-[2-(4-벤질카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시-프로판산 에틸 에스테르
(실시예 26b에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (0.36 g; 1.0 mmol)를 무수 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시키고 벤질이소시아네이트 (0.20 g; 0.185 ㎖; 1.5 mmol)를 첨가하고 이어서 트리에틸아민 (0.22 ㎖; 1.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 상을 희석된 산, 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 조 3-{4-[2-(4-벤질카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.4 g (81 %)을 얻었다. 조 물질을 이동상으로서 아세토니트릴-물-암모늄 아세테이트의 구배를 사용하는 예비 역상 HPLC로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 모으고 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하고 증류시켜서 순수한 3-{4-[2-(4-벤질카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시-프로판산 에틸 에스테르 0.23 g (수율 48 %)을 얻었다.
＜실시예 94＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르를 실시예 93에서 기술한 것과 같이 무수디클로로메탄 (25 ㎖) 중 (실시예 26b에서 기술한) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 (0.18 g; 0.5 mmol), 페닐이소시아네이트 (0.18 g; 0.16 ㎖; 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 ㎖; 1.6 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다.
이동상으로서 아세토니트릴-물-암모늄 아세테이트의 구배를 사용하는 예비 역상 HPLC 후에 순수한 2-에톡시-3-{4-[2-(4-페닐카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 0.073 g (수율 30 %)을 수득하였다.
＜실시예 95＞
3-[4-(2-[4-({벤질아미노}카르보닐아미노)페닐]에톡시)페닐]-(S)-2-에톡시프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole) 및 탄산수소나트륨 (0.053 g; 0.631 mmole)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)중에서 혼합하고 실온에서 20분간 교반하였다. 벤질 이소시아네이트 (0.087 g; 0.653 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄 그리고 다음으로 디클로로메탄 중의 메탄올 (1 %)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 3-[4-(2-[4-({벤질아미노}카르보닐아미노)페닐]에톡시)페닐]-(S)-2-에톡시프로판산 0.19 g (수율 75 %)을 얻었다.
＜실시예 96＞
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]아닐리노}카르보닐)아미노]페닐}에톡시)페닐]프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 (0.051 g; 0.607 mmole)을 첨가하고 혼합물을 잠시 교반하였다. 4-(트리플루오로메틸티오)페닐 이소시아네이트 (0.126 g; 0.575 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올:디클로로메탄 (1:99) 그리고 다음으로 메탄올:디클로로메탄 (2:98)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]아닐리노}카르보닐)아미노]페닐}에톡시)페닐]프로판산 0.17 g (수율 57 %)을 얻었다.
＜실시예 97＞
3-{4-[2-(4-[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노페닐)에톡시]페닐}-2- (S)-에톡시프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole) 및 탄산수소나트륨 (0.053 g; 0.631 mmole)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)중에서 혼합하고 실온에서 20분간 교반하였다. 4-tert-부틸이소시아네이트 (0.059 g; 0.595 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 헵탄/디클로로메탄 (50 %), 다음에 디클로로메탄, 이어서 메탄올/디클로로메탄 (1 %)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 3-{4-[2-(4-[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노페닐)에톡시]페닐}-2- (S)-에톡시프로판산 0.15 g (수율 64 %)을 얻었다.
＜실시예 98 및 99＞
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 및 3-{4-[2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
포름알데히드 (0.273 ㎖; 3.36 mmole, 물 중 37 중량% 용액) 및 Pd/C (100 mg, 10 %)을 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중의 (실시예 62a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (0.96 g; 2,69 mmole)의 용액에 첨가하고 대기압 및 실온에서 4시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통하여 여과하고 용출제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (구배 4:1 내지 1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르 0.49 g (수율 49 %) 및 3-{4-[2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 0.24 g (수율 23 %)를 얻었다.
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르
3-{4-[2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
＜실시예 100＞
3-{4-[2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
물 (2 ㎖)에 용해된 수산화 리튬 수화물 (38 mg; 0.90 mmole)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중 (실시예 99에서 기술한) 3-{4-[2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (232 mg; 0.60 mmole)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 (2 M)으로 pH 5로 산성화하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증발시키고 물 (5 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 + 5 ㎖)로 추출, 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 여과에 의한 정제로 3-{4-[2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 180 mg (수율 84 %)을 얻었다.
＜실시예 101＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-({3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-페닐-(R/S)-프로필}아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산
3-페닐-3-(4-메틸페닐)프로피온알데히드 (0.166 g; 0.57 mmole)를 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해하고 황산 (4 M; 0.041 ㎖; 0.164 mmole)을 교반하에 첨가하고 이어서 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해된 (실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 빙욕에서 0 ℃로 냉각하고 붕소수소화 나트륨 (0.042 g; 1.10 mmole)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉욕을 제거하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 증발시켜 테트로히드로푸란을 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고 유기상을 분리하고 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄 그리고 다음에 디클로로메탄 중 메탄올 (1 %)를 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-({3-[(4-메틸페닐)술포닐]-3-페닐-(R/S)-프로필}아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 0.13 g (수율 40 %)을 얻었다.
＜실시예 102＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-(R/S)-프로필아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산
2-(트리플루오로메틸)프로피온알데히드 (0.0724g; 0.574 mmole)를 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해시키고 황산 (4 M; 0.041 ㎖; 0.164 mmole)을 교반하에 첨가하고 이어서 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해된 (실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 빙욕에서 0 ℃로 냉각하고 붕소수소화 나트륨 (0.042 g; 1.10 mmole)을 첨가하였다. 첨가 후에, 냉욕을 제거하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 증발시켜 테트로히드로푸란을 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄 그리고 다음에 디클로로메탄 중 메탄올 (1 %)을 사용하는 실리카 겔 (Isolute, SI) 상의 크로마토그래피로 (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-(R/S)-프로필아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 0.13 g (수율 40 %)을 얻었다.
＜실시예 103＞
3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
실시예 38(c)와 동일한 방법을 사용하여 3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르를 (실시예 20b에서 기술한) 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (6.62 g; 27.78 mmole) 및 p-시아노펜에틸 알콜 (2.73 g; 18.52 mmole)을 사용하여 합성하였다. 반응을 2시간 후에 중단하였다. 용출제로서 우선 디클로로메탄 그리고 다음에 석유 에테르:디에틸 에테르를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻고, 에틸 아세테이트에 용해시켜 수산화 나트륨 (1 N)으로 세정하였다. 유기상을 물로 세정, 황산 나트륨으로 건조, 여과하고 용매를 증발시켜 3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 4.23 g (수율 62 %)을 얻었다.
＜실시예 104＞
3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-페닐술파닐프로피온산 에틸 에스테르
실시예 38(c)와 동일한 방법으로 3-(4-히드록시페닐)-2-페닐술파닐프로판산 에틸 에스테르를 p-시아노펜에틸 알콜과 반응시켜 3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-페닐술파닐프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 105＞
3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-페닐술파닐프로판산
실시예 2와 동일한 방법으로 (실시예 104에서 기술한) 3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-페닐술파닐프로피온산 에틸 에스테르를 가수분해하여 3-{4-[2-(4-시아노페닐)에톡시]페닐}-2-페닐술파닐프로판산을 얻었다.
＜실시예 106＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
(a) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]벤조니트릴
p-히드록시벤즈알데히드 (24.9 g; 203.8 mmole)를 디클로로메탄 (건조)에 용해시켰다. ADDP (47.2 g; 187 mmole)를 첨가하고 이어서 트리페닐포스핀 (49 g; 187 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고 이어서 소량의 디클로로메탄 (건조)에 용해된 p-시아노펜에틸 알콜 (25 g; 110 mmole)을 한시간 동안 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 여과 및 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]벤조니트릴 9.7 g (수율 22.7 %)을 얻었다.
(b) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]벤조산
4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]벤조니트릴 (9.7 g; 38.6 mmole)을 1시간 동안 황산 (150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)에서 환류하였다. 증발시켜 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]벤조산 10 g (수율 100 %)을 얻었다.
(c) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]-N-이소프로필벤즈아미드
4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]벤조산 (8.11 g; 30 mmole), TBTU (10.6 g; 33 mmole) 및 DMAP (8.1 g; 66 mmole)를 DMF (85 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 DMF (100 ㎖)에 용해된 이소프로필아민 (12 g; 200 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다량의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산수소칼륨 (0.3 M), 물 및 염수로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 증발시켜 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]-N-이소프로필벤즈아미드 8 g (수율 85.6 %)을 얻었다.
(d) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]아크릴산 에틸 에스테르
4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]-N-이소프로필벤즈아미드 (2 g; 6.42 mmole) 및 (1,2-디에톡시-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (3 g; 7 mmole)을 클로로포름에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에 냉각시켰다. 테트라메틸구아니딘 (1 g; 8.7 mmole)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 7일 이상 교반하고 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 침전하는 트리페닐포스핀 산화물을 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물의 에탄올/물 용액을 동결하여 결정을 수득하였다. 결정을 여과하여 제거하고 에탄올/물의 매우 차가운 혼합물로 세정하여 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]아크릴산 에틸 에스테르 1.2 g (수율 44.1 %)을 수득하였다.
(e) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
실시예 1(d)와 동일한 방법으로 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]아크릴산 에틸 에스테르를 수소화하여 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르를 얻었다.
＜실시예 107＞
2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]프로판산
(실시예 106에서 기술한) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르 (1 g; 2.34 mmole)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 물 (6 ㎖)에 용해된 수산화 리튬 (0.056 g; 2.34 mmole)을 20분동안 서서히 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 물로 희석하고 이어서 조심스럽게 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류의 수상을 디에틸 에테르로 한번 추출, 이어서 산성화 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 염수로 세정, 황산 나트륨으로 건조 및 증발시켰다.
잔류물을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고 물 (3.5 ㎖) 중 수산화 나트륨 (0.109 g; 1.73 mmole)를 첨가하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 물에 재용해시켰다. 동결 건조로 2-에톡시-3-[4-(2-{4-(이소프로필아미노카르보닐)페닐}에톡시)페닐]프로판산 0.643 g (수율 65.2 %)을 얻었다.
＜실시예 108＞
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-({[2-(메틸술파닐)아닐리노]카르보티오일}아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산
(실시예 56a에서 기술한) 3-{4-[2-(4-아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산 히드로클로라이드 (0.2 g; 0.547 mmole)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 (0.053 g; 0.631 mmole)을 첨가하고 혼합물을 잠시 교반하였다. 이어서 2-(메틸티오)페닐 이소시아네이트 (0.108 g; 0.596 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 증발 건조시켰다.
용출제로서 디클로로메탄 그리고 다음에 디클로로메탄 중 메탄올 (2 %, 4 %, 10 % 및 20 %)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 2-(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-({[2-(메틸술파닐)아닐리노]카르보티오일}아미노)페닐]에톡시}페닐)프로판산 0.21 g (수율 75 %)을 얻었다.
＜실시예 lO9＞
2-이소프로폭시-3-[4-({4-[(메틸술포닐)옥시]페네틸}옥시)페닐]프로판산
(a) 벤질 2-이소프로폭시아세테이트
실시예 58a와 동일한 방법으로 벤질 2-이소프로폭시아세테이트를 이소프로폭시아세트산으로부터 합성하였다.
(b) 벤질 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-이소프로폭시-2-프로페노에이트
실시예 58b와 동일한 방법으로 벤질 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-이소프로폭시-2-프로페노에이트를 벤질 2-이소프로폭시아세테이트로부터 합성하였다.
(c) 3-(4-히드록시페닐)-2-이소프로폭시프로판산
실시예 58c와 동일한 방법으로 3-(4-히드록시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 벤질 3-[4(벤질옥시)페닐]-2-이소프로폭시-2-프로페노에이트로부터 합성하였다.
(d) 3-(4-히드록시페닐)-2-이소프로폭시프로판산 메틸 에스테르
실시예 58d와 동일한 방법으로 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트를 3-(4-히드록시페닐)-2-이소프로폭시프로판산으로부터 합성하였다.
(e) 2-이소프로폭시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르
실시예 58e와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르를 3-(4-히드록시페닐)-2-이소프로폭시프로판산 메틸 에스테르 및 (실시예 lb에서 기술한) 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트로부터 합성하였다.
(f) 2-이소프로폭시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
2-이소프로폭시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐)에톡시)페닐]프로판산 메틸 에스테르 (0.1 g; 0.229 mmole)를 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시켰다. 물 (2 ㎖) 중 수산화 리튬 (0.006 g; 0.25 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 이어서 물 용액을 염산 (1 %)으로 pH 2 정도로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 2-이소프로폭시-3-[4-(2-{4-메틸술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 0.085 g (수율 88 %)을 얻었다.
＜생물학적 활성＞
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 Umea ob/ob 주의 당뇨병에 걸린 비만 마우스로 시험하였다. 7일동안 하루에 한번씩 위관 영양법으로 시험 화합물을 마우스 집단에 주입하였다. 실험 마지막 날에 투여 2시간 후 금식 상태에서 동물을 마취시키고 동맥을 베어 채혈했다. 혈장의 글루코오스, 인슐린 및 트리글리세리드 농도를 분석하였다. 미처리의 동일 나이의 당뇨병에 걸린 비만 마우스 집단을 대조군으로 취급하였다. 마우스의 무게를 실험 전후에 측정하고 늘어난 무게 증가분을 대조군 동물의 늘어난 무게와 비교하였다. 시험 집단으로부터 마우스의 글루코오스, 인슐린 및 트리글리세리드 수준의 값 각각을 대조군으로부터의 상응하는 값에 대한 %범위로 나타내었다.
목적하는 "치료 효과"는 세 변수, 즉 글루코오스, 인슐린 및 트리글리세리드 값이 대조군 동물의 수준보다 낮은 평균 백분율 감소로서 계산하였다. 본 발명에 따라 시험된 화합물의 치료 효과는 위관 투여법으로 7일동안 경구 투여량 100 μmol/kg을 투여한 선행 기술의 화합물 트로글리타존에서의 동일한 효과에 필적하였다.
동일한 경구투여량이 주어졌을 때 트로글리타존의 효과에 필적하는, 본 발명의 시험 화합물의 우수한 효과는 본 발명의 청구된 화합물의 증가된 효능 및 효과를 입증한다.
＜약어＞
NIDDM 비인슐린 의존성 진성 당뇨병
IRS 인슐린 내성 증후군
VLDL 초저밀도 리포단백질
HDL 고밀도 리포단백질
PPAR 페록시좀 증식체 활성화 수용체
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 헥사메틸디실릴아민
DMF 디메틸포름아미드
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
ADDP 아조디카르보닐 디피페리딘
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
PyBop 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 핵사플루오로포스페이트
TEA 트리에틸아민
DiPEA 디이소프로필에틸아민
TLC 박막 크로마토그래피
THF 테트라히드로푸란
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
HOBtxH2O 1-히드록시벤조트리아졸-히드레이트
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 넓은
DMSO 디메틸 술폭시드
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드리드

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 입체 및 광학 이성체 및 라세미체 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 이들의 결정 형태.
    ＜화학식 I＞
    식중,
    화학식 A는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며,
    를 나타내는데,
    식중,
    R은 수소; -ORa(Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -NRaRb(식중, Ra및 Rb는 동일하거나 상이하며, Ra는 상기 상기 정의된 바와 같고, Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -CORc또는 -SO2Rd(식중, Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, Rd는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임)임)이고;
    R1은 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노; -ORe(식중, Re는 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴임); -O-[CH2]m-ORf(식중, Rf는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴이고, m은 정수 1 내지 8을 나타냄); -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 상기 정의된 바와 같음); -SRd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -S02NRaRf(식중, Rf및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -SO2ORa(식중, Ra는 상기 정의된 바와 같음); -COORd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음)이고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고,
    n은 정수 1 내지 6이고,
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OS02Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -OCONRfRa(식중, Rf및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -NRcCOORd(식중, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같음); -NRcCORa(식중, Rc및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -NRcRd(식중, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같음); -NRcSO2Rd(식중, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같음); -NRcCONRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -S02Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -SORd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음); -SRc(식중, Rc는 상기 정의된 바와 같음); -SO2NRaRf(식중, Rf및 Ra는 상기 정의된 바와 같음); -SO20Ra(식중, Ra는 상기 정의된 바와 같음); -CN; -CONRcRa(식중, Rc및 Ra는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2, -NRfRb(식중, Rf및 Rb는 상기 정의된 바와 같음); -ORf(식중, Rf는 상기 정의된 바와 같음); -OS02Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D"는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2, -NRfRb(식중, Rf및 Rb는 상기 정의된 바와 같음); -ORf(식중, Rf는 상기 정의된 바와 같음); -OSO2Rd(식중, Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시프로판산은 제외되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 메타 또는 파라 위치에 있으며, 하기 화학식을 나타내는 것인 화합물.
    식중,
    R은 수소; -ORa(식중, Ra는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRaRb(식중, Ra및 Rb는 동일하거나 상이하며, Ra는 제1항에 정의된 바와 같고, Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴을 나타냄)이고;
    R1은 시아노; -ORd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음); -O-[CH2]m-ORa(식중, m 및 Ra는 제1항에 정의된 바와 같음)이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OS02Rd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음); -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRcCOORd(식중, Rc및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRcCORa(식중, Rc및 Ra는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRcRd(식중, Rc및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRcSO2Rd(식중, Rc및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRcCONRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 제1항에 정의된 바와 같음); -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 제1항에 정의된 바와 같음); -S02Rd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음); -SRc(식중, Rc는 제1항에 정의된 바와 같음); -CN; -CONRaRc(식중, Ra및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같음)이고;
    D'은 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 수소, 알킬, 알킬아릴, 할로겐, -CN 또는 -NO2; -ORh(식중, Rh는 수소 또는 알킬임)을 나타내고;
    D"는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 수소, 알킬, 알킬아릴, 할로겐, -CN 또는 -NO2; -ORh(식중, Rh는 상기와 같음)을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCOORd(식중, Rc및 Rd는 제1항에 정의된 바와 동일함)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있고, -NRhCOORd(식중, Rd는 제1항에서 정의된 바와 같고, Rh는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, D는 -NRjCOO알킬 (식중, Rj는 수소 또는 저급 알킬임)인 화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCORa(식중, Rc및 Ra는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -NRhCORd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같고, Rh는 수소 또는 알킬임)를 나타내는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, D는 -NHCORd알킬 (식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)인 화합물.
  10. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있고, -SO2Rd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있고, -SO2Rd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  12. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있고, -SRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -SRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  14. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬, 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -OCONHRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    D는 -OCONH알킬인 화합물.
  17. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬, 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcSO2Rd(식중, Rc및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -NRhSO2Rd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같고 Rh는 수소 또는 알킬임)를 나타내는 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    D는 -NRhSO2알킬 (식중, Rh는 수소 또는 알킬임)인 화합물.
  20. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcRd(식중, Rc및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -NRhRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같고 Rh는 수소 또는 알킬임)를 나타내는 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    D는 -NRh알킬 (식중, Rh는 수소 또는 알킬임)인 화합물.
  23. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCONRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -NHCONHRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    R1은 -O알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    D는 -NHCONH알킬인 화합물.
  26. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc및 Rk는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬 또는 -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -NHCSNHRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    R1은 -O저급 알킬이고;
    D는 -NHCSNH알킬인 화합물.
  29. 제3항에 있어서,
    A는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    R은 -ORa(식중, Ra는 수소, 알킬 또는 알킬아릴임); -NHRb(식중, Rb는 수소, 알킬, 알킬아릴, 시아노, -O알킬 또는 -O알킬아릴임)이고;
    R1은 -O알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    D는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있으며, -OSO2Rd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    D'은 수소이고;
    D"은 수소인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    A는 파라 위치에 있고;
    R은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴; -NH2, -NHO알킬아릴 또는 -NHCN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    n은 정수 1이고;
    D는 파라 위치에 있으며, -OSO2알킬 또는 -OSO2알킬아릴을 나타내는 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    R1이 -0알킬, 바람직하게는 -O저급 알킬이고;
    D는 -OS02알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산;
    3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산;
    2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐페닐)에톡시]페닐}프로판산;
    2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸술파닐페닐)에톡시]페닐}프로판산;
    2-에톡시-3-[4-(2-{4-이소부티릴아미노페닐}에톡시)페닐]프로판산;
    3-{4-[2-(4-tert-부틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르;
    2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에톡시]페닐}프로판산;
    N-시아노-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드;
    N-벤질옥시-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드;
    2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 아미드;
    2-에톡시-3-{4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로폭시]페닐}프로판산 에틸 에스테르;
    2-에톡시-3-(4-{2-[4-(2-프로판술포닐옥시)페닐]에톡시}페닐)프로판산;
    3-[4-{2-(4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산;
    (S)-2-에톡시-3-[4-{2-[4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]에톡시}페닐]프로판산;
    2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸카르바모일옥시페닐)에톡시]페닐}프로판산 에틸 에스테르;
    3-[4-{2-(4-[벤질옥시카르보닐아미노]페닐)에톡시}페닐]-(S)-2-에톡시프로판산;
    3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-에톡시프로판산;
    3-[4-(2-{4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐}에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 메틸 에스테르;
    (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[4-(페닐술포닐)페닐]에톡시}페닐)프로판산; 및
    존재하는 경우, 이들의 입체 및 광학 이성체 및 라세미체 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 이들의 결정 형태인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 존재할 수 있는 에난티오머중의 하나인 화합물.
  34. 제1항에 있어서,
    a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III 또는 IV의 화합물과 축합반응시키고, 이후 경우에 따라서 이중 결합을 환원하고 보호기를 제거하여 R2및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    ＜화학식 IV＞
    (식중, D, D', D", n, R, R1및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, L1= L2= L3는 페닐이거나, 또는 L1= L2는 ORd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)이고, L3은 =O임)
    b) 화학식 II의 카르보닐 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 이어서 탈히드록실화하고, 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 A가 -CR3R4-CR1R2-COR (식중, R4는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 VII＞
    (식중, D, D', D", n, R1및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, R2는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임)
    c) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 이후 경우에 따라서 보호기를 제거하여 A가 -CR3R4-CR1R2-COR인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    ＜화학식 VIII＞
    ＜화학식 VII＞
    (식중, D, D', D", n, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기임)
    d) 화학식 V의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키고, 이후 경우에 따라서 보호기를 제거하거나, 또는
    ＜화학식 V＞
    ＜화학식 X＞
    (식중, D, D', D", n 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고, R1은 -OH 또는 이탈기임)
    e) 화학식 XI의 화합물을 전환하고, 경우에 따라서 보호기를 제거함으로써 A가 -CR3R4-CR1R2-COR (식중, -R1은 -ORe(식중, Re는 제1항에 정의된 바와 같음), -O-[CH2]m-ORf(식중, Rf는 제1항에 정의된 바와 같음), -OCONRaRc(식중, Ra및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    ＜화학식 XI＞
    (식중, D, D', D", n, R, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, X"은 -OH임)
    f) 화학식 XIII의 화합물을 티올과 반응시켜 A가 -CR3R4-CR1R2-COR (식중, R1은 -SRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음)임)인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    ＜화학식 XIII＞
    (식중, D, D', D", n, R, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, X'은 할로겐임)
    g) 화학식 XIV의 화합물을 적절한 시약과 반응시키고 보호기를 제거하여 D가 -OSO2Rd, -SRc, -OCONRfRa, -NRcCOORd, -NRcCORa, -NRcRd, -NRcCONRaRk, NRcSO2Rd및 -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc, Rd, Rf, Rg및 Rk는 제1항에 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    ＜화학식 XIV＞
    (식중, D', D", n 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고, X1은 -OH, -SH 또는 -NRcH임)
    h) R이 -ORp(식중, Rp은 보호기임)인 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R이 -OH인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    i) R이 -OH인 화학식 I의 화합물을 Ra및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 HNRaRb의 화합물과 반응시켜 R이 -NRaRb인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 또는
    j) 화학식 XV의 화합물을 산화하고, 경우에 따라서 보호기를 제거하여 D가 -SO2Rd또는 -SORd인 화학식 I의 화합물을 형성하고
    ＜화학식 XV＞
    (식중, 화학식 D', D", n 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고, X2는 -SORd또는 -SRd(식중, Rd는 제1항에 정의된 바와 같음));
    이후 경우에 따라서 방법 a) 내지 j) 중 어느 방법에 따라서 수득된 화합물을 그의 입체이성체, 제약상 허용가능한 염 및(또는) 수화물과 같은 그의 용매화물로 전환하는 것
    을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 제2항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 치료 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물.
  37. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 임의로 허용가능한 담체, 보조제 및(또는) 희석제를 함유하는 제약 조성물.
  38. 인슐린 내성에 관련된 임상적 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  39. 예방 및(또는) 치료가 필요한 포유류에게 치료 유효량의 제1항 내지 제33항의 화합물을 투여하는, 인슐린 내성에 관련된 임상 질환의 예방 및(또는) 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 인슐린 내성에 관련된 임상적 질환의 예방 및(또는) 치료가 상기 질환에 있어서 이상지질혈증을 예방 및(또는) 치료하는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 인슐린 내성에 관련된 임상적 질환의 예방 및(또는) 치료가 비인슐린 의존성 진성 당뇨병에 있어서 고혈당증을 예방 및(또는) 치료하는 것인 방법.
  42. 활성 성분이 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 인슐린 내성에 관련된 임상 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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