SK284849B6 - Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284849B6
SK284849B6 SK1769-2000A SK17692000A SK284849B6 SK 284849 B6 SK284849 B6 SK 284849B6 SK 17692000 A SK17692000 A SK 17692000A SK 284849 B6 SK284849 B6 SK 284849B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
ethoxy
phenyl
alkylaryl
Prior art date
Application number
SK1769-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17692000A3 (sk
Inventor
Kjell Andersson
Maria Boije
Johan Gottfries
Tord Inghardt
Lanna Li
Alstermark Eva-Lotte Lindstedt
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9801990A external-priority patent/SE9801990D0/xx
Priority claimed from SE9801991A external-priority patent/SE9801991D0/xx
Priority claimed from SE9801992A external-priority patent/SE9801992D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK17692000A3 publication Critical patent/SK17692000A3/sk
Publication of SK284849B6 publication Critical patent/SK284849B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej so všeobecným vzorcom (I) a ich stereo- a optické izoméry a racemáty, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli, solváty a kryštalické formy, spôsob ich prípravy, farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín pri klinických stavoch spojených s inzulínovou rezistenciou.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov a analógov kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, spôsobu prípravy takých zlúčenín, ktoré sú účinné pri klinických stavoch spojených s inzulínovou rezistenciou, ich terapeutického použitia a farmaceutických formulácií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Inzulínová rezistencia definovaná ako znížená citlivosť proti pôsobeniu inzulínu v celom tele alebo v jednotlivých tkanivách, napríklad kostrové svaly, myokard, tuk a pečeň, sa vyskytuje u mnohých jednotlivcov s diabetes mellitus alebo bez neho. Syndróm inzulínovej rezistencie, IRS (insulin resistance syndróme), označuje skupinu prejavov, kam patrí inzulínová rezistencia so sprievodnou hyperinzulinémiou, prípadne diabetes mellitus nezávislý od inzulínu (NIDDM - non-insulin dependent diabetes mellitus), arteriálna hypertenzia, centrálna (viscerálna) obezita, dyslipidémia pozorovaná ako narušené hladiny lipoproteínov typicky charakterizované zvýšenými koncentráciami VLDL (very low density lipoproteins) a zníženými koncentráciami HDL (high density lipoproteins) a znížená fibrinolýza.
Nedávne epidemiologické výskumy ukázali, že jednotlivci s inzulínovou rezistenciou sú vystavení výrazne zvýšenému riziku kardiovaskulárnej morbidity a mortality, konkrétne nebezpečenstvu infarktu myokardu a mŕtvice. Pri diabetes mellitus nezávislom od inzulínu tieto stavy súvisiace s aterosklerózou spôsobujú až do 80 % všetkých úmrtí.
V klinickej medicíne existuje v súčasnosti len obmedzené povedomie o potrebe zvýšiť citlivosť na inzulín v IRS a tým korigovať dyslipidémiu, ktorá sa považuje za príčinu zrýchleného postupu aterosklerózy.
V súčasnosti navyše nie je k dispozícii farmakoterapia, ktorá by adekvátne korigovala metabolické poruchy spojené s IRS. Dosiaľ sa liečba NIDDM sústreďovala na korekciu narušenej kontroly metabolizmu uhľohydrátov spojenej s chorobou. Stimulácia endogénnej sekrécie inzulínu pomocou sekretagógov, napríklad pomocou sulfonylmočoviny, a v prípade potreby podávanie exogénneho inzulínu sú metódy často používané na normalizáciu krvného cukru, ale tie len ďalej zvýšia inzulínovú rezistenciu a neodstránia ďalšie prejavy IRS, ani neznížia kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Okrem toho taká liečba predstavuje zvýšené riziko hypoglykémie so súvisiacimi komplikáciami.
Ďalšie terapeutické stratégie sa sústreďujú na aberácie v metabolizme alebo absorpcii glukózy a používajú biguanidíny, napríklad metformín, alebo inhibítory glukozidázy, napríklad akarbózu. Hoci tieto prostriedky boli do istej miery účinné, ich obmedzený klinický efekt je spojený s vedľajšími účinkami.
Nová terapeutická stratégia využíva prostriedky zvyšujúce citlivosť na inzulín, napríklad tiazolidíndióny, ktorých účinok sa aspoň čiastočne sprostredkuje agonistickým pôsobením na jadrové receptory. Ciglitazón je prototypom tejto triedy. Vo zvieracích modeloch IRS sa zdá, že tieto zlúčeniny korigujú inzulínovú rezistenciu a súvisiacu hypertriglyceridémiu a hyperinzulinémiu pri diabetes zlepšením inzulínovej citlivosti prostredníctvom účinku na transport a spracovanie lipidov, čo vedie k zvýšenému pôsobeniu inzulínu v kostrových svaloch, pečeni a tukovom tkanive.
Ciglitazón, ako aj neskôr opísané tiazolidíndióny v klinickom vývoji boli buď vysadené údajne kvôli neprijateľnej toxicite, alebo vykazujú neadekvátnu potenciu. Preto existuje potreba nových a lepších zlúčenín s vlastnosťami zvyšovania citlivosti na inzulín.
Zlúčeniny vzorca
a isté ich deriváty uvedené v US 5 306 726 a WO 91/19702 sú uvedené ako užitočné vo funkcii hypoglykemických a hypocholesterolemických prostriedkov a v US 5 232 945 sa uvádza, že sú užitočné pri liečbe hypertenzie.
AU 650 429 uvádza štruktúrne príbuzné zlúčeniny, pri ktorých sa však uvádzajú iné vlastnosti: diuretické, antihypertenzívne, antitrombotické a antilipoxygenázové vlastnosti.
EP 139 421 uvádza zlúčeniny so schopnosťou znižovať hladiny lipidov a cukrov v krvi. Medzi týmito zlúčeninami je troglitazón, zlúčenina, ktorá sa dostala na trh na liečbu NIDDM alebo zníženej tolerancie glukózy.
WO 97131907 uvádza zlúčeniny, ktorí majú vykazovať dobrú aktivitu znižovania krvnej glukózy a preto majú byť použiteľné pri liečbe a/alebo profylaxii hyperglykémie, dyslipidémie a sú osobitne vhodné na liečbu diabetes typu II.
O týchto zlúčeninách sa tiež uvádza, že majú využitie pri liečbe a/alebo profylaxii iných chorôb vrátane diabetes typu I, hypertriglyceridémie, syndrómu X, inzulínovej rezistencie, zlyhania srdca, diabetickej dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertenzie a kardiovaskulárnych chorôb, najmä aterosklerózy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
a ich stereo a optických izomérov a racemátov, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a kryštalických foriem, kde vzorec (A) je situovaný v polohe orto, metá alebo para a predstavuje
R3 R1 R3 R1
II II —C—C—COR alebo —C=C—COR, kde
I I
R4 R2
R je vodík;
-ORa, kde Ra predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl; -NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a Ra má uvedený význam a Rb predstavuje vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, kyano, -OH, -O-alkyl, -O-aryl, -O-alkylaryl, -CORC alebo -SO2Rá, kde Rc predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl a Rd predstavuje alkyl, aryl alebo alkylaryl;
R1 je alkyl, aryl, alkén, alkín, kyano;
-ORe, kde Re je alkyl, acyl, aryl alebo alkylaryl;
-O-[CH2]m-ORf, kde R' prestavuje vodík, alkyl, acyl, aryl alebo alkylaryl a m predstavuje celé číslo 1-8;
-OCONRaRc, kde Ra a Rc majú uvedený význam;
-SRd, kde Rd má uvedený význam;
-SO2NRaRf, kde Rf a Ra majú uvedený význam; -SOjOR“, kde Ra má uvedený význam;
-COORd, kde Rd má uvedený význam;
R2 je vodík, halogén, alkyl, aryl alebo alkylaryl,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl, n je celé číslo 1-6,
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OSO2Rd, kde Rd má uvedený význam;
-OCONRfRa, kde Rf a R“ majú uvedený význam; -NRĽCOORd, kde Rc a Rd majú uvedený význam; -NRcCORa, kde Rc a Ra majú uvedený význam; -NRcRd, kde Rc a Rd majú uvedený význam; -NRcSO2Rd, kde Rc a Rd majú uvedený význam; -NRcCONRaRk, kde Ra, Rc a Rk sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl; -NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc a Rk sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl;
-SO2Rd, kde Rd má uvedený význam;
-SORd, kde Rd má uvedený význam;
-SRC, kde Rc má uvedený význam;
-SO2NRaRf, kde Rf a Ra majú uvedený význam;
-SO2ORa, kde Ra má uvedený význam;
-CN,
-CONRcRa, kde Rc a Ra majú uvedený význam;
D’ je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogén, -CN, -NO2, -NRfRb, kde Rf a Rb majú uvedený význam;
-ORf, kde Rf má uvedený význam;
-OSO2Rd, kde Rd má uvedený význam;
D ” je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogén, -CN, -NO2, -NRfRb, kde Rf a Rb majú uvedený význam;
-ORf, kde Rf má uvedený význam;
-OSO2Rd, kde Rd má uvedený význam.
Kvôli jednoduchšej orientácií sa definície vzorca (I) uvedené ďalej uvádzajú ako definované v kategórii A. Ak nie je uvedené inak, rôzne substituenty majú význam ako v kategórii A v rámci celej prihlášky.
Zlúčeniny vzorca (I) sú prekvapujúco účinné pri stavoch spojených s inzulínovou rezistenciou.
Kategória A2: V jednom uskutočnení predložený vynález nezahŕňa kyselinu (S)-2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovú a kyselinu 3-{4-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovú.
Kategória A3 : výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde A je situované v metá alebo para polohe a predstavuje
R3 Ri
I I —C-C-COR, kde
I I R4 R2
R je vodík;
-ORa, kde Ra má význam podľa kategórie A;
-NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a Ra má význam podľa kategórie A a Rb predstavuje vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, kyano, -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R' je kyano;
-ORd, kde Rd má význam podľa kategórie A;
-O-[CH2]m-ORa, kde m a Ra majú význam podľa kategórie A;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OSO2Rd, kde Rd má význam podľa kategórie A; -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa kategórie A; -NRcCOORd, kde Rc a Rd majú význam podľa kategórie A; -NRcCORa, kde Rc a Ra majú význam podľa kategórie A; -NRcRd, kde Rc a Rd majú význam podľa kategórie A; -NRcSO2Rd, kde Rc a R majú význam podľa kategórie A; -NRcCONRkRc, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa kategórie A;
-NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa kategórie A;
-SO2Rd, kde Rd má význam podľa kategórie A; -SRC, kde Rc má význam podľa kategórie A;
-CN;
-CONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa kategórie A; D’ je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, alkylaryl, halogén, -CN alebo -NO2;
-ORh, kde Rb je vodík alebo alkyl;
D” je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, alkylaryl, halogén, -CN alebo -NO2;
-OR11, kde Rh má uvedený význam.
Kategória A4: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde A je situované v metá alebo para polohe;
R je -ORa, kde Raje vodík, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je - O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3,
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCOORd, kde Rc a Rd majú význam podľa kategórie A; D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória A5: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A4, kde A je situované v para polohe;
R je -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
R2 je vodík;
R3 je vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -NRhCOORd, kde R“ má význam podľa kategórie A a Rh predstavuje vodík alebo alkyl.
Kategória A6: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A5, kde D je -NRJCOO-alkvl, kde RJ predstavuje vodík a nižší alkyl.
Kategória A7: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde A je situované v metá alebo para polohe;
R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3 ;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCORa, kde Rc a Ra majú význam podľa kategórie A; D’ je vodík;
D” je vodík.
SK 284849 Β6
Kategória A8: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A7, kde A je situované v para polohe;
R je -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
R2 je vodík;
R3 je vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -NRbCORd, kde R“ má význam podľa kategórie A a Rh predstavuje vodík alebo alkyl.
Kategória A9: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A8, kde D je -NHCORd, kde Rd má význam podľa kategórie A;
Kategória A10: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde A je situované v metá alebo para polohe;
Rje -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -SO2Rd, kde Rd má význam podľa kategórie A;
D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória Al 1: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A10, kde A je situované v para polohe;
Rje -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
R3 je vodík;
n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -SO2Rd, kde Rd má význam podľa kategórie A.
Kategória A12: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde A je situované v metá alebo para polohe;
Rje -ORa, kde Raje vodík, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -SRd, kde Rd má význam podľa kategórie A;
D’je vodík;
D” je vodík.
Kategória A13: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A12, kde A je situované v para polohe;
Rje -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl;
-NHj, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
R3 je vodík;
n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -SRd, kde Rd má význam podľa kategórie A.
Kategória A14: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórií A3, kde
A je situované v metá alebo para polohe;
Rje -ORa, kde Raje vodík, alkyl, alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa kategórie A; D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória A15: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A14, kde A je situované v para polohe;
Rje -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl;
-NHj, -NHO-alkylaryl, -NHCN;
R2 je vodík;
R3 je vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -OCONHRd, kde Rd má význam podľa kategórie A.
Kategória A16: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A15, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
D je -OCONH-alkyl.
Kategória A17: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde A je situované v metá alebo para polohe; Rje -ORa, kde Raje vodík, alkyl, alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
Djc situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcSO2Rd, kde Rc a Rd majú význam podľa kategórie A; D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória A18: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii Al 7, kde A je situované v para polohe;
Rje -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R2 je vodík;
R3 je vodik; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje
-NRhSO2Rd, kde Rd má význam podľa kategórie A a Rb je vodík alebo alkyl.
Kategória A19: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii Al 8, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
D je -NRhSO2-alkyl, kde Rh má uvedený význam.
Kategória A20: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde A je situované v metá alebo para polohe;
Rje -ORa, kde Raje vodik, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcRd, kde Rc a Rd majú význam podľa kategórie A; D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória A21: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A20, kde Aje situované v para polohe;
R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl;
-NHj. -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R2 je vodík;
R3 je vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje
-NRhRd, kde Rd má význam podľa kategórie A a Rb je vodík alebo alkyl.
Kategória A22: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A21, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
D je -NRh-alkyl, kde Rb je vodík alebo alkyl.
Kategória A23: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde Aje situované v metá alebo para polohe;
R je -ORa, kde Raje vodík, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCONRaRk, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa kategórie A;
D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória A24: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A23, kde Aje situované v para polohe;
R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R2 je vodík;
R3 j e vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -NHCONHRd, kde Rd má význam podľa kategórie A;
Kategória A25: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A24, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
D je-NHCONH-alkyl.
Kategória A26: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde Aje situované v metá alebo para polohe;
R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa kategórie A;
D’ je vodík;
D” je vodík.
Kategória A27: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A26, kde Aje situované v para polohe;
R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl;
-NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R2 j e vodík;
R3 je vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -NHCSNHRd, kde Rd má význam podľa kategórie A.
Kategória A28: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A27, kde R1 je -O-nižší alkyl. Dje-NHCSNH-alkyl.
Kategória A29: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A3, kde Aje situované v metá alebo para polohe;
R je -ORa, kde Raje vodík, alkyl, alkylaryl;
-NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
R1 je -O-alkyl;
R2 je vodík alebo alkyl;
R3 je vodík alebo alkyl;
R4 je vodík;
n je celé číslo 1-3;
D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OSO2Rd, kde Rd má význam podľa kategórie A;
D’ je vodík;
D” jc vodík.
Kategória A30: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A29, kde A je situované v para polohe;
R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
R2 je vodík;
R3 je vodík; n je celé číslo 1;
D je situované v para polohe a predstavuje -OSO2-alkyl alebo -OSO2-alkylaryl.
Kategória A31: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny v kategórii A30, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
-OSO2-alkyl.
Kategória A32: Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:
kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl) propánová;
kyselina 3- {4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-etoxy-propáno vá;
kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy]fenyljpropánová;
kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfanylfenyl)etoxy]fenyl) propánová;
kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl} propánová;
etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butylkarbamoyloxyfenyljetoxy] fenyl} -2-etoxy-propánovej;
kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyl)etoxyjfenyl} propánová;
amid kyseliny A-kyano-2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej;
amid kyseliny A-benzyloxy-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]-fenyl}propánovej;
amid kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propánovej;
etylester kyseliny 3-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljpropoxy] fenyl} propánovej;
kyselina 2-etoxy-3-(4- {2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy] fenyl)propánová;
kyselina 3-[4-(2- {4-[terc-butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl}etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánová;
kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- {2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyl]etoxy} fenyl)-propánová;
etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl} -propánovej;
kyselina 3-(4- {2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-(S)-2-etoxy-propánová;
kyselina 3- {4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyI)etoxy]-3 -metoxyfenyl} -2-etoxypropánová;
metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej;
kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- {2-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]etoxy}fenyl)propánová;
a kde sa to hodí, ich stereo- a optické izoméry a racemáty, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a kryštalické formy.
Kategória A33: ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny, ktoré sú jedným z možných enantiomérov.
Keď je v substituente D zahrnutý alkyl, výhodné alkyly sú metyl, etyl, propyl, izopropyl a terciámy butyl.
Keď substituent R1 predstavuje alkylovú skupinu, výhodné alkyly sú alkylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka.
Keď substituent ORa predstavuje skupinu alkylaryl, výhodný alkylaryl je benzyl.
V predloženej prihláške výraz „farmaceutický prijateľné soli“ znamená okrem iného také soli báz ako soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, soli hliníka, zinku a bizmutu, soli s bázickými aminokyselinami a soli s organickými amínmi.
V celej špecifikácii a v priložených nárokoch bude daný chemický vzorec alebo názov zahŕňať všetky svoje stereo a optické izoméry a racemáty (s výnimkou zlúčenín kategórie A), ako aj zmesi v rôznych pomeroch jednotlivých enantiomérov, keď také izoméry a enantioméry existujú, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty. Izoméry možno rozdeliť konvenčnými technikami, napr. chromatografiou alebo fŕakčnou kryštalizáciou. Enantioméry možno izolovať separáciou racemátu napríklad fŕakčnou kryštalizáciou, delením alebo HPLC. Diastereoméry možno izolovať separáciou zmesí izomérov napríklad fŕakčnou kryštalizáciou, HPLC alebo flash chromatografiou. Alternatívne možno stereoizoméry vyrobiť chirálnou syntézou z chirálnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciou s chirálnym činidlom. Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.
Nasledujúce definície budú platiť v celej špecifikácii a priložených nárokoch.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cyklickú alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka. Pojem „nižší alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklickú alkylovú skupinu s 3 atómami uhlíka. Medzi príklady týchto alkylov a nižších alkylov patrí metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, zzo-butyl, seA-butyl, t-butyl a lineárny alebo rozvetvený pentyl a hexyl ako aj cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „alkoxy“ označuje skupinu O-alkyl, kde alkyl má uvedený význam.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Ak nie jc uvedené alebo naznačené inak, pojem „aryľ označuje substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, fúryl, tienyl alebo pyridyl alebo kondenzovaný cyklický systém ktorýchkoľvek z týchto skupín, napríklad naftyl.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „substituovaný“ označuje alkyl alebo aryl s uvedeným významom, ktorý je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami alkyl, alkoxy, halogén, amino, tiol, nitro, hydroxy, acyl, aryl alebo kyano.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „alkylaryl“ označuje
Rr —(C)n-aryl,
Ŕ kde n je celé číslo 1 až 6 a Rr a R' sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík alebo alkyl alebo aryl s uvedeným významom.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „acyl“ označuje skupinu
O
II —C-Ri , kde RJ je vodík, alkyl, alkoxy, aryl a alkylaryl s uvedeným významom.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojmy „alkenyl“ a „alkinyl“ označujú lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s jednou alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami a s maximálne 6 atómami uhlíka, výhodne 3 atómami uhlíka.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pojem „chrániaca skupina“ (Rp) označuje chrániacu skupinu podľa opisu v základnej monografii „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie (1991), Greene a Wuts. Chrániacou skupinou môže byť aj polyméma živica, napríklad Wangova živica alebo 2-chlórtritylchloridová živica.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť tak, ako je načrtnuté ďalej, podľa ktorejkoľvek z metód A - J. Keďže však vynález nie je obmedzený na tieto spôsoby, zlúčeniny možno pripraviť aj podľa opisu pre štruktúrne príbuzné zlúčeniny v doterajšom stave techniky.
A. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde R2 a R4 sú vodíky, možno pripraviť kondenzačnou reakciou, napríklad Knoevenagelovou alebo Wittigovou reakciou karbonylovej zlúčeniny vzorca (II) /^^[CH2]n-CH2-O-YX% J •O P“
D’ so zlúčeninou vzorca (III) alebo (IV) R1 L'\
H2i-COR (l11' aleb° t·2—Φ—CH—COR (IV),
IA R1 v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n, R, R1 a R3 majú význam podľa kategórie A a L1 = L2 = L3 sú fenyl, alebo Ľ = L2 sú ORd (kde Rd má význam podľa kategórie A) a L3 je =O, a v prípade potreby s nasledujúcou redukciou získanej dvojitej väzby a odstránením chrániacich skupín.
Al.V kondcnzačnom kroku sa zmiešajú približne ekvimoláme množstvá reaktantov za prítomnosti bázy, napríklad octanu sodného, piperidínacetátu, LDA alebo ferc-butoxidu draselného, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde A je nenasýtené zoskupenie. Tento krok možno uskutočniť za prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo bez rozpúšťadla, keď by teplota mala byť dostatočne vysoká, aby spôsobila aspoň čiastočné roztopenie reakčnej zmesi, pričom výhodná teplota je v rozmedzí 100 °C až 250 °C.
Aby sa dosiahlo vytvorenie dvojitej väzby, niekedy je potrebné pridať dehydratačné činidlo, napríklad kyselinu p-toluénsulfónovú.
V typickej reakcii sa východiskový aldehyd alebo ketón a zlúčenina vzorca (III) zmiešajú v približne ekvimolámych množstvách a molámym nadbytkom, výhodne 1- až 5-násobkom bezvodého octanu sodného a zmes sa zahrieva, až kým sa neroztopí, v prípade potreby za vákua. Zlúčenina vzorca (I), kde A je nenasýtené zoskupenie, možno potom izolovať zmiešaním s vodou a acetónom s nasledujúcou filtráciou vzniknutej zrazeniny. Surový produkt možno v prípade potreby vyčistiť, napríklad rekryštalizáciou alebo štandardnými chromatografickými metódami.
Túto reakciu možno tiež prakticky uskutočniť v rozpúšťadle ako toluén za prítomnosti piperidínacetátu. Reakčná zmes sa refluxuje v Dean-Starkovej aparatúre, aby sa odstraňovala voda. Roztok sa potom ochladí a olefínový produkt sa izoluje a vyčistí štandardnými metódami.
Reakciu možno uskutočniť aj zmiešaním aldehydu alebo ketónu a zlúčeniny vzorca (III) v suchom tetrahydrofuráne, pomalým pridávaním terc-butoxidu draselného pri -20 °C a neutralizáciou Teakčnej zmesi kyselinou octovou. Surový produkt sa izoluje a potom rozpustí v toluéne a refluxuje sa s kyselinou p-toluénsulfónovou v Dean-Starkovej aparatúre, aby sa odstraňovala voda. Produkt sa potom izoluje a vyčisti štandardnými metódami.
A2. Reakciu možno uskutočniť aj za prítomnosti chloridu titaničitého a pyridínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v chloroforme.
A3. Kondenzačný krok možno uskutočniť aj ako reakciu Wittigovho typu (Comprehensive Organic Synthesis, zv. 1, s. 755-781, Pergamon Press) alebo podľa opisu v experimentálnej časti.
Približne ekvimoláme množstvá reaktantov II a IV sa zmiešajú za prítomnosti bázy ako tetrametylguanidín alebo uhličitan draselný v 1- - 5-násobnom molámom nadbytku. Túto reakciu možno uskutočniť za prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu alebo izopropanolu, pri vhodnej teplote (-10 °C - +60 °C) a za dostatočne dlhého času.
Zlúčenina vzorca (II) sa pripravuje syntézou zlúčeniny vzorca (V)
v ktorom vzorci D, D’, D”, n a R3 majú význam podľa kategórie A, napríklad za alkylačných podmienok alebo Mitsunobuho reakciou (Tsunoda, Tetr. Lett. 34, 1639 - 42 (1993), v prípade potreby s nasledujúcimi modifikáciami skupín D podľa opisu v experimentálnej časti.
Skupina R1 môže byť -OH alebo odchádzajúca skupina, napríklad halogén, sulfonát alebo triflát.
Alkylačnú reakciu a Mitsunobuho reakciu možno uskutočniť podľa uvedeného opisu alebo podľa experimentálnej časti.
Zlúčeniny vzorca (III), (IV), (V) alebo (VI) sú buď komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť štandardnými postupmi známymi odborníkom v danej oblasti z komerčne dostupných východiskových látok alebo postupmi opísanými v experimentálnej časti.
Redukciu olefinu možno uskutočniť pomocou celého radu redukčných metód, o ktorých je známe, že redukujú dvojité väzby uhlík-uhlík, napríklad katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti vhodného katalyzátora, horčíkovým alebo sodíkovým amalgámom v nižšom alkohole, napríklad metanole, alebo činidlami na transfer vodíka, ako je dietyl-2,5-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát.
Katalytickú hydrogenáciu možno uskutočniť v alkohole, ccllosolvoch, protických polárnych organických rozpúšťadlách, éteroch, nižších alifatických kyselinách a najmä v metanole, etanole, metoxyetanole, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetoxyetáne, etylacetáte alebo kyseline octovej, použitých buď samotných alebo v zmesi. Medzi príklady používaných katalyzátorov patrí paládiová čerň, paládium na aktívnom uhlí, oxid platiny alebo Wilkinsonov katalyzátor. Reakcia môže prebiehať pri rôznych teplotách a tlakoch v závislosti od reaktivity zamýšľanej reakcie.
V prípade reakcie prenosu vodíka s dietyl-2,5-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylátom sa zmiešajú ekvimoláme množstvá reaktantov a zmes sa zahreje na teplotu topenia (140 °C - 250 °C) pod inertnou atmosférou alebo za vákua.
B. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde A = -CR3R4CR'R2-COR, kde R4 je vodík, možno pripraviť reakciou karbonylovej zlúčeniny vzorca (II)
so zlúčeninou vzorca (VII)
R1
I
H-C-COR 1 (VII),
R2
v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n, R1 a R3 majú význam podľa kategórie A a R2 je alkyl, aryl alebo alkylaryl, s nasledujúcou dehydroxyláciou a v prípade potreby odstránením chrániacich skupín.
V tejto reakcii zlúčenina vzorca (II) reaguje so zlúčeninou vzorca (VII) za prítomnosti silnej bázy ako LDA v inertnom rozpúšťadle s nasledujúcou adíciou dehydroxylačného činidla, napríklad bórtriíluorid éterátu. Reakciu možno uskutočniť podľa opisu v experimentálnej časti alebo štandardnými metódami známymi odborníkom z danej oblasti.
Zlúčenina vzorca (VII) je buď komerčne dostupná, alebo ju možno pripraviť štandardnými postupmi.
C. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde A = CR3R4-CR'R2-COR možno pripraviť alkylačnou reakciou so zlúčeninou vzorca (VIII)
kde X je odchádzajúca skupina, napríklad halogén, sulfonáty alebo trifláty, so zlúčeninou vzorca (VII),
R1
I
H—C—COR (VII),
R2 v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n, R, R1 a R2, R3 a R4 majú význam podľa kategórie A, a v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín.
V alkylačnom kroku zlúčenina vzorca (VII) reaguje so zlúčeninou vzorca (VIII) za prítomnosti jednej alebo viacerých báz ako uhličitan draselný, trietylbenzylamóniumchlorid, hydrid sodný, LDA, butyllítium alebo LHMDS a v inertnom rozpúšťadle ako acetonitril, DMF alebo dichlórmetán pri vhodnej teplote a čase. Reakciu možno uskutočniť podľa opisu v príkladoch alebo štandardnými metódami známymi z literatúry. (Synth. Comm. 19 (788) 1167- 1175 (1989)).
Zlúčeninu vzorca (VIII) možno pripraviť z alkoholu vzorca (IX)
kde D, D’, D”, n, R3 a R4 majú význam podľa kategórie A, pomocou štandardných metód alebo podľa opisu v experimentálnej časti.
Zlúčeninu vzorca (IX) možno pripraviť zo zlúčeniny vzorca (II) buď redukciou redukčným činidlom, o ktorom je známe, že konvertuje karbonylovú skupinu na hydroxylovú skupinu, napríklad bórhydrid lítny alebo bórhydrid sodný, alebo reakciou s organokovovou zlúčeninou ako organolítium alebo Grignardovo činidlo, štandardnými metódami alebo podľa opisu v experimentálnej časti.
D. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca
so zlúčeninou vzorca (X)
(X),
Dl. V alkylačnej reakcii môže byť odchádzajúca skupina R sulfonát, napríklad mezylát, nozylát, tozylát alebo halogén, napríklad bróm alebo jód. Zlúčeniny vzorca (V) a (X) v približne ekvimolámych množstvách alebo s nadbytkom jednej zo zlúčenín sa zahrievajú na teplotu refluxu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v izopropanole alebo acetonitrile, za prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho.
Zmes sa refluxuje potrebný čas, väčšinou medzi 0,5 až 24 hod., a postup spracovania obyčajne zahŕňa filtráciu, aby sa oddelila tuhá soľ, odparenie a extrakciu s vodou a organickým rozpúšťadlom, napríklad dichlórmetán, etylacetát alebo dietyléter. Surový produkt sa prípade potreby vyčistí, napríklad rekryštalizáciou alebo štandardnými chromatografickými metódami.
D2. Mitsunobuho reakciu možno uskutočniť štandardnými metódami.
V typickej Mitsunobuho reakcii sa zmieša zlúčenina vzorca (V), kde R1 je hydroxylovú skupina, a zlúčenina vzorca (X) v približne ekvimolámych množstvách alebo s nadbytkom jednej zo zlúčenín, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v chloroforme, dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne. Pridá sa mierny molámy nadbytok azodikarboxylátu, (1-4 ekvivalenty), napríklad DEAD alebo ADDP a fosfin (1-4 ekvivalenty), napríklad tributylfosfín alebo trifenylfosfín, a reakčná zmes sa mieša pri dostatočne vysokej teplote, napríklad teplote miestnosti, a počas dostatočne dlhého času (1 - 24 hodín), čím sa získa surový produkt, ktorý možno spracovať podľa štandardných literárnych metód a v prípade potreby vyčistiť, napr. štandardnými chromatografickými metódami.
E. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde A je -CR3R4CR'R2-COR, kde R, R2, R3 a R4 majú význam podľa kategórie A, a R1 je -ORe, kde Re má význam podľa kategórie A, -O-[CH2]m-ORf, kde m a Rf majú význam podľa kategórie A, -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa kategórie A, možno pripraviť konverziou zlúčeniny vzorca (XI)
kde D, D’, D”, n, R, R2, R3 a R4 majú význam podľa kategórie A a X” je -OH, v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín.
Reakciu možno uskutočniť ako alkylačnú reakciu, Mitsunobuho reakciu, esterifikačnú reakciu alebo reakciou s izokyanátmi. Alkylačnú reakciu možno uskutočniť pomocou radu alkylačných činidiel, napríklad alkylhalogenidom. Esterifikačnú reakciu možno uskutočniť pomocou rôznych alkylačných činidiel, napríklad Cl-CO-Rd (kde Rd má význam podľa kategórie A) a Mitsunobuho reakciu možno uskutočniť pomocou alkoholu, napríklad fenolu. Reakcie možno uskutočniť podľa metód známych odborníkom z danej oblasti alebo podľa opisu v príkladoch.
Zlúčeninu vzorca (XI) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (V) v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n a A majú význam podľa kategórie A a R1 je -OH alebo odchádzajúca skupina, napríklad halogén, sulfonát, triflát, buď alkylačnou reakciou alebo Mitsunobuho reakciou, v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín.
Zlúčeninu vzorca (X) možno pripraviť podľa metódy A z komerčne dostupných východiskových látok a zlúčenín vzorca (III) alebo (IV).
SK 284849 Β6 so zlúčeninou vzorca (XII) H0Y% 13 ' [I -j—C—C—COR (XII),
R4 R2 kde D, D’, D”, n, R, R2, R3, R4 majú význam podľa kategórie A a R1 je -OH alebo odchádzajúca skupina ako halogén, sulfonát alebo triflát a X” je -OH, v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín. Reakciu možno uskutočniť podľa uvedeného opisu alebo štandardnými metódami známymi odborníkom z danej oblasti.
Zlúčeninu vzorca (XII) možno pripraviť podľa metód z literatúry z komerčne dostupných východiskových látok.
F. Zlúčeniny vzorca (I), kde A je -CR3R4-CR’R2-COR, a R, R2, R3 a R4 majú význam podľa kategórie A a R1 je -SRd, kde Rd má význam podľa kategórie A, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XIII)
kde D, D’, D”, n, R, R2, R3, R4 majú význam podľa kategórie A a X’ je halogén alebo tiol, v substitučnej reakcii. Reakciu možno uskutočniť podľa metód známych odborníkom z danej oblasti alebo podľa opisu v príkladoch.
Zlúčeninu vzorca (XIII) možno pripraviť podľa metódy D buď z komerčne dostupných východiskových látok alebo z východiskových látok pripravených štandardnými postupmi z komerčne dostupných východiskových látok.
G. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde D je -OSO2Rd, -SRC, -OCONRfRa, -NRcCOORd, -NRcCORa, -NRcRd, -NRcCONRaRk, NRcSO2Rd a -NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc, Rd, Rf, Re a Rk majú význam podľa kategórie A, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XIV) <x,v)·
D'7 kde D’, D”, n a A majú význam podľa kategórie A a X1 = = -OH, -SH alebo -NRCH, s vhodným činidlom, napríklad sulfonylhalogenid, izokyanát, acylhalogenid, chlórformát, anhydrid alebo alkylhalogenid v inertnom rozpúšťadle ako dichlórmetán alebo toluén a v prípade potreby za prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu alebo pyridínu, a nakoniec odstránením chrániacich skupín.
Reakciu možno uskutočniť podľa metód známych odborníkom z danej oblasti alebo podľa opisu v príkladoch.
H. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde R je -OH, možno pripraviť zo zlúčeniny vzorca (I), kde R je -ORP, kde Rp je chrániaca skupina ako alkyl, aryl, alkylaryl alebo polyméma živica ako Wangova živica alebo 2-chlórtritylchloridová živica, odstránením chrániacej skupiny hydrolýzou. Hydrolýzu možno uskutočniť podľa štandardných metód buď za bázických alebo kyslých podmienok.
I. Zlúčeninu podľa vynálezu vzorca (I), kde R je -NRaRb, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde R je -OH, so zlúčeninou vzorca HNRaRb za prítomnosti systému na spájanie peptidov (napr. EDC, DCC, HBTLT, TBTU alebo PyBop alebo oxalylchlorid v DMF), vhodnej bázy (napr. pyridín, DMAP, TEA alebo DiPEA) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetán, acetonitril alebo DMF) podľa metód známych odborníkom z danej oblasti alebo podľa opisu v príkladoch.
J. Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), kde D je -SO2Rd alebo -SORd, kde Rd má význam podľa kategórie A, možno pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca (XV)
kde D’, D”, n a A majú význam podľa kategórie A a X2 je -SORd alebo -SRd, kde Rd má význam podľa kategórie A, s oxidačnými činidlami ako kyselina m-chlórperoxybenzoová alebo peroxid vodíka v inertnom rozpúšťadle ako dichlórmetán s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín. Reakcie možno uskutočniť podľa štandardných postupov alebo podľa opisu v experimentálnej časti.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno izolovať z ich reakčných zmesi pomocou konvenčných techník.
Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že aby sa získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym a niekedy praktickejším spôsobom, uvedené kroky postupu možno uskutočniť v inom poradí a/alebo možno jednotlivé reakcie vykonať v inej fáze celkového postupu (t. j. možno uskutočniť chemické transformácie na rôznych intermediátoch tých zlúčenín, ktoré sú spomenuté v spojení s konkrétnou reakciou).
V ktorejkoľvek z predchádzajúcich metód prípravy A - J možno v prípade potreby chrániť hydroxy, amino alebo iné reaktívne skupiny pomocou chrániacich skupín Rp, ktoré sú opísané v základnej monografii „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie (1991), Greene a Wuts. Chrániacou skupinou Rp môže byť aj živica, napríklad Wangova živica alebo 2-chlórtritylchloridová živica. Naviazanie a odstránenie funkčných skupín môže prebehnúť pred ktorýmkoľvek z reakčných krokov opísaným alebo po ňom. Chrániace skupiny možno odstrániť v súlade s technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.
Výraz „inertné rozpúšťadlo“ označuje rozpúšťadlo, ktoré nereaguje s východiskovými látkami, činidlami, intermediátmi alebo produktmi spôsobom, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje výťažok požadovaného produktu.
Farmaceutické prípravky
Zlúčeniny podľa vynálezu sa bežne podávajú orálne, parenterálne, intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo akoukoľvek inou injekciou, bukálne, rektálne, vaginálne, transdermálne a/alebo nazálne a/alebo inhaláciou, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď ako voľnú kyselinu alebo ako farmaceutický prijateľnú organickú alebo anorganickú bázovú adičnú soľ vo farmaceutický prijateľnej liekovej forme. V závislosti od poruchy a pacienta, ktorý sa má liečiť, a cesty podania, kompozície možno podávať v rôznych dávkach.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež kombinovať s inými terapeutickými prostriedkami, ktoré sú vhodné pri liečbe porúch spojených s vývojom a progresom aterosklerózy, ako je napríklad hypertenzia, hyperlipidémie, dyslipidémie, diabetes a obezita.
Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickej liečbe ľudí sú okolo 0,0001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci ktorúkoľvek zo zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlami a/alebo nosičmi.
SK 284849 Β6
Farmakologické vlastnosti
Predložené zlúčeniny vzorca (I) budú adaptované na profylaxiu a'alcbo liečbu klinických stavov spojených so zníženou citlivosťou na inzulín (inzulínová rezistencia) a súvisiacich metabolických porúch. Medzi tieto klinické stavy bude patriť okrem iných brušná obezita, arteriálna hypertenzia, hyperinzulinémia, hyperglykémia, diabetes mellitus nezávislý od inzulínu (NIĎDM) a dyslipidémia objavujúca sa charakteristicky popri inzulínovej rezistencii. Táto dyslipidémia, tiež známa ako aterogénny lipoproteínový profil fenotypu B, je charakterizovaná mierne zvýšenými neesterifikovanými mastnými kyselinami, zvýšenými lipoproteínmi veľmi nízkej hustoty (VLDL), triglyceridmi, lipoproteínmi nízkej hustoty (HDL), cholesterolom a prítomnosťou malých, hustých lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Liečba predloženými zlúčeninami má znižovať kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu spojenú s aterosklerózou. Tieto stavy kardiovaskulárnych chorôb zahŕňajú makro-angiopatie spôsobujúce infarkt myokardu, cerebrovaskulámu chorobu a periferálnu arteriálnu insuficienciu dolných končatín. Vzhľadom na svoj účinok zvyšovania citlivosti na inzulín by zlúčeniny vzorca (I) mali redukovať progres klinických stavov spojených s chronickou hyperglykémiou pri diabetes ako mikro-angiopatic spôsobujúce obličkovú chorobu a poškodenie sietnice. Navyše tieto zlúčeniny môžu byť užitočné pri liečbe rôznych stavoch mimo kardiovaskulárneho systému spojených s inzulínovou rezistenciou, ako je napríklad syndróm polycystických ovárií.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Merania ’H-NMR a ’3C-NMR sa uskutočnili na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400, 500 alebo 600 pracujúcich pri frekvenciách ’H 300,400, 500 aóOOMHzapri frekvenciách l3C 75, 100, 125 a 150MHz.
Ak nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm, pričom ako interný štandard je použité rozpúšťadlo.
Príklad 1
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl)propánovej (a) 2-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát p-Hydroxyfenetylalkohol (15 g; 0,108 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne. Pridal sa trietylamin (27,3 g; 0,27 mole) a po ňom roztok metánsulfonylchloridu (27,2 g; 0,239 mol) v dichlórmetáne pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti, potom sa miešala pri teplote miestnosti a sledovala sa pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa premyl vodou, fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila síranom sodným a odparila vo vákuu, čím sa získalo 28 g (výťažok 88 %) 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátu.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 2,85 (s, 3 H), 3,05 (t, 2 H),
3,15 (s, 3 H), 4,35 (s, 2 H), 7,2 (dm, 2 H), 7,25 (dm, 2 H). ’3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 34,8, 37,3, 69,6, 122,2,
130,5, 135,8; 148,1.
(b) 4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonát
2-(4-Metánsulfonyloxyfenyi)etylmetánsulfonát (30 g; 0,102 mol) sa rozpustil v acetonitrile a pomaly sa pridal do zmesi p-hydroxybenzaldehydu (31,1 g; 0,253 mole) a uhličitanu draselného (41,46 g; 0,3 mol) v acetonitrile a refluxoval sa, kým sa 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát nespotreboval. Solí sa odfiltrovali, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a pridal sa dichlórmetán. Organická fáza sa premyla vodou a odparila. Vyčistením chromatografíou na silikagéli pomocou dichlórmetánu ako eluentu sa získalo 21,6 g (výťažok 66%) 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]fcnylmetánsulfonátu.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 3,05-3,15 (t, 2H; s, 3 H), 4,2 (t, 2 H), 6,95 (dm, 2 H), 7,2 (dm, 2 H), 7,8 (dm, 2 H), 7,8 (dm, 2 H), 9,8 (s, 1 H).
’3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 37,3, 38,3, 63,4, 116,1,
122.1.129.2.130.6.132.6.138.1.147.7.162.6.191.7.
(c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} akrylovej
Tetrametylguanidín (1,73 g; 15,0 mmol) sa pomaly pridal do roztoku 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu (4,49 g; 14,0 mmol) a (l,2-dietoxy-2-oxoctyl)(trifeny])fosfónium chloridu (5,62 g; 13,1 mmol) v chloroforme (50 ml) pri 0 °C. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Keď sa k zvyšku pridal dietyléter, trifenylfosfínoxid vykryštalizoval vo forme bielych kryštálov, ktoré sa odfiltrovali. Filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografíou na silikagéli s použitím etylacetátu v heptáne (gradient 1,25 - 100 %) ako eluentu. Surový produkt vykryštalizoval počas státia. Rekryštalizáciou sa získalo 2,18 g (výťažok 35 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyI)etoxy]fenyl}akrylovej vo forme bielych kryštálov.
’H-NMR (500 MHz; CDC13). δ 1,34-1,38 (2t, 2x6 H, J = 7 Hz pre oba), 3,11 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3 H, 3,98 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 6,95 (s, 1 H), 7,23 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,33 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,73 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené).
”C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0,
67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7,
143,1, 147,9, 159,0,164,9.
(d) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-ctoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}akrylovej (1,47 g; 3,38 mmol) sa hydrogenoval 3 hodiny pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (50 ml) s použitím Pd/C (0,74 g, 5 %) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit, vysušila (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,44 g (výťažok 98 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl) propánovej.
’H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2 H), 3,09 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,13 (s, 3 H), 331-3,38 (m, 1 H), 3,56-3,63 (m, 1 H), 3,94-3,98 (m, 1 H), 4,12-4,19 (m, 4 H), 6,8 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,14 (dm, 2 H, J = 8,9 Hz, nerozlíšené), 7,22 (dm, 2 H, J = 8,9 Hz, nerozlíšené), 7,33 (dm, 2 H, J = = 8,6 Hz, nerozlíšené).
I3C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4,
60.7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0,147,8,157,4,172,5.
Príklad 2
Kyselina 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propánová
Hydrát hydroxidu lítneho (0,12 g; 2,82 mmol) rozpustený vo vode (10 ml) sa pomaly pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3- (4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxýjfenyl}propánovej (opísaný v príklade ld) (1,12 g; 2,56 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridala voda (50 ml) a tetrahydrofurán sa odstránil odparením vo vákuu. Zvyšok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahoval sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili a vysušili síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získal g (výťažok 96 %) kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,91-2,99 (m, 1 H), 3,03-3,11 (m, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,14 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,15 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,22 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,33 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené).
I3C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8,
68,1,79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8,
157,5,169,1.
Príklad 3
Amid kyseliny 7ť-kyano-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)-etoxy] fenyl} propáno vej
DCC (0,444 g; 2,15 mmol) a A-hydroxysukcínimid (0,247 g; 2,15 mmol) sa pridali do roztoku kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} -propánovej (opísaná v príklade 2) (0,8 g; 1,96 mmol) v acetonitrile (20 ml) pri 0 °C. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa odfiltrovala zrazenina a pridal sa diizopropyletylamín (1 ml; 5,88 mmol) a kyánamid (0,165 g; 3,92 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes vyliala na hydrogcnsíran draselný (1 M, 20 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou surového produktu na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu, heptánu a kyseliny octovej (10:10:1) ako eluentu sa získalo 0,755 g (výťažok 89%) amidu kyseliny N-kyano-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2 H),
7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,79 (dd, J = 8,6 Hz a 4,5 Hz, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 322 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 3,07 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,86 (dd, J = 13,9 Hz a 4,5 Hz, 1 H),
2.75 (dd, J = 13,9 Hz a 8,6 Hz, 1 H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 4
Amid kyseliny /V-benzyloxy-2-ctoxy-3-[4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)-etoxy]fcnyl}propánovej
DCC (1 g; 4,85 mmol) a A-hydroxysukcínimid (0,56 g; 4,85 mmol) sa pridali do roztoku kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaná v príklade 2) (1,65 g; 4,04 mmol) v acetonitrile (25 ml) pri 0 DC. Po 1 hodine sa odfiltrovala zrazenina a pridal sa diizopropyletylamín (1,82 g; 14,1 mmol) a benzylhydroxylamín (1,24 g; 8,08 mmol) rozpustený v acetonitrile. Po miešaní cez noc sa pridala kyselina chlorovodíková (2 M) a zmes sa extrahovala dietyléterom. Organická fáza sa premyla roztokom uhličitanu sodného a vysušila (síran horečnatý). Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a heptánu (gradient 10 - 100 % etylacetátu) ako eluentu, čím sa získalo 1,36 g (výťažok 66%) amidu kyseliny A,-benzyloxy-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej. 'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,01 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 2,82-2,90 (m, 1 H), 3,03-3,11 (m, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 3,36 (q,
H, J = 7,1 Hz), 3,91-3,96 (m, 1 H), 4,13 (t, 2 H, J = 6,8 Hz),
4.76 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 4,88 (d, 1 H, J = 11,4 Hz) 6,79 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,12 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,21 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,27-7,36 (m, 7 H), 8,69 (s, 1 NH).
C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 15,0, 35,1, 37,3, 37,8, 66,7, 68,2, 78,3, 81,0, 114,2, 121,9, 128,5, 128,8, 129,17, 129,23,
130,5, 130,8, 135,0, 138,0, 147,8, 157,5, 168,8.
Príklad 5
Amid kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propánovej
Amoniak (g) sa 3 hodiny prebublával cez zmes kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaná v príklade 2) (2,9 g; 7,1 mmol) a benzotriazol-1 -yloxy-ŕrá-pyrolidinofosfóniumhexafluórfos-fátu (3,7 g; 7,1 mmol) v DMF (30 ml) pri teplote miestnosti. Pridala sa voda a etylacetát. Fázy sa oddelili, organická fáza sa premyla vodou, vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt sa vykryštalizoval z dietyléteru, čím sa získalo 2,5 g (výťažok 86 %) amidu kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej vo forme bieleho prášku.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,13 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,80-2,90 (m, 1 H), 3,05-3,14 (m, 6 H), 3,36-3,56 (m, 2 H), 3,84-3,91 (m, 1 H), 4,14 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 5,38 (s br,
NH), 6,42 (s br, 1 NH), 6,80 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,15 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,19-7,27 (m,
H), 7,34 (dm, 2 H, J ~ 8,1 Hz, nerozlíšené).
I3C-NMR (75 MHz; CDClj): δ 15,2, 35,2, 37,3, 38,0, 66,6,
68.1, 81,4,114,2,122,0,129,7,130,58,130,64,138,0,147,8,
157,3, 175,2.
Príklad 6
Etylester kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] -fenyl} akrylo vej
Zmes 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]fenylmctánsulfonátu (opísaný v príklade lb) (2 g; 6,24 mmol), etylkyanoacetátu (1,41 g; 12,48 mmol) a octanu sodného (1,34 g; 15,6 mmol) sa zahrievala na 120 °C. Zmes, ktorá sa pri zahrievaní roztavila, sa nechala vychladnúť. Pridal sa dichlórmetán a roztok sa premyl vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Chromatografiou surového produktu na silikagéli použitím zmesi heptánu a etylacetátu (gradient 9 : 1 až 1 : 1) ako eluentu s nasledujúcou kryštalizáciou sa získalo 1,98 g (výťažok 77 %) etylesteru kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} akrylovej.
'H-NMR(400 MHz; CDClj): δ 1,37 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 3,13 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,13 (s, 3 H), 4,24 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,35 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 6,93 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,23 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 732 (dm, 2 H, J = = 9 Hz, nerozlíšené), 7,97 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené),
8,15 (s, 1 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDCI,): δ 14,2, 34,9, 37,4, 62,4, 68,6,
99,6, 115,2, 116,1, 122,1, 124,6, 130,5, 133,6, 137,3, 143,0,
154.3.162.8.163.1.
Príklad 7
Etylester kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl jetoxy] -fen yl} propánovej
Zmes etylesteru kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl)akrylovej (opísaný v príklade 6) (1,69 g; 4,07 mmol) a dietyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylátu (2,06 g; 8,14 mmol) sa pomaly zahrievala na viac ako 190 °C za vákua a potom sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti. Surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi heptánu a etyl-acetátu (gradient 2 : 1 až 1 : 1) ako eluentu, čím sa získalo 1,55 g (výťažok 91 %) etyl-esteru kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,96- 3,16 (m, 6 H, 3,66-3,72 (m, 1 H), 4,05 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,13 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,73 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,09-7,19 (m, 4 H), 7,25 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené).
13C (100 MHz; CDC3): δ 13,4, 34,3, 34,5, 36,7, 39,3, 114,3, 116,0,121,5, 127,2, 129,6,130,1, 137,4,147,5,157,7,165,2.
Príklad 8
Kyselina 2-kyano-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} -propánová
Zmes etylesteru kyseliny 2-kyano-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl)propánovej (opísaná v príklade 7) (0,9 g; 2,16 mmol), hydrátu hydroxidu lítneho (0,12 g; 2,86 mmol), metanolu (5 ml), vody (5 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Pridala sa voda a zmes sa premyla dietyléterom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila (síran sodný), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Surový produkt sa vyčistil kryštalizáciou z diizopropyléteru, čím sa získalo 0,56 g (výťažok 67 %) amidu kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl Jpropánovej vo forme bieleho prášku. 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 3,02-3,3 (m, 7 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 4,15 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,15-7,27 (m, 4 H), 7,27-7,4 (m, 2 H), 8,67 (s, 1 H, OH). 13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 34,8, 35,0, 37,3, 39,9, 68,2, 114,9,115,6,122,0, 127,0, 130,2, 130,6, 137,8, 147,8,158,3, 170,0.
Príklad 9
Kyselina 2-kyano-3- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxyjfenylj-akrylová
Etylester kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}akrylovej (opísaný v príklade 6) (0,201 g; 0,483 mmol), hydroxidu lítneho (0,04 g; 1,67 mmol), metanolu (2,3 ml) a vody (2,3 ml) sa miešala pri 40 °C 23 hodín. Pridala sa ďalšia voda, metanol sa odstránil odparením vo vákuu a zmes sa okyslila pomocou hydrogensíranu draselného. Zmes sa extrahovala etylacetátom a organická fáza sa vysušila (síran sodný), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Surové produkty sa vyčistili pomocou prcparatívnej HPLC použitím zmesi acetonitrilu a octanu amónneho (0,1 M) (gradient 30 - 60 %). Frakcie sa okyslili hydrogensíranom draselným a extrahovali etylacetátom. Organické fázy sa spojili a odparili vo vákuu, čím sa získalo 7 mg kyseliny
2-kyano-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]-fenyl}akrylovej a 21,8 mg kyseliny 2-kyano-3-{4-[2-(4-hydroxyfeny l)etoxy] fény 1} akry lovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 3,11 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,12 (s, 3 H), 4,23 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,94 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,22 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,31 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,95 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 8,13 (s, 1 H).
,3C-NMR (100 MHz; CDCl,): δ 34,9,37,4, 68,6,99,6, 115,2,
116,3,122,1, 124,5, 130,3, 133,6, 137,3, 148,0, 154,7, 162,8,
164,9.
Príklad 10
Dimetylester kyseliny 2-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]benzylidén} malónovej
Roztok chloridu titaničitého (4,82 g; 25,4 mmol) a tetrachlórmetánu (6,35 ml) sa pridal do suchého tetrahydrofuránu (50,8 ml) pri 0 °C pod argónom. Do zmesi sa pridal roztok 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu (opísaný v príklade lb) (4,07 g; 12,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (6,35 ml) a potom dimetylmalonát (1,68 ml, 12,7 mmol). Nakoniec sa v priebehu 3 hodín pridal pyridín (4,02 g; 50,8 mmol) v tetrahydrofuráne (8,9 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 hodín. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala zmesou dietyléteru a etylacetátu. Organická fáza sa premyla vodou a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Organické fázy sa spojili, vysušili (síran sodný), prefiltrovali a odparili vo vákuu, čím sa získalo 5,34 g (výťažok 97%) dimetylesteru kyseliny 2-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxyjbenzylidén} malónovej. 'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 3,12 (t, 2 H, J = 7), 3,14 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,2 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,9 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,24 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,31 -7,41 (m, 4 H), 7,7 (s, 1 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 34,9, 37,3, 52,5, 52,6, 68,3, 114,9,122,0,122,9, 125,4,130,5, 131,5,137,5, 142,4, 147,9,
160,7,164,8,167,5.
Príklad 11
Dimetylester kyseliny 2-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]benzyl} malónovej
Dimetylester kyseliny 2-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]benzylidén} malónovej (opísaný v príklade 10) (2,31 g; 5,32 mmol) sa hydrogenoval 2,5 hodiny pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (140 ml) a kyseline octovej (5 ml) s použitím Pd/C (0,8 g) ako katalyzátora a potom sa prefiltroval cez hyflo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pridal sa dichlórmetán a zriedený roztok hydrogenuhličitanu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (síran sodný), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čim sa získalo 2,35 g (výťažok 100 %) dimetylesteru kyseliny 2- {4-[2-(4-metánsulfonyloxyfcnyl)etoxy]benzyl}malónovej. 'H-NMR (400 MHz; CDCl,): δ 3,10 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,14 (s, 3 H), 3,17 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 3,64 (t, 1 H, J = 7,6), 3,71 (s, 6 H), 4,15 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 6,81 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,11 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,24 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,34 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené).
I3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 33,9, 35,1, 36,0, 37,3, 52,5,
53,8, 68,2, 114,6, 121,9, 129,8, 130,0, 130,5, 137,9, 147,9,
157,5,169,2.
Príklad 12 Etylester kyseliny 3-ctoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy] fenyl} propán ovej (a) Etylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
Tetrametylguanidín (6,5 g; 56,6 mmol) sa pomaly pridal do roztoku 3-benzyloxybenzaldehydu (11,7 g; 55 mmol) a (l,2-dietoxy-2-oxoetyl)(trifenyl)fosfónium-chloridu (20,1 g; 46,8 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) pri 0 °C. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Pridal sa dietyléter a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Filtrát sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušil (síran horečnatý), prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím tetrahydrofuránu (0,5 %) v dichlórmetáne ako eluentu. Zvyšok aldehydu sa odstránil miešaním s hydrogensiričitanom sodným vo vode a dietyléteri v priebehu 2 dní. Fázy sa oddelili a organická fáza sa odparila vo vákuu, čím sa získalo 10,5 g (výťažok 69%) etylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ctoxyakrylovej.
’H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,4 (m, 6 H), 4,02 (q, 2 H), 4,32 (q, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,97 (nerozlíšené, 2 H), 7,3-7,5 (m, 7 H), 7,7 (nerozlíšené, 1 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 14,3, 15,6, 61,2, 67,7, 69,9,
115,6, 116,1, 123,2, 123,7, 127,4, 128,0, 128,6, 129,4, 135,0, 137,0,144,9,158,8,164,6.
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propánovej Etylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylo- vej (10,4 g; 31,8 mmol) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku v etylacetáte s použitím Pd/C (suché, 10 %) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Východiskový materiál sa celkom nespotreboval, a preto sa hydrogenácia zopakovala, čím sa získalo 7 g (výťažok 92 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,15 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,15 (q, 2 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 14,1, 15,0, 39,2, 61,2, 66,4,
80,2,113,9, 116,5,121,2,129,4,137,2, 138,5, 156,0.
(c) 3-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)propylmetánsulfonát
3-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)propylmetánsulfonát sa syntetizoval rovnakým spôsobom ako v príklade la z 3-(4-hydroxyfenyl)-l -propanolu.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 2,1 (q, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 3,0 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 7,23-7,27 (m, 4 H).
I3C-NMR (400 MHz; CDClj: δ 31,7, 32,1, 38,4, 38,5, 69,8,
123,2, 131,1, 140,9, 148,7.
(d) Etylester kyseliny 3-etoxy-3-{3-[2-(4-mctánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fenyl} propánovej
3-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)propylmetánsulfonát (1,905 g; 6,18 mmol) rozpustený v acetonitrile (13 ml) sa pridal po kvapkách do zmesi etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propánovej (1,47 g; 6,18 mmol) a uhličitanu draselného (2,56 g; 18,54 mmol) v acetonitrile (15 ml). Zmes sa refluxovala 5 hodín, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom, vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatograflou na silikagéli s použitím dietyléteru a petroléteru (gradient 33 % až 100 % dietyléteru) sa získalo 1,80 g (výťažok 65 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{3-[3-(4-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fenyl} propánovej.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj: δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 2,05-2,14 (m, 2 H), 2,84 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,97-3,01, (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 3,33-3,42 (m, 1 H), 3,58-3,66 (m, l H), 3,96 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4,0-4,05 (m, 1 H), 4,16-4,23 (m, 2 H), 6,74-6,87 (m, 3 H), 7,17-7,24 (m, 3 H), 7,25-7,30 (m, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 14,2, 15,0, 30,7, 31,6, 37,2,
39.4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,1, 112,8, 115,6, 121,8, 121,9, 129,2,130,0,138,8,141,0,147,4,158,8,172,4.
Príklad 13. Kyselina 3-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy] fenyl} propánová
Hydrát hydroxidu lítneho (91,1 mg; 2,7 mmol) vo vode (6,6 ml) sa pomaly pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{3-[3-(4-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fenyl)propánovej (opísaný v príklade 12d) (0,889 g; 1,97 mmol) v tetrahydrofuráne (9 ml). Po 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa tetrahydrofurán odstránil odparením vo vákuu. Zvyšok sa premyl dietyléterom a etylacetátom. Vodná fáza sa okyslila hydrogensíranom draselným (1 M) a extrahovala sa etylacetátom a dichlórmetánom. Organické fázy sa spojili, vysušili (síran sodný), preflltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 0,91 g kyseliny 2-etoxy-3-{3-[3-(4-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fcnyl} propánovej. 'H-NMR (400 MHz; CDClj: δ 1,20 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 2,05-2,15 (m, 2 H), 2,84 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,95-3,03, (m, 1 H), 3,11-3-17 (m, 4 H), 3,46-3,65 (m, 2 H), 3,95 (t, 2 H, J = = 6,1 Hz), 4,09-4,14 (m, 1 H), 6,77-6,81 (m, 2 H), 6,82 (dm, 1 H, J = 7,81 Hz, nerozlíšené), 7,19-7,29 (m, 5 H).
,3C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 15,0, 30,7, 31,6, 37,3, 38,6,
66.5, 67,0, 79,5, 113,0, 115,6, 121,88, 121,90, 129,4, 130,0, 138,0,141,0,147,4,158,9,173,9.
Príklad 14
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} -2-metoxypropáno vej (a) Metylester kyseliny 4-(3-benzyloxyfenyl)-2-metoxypropánovej
Oxid strieborný (2,43 g; 10,5 mmol), molekulové sitá (4 A, 2 g) a metyljodid (2,97 g; 20,9 mmol) sa pridali do roztoku metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropánovej (2,0 g; 6,98 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 72 hodín, prefiltrovala sa cez celit a premyla vodou. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila vo vákuu, čím sa získalo 1,98 g (výťažok 92%) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metoxypropánovej vo forme oleja.
'H-NMR (500 MHz; CDClj: δ 2,90-3,01 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,91-3,96 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 6,90 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,13 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,29-7,35 (m, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2 H), 7,40-7,43 (m, 2 H).
(b) Metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-metoxypropánovej (1,91 g; 6,36 mmol) sa hydrogenoval v metanole (30 ml) s použitím Pd/C (5 %, mokré, 0,9 g) ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa odparil vo vákuu, čím sa získalo 1,16 g (výťažok 87 %) metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDClj: δ 2,93-3,03 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,94-3,99 (m, 1 H), 5,02-5,12 (s br, 1 OH),
6,77 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,11 (dm, 2 H, J = = 8,3 Hz, nerozlíšené).
(c) Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-metoxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxypropánovcj sa alkyloval 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátom (opísaný v príklade la) použitím tej istej metódy ako v príklade 1 (b), čím sa získal metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-metoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDClj: δ 2,9-3,0 (m, 2 H), 3,09 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3 H), 8,34 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,90-3,93 (m, 1 H), 4,14 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 6,80 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,11 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,22 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,33 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené).
Príklad 15
Kyselina 3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-metoxypropánová
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metánsulfonyIoxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-metoxy-propánovej (opísaný v príklade 14) sa hydrolyzoval použitím tej istej metódy ako v príklade 2, čím sa získala kyselina 3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} -2-metoxypropánová.
'H-NMR (500 MHz; CDClj: δ 2,91-2,99 (m, 1 H), 3,03-3,10 (m, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,94-3,99 (m, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 6,81 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené),
7,15 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,21 (dm, 2 H, J = = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,32 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 9,36 (bs, 1 H).
C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 35,0, 37,1, 37,7, 58,5 68,1,
81,2, 114,4, 121,9, 128,7, 130,3, 130,5, 137,9, 147,8, 157,5,
176,3.
Príklad 16
Metylester kyseliny 2-hexyloxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propáno vej (a) Metylester kyseliny 4-(3-benzyIoxyfenyl)-2-hexyloxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl-2-hydroxypropánovej (0,4243 g; 1,482 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (10 ml). Pridal sa oxid strieborný (1,717 g; 7,41 mmol) a po ňom pomaly hexyljodid (0,943 g; 4,45 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti, pridali sa molekulové sitá (3 A), reakčná zmes sa miešala 4 ďalšie dni a potom sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a po 5 hodinách evakuácie pri 60 °C sa získalo 0,48 g (87 % výťažok) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj). δ 0,88 (t, 3 H), 1,18-1,34 (m, 6 H), 1,47-1,60 (m, 2 H), 2,91-3,10 (m, 2 H), 3,22-3,29 (m, 1 H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,96-4,02 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,91 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,16 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,30-7,46 (m, 5 H).
,3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,0, 22,6, 25,6, 29,5, 31,5,
38.5, 51,8, 70,0, 71,0, 80,6, 114,6, 127,5, 127,9, 128,5,
129,6, 130,4, 137,1,157,6, 173,0.
(b) Metylester kyseliny 2-hexyloxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej
Metylester kyseliny 2-hexyloxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej sa pripravil z metylesteru 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hexyloxypropánovej v etylacetáte použitím metódy, ktorá je opísaná v príklade 14b.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 0,87 (t, 3 H), 1,17-1,33 (m, 6 H), 1,46-1,58 (m, 2 H), 2,89-3,0 (m, 2 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 3,51-3,59 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,94-4,0 (m, 1 H), 6,75 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,10 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,27 (bs, 1 H, OH).
I3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,0, 22,6, 25,6, 29,5, 31,5, 38,5,51,8; 71,0, 80,6,115,1,129,3,130,6, 154,3,173,1.
(c) Metylester kyseliny 2-hexyloxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej
Metylester kyseliny 2-hexyloxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (0,33 g, 1,19 mmol) a 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etanol (0,2578 g; 1,19 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) pod argónom. Pridal sa azodikarbonyldipiperidín (0,451 g; 1,789 mmol) a po ňom trifenylfosfín (0,375 g; 1,423 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti a po 2 hodinách sa pridal ďalší dichlórmetán (2 ml). Reakčná zmes sa miešala ďalších 18 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa premyl vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zriedeným roztokom hydrogensíranu draselného a soľankou, vysušil sa síranom sodným a odparil. Chromatografíou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu (2 : 1 až 1 : 1) ako elucntu sa získalo 0,381 g (67 % výťažok) metylesteru kyseliny 2-hexyloxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 0,86 (t, 3 H), 1,16-1,32 (m, 6 H), 1,46-1,58 (m, 2 H), 2,90-3,01 (m, 2 H), 3,10 (t, 2 H, J = = 6,8 Hz), 3,14 (s, 3 H), 3,21-3,28 (m, 1 H), 3,51-3,58 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,95-4,0 (m, 1 H), 4,15 (t, 2 H, J = 6,8 Hz),
6,81 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,14 (dm, 2 H, J = = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,24 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,35 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,0, 22,5, 25,5, 29,5, 31,5,
35,1, 37,2, 38,4, 51,7, 68,1, 70,9, 80,5, 114,3, 121,9, 129,5,
130.4.130.5, 137,9, 147,8,157,4, 172,9.
Príklad 17
Kyselina 2-hexyloxy-3- (4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propáno vá
Hydrát hydroxidu lítneho (0,036 g; 0,85 mmol) rozpustený vo vode (2,6 ml) sa pri teplote miestnosti pomaly pridal do roztoku metylesteru kyseliny 2-hexyloxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 16) (0,37g; 0,77 mmol) v tetrahydrofuráne (3,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3,5 hodiny a potom sa odparila, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Zvyšok sa okyslil hydrogensíranom draselným (1 M) až do pH < 2 a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou a vysušila. Odparením rozpúšťadla sa získalo 0,349 g (výťažok 97,5 %) kyseliny 2-hexyloxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 0,88 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,18-1,34 (m, 6 H), 1,48-1,60 (m, 2 H), 2,94-2,97 (m, 1 H), 3,06-3,13 (m, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 3,36-3,43 (m, 1 H), 3,503,57 (m, 1 H), 4,02-4,07 (m, 1 H), 4,16 (t, 2 H, J = 6,5 Hz),
6,82 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,15 (dm, 2 H, J = = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,24 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,35 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 13,9, 22,4, 25,4, 29,3, 31,4, 35,0, 37,1,37,8, 68,0, 71,2, 79,9, 114,2, 121,8, 129,0, 130,4,
130,42,137,8,147,8,157,4,176,5.
Príklad 18
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propánovej (a) 2-(3-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát
Metánsulfonylchlorid (9,09 g; 79,6 mmol) sa pomaly pridal do roztoku 3-hydroxyfenetylalkoholu (5 g; 36,2 mmol) a trietylamínu (12,5 ml; 90,5 mmol) v dichlormetáne pri -10 °C. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa tuhý materiál odfiltroval. Filtrát sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušil (síran horečnatý), a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 9,3 g (výťažok 87 %) 2-(3-metánsulfonyloxyfenyljetylmetánsul fonátu.
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(3-metánsulfonyloxyfenyljetoxy]fenyl(propánovej bol syntetizovaný metódou podľa príkladu 1 (b) z etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl(propáno vej (opísaná v príklade 20b) a 2-(3-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátu.
Príklad 19
Kyselina 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propáno vá
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(3-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánová bola syntetizovaná z etylesteru kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(3-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej (opísaný v príklade 18) podľa metódy z príkladu 2. ’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H),
7,15 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,03 (dd, J = 7,7 a 4,3 Hz, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,10 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,05 (dd, J = 14,2 a 4,3 Hz, 1 H), 2,94 (dd, J = 14,2 a 7,7 Hz, 1 H), 1,16 (t, J = = 7,0 Hz, 3 H).
l3C-NMR(100 MHz; CDClj): δ 174,7, 157,5, 149,3, 141,1, 130,5 129,9 128,8, 128,0, 122,6, 119,9, 114,4, 79,7, 68,0,
66,8,37,7,37,3,35,4, 15,0.
Príklad 20
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{2-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]-fenyl}propánovej (a) 2-(2-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát
Metánsulfonylchlorid (9 g; 79 mmol) sa pomaly pridal do roztoku 2-(2-hydroxyfyl)etanolu (5 g; 36 mmol) a tnetylamínu (7,99 g; 79 mmol) v dichlórmetáne pri 10 °C. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti a potom sa vyliala do zmesi kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla soľankou, vysušila sa a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok vykryštalizoval pri státí, čím sa získalo 9,4 g (výťažok 89 %) 2-(2-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetán-sulfonátu.
'H-NMR (300 MHz; CDCIj): δ 2,85 (s, 3 H), 3,15 (t, 2 H),
3,25 (s, 3 H), 4,4 (t, 2 H), 7,2-7,35 (m, 4 H).
,3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 30,3, 37,2, 38,5,69,0, 122,4,
127,6,128,8,129,6,131,8,147,5.
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej
Etylester kyseliny 4-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej (opísaný v príklade 38a) (62 g; 0,19 mol) sa hydrogenoval v etylacetáte (400 ml) pri atmosférickom tlaku s použitím Pd/C (10%) ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a odparila vo vákuu, čím sa získalo 45,6 g (výťažok 100%) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfcnyl)propánovej.
'H-NMR (600 MHz; CDCIj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,95 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,35-3,42 (m, 1 H), 3,58-3,64 (m, 1 H), 4,0 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 4,17 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,08 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (125 MHz; CDCIj): δ 14,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1,
80,3,115,1,128,2,130,3, 154,8,173,0.
c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(2-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej sa alkyloval 2-(2-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátom rovnakým spôsobom ako v príklade 1 (b), čím sa získal etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(2-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDCIj): δ 1,2 (2xt, 6 H), 2,85 (d, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 3,25-3,38 (m, 1 H), 3,5-3,65 (m, 1 H), 3,9-4,0 (m, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 6,77 (d, 2 H), 7,1-7,45 (nerozlíšený m, 6 H).
Príklad 21
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(2-metánsulfonyloxyfenyl)etoxyjfenyljpropánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(2-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej (opísaný v príklade 20) sa hydrolyzoval rovnakým spôsobom ako v príklade 2, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3-(4-[2-(2-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]-fenyl} propánová.
'H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 7,41 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,19 (ζ J = 6,8 Hz, 2 H), 4,03 (dd, J = 7,7 a 4,3 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 3,18 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,06 (dd, J = 14,2 a 4,3 Hz, 1 H), 2,94 (dd, J = 14,2 a 7,7 Hz, 1 H), 1,6 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 175,7, 157,5, 147,6, 131,5,
131,4, 130,5, 128,9, 128,1, 127,3, 122,1, 114,4, 79,7, 67,1,
66,8,38,2, 37,8, 30,0, 15,0.
Príklad 22
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej (a) 3-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonát
3-Hydroxybenzaldehyd sa alkyloval 2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetylmetánsulfonátom (opísaný v príklade la) metódou z príkladu lb, čím sa získal 4-[2-(3-formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonát.
’H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 3,12 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 5,13 (s, 3 H), 4,23 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 7,13-7,18 (m, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 7,32-7,38 (m, 3 H), 7,40-7,47 (m, 2 H), 9,95 (s, 1 H).
C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 34,9, 37,2, 68,3, 112,7,
121,7, 121,9, 123,6, 128,6, 130,4, 137,5, 147,8, 159,1,
191,9.
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} akrylovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenylj akrylovej sa syntetizoval zo 4-[2-(3-formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu a (l,2-dietoxy-2-oxoetyl)(trifenyl)fosfóniumchloridu metódou z príkladu lc. 'H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 13,4 (2x t, 6 H, J = 7 Hz), 3,04-3,09 (m, 5 H), 3,99 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,15 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,27 (zrejme q, 2 H, J = 7 Hz), 6,8-6,85 (m, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,1-7,25 (m, 3 H), 7,28-7,33 (m, 3 H), 7,39-7,42 (m, IH).
13C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 14,0, 15,3, 34,7, 36,8, 60,8,
67,4, 67,9, 115,2, 121,7, 122,7, 123,2, 129,1, 130,2, 134,7,
137,6,144,7,147,7,158,3,164,1.
(c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} akrylovej (3,69 g; 8,50 mmol) sahydrogenoval 3,5 hodiny pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (70 ml) a kyseline octovej (0,5 ml) s použitím Pd/C ako katalyzátora a potom sa prefiltroval cez hyflo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pridal sa dichlórmetán a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (síran sodný), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získalo 3,45 g (výťažok 93 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej.
‘H-NMR (500 MHz; CDCIj): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 2,95-2,99 (m, 2 H), 3,09 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3 H), 3,31-3,39 (m, 1 H), 3,56-3,64 (m, 1 H), 3,98-4,02 (m, 1 H), 4,13-4,20 (m, 4 H), 6,73-6,85 (m, 3 H), 7,15-7,25 (m, 3 H), 7,34 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené). I3C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 39,3,
60,8, 68,0, 80,1, 112,7, 115,6, 121,9 (prekrývajúce sa signály), 129,2,130,5,138,0,138,8,147,8,158,5,172,5.
Príklad 23
Kyselina 2-etoxy-3- {3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyI)etoxy] fenyl} propánová
Hydrát hydroxidu lítneho (0,175 g; 4,18 mmol) vo vode (5 ml) sa pomaly pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]-fenyl}propánovej (opísaný v príklade 22) (1,66 g; 3,80 mmol) v tetrahydrofuráne (17 ml) pri 0 °C. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa tetrahydrofurán odstránil odparením vo vákuu. Zvyšok sa extrahoval dietyléterom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,5 g (96,5 % výťažok) kyseliny 2-etoxy-3-{3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxyj fenyl} propánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDCIj): δ 1,13 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,912,98 (m, 1 H), 3,03-3,09 (m, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 3,33-3,41 (m, 1 H), 3,56-3,64 (m, 1 H), 4,03-4,08 (m, 1 H), 4,13 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 6,75 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,07 Hz), 6,81 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,14-7,23 (m, 3 H), 7,31 (dm, 2 H, J = 8,56 Hz, nerozlíšené), 10,91 (bs, 1 H, OH).
13C-NMR (125 MHz; CDCIj): δ 14,8, 35,0, 37,0, 38,8, 66,4,
67,9, 76,5,112,7, 115,6, 121,78,121,81, 129,1,130,4, 137,8,
138,5,147,7,158,4,176,7.
Príklad 24
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[3-(3-mctánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fenyl} propánovej (a) 3-(3-Metánsulfonyloxyfenyl)propylmetánsulfonát
Metánsulfonylchlorid (4,77 g; 41,8 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pomaly pridal do roztoku 3-(3-hydroxyfenyl)-1-propanoíu (3,03 g; 19,9 mmol) a trietylamínu (6,04 g;
59,7 mmol) v dichlórmetáne pri -20 °C. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti a tuhý materiál sa odfiltroval. Filtrát sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 krát) a soľankou, vysušil (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu (gradient 0 až 8 % metanolu) sa získalo 4,22 g (výťažok 69 %) 3-(3-metánsulfonyloxyfenyl)propylmetánsulfonátu.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 2,0 (m, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3 H), 4,15 (t, 2 H), 7,05-7,15 (m, 3 H), 7,2-7,3 (m, 1 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 30,3, 31,2, 37,3, 37,4, 68,9, 119,8,122,1,127,6,130,1,143,0,149,4.
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[3-(3-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) sa alkyloval 3-(3-metánsulfonyloxyfenyljpropylmetánsulfonátom metódou z príkladu 1 (b), čím sa získal etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[3-(3-metánsulfonyloxyfenyljpropoxy] fen yl} propán ovej.
'H-NMR (300 MHz; CDCIj): δ 1,15 (t, 3 H), 1,2 (t, 3 H), 2,1 (quint, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 2,95 (d, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 3,3-3,4 (m, 1 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 3,85-4,0 (m, 3 H), 4,15 (q, 2 H), 6,8 (d, 2 H), 7,1-7,22 (m, 5 H), 7,35 (t, 1 H).
'3C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 14,2, 15,1, 30,6, 31,9, 37,2,
38,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,4, 114,2, 119,5, 122,0, 127,6,
129.3.129.9.130.4.144.2.149.4.157.6.172.5,
Príklad 25
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[3-(3-metánsulfonyloxyfeny!)propoxy] fenyl} propánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[3-(3-metánsulfonyloxyfenyljpropoxy] fenyl (-propánovej (opísaný v príklade 24b) sa hydrolyzoval metódou z príkladu 2, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3-{4-[3-(3-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy]feny]}propánová.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,15 (t, 3 H), 2,1 (quint, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,9-3,07 (m, 2 H), 3,1 (s, 3 H), 3,37-3,47 (m, 1 H), 3,57-3,67 (m, 1 H), 3,95 (t, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 6,8 (d, 2 H), 7,1-7,2 (m, 5 H), 7,35 (t, 1 H).
i3C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 15,0, 30,6, 31,9, 37,3, 37,9,
66.5, 66,7, 79,8, 114,3, 119,5, 122,0, 127,6, 128,8, 129,9,
130.5, 144,2,149,4, 157,8, 176,4.
Príklad 26
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej (a) Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-benzyIoxyfenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánovej
Azodikarbonyldipiperidín (7,5 g; 30 mmol) sa pridal k etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) (7 g; 30 mmol), 2-(4-benzyloxyfenyljetanolu (6,8 g; 30 mmol) a trífenylfosfínu (7,8 g; 30 mmol) rozpusteného v dichlórmetáne. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a pridal sa dietyléter. Tuhý materiál sa po 1 hodine odfiltroval a filtrát sa odparil vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a dichlórmetánu ako eluentu sa získalo 10 g (výťažok 75 %) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-benzyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej. 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,15-1,30 (m, 6 H), 2,95 (d, 2 H), 3,05 (t, 2 H), 3,3-3,42 (m, 1 H), 3,58-3,7 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 4,05-4,25 (m, 4 H), 5,05 (s, 2 H), 6,85 (d, 2 H), 6,95 (d, 2 H), 7,1-7,25 (m, 4 H), 7,3-7,5 (m, 5 H).
i3C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 14,3, 15,1, 35,0, 38,5, 60,8,
66.2, 68,9, 70,0, 80,5, 114,4, 114,9, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3,130,0,130,4,130,6,137,1,157,5,157,6,172,6.
b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxyjfenyl) propánovej
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-benzyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej (16 g; 35,6 mmol) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (300 ml) s použitím Pd/C (suché, 10 %) ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čim sa získalo
11,2 g (výťažok 88%) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,1-1,30 (m, 6 H), 2,9-3,05 (m, 4 H), 3,3-3,45 (m, 1 H), 3,55-3,70 (m, I H), 4,0 (m, 1 H), 4,1 (t, 2 H), 4,02 (q, 2 H), 6,5 (s br, 1 OH), 6,75-6,85 (m, 4 H), 7,05-7,2 (m, 4 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 14,2, 15,0, 34,9, 38,4, 61,1,
66.3, 69,0, 80,4, 114,4, 115,5, 129,1, 129,8, 130,0, 130,4,
154,7, 157,6,173,0.
(c) Etylester kyseliny2-etoxy-3-(4-{2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy) fenyljpropánovej
Trietylamín (0,64 g; 6,28 mmol) sa pomaly pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyfenyljetoxyjfcnyl} propánovej (1,5 g; 4,18 mmol) vsuchom dichlórmetáne (20 ml). Po ochladení na 0 °C sa pomaly pridal izopropylsulfonylchlorid (0,9 g; 6,28 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, pridala sa voda a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa premyla kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa (síran horečnatý) a odparila vo vákuu, čím sa získalo 1,75 g (výťažok 90 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl] etoxy} fenyljpropánovej.
’H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,55 (d, 6 H, J = 6,7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2 H), 3,08 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,31-3,38 (m, 1 H), 3,41-3,50 (m, 1 H), 3,55-3,64 (m, 1 H), 3,94-3,98 (m, 1 H), 4,11-4-19 (m, 4 H), 6,80 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,14 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,21 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,31 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené).
Príklad 27
Kyselina 2-etoxy-3-(4- {2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy} fenyl)propánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej (opísaný v príklade 26) sa hydrolyzoval metódou z príkladu 2, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy}fenyljpropánová.
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,54 (d, 6 H, J = 6,8 Hz), 2,91-2,98 (m, 1 H), 3,03-3,1 (m, 3 H), 3,38-3,52 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H),
4,14 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 6,81 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,15 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,21 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,31 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,96 (bs, 1 H).
13C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 15,0, 16,7, 35,1, 37,8, 52,3,
66,8, 68,2, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,4, 130,5, 137,4,
147,6,157,5, 175,7.
Príklad 28
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzénsulfonyloxy)fenyl]etoxy)fenyl)propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]fenyl)propánovej (opísaný v príklade 26b) sa esterifikoval s 4-mtrobenzénsulfonylchloridom metódou z príkladu 26 (c), čím sa získal etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzénsulfonyloxy)fenyl]-etoxy}fenyl)propánovej. 'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,92-2,97 (m, 2 H), 3,05 (t, 3 H, J = 6,5 Hz), 3,30-3,39 (m, 1 H), 3,54-3,65 (m, 1 H), 3,93-3,99 (m, 1 H), 4,12 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,16 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,77 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 6,95 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,14 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,23 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 8,03 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 8,36 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené).
Príklad 29
Kyselina 2-etoxy-3-(4- {2-[4-(4-nitrobenzénsulfonyloxy)fenyl]etoxy) fenyl)propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzénsulfonyloxy)fenyl]etoxy)fenyl)propánovej (opísaný v príklade 28) sa hydrolyzoval metódou z príkladu 2, čím sa získala kyselina 2-etoxy-5-(4- {2-[4-(4-nitrobenzénsulfonyloxy)fenyl]etoxy) fenyl)propánová.
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,91-3,01 (m, 1 H), 3,01-3,08 (m, 2 H), 3,37-3,45 (m, 1 H), 3,58-3,66 (m, 1 H), 4,0-4,06 (m, 1 H) 4,08-4,14 (m, 2 H), 6,78 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 6,92 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,15 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,23 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 8,02 (dm, 2 H, J = 9,1 Hz, nerozlíšené), 8,34 (dm, 2 H, J = 9,1 Hz, nerozlíšené), 9,56 (bs, 1 H).
l3C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 14,9, 35,0, 37,8, 66,6, 67,9,
79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4, 138,3,
140,9,147,7,150,8,157,4,176,3.
Príklad 30
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenylmetánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl) propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 26b) (0,54 g; 1,5 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (15 ml) a pridal sa trietylamín (0,23 g; 0,31 ml; 2,25 mmol). Roztok sa ochladil na 0 °C a pridal sa benzylsulfonylchlorid (0,43 g; 2,25 mmol) rozpustený v dichlórmetáne (5 ml). Získaná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Pridala sa voda, organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extraho vala dichlórmetánom. Organická fáza sa premyla kyselinou chlorovodíkovou (1 M), hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Po vysušení síranom sodným a odparení sa získal svetložltý olej. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli. Zlúčenina sa eluovala zmesou heptánu a etylacetátu (9:1a potom 1 : 1). Čisté frakcie sa spojili a odparili, čím sa získalo 0,55 g (71 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenylmetánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,18 (t, 3 H); 1,25 (t, 3 H); 2,97 (d, 2 H); 3,09 (t, 2 H); 3,30-3,45 (m, 1 H); 3,55-3,70 (m, 1 H); 3,98 (t, 1 H); 4,14 (t, 2 H); 4,19 (q, 2 H); 4,52 (s, 2 H);
6,82 (d, 2 H); 7,08 (d, 2 H); 7,17 (d, 2 H); 7,29 (d, 2 H); 7,40-7,53 (m, 5 H).
13C-NMR (75 MHz, CDClj): δ 14,6, 15,4, 35,5, 38,8, 57,0,
61,9, 66,5, 68,5, 80,6, 114,5, 122,2, 127,5, 129,2, 129,5,
129,7, 130,1, 130,6, 131,1,137,9,148,0,157,6,172,7.
Príklad 31
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenylmetánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propáno vá
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenylmetánsulfonyloxyfenyl)etoxy]-fenyl)propánovej (opísaný v príklade 30) (0,21 g; 0,41 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (4 ml) a po kvapkách sa pridal hydroxid lítny (0,021 g; 0,48 mmol) rozpustený vo vode (1 ml). Získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti cez noc a potom sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou (2 M). Extrakciou etylacetátom, vysušením síranom horečnatým a odparením sa získalo 0,184 g (92 %) kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(4-fenylmetánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl) propánovej vo forme oleja.
'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,20 (t, 3 H); 2,94-3,01 (dd, 1 H), 3,06-3,13 (m, 5 H); 3,41-3,52 (m, 1 H); 3,58-3,69 (m,
I H); 4,06 (dd, 1 H); 4,15 (t, 2 H); 4,53 (s, 2 H); 6,84 (d, 2 H); 7,09 (d, 2 H); 7,18 (d, 2 H); 7,31 (d, 2 H); 7,44-7,48 (m, 5 H).
I3C-NMR (125 MHz, CDClj): δ 15,3, 35,4, 38,1, 57,0, 67,1,
68,5, 80,0, 114,7, 122,2, 127,5, 129,1, 129,2, 129,5, 130,7,
130,8,131,1, 137,9,148,1,157,8, 175,6.
Príklad 32
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} butánovej (a) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-metylakrylovej
LHMDS (11 ml, 11 mmol, 1 M v tetrahydrofuráne) sa pridal do roztoku trietyl-2-etoxyfosfonoacetátu (2,95 g;
II mmol) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) pri -50 °C pod dusíkovou atmosférou, zmes sa miešala 1,5 hodiny a teplota sa nechala vystúpiť na 2 °C. Pomaly sa pridal l-(3-benzyloxyfenyljetanón (23 g; 10 mmol) rozpustený v tetrahydrofuráne a získaná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (40 ml) a po 1 hodine sa fázy oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát etylacetátom, organické fázy sa spojili a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Dvojnásobným vyčistením chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a heptánu ako eluentu sa získalo 0,6 g (výťažok 18 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-metylakrylovej ako zmes Z a E izomérov, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Hlavný izomér 'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 0,99 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,37 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,13 (s, 3 H), 3,88 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,0 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5,11 (s, 2 H), 6,94 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,11 (dm, 2 H, J = 9 Hz, nerozlíšené), 7,33-7,50 (m, 5 H).
(b) Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxybutánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-metylakrylovej (1,58 g; 4,64 mmol) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (20 ml) s použitím Pd/C (mokré) ako katalyzátora. Po filtrácii cez celit sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,1 g (výťažok 94 %) etylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxybutánovej vo forme zmesi diastereomérov.
Hlavný izomér ’H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,26 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 3 H, J = 7 Hz), 3,17 (quint, 1 H, J = 7 Hz), 3,29-3,38 (m, 1 H), 3,60-3,68 (m, 1 H), 3,88-3,92 (m, 2 H), 4,18 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5,2 (bs, 1 OH), 6,71-6,77 (m, 2 H), 7,11-7,16 (m, 2 H).
(c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}butánovej
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-etoxybutánovej sa alkyloval 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátom (opísaný v príklade 1 a) metódou z príkladu l(b), čím sa získal etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}butánovej vo forme zmesi diastereomérov.
Hlavný izomér ’H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,15 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2,99-3,20 (m, 6 H), 3,28-3,35 (m, 1 H); 3,58-3,65 (m, 1 H), 3,88 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,14-4,20 (m, 4 H), 6,83 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,18 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,25 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,36 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené).
Príklad 33
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyljbutánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}butánovej (opísaný v príklade 32) sa hydrolyzoval metódou z príkladu 2, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}butánová vo forme zmesi diastereomérov.
Hlavný izomér ’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,20 (t, 3 H, J = 8 Hz), 1,37 (d, 5H, J = 7,2 Hz), 3,06-3,15 (m, 5 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,62-3,72 (m, 1 H), 3,93 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 4,15 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,81 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,17 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,23 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,33 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 15,0, 17,9, 35,1, 37,2, 41,7,
67,6, 68,1, 83,5, 114,2, 121,9, 129,2, 130,5, 133,5, 138,0,
147,8,157,5, 175,4.
Príklad 34
Kyselina 2-etoxy-3- (4-[4-(2-metánsulfonyloxyfenyl)butoxy]fenyl)propánová (a) 4-(2-Benzyloxyfenyl)-3-buten-l-ol
2-Benzyloxybenzaldehyd (8 g; 37 mmol), (3-hydroxypropyl)trifenylfosfóniumbromid (19,5 g; 47 mmol) a uhličitan draselný (6,6 g; 48 mmol) sa zmiešali v izopropanole. Reakčná zmes sa refluxovala cez noc, potom sa prefiltrovala a filtrát sa odparil. Chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (až do 5 %) ako eluentu sa získalo
8,4 g (87,6%) 4-(2-benzyloxyfenyl)-3-buten-l-olu. Podľa NMR vznikol cis aj trans 4-(2-benzyloxyfenyl)-3-buten-l-ol. ’H-NMR (300 MHz; CDCI,) hlavného izoméru: δ 1,9-2,05 (b, 1 H, OH), 2,43-2,6 (m, 2 H), 3,7-3,8 (m, 2 H), 5,2 (s, 2 H), 6,2-6,3 (m, 1 H), 6,85-7,5 (m, 1 OH, nerozlíšené) ’H-NMR (300 MHz; CDC13) menej zastúpeného izoméru: δ
1,9-2,05 (b, 1 H, OH), 2,43-2,6 (m, 2 H), 3,7-3,8 (m, 2 H),
5,2 (s, 2 H), 5,7-5,8 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,85-7,5 (m, 9 H, nerozlíšené).
(b) 4-(2-Hydroxyfenyl)butanol
4-(2-Benzyloxyfenyl)-3-buten-l-ol sa hydrogenoval v etanole metódou z príkladu 20b.
’H-NMR (300 MHz; CDC13): 81,5-1,73 (m, 4 H), 2,65 (t, 2 H), 3,65 (t, 2 H), 6,75-6,9 (m, 2 H), 7,02-7,15 (m, 2 H), 7,4 (bs, 1 H).
13C-NMR (75,5 MHz; CDC13): δ 26,4, 29,6, 31,5, 62,8,
115,6, 120,5, 127,1,128,8,130,3, 154,0.
(c) 4-(2-Metánsulfonyloxyfenyl)butylmetánsulfonát
4-(2-Metánsulfonyloxyfenyl)butylmetánsulfonát bol syntetizovaný metódou z príkladu 18a z 4-(2-hydroxyfenyl)butanolu.
’H-NMR (300 MHz; CDClj: δ 1,7-1,83 (m, 4 H), 2,7-2,88 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 7,2-7,3 (m, 4 H).
13C-NMR (76,5 MHz; CDClj: δ 25,8, 28,6,29,3, 37,2,38,3,
69,8, 122,0, 127,4, 127,6, 130,8,134,7,147,5.
(d) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[4-(2-metánsulfonyloxyfenyl)butoxy]fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[4-(2-metánsulfonyloxyfenyl)butoxy]fenyljpropánovej bol syntetizovaný metódou z príkladu lb zetylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyljpropánovcj (opísaný v príklade 20b) a 4-(2-metánsulfonyloxyfenyljbutylmetánsulfonátu.
(e) Kyselina 2-etoxy-3-{4-[4-(2-metánsulfonyloxyfenyl)butoxyjfenyl} propáno vá
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[4-(2-metánsulfonyloxyfenyl)butoxy]fenyl} propánovej (2,7 g; 5,8 mmol) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 3, 100 ml). Pridal sa hydroxid lítny (0,36 g; 8,7 mmol) rozpustený v malom množstve vody. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparila. Zvyšok sa znova rozpustil v etylacetáte a kyseline chlorovodíkovej (2 M) a extrahoval sa. Po rozdelení sa organická fáza extrahovala hydroxidom sodným (1 M, 30 ml). Vodná fáza sa ochladila, okyslila kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovanou) a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom sodným a odparením sa získali 2 g (79 % výťažok) kyseliny 2-etoxy-3-{4-[4-(2-metánsulfonyloxyfenyl)butoxy]fenyl}propánovej. ’H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3 H), 1,86 (m, 4 H), 2,81 (t, 2 H), 2,94-3,0 (m, 1 H), 3,06-3,11 (m, 1 H), 3,2 (s, 3 H), 3,43-3,48 (m, 1 H), 3,6-3,65 (m, 1 H), 4,0 (t, 3 H), 4,95-4,08 (m, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 7,25-7,28 (m, 2 H), 7,32-7,35 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz, CDClj): δ 15,2, 26,7, 29,2, 30,0, 38,0,
38,4, 67,0, 67,7, 80,0, 114,6, 122,2, 127,5, 127,7, 128,8, 130,7,131,0,135,3,147,7,158,1, 175,8.
Príklad 35
Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]-2-nitrofenyl}propánovej (a) Kyselina 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropánová
Etoxid draselný (505 g; 6 mol) sa pridal do roztoku etanolu (710 ml) a dietyléteru (4,8 1) a zmes sa ochladila na 0 °C. V priebehu 30 minút sa pomaly pridal 4-(benzyIoxy)-1 -metyl-2-nitrobenzén (639,8 g; 3 mol) rozpustený v dietyloxaláte (900 g; 6,16 mol) a toluéne (1500 ml). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C a potom sa nechala stáť cez noc s chladením. Po 5 dňoch pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl dietyléterom (21). Koláč sa potom spracoval vodou (101), hydroxidom sodným (5 M, 0.81) a extrahoval sa trikrát dietyléterom (3 x x 3 1). Vodná fáza sa ochladila a okyslila v dvoch krokoch za miešania zmesou kyseliny chlorovodíkovej a vody (1:1, 0,9 1) najprv na pH 5 a reakčná zmes sa potom miešala 1 hodinu, po čom sa okyslila na pH 2. Reakčná zmes sa ochladila v kúpeli so zmesou ľadu a chloridu sodného. Filtráciou po 1 hodine sa získalo 849,5 g (89,8 %) kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropánovej.
’H-NMR (500 MHz, DMSO-dft): δ 4,33 (s, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 7,32-7,36 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 5 H), 7,65 (d, J = 2,6 Hz, 1 H).
(b) Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropánovej
Kyselina 3 -(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropánová (40 g; 0,127 mol) sa rozpustila v metanole (200 ml). Za miešania sa pridala kyselina chlorovodíková (koncentrovaná, 10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 3,5 hodiny na reflux a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal dichlórmetán a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysušila sa síranom horečnatým. Filtráciou cez krátky stĺpec silikagélu a odparením sa získalo 29,6 g (71 % výťažok) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropánovej vo forme žltej tuhej látky.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,93 (s, 3 H), 4,46 (s, 2 H),
5,14 (s, 2 H), 7,22 (br, 2 H), 7,36-7,45 (m, 5 H) 7,79 (s, 1 H).
(c) Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-hydroxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-oxopropánovcj (4,1 g; 12,4 mmol) sa rozpustil v metanole (60 ml). Po častiach sa za miešania pridal bórhydrid sodný (0,5 g; 13,12 mmol). TLC (silikagél, etylacetát a heptán 1:1) po jednej hodine ukazovala ostávajúcu východiskovú látku a vznik vedľajšieho produktu. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa ďalší bórhydrid sodný (0,2 g;
5,26 mmol). Po pridaní sa zmes miešala pri 0 °C, kým sa nespotrebovala východisková látka. Reakčná zmes sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda a fázy sa rozdelili. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila sa síranom horečnatým a odparila. Chromatografiou surového produktu na silikagéli s použitím gradientu etylacetátu v heptáne ako eluentu sa získalo 2,5 g (61 % výťažok) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-hydroxypropánovej vo forme oleja.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,86 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH), 3,12 (dd, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,45-4,51 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,15 (dd, J = 8,8,
2,7 Hz, 1 H), 733 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33-7,43 (m, 5 H) a 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).
(d) Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)propánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)-2-hydroxypropánovej (1,86 g; 5,6 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml). Pridali sa molekulové sitá (4 A, 1,9 g). Za miešania sa pridal oxid strieborný (1,96 g; 8,4 mmol) a po ňom jódetán (1,63 ml; 20,4 mmol). Po 6 dňoch miešania pri teplote miestnosti reakcia ešte nebola podľa TLC dokončená, preto sa pridal ďalší oxid strieborný a jódetán. Reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 dni, prefiltrovala sa cez celit a filtrát sa odparil dosucha. Chromatografiou surového produktu na silikagéli s použitím gradientu etylacetátu v heptáne ako eluentu sa získalo 1,6 g (80% výťažok) metylesteru kyseliny
2-etoxy-3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyl)propánovej vo forme oleja.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3 H); 3,23 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 3,29-3,37 (m, 2 H), 3,58-3,66 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 4,15 (dd, J = 8,4,5 Hz, l H), 5,12 (s, 2 H),
7,15 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36-7,45 (m, 5 H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
(e) Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrofenyl)propánovej
Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-benzyloxy-2-nitrofenyljpropánovej (1,5 g; 4,06 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (8 ml) a pridal sa dimetylsulfid (8 ml). S miešaním sa pridal bórtrifluorid dietyléterát (5,0 ml; 40,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, vyliala sa do vody, a pridal sa ďalší dichlórmetán. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou a soľankou a vysušila sa síranom horečnatým. Odparením sa získalo 1,04 g (95 % výťažok) metylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrofenyl)propánovej.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3 H); 3,26 (dd, J = 14, 7,5 Hz, 1 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 3,58-3,66 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,19 (dd, J = 7,5, 5,5 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
(f) Metylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]-2-nitro-fenyl}propánovej
2-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát (1,14 g; 3,87 mmol), etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrofenyl)propánovej (1,04 g; 3,86 mmol) a uhličitan draselný (1,07 g; 7,75 mmol) sa zmiešali v acetonitrile (približne 100 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 6 hodín na reflux a podľa TLC ešte nebola dokončená. Pridala sa ďalšia dávka 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátu (0,2 g; 0,68 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux cez noc a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla soľankou, vysušila sa síranom horečnatým a odparila. Chromatografiou surového produktu na silikagéli s gradientom etylacetátu s heptánom ako eluentu sa získalo 1,47 g (81 % výťažok) metylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metyl-sulfonyloxyfenyl)etoxy]-2-nitrofenyl} propánovej.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,14 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 3,21 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 3,30-3,67 (m, 2 H), 3,57-3,65 (m, 1 H); 3,73 (s, 3 H), 4,13 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,06 (dd, J = = 8,5, 2,5 Hz, 1 H); 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
Príklad 36
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]-2-nitrofenyl} propánová
Metylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]-2-nitrofenyl}propánovej (opísaný v príklade 35) (0,8 g, 1,71 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (8 ml). S miešaním sa pridal roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (0,086 g; 2,05 mmol) vo vode (8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 hodín a potom sa odparila, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Zvyšok sa extrahoval dietyléterom, okyslil sa na pH ~ 3 kyselinou chlorovodíkovou (10 %) a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou a soľankou a vysušila sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo a získalo sa 0,72 g (93 % výťažok) kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]-2-nitro-fenyl} propánovej.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,13 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 3,23 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 3,36-3,43 (m, 1 H), 3,48 (dd, J = 14, 5 Hz, 1 H), 3,59-3,66 (m, 1 H), 4,15 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,06 (dd, J = 8,5 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) a 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
,3C-NMR (100 MHz, CDClj): δ 14,89, 34,88, 34,91, 37,33,
67,10, 68,79, 78,31, 110,13, 119,64, 122,09 (2 C), 123,30, 130,52 (2 C), 134,33, 137,29, 147,94, 150,22, 157,93 a 175,41.
Príklad 37
Kyselina 2-etoxy-3- (4-[2-(3-metoxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl)propánová (a) Etylester kyseliny 2-ctoxy-3-{4-[2-(3-metoxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]ťenyl}propánovej
2-[3-Metoxy-4-(metylsulfonyloxy)fenyl]etylmetánsulfonát (opísaný vo WO 98/57941) (1,6 g; 4,9 mmol) sa rozpustil v acetonitrile. Pridal sa uhličitan draselný (1 g;
7,2 mmol) a potom etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) (1 g; 4,2 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny a potom sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Acetonitril sa odparil a zvyšok sa rozpustil v dietyléteri a premyl vodou. Organická fáza sa vysušila síranom sodným a odparila. NMR ukazovalo vznik príslušného styrénového produktu a to, že reakcia nebola skončená, preto sa surový produkt znova rozpustil v acetonitrile a pridal sa ďalší 2-[3-metoxy-4-(metylsulfonyloxy)fenyljetylmetánsulfonát (0,5 g; 1,5 mmol). Zmes sa refluxovala ďalšie 2 hodiny a potom sa odparila. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri a premyl sa vodou. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila. Chromatografiou surového produktu sa získal 1 g zmesi, ktorá podľa NMR obsahovala 60 % (0,68 g, 34,7 % výťažok) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(3-metoxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej a 40 % (0,32 g) 2-[3-metoxy-4-(metylsulfonyloxy)fenyl]etylmetánsulfonátu. Táto zmes sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,13 (t, 3 H), 1,2 (t, 3 H),
2,92 (d, 2 H), 2,96-3,1 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 3,27 (m, 1 H), 3,52-3,67 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,97 (t, 1 H), 4,1-4,2 (m, 4 H), 6,78-6,98 (m, 4H, nerozlíšené), 7,1-7,23 (m, 3 H, nerozlíšené).
(b) Kyselina 2-etoxy-3-(4-[2-(3-metoxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-5-{4-[2-(3-metoxy-4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej sa hydrolyzoval rovnakým spôsobom ako v príklade 3, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(3-metoxy-4-metánsulfonyloxyťenyl)etoxy] fenyl} propánová.
'H-NMR (600 MHz; CDClj): δ 1,16 (t, 3 H), 2,92-2,97 (m,
H), 3,30-3,09 (m, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 3,39-3,45 (m, 1 H), 3,57-3,63 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,01-4,05 (m, 1 H), 4,15 (t,
H), 6,81 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,93 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 7,8 Hz). 13C-NMR (150 MHz; CDCI,): δ 15,2, 35,9, 38,0, 38,4, 56,2, 67,0, 68,4, 79,9, 114,0, 114,6, 121,7, 124,6, 129,1, 130,8,
137,2, 139,3, 151,4, 157,8, 176,0
Príklad 38
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-ŕerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej (a) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
Tetrametylguanidín (42,3 g; 0,37 mol) sa pomaly pridal do roztoku 4-benzyloxybenzaldehydu (75,6 g; 0,36 mol) a (l,2-dietoxy-2-oxoetyl)(trifenyl)fosfóniumchloridu (130,7 g; 0,304 mol) rozpusteného v chloroforme (800 ml) pri 0 °C. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri, nerozpustný materiál sa odfiltroval a filtrát sa premyl hydrogenuhličitanom sodným a vysušil (síran horečnatý). Postup sa zopakoval a surový produkt sa potom miešal cez noc s nasýteným vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného. Tuhý materiál sa odfiltroval, produkt sa extrahoval dietyléterom, vysušil (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 85 g (výťažok 73 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyťenyl)-2-etoxyakrylovej.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,35 (m, 6 H), 4,0 (q, 2 H),
4,3 (q, 2 H). 5,05 (s, 2 H), 6,93 (s+m nerozlíšený, 1+3 H), 7,3-7,45 (m, 5 H), 7,75 (d, 2 H).
13C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 14,4, 13,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8,124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1,
159.2, 165,0.
(b) terc-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)fenylkarbamidovej
Di-ŕerc-butyldikarbonát (7,95 g; 36 mmol) sa pridal do zmesi p-aminofenetylalkoholu (5 g; 36 mmol) v tetrahydrofuráne pri 0 CC. Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, čím sa získalo 8 g (výťažok 94%) íerc-butylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)fenylkarbamidovej.
'H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,5 (s, 9 H), 2,65 (dd, 2 H), 3,53 (dd, 2 H), 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (nerozlíšené, 2 H), 7,35 (nerozlíšené, 2 H), 9,1 (s, 1 NH).
,3C-NMR (100 MHz; DMSO-d6): δ 28,3, 38,6, 62,5, 78,9,
118,3,129,1, 133,2,136,6,153,0.
(c) Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-ŕerc-butoxykarbonyIaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej íerc-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)fenylkarbamidovej (1,03 g; 4,34 mmol) a etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) (1,03 g; 4,34 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne pod argónom pri teplote miestnosti. Pridal sa azodikarbonyldipiperidín (1,65 g; 6,5 mmol) a potom trifenylťosfín (1,37 g; 5,2 mmol). Po 6 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (2:1) ako eluentu sa získalo 1,78 g (výťažok 89%) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-ferc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl)-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9 H), 2,94-2,97 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,31-3,40 (m, 1 H), 3,56-3,65 (m, 1 H), 3,95-4,0 (m, 1 H), 4,11 (t, 2 H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,60 (s, 1 NH), 6,81 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené),
7,15 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,20 (dm, 2 H, J = = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,31 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,1, 15,0, 28,3, 35,0, 38,4,
60,7, 66,1, 68,6, 80,26, 80,32, 114,3, 118,7, 128,2, 129,4,
130.3, 132,8, 136,7, 152,8, 157,5, 172,4.
Príklad 39
Kyselina 3- (4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-etoxypropánová
Hydrát hydroxidu lítneho (77 mg; 1,85 mmol) vo vode (5,5 ml) sa pomaly pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3- {4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 38) (0,77 g; 1,68 mmol) v tetrahydrofuráne (7,6 ml). Po 4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes držala 4 dni v mrazničke. Tetrahydrofurán sa odstránil odparením vo vákuu. Pridala sa ďalšia voda a zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Produkt sa extrahoval etylacetátom, premyl dvakrát vodou, vysušil (síran sodný), prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 0,712 g (98,7 % výťažok) kyseliny 3- {4-[2-(4-rerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-etoxypropáno vej.
'H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 1,18 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9 H), 2,95-3,10 (m, 4 H), 3,36-3,45 (m, 1 H), 3,60-3,69 (m, 1 H), 4,02-4,07 (m, l H), 4,12 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,83 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,15-7,23 (m, 4 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 10,28 (bs, 1 NH).
13C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7,
68,8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1,
136,8,153,2,157,8,175,3.
Príklad 40
Kyselina 3-(4-(2- (4-[terc-butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl} etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánová (a) 2-[4-(íerc-Butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonát íerc-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)fenylkarbamidovej (opísaný v príklade 38b) (170 g; 0,716 mol) sa suspendoval v dichlórmetáne (1,7 1) a umiestnil sa do ľadového kúpeľa. Pridal sa pyridin (113 g; 1,43 mol), čím sa získal číry žltý roztok. p-Toluénsulfonylchlorid (205 g; 1,07 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (850 ml) a pridal sa pomaly s miešaním do reakčnej zmesi v priebehu 45 minút. Reakčná zmes sa cez noc nechala dosiahnuť teplom miestnosti. Roztok sa premyl vodou (4 x 1 1) a vysušil sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparovalo za zníženého tlaku, kým sa nedosiahla hmotnosť 440 g. Zvyšný hnedastý olej sa pomaly nalial do heptánu (1,6 1) za intenzívneho miešania. Po približne 20 sekundách olej začal kryštalizovať. Ťažká zrazenina sa odfiltrovala, premyla heptánom (200 ml) a vysušila sa vo vákuu pri 40 °C cez noc. Týmto postupom sa získalo 274 g (97,8 % výťažok) surového 2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonátu. Vzorka surového produktu (8 g) sa rekryštalizovala z etanolu (30 ml) a vody (3 ml), čim sa získalo 7,1 g (88,8 % výťažok) čistého 2-[4-(/erc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonátu.
'H-NMR (500 MHz; CDCIj): δ 1,55 (s, 9 H), 2,47 (s, 3 H),
2,93 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 4,20 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 6,45 (s, 1 NH), 7,05 (d, 2 H), 7,24-7,34 (m, 4 H), 7,72 (d, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 21,6, 28,3, 34,7, 70,7, 80,5,
118,7,127,8,129,4, 129,7,130,7, 133,0, 137,2, 144,6, 152,7.
(b) 2- {4-[ierc-Butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl} etyl-4-metylbenzénsulfonát
2-[4-(Zerc-Butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonát (0,5 g; 1,28 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml). Pridal sa jódmetán (0,906 g; 6,38 mmol) a po ňom hydrid sodný (0,061 g; 2,54 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa odparila. Zvyšok sa extrahoval dietyléterom a vodou. Organická fáza sa vysušila a odparila a získalo sa 0,52 g (96,5 % výťažok) 2
-{4-[Zerc-butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl}etyl-4-metylbenzénsulfonátu.
'H-NMR (300 MHz; CDCIj): δ 1,45 (s, 9 H), 2,44 (s, 3 H),
2,93 (t, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 7,05-7,15 (m, 4 H), 7,30 (d, 2 H), 7,71 (d, 2 H).
(c) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 4-(3-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej (opísaný v príklade 38a) (0,5 g; 1,5 mol) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku s použitím rodia na uhlíku (5 %; 50 mg) ako katalyzátora v metanole (20 ml). Surový produkt sa vyčistil chromatografiou s použitím heptánu a etylacetátu (5 : 1) ako eluentu, čím sa získalo 50 mg (výťažok 10 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej. 'H-NMR (300 MHz; CDCIj): δ 7,47-7,30 (m, 5 H), 7,17 (d, J = 8,8, 2 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,61 (dq, J = 8,9 a
6,8 Hz, 1 H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). 13C-NMR (75 MHz; CDCIj): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4,
129.5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8,
38.5, 15,1, 14,2.
(d) Kyselina 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánová
Hydrát hydroxidu lítneho (7,4 g; 177 mmol) rozpustený vo vode (150 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej (23,25 g; 70,8 mmol) v dioxáne (150 ml). Po miešaní reakčnej zmesi cez noc sa dioxán odstránil vo vákuu, pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (1 N) a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou a soľankou, vysušila a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 21,1 g (výťažok 99,2 %) kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDCIj): δ 1,15 (t, 3 H), 2,9-3,1 (m, 2 H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,6-3,7 (m, 1 H), 3.93-3,41 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,95 (d, 2 H), 7,2 (d, 2 H), 7,25-7,5 (m, 5 H). '’C-NMR (75 MHz; CDCIj): δ 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9, 114,7,127,5,128,0,128,6,129,3,130,5,137,1,157,7,176,3.
(e) Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-,V-(2-hydroxy-(R)-l-fenyl-etyl)-propánovej a amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(R)-2-etoxy-V-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletyljpropánovej
EDC (2,03 g; 10,61 mmol), diizopropyletylamin (1,84 ml; 10,61 mmol) a HOBt x H2O (1,43 g; 10,61 mmol) sa pridali do roztoku kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej (2,92 g; 9,74 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) chladenom v ľadovom kúpeli. Po 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a pridal sa (R)-fenylglycín (1,46 g; 10,61 mmol). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa pridal etylacetát (100 ml) a zmes sa premyla hydrogensíranom draselným (1 M), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom uhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa vysušila (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a heptánu, čím sa získalo 1,5 g (výťažok 37%) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-,V-(2-hydroxy-ÍR)-1 -fenyletyljpropánovej a 1,25 g (výťažok 31 %) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(R)-2-etoxy-Aľ-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletylpropánovej.
Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-Aľ-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletyl)-propánovej 'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,43-7,27 (m, 8 H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4 H), 7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = = 8,3 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, 1 H), 3,69 (m, 2 H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,15 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1 H),
2,94 (m, OH, 1 H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
,3C-NMR (100 MHz; CDCI,): δ 172,3, 157,5, 138,9, 137,0,
130,7,129,4,128,6, 128,4, 127,7, 127,6,127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8,66,3,66,0, 55,3, 37,8,15,1.
Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(R)-2-etoxy-/V-(2-hydroxy-(R)-l-fenyletyl)-propánovej 'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 7,49-7,20 (m, 9 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 4 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 4 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 5,01 (m,l H), 4,01 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,16 (m, OH, 1 H), 3,09 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1 H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 172,3, 157,4, 138,6, 137,0,
130.6.129.3.128.5, 128,4, 127,8, 127,4,127,3,126,4,114,4,
81,1,69,8, 66,4, 66,1,54,9, 37,5,15,1.
(f) Kyselina 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánová
Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-jV-(2-hydroxy-(R)-l-fenyletyl)propánovej (8,9 g; 21,22 mmol) sa hydrolyzoval s koncentrovanou kyselinou sírovou (27 ml) vo vode (104 ml) a dioxáne (104 ml) pri 90 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do vody (220 ml) a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 6,85 g zmesi kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej a kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. 'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,47-7,30 (m, 5 H), 7,19 (d, J = 8,8, 2 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,10 (s, 2 H), 4,06 (dd, J = 7,8 a 4,4 Hz, 1 H), 3,64 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1 H), 3,44 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J = 142 a 4,4 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 14,2 a 7,8 Hz, 1 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
(g) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej
Chlorovodík (g) sa prebublával cez roztok kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej (6,85 g; 22,8 mmol) v etanole (400 ml). Pomaly sa pridal tionylchlorid (2 ml;
27,4 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 8 g zmesi etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej a etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,47-7,30 (m, 5 H), 7,17 (d, J = 8,8, 2 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,17 (q, J = 72 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,61 (dq, J = 8,9 a
6,8 Hz, 1 H), 33b (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). 13C-NMR (75 MHz; CDClj): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4,
129.5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8,
38,5,15,1,14,2.
(h) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej
Kyselina 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánová (7,13 g; 21,7 mmol) sa hydrogenovala pri atmosférickom tlaku 2 hodiny v etylacetáte (70 ml) s použitím Pd/C ako katalyzátora. Vyčistením chromatografíou na silikagéli s použi tím toluénu a etylacetátu ako eluentu sa získalo 3,83 g (výťažok v 3 krokoch 76 %) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hvdroxyfenyl)propánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,18 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 5H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,34-3,43 (m, 1 H), 3,57-3,66 (m, 1 H), 4,00 (t, 1 H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2 H, J = = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2 H, 1 = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,10 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2,
80.4, 115,1, 129,0,130,5, 154,5, 172,7.
(i) Kyselina 3-[4-(2-{4-[terc-butoxykarbonyl(metyl)amino]fcnyl} etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánová
Hydroxid sodný (0,044 g; 1,1 mmol) sa rozdrvil a rozpustil v DMSO (10 ml). Pridal sa etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (0,2 g; 0,84 mmol) a zmes sa miešala 10 minút, po čom sa pridal 2-{4-[Zerc-butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl} etyl-4-metylbenzénsuIfonát (0,34 g; 0,84 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Podľa LC-MS sa spotrebovali všetky východiskové látky a vytvoril sa príslušný ester. Pridala sa voda (10 ml), tetrahydrofurán (5 ml) a hydroxid sodný (0,9 g;
22,5 mmol), zmes sa miešala cez noc a potom sa nakoncentrovala odparením. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa spojili, vysušili síranom sodným a odparili. Surový produkt sa chromatografoval zmesou dichlórmetánu a metanolu (95 : 5) ako eluentom. Produkt vo forme oleja sa rozpustil vo vode a malom množstve etanolu a acetonitrilu. Roztok sa ochladil kvapalným dusíkom. Vymrazovaním počas troch dní sa získala čistá tuhá zlúčenina - 0,19 g (51 % výťažok) kyseliny 3-[4-(2-{4-[íerc-butoxykarbonyl(metyl)amino] fenyl }etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánovej vo forme bielej tuhej látky.
’H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 1,10 (t, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 2,86 (m, 1 H), 3,01-3,04 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 3,32 (m,
H), 3,63 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 6,80 (d,
H), 7,16-7,20 (m, 4 H), 7,28 (d, 2 H).
’3C-NMR (125,7 MHz; CDC13): δ 15,3, 28,6, 36,4, 38,0,
40.4, 66,8, 69,5, 81,5, 115,2, 126,8, 130,3, 131,3, 137,6,
143,2,156,5,158,7.
Príklad 41 Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-(2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej (a) Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej
2-[4-(terc-Butoxykarbonylamino)fenyl]etylmetánsulfonát (opísaný v príklade 40a) (52,9 g; 0,168 mmol), etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 40h) (40 g; 0,168 mmol) a uhličitan draselný (69,5 g; 0,503 mmol) sa zmiešali v acetonitrile (1200 ml) a refluxovali sa cez noc. Pridala sa ďalšia dávka 2-[4-(Zerc-butoxykarbonylamino)fenyl]etylmetánsulfonátu (2,5 g;
7,9 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala ďalších 8 hodín a potom sa prefiltrovala. Odparením filtrátu sa získalo 76,6 g etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofcnyl)etoxý]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej. Táto várka etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej (76,6 g) sa spojila s ďalšou várkou etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (74,1 g) a vyčistila sa dvakrát flash chromatografíou na silikagéli. Elúcia sa uskutočnila najprv toluénom a potom metanolom a druhýkrát toluénom s etylacetátom (2-5 %). Týmto postupom sa získalo 69,9 g čistého etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-Zerc
SK 284849 Β6
-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej.
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H),
1,51 (s, 9 H), 2,94 (d, 2 H), 3,02 (t, 2 H, 3,31-3,38 (m, 1 H), 3,55-3,63 (m, 1 H), 3,95 (t, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 4,16 (q, 2 H), 6,45 (bs, 1 H), 6,8 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,19 (d, 2 H), 7,29 (d, 2 H).
(b) Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej
Kyselina trifluóroctová (12 ml; 0,0706 mol) sa pridala do roztoku etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (30 g; 0,065 mol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyla trikrát vodou. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila. ‘H-NMR produktu ukazovalo zmes produktu a východiskovej látky. Surový produkt (27,3 g) sa rozpustil v etylacetáte, pridal sa etylacetát nasýtený kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Odparením sa získalo 24,7 g (96,5 % výťažok) hydrochloridu kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropáno vej.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,91 -2-93 (m, 2 H), 3,02 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,29-3,36 (m, 1 H), 3,54-3,61 (m, 1 H), 3,94 (dd, J = 7,3, 5,8 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 83 Hz, 2 H).
13C-NMR (100 MHz, CDClj): δ 14,18, 15,02, 35,22, 38,40, 60,77, 66,16, 68,00, 80,31, 114,29 (2 C), 123,39 (2 C), 128,16, 129,50, 130,39 (2 C), 130,42 (2 C), 139,69, 157,29, 172,53.
(c) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fcnylj-(S)-2-etoxypropánovej (0,55 g; 1,4 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a pomaly sa pridal metylchlórformát (0,534g; 5,68 mmol). Reakčná zmes sa kontinuálne kontrolovala pomocou HPLC a po 6 dňoch bola všetka východisková látka spotrebovaná. Do zmesi sa pridala voda, tetrahydrofurán sa odparil a zvyšok sa extrahoval trikrát etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila a získalo sa 0,525 g (90,2 %) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4- {2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyljetoxy} fenyl)propánovej.
'H-NMR (600 MHz; CDC13): δ 1,15 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H), 2,90-2,97 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 3,31-3,37 (m, 1 H), 3,55-3,62 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,95 (q, 1 H), 4,11 (t, 3 H), 4,16 (q, 2 H), 6,60 (bs, NH), 6,80 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,32 (bd, 2 H).
13C-NMR (150 MHz; CDCI3): δ 14,4, 15,5, 35,3, 38,7, 45,2,
52,5, 61,0, 66,4, 68,9, 80,6, 114,5, 129,5, 129,8, 130,6,
157,8,172,8,179,7.
Príklad 42
Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(metoxykarbonylamino)fcnyljetoxy} fenyljpropánová
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-(2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej (opísaný v príklade 41) (0,52g; 1,25 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pomaly sa pridal hydroxid lítny (0,034 g; 1,42 mmol) rozpustený vo vode (2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc, pridala sa kyselina chlorovodíková (1 M, 1 ml) a tetrahydrofurán sa odparil. Zvyšok sa extrahoval trikrát etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horeč natým a odparila a získalo sa 0,47 g (99 % výťažok) kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej.
'H-NMR (600 MHz; CDClj): δ 1,16 (t, 3 H), 2,91-3,06 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 3,38-3,45 (m, 1 H), 3,56-3,63 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,03 (q, 1 H), 4,11 (t, 3 H), 6,80 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (bs, 2 H).
I3C-NMR (150 MHz; CDClj): δ 15,3, 35,4, 38,1, 52,6, 67,0, 68,9,80,0,114,7,129,0,129,8,130,7,157,9,175,6.
Príklad 43
Metylester kyseliny 3-(4-{2-[4-(íerc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-2-etylsulfanylpropánovej (a) Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etylsulfanylpropánovej
Hydroxid draselný (0,092 g; 1,64 mmol) sa rozpustil v metanole. Pridal sa etántiol (0,133 g; 2,14 mmol) a metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-chlórpropánovej (0,5 g; 1,64 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridal sa dietyléter (15 ml). Zmes sa prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa vyčistil pridaním aktívneho uhlia v metanole. Zmes sa 15 minút miešala a aktívne uhlie sa odfiltrovalo. Odparením rozpúšťadla sa získalo 0,47 g (86,7 % výťažok) metylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etylsulfanylpropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,23 (t, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H), 7,30-7,45 (m, 5 H).
(b) Metylester kyseliny 2-etylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etylsulfanylpropánovej (0,37 g; 1,12 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (3,5 ml). Pridal sa dimetylsulfid (3 ml) a po ňom bórtrifluorid éterát (1,6 g; 11 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa reakcia ukončila pridaním vody (3 ml). Pridal sa ďalší dichlórmetán a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla dvakrát soľankou a vysušila sa síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získalo 0,2 g (74,3 % výťažok) metylesteru kyseliny etylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyljpropánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,23 (t, 3 H), 2,62 (q, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H),
6,73 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H).
(c) Metylester kyseliny 3-(4-{2-[4-(/erc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-2-etylsulfanylpropánovej
Hydroxid sodný (0,045 g; 1,25 mmol) sa rozdrvil a pridal do DMSO (10 ml). Pridal sa metylester kyseliny 2-etylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (0,21 g; 0,87 mmol) a po ňom 2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonát (opísaný v príklade 40a) (0,342; 0,87 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny a podľa LC-MS bola po tomto čase všetka východisková látka spotrebovaná. Pridala sa voda (10 ml) a tetrahydrofurán (5 ml) a miešanie pokračovalo cez noc. Do reakčnej zmesi sa potom pridal dietyléter a voda a aby sa zabránilo peneniu, pridala sa aj zriedená kyselina chlorovodíková. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla trikrát vodou. Vodné fázy sa spojili a znova premyli dietyléterom. Všetky organické fázy sa spojili, vysušili síranom sodným a odparili. Chromatografiou éterom a petroléterom (1:9 a 1:3) sa získalo 0,18 g (41,4% výťažok) metylesteru kyseliny 3-(4-{2-[4-(terc-butoxykarbonylamíno)fenyl]-etoxy}fenyl)-2-etylsulfanylpropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,22 (t, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 2,61 (m, 2 H), 2,89 (m, 1 H), 3,01 (t, 2H), 3,12 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 4,09 (t, 2 H), 6,79 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 7,29 (d, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 14,6, 25,9, 28,6, 35,3, 37,3,
48.4, 52,3, 68,9, 80,7, 114,7, 119,0, 129,7, 130,1, 130,4, 133,1,137,0, 153,0, 157,9,173,0.
Príklad 44
Kyselina 3-(4-{2-[4-(/erc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-2-etylsuifanylpropánová
Hydroxid sodný (0,14 g; 3,5 mmol) sa rozdrvil a pridal do DMSO (15 ml). Pridal sa metylester kyseliny 2-etylsulfanyl-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 43b) (0,21 g, 0,87 mmol) a získaná zmes sa 10 minút miešala pri teplote miestnosti, po čom sa pridal 2-[4-(ícrc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonát (opísaný v príklade 40a) (0,342 g; 0,87 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Hydroxid sodný (1,08 g;
2.7 mmol) sa rozpustil vo vode (15 ml) a pridal sa do reakčnej zmesi, po čom nasledovalo pridanie tetrahydrofuránu (5 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Väčšina rozpúšťadiel sa odparila. K zvyšku sa pridal dietyléter a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila síranom sodným a odparila. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím systému gradientu petroléteru a dietyléteru (90 : 10, 75 : 25, 25 : 75 a 0 : 100) sa získalo 0,41 g (34 % výťažok) kyseliny 3-(4-{2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-2-etylsulfanylpropánovej. 'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,02 (t, 3 H), 1,50 (s, 9 H),
2.44 (m, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,92 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H),
3.44 (m, 1 H), 3,96 (m, 2 H), 6,68 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H),
7,10 (d, 2 H), 7,23 (d, 2 H).
Príklad 45
Benzylcster kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej
Kyselina 3- {4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl }-2-etoxypropánová (opísaná v príklade 39) (1 g; 2,33 mmol) sa rozpustila v roztoku dichlórmetánu a trietylamínu (0,235 g; 2,56 mmol) a zmes sa ochladila na 0 °C. Pridal sa benzylchlórformát (0,4 g; 2,33 mmol) a po 10 minútach DMAP (0,28 g; 2,33 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa extrahovala nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, hydrogensíranom draselným (0,5 M) a soľankou. Organická fáza sa vysušila síranom sodným a odparila. Chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu s metanolom (1 %) ako eluentu sa získalo 0,36 g (29,7 %) benzylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,18 (t, 3 H), 1,53 (s, 9 H),
2,98 (d, 2 H), 3,07 (t, 2 H), 3,32-3,4 (m, 1 H), 3,56-3,65 (m, 1 H), 4,03 (t, 1 H), 4,16 (t, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,53 (bs, 1 H),
6.8 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,25-7,38 (m, 7 H). ,3C-NMR (100 MHz; CD3OD): δ 14,2, 27,6, 34,9,38,2, 65,9,
66.4, 68,7, 76,6, 80,3, 114,3, 118,8, 128,15, 128,2, 128,3,
128,8, 129,2, 130,3, 133,0, 135,8, 137,7, 154,2, 158,0, 172,8.
Príklad 46 terc-Butyl-4- {2-[4-(2-etoxy-3-oxopropyl)fenoxy]etyl} fenylkarbamát
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-tov-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 38) (3,78 g; 8,2 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne a roztok sa ochladil na -78 °C. Pomaly sa pridal DIBAL (20 %, 15,9 ml; 19 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri
-78 °C a sledovala sa pomocou TLC. Po 4 hodinách sa pridala ďalšia dávka DIBAL (15,9 ml; 19 mmol). Reakcia sa ukončila pridaním vodného roztoku chloridu amónneho, čím sa vytvorila ťažká zrazenina. Zmes sa prefiltrovala cez hyflo a filtrát sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a chromatografiou na silikagéli etylacetátom a heptánom (gradient
12.5 - 100 % etylacetátu) sa získalo 0,9 g (26,3 % výťažok) terc-butyl-4- {2-[4-(2-etoxy-3-oxopropyl)fenoxy]etyl} fenylkarbamátu.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,19 (t, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 2,80-2,86 (m, 1 H), 2,90-2,96 (m, 1 H), 3,04 (t, 2 H), 3,403,50 (m, 1 H), 3,55-3,66 (m, 1 H), 3,79-3,84 (m, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 6,51 (bs, 1 H), 6,83 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 9,68 (s, 1 H).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0,153,1,157,9,204,0.
Príklad 47 terc-Butyl-4-[2-(4-{3-[benzyl(etyl)amino]-2-etoxy-3-oxopropyl} fenoxy)etyl]fenylkarbamát
Kyselina 3- {4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánová (opísaná v príklade 39) (6,09 g; 14,2 mmol) sa rozpustila v suchom acetonitrile (150 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa DCC (3,51 g; 17 mmol), HO-Su (1,96 g; 17 mmol) a DiPEA (2,2 g; 17 mmol) a zmes sa miešala 15 minút, po čom sa pridal N-etylbenzylamín (2,72 g; 17 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa prefiltrovala a odparila. Do olejovitého zvyšku sa pridala kyselina chlorovodíková (2 M, 200 ml) a získaná zmes sa potom extrahovala trikrát etylacetátom. Organická fáza sa premyla roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa síranom horečnatým a odparila. Chromatografiou zvyšku na silikagéli heptánom a etylacetátom (1,25 - 100 %) s použitím techniky elúcie gradientom sa získalo 5,32 g (68,5 % výťažok) terc-butyl 4-[2-(4-{3-[benzyl(etyl)amino]-2-ctoxy-3-oxopropyl}fenoxy)etyl]fenylkarbamátu.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H), 1,33 (s, 9 H), 2,94-3,13 (m, 4 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,5 8-3,66 (m, 1 H), 4,06-4,09 (m, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 6,58 (b, 1 H), 6,77-6,85 (m, 3 H), 7,17-7,23 (m, 3 H), 7,26-7,32 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9,
68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4,
133,2,136,8,138,3,153,1,158,9,174,4.
Príklad 48
Etylester kyseliny 3-{3-[2-(4-tew-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej (a) 2-[4-(terc-Butoxykarbonylamino)fenyl]etylmetánsulfonát terc-Butylester kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)fenylkarbamidovej (opísaný v príklade 38b) (2,46 g; 10,38 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (21 ml). Pridal sa trietylamín (2,17 ml;
15.6 mmol), zmes sa miešala 20 min. a ochladila sa v ľadovom kúpeli. Pomaly sa pridal metánsulfonylchlorid (1,25 g; 10,9 mmol). Reakčná zmes sa miešala 3,5 hodiny a vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát sa odparil a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Vytvorila sa ďalšia zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, a filtrát sa odparil. Chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (2 : 1,1 : 1) sa získali 3 g (100 % výťažok) 2-[4-(fórobutoxykarbonylaminojťenyljetylmetánsulfonátu.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,52 (s, 9 H), 2,87 (s, 3 H), 3,01 (t, 2 H), 4,39 (t, 2 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,45 Hz), 6,45 (bs, 1 H), 7,33 (d, 2 H, J = 8,45 Hz).
I3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 28,2, 34,8, 37,1, 70,2, 80,3,
118,6,129,2, 130,5, 137,3, 152,6.
(b) Etylester kyseliny 3-{3-[2-('4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propánovej (0,76 g, 3,2 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (30 ml). Pridal sa uhličitan draselný (0,53 g; 3,8 mmol) a po ňom 2-[4-(4-rerc-butoxykarbonylamino)fenyl]etylmetánsulfonát (1 g; 3,2 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 4,5 hodiny a potom sa pridal ďalší acetonitril (20 ml). Zmes sa refluxovala cez noc a potom sa odparila. Zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa síranom horečnatým a odparila. Chromatograflou na silikagéli s použitím etylacetátu s hexánom (1 : 4) ako eluentu sa získalo 0,8 g (54,6 %) etylesteru kyseliny
3-{3-[2-(4-rerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fe-nyl}-2etoxypropánovej. Produkt sa pred použitím v ďalšom kroku lyofilizoval.
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,17 (t, 3 H), 1,32 (t, 3 H),
1,52 (s, 9 H), 2,98 (d, 2 H), 3,04 (t, 2 H), 3,32-3,4 (m, 1 H),
3,57-3,65 (m, 1 H), 4,01 (t, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 4,18 (q, 2 H), 6,51 (bs, 1 H), 6,76 (d, 1 H, J = 7,98 Hz), 6,79-6,85 (m, 2 H), 7,17 (d, 1 H, J = 7,97 Hz), 7,2 (d, 2 H, J = 8,28 Hz), 7,31 (d,
H, J = 8,28 Hz).
13C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 14,4, 15,3, 28,6, 35,5, 39,6, 61,0, 66,4, 68,9, 80,4, 80,6, 113,0, 115,9, 119,0, 122,0,
129,4,129,7, 133,2, 137,1,139,0, 153,1,158,9,172,7.
Príklad 49
Kyselina 3-{3-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánová
Etylester kyseliny 3-{3-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 48) (0,8 g; 1,74 mmol) sa rozpustil v tetra-hydrofuráne (13 ml). Pomaly sa pridal hydrát hydroxidu lítneho (0,073 g;
1,74 mmol) rozpustený vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4,5 hodiny. Pridal sa ďalší hydrát hydroxidu lítneho (0,036 g; 0,87 mmol) a miešanie pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Tetrahydrofurán sa opatrne odparil a pridalo sa veľké množstvo vody. pH sa upravilo na asi 12 hydroxidom sodným (2 M) a roztok sa extrahoval etylacetátom. Vodná fáza sa ochladila na < 10 °C, okyslila sa hydrogensíranom draselným (1 M) a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou a vysušila sa síranom sodným. Odparením sa získalo 0,53 g (70,9 % výťažok) kyseliny 3- {3-[2-(4-/erc-butoxykarbonylamino-fenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj: δ 1,17 (t, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 2,94-3,13 (m, 4 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,58-3,66 (m, 1 H), 4,06-4,09 (m, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 6,58 (b, 1 H), 6,77-6,85 (m,
H), 7,17-7,23 (m, 3 H), 7,26-732 (m, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9,
68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4,
133,2,136,8,138,3, 153,1, 158,9, 174,4.
Príklad 50
Kyselina 3-(4- {2-[4-(íerc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-2-etoxy-2-metylpropánová (a) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxy-2-metyl-propánovej
Diizopropylamín (1,1 ml; 7,78 mmol) a suchý tetrahydrofurán (35 ml) sa zmiešali a ochladili na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Pomaly sa pridalo n-butyllitium (1,6 M v hexáne, 4,7 ml; 7,52 mmol) a reakčná zmes sa miešala 15 minút. Etylester kyseliny 2-etoxypropiónovej sa rozpustil v malom množstve suchého tetrahydrofuránu a pomaly sa pridal do zmesi LDA. Roztok sa miešal 30 minút pri nízkej teplote, pridal sa 4-benzyloxybenzaldehyd a po 2 minútach nasýtený roztok chloridu amónneho (20 ml). Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a vrstvy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát éterom, organické fázy sa spojili a premyli kyselinou chlorovodíkovou (0,3 M, 100 ml) a soľankou, vysušili sa síranom horečnatým a odparili. Vyčistením zvyšku chromatograflou na silikagéli s použitím etyl-acetátu a toluénu (1 : 9) s trietylaminom (0,1 %) ako eluentom sa získalo 1,63 g (68 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxy-2-mctyl-propánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDClj: δ 1,18 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3 H, 7,1 Hz), 1,41 (s, 3 H), 3,26 (br, 1 H), 3,44-3,60 (m, 2 H), 4,06-4,15 (m, 2 H), 4,77 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,93 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,47 (m, 5 H).
13C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 14,1, 15,6, 17,1, 60,3, 60,8,
69,9, 78,0, 82,9, 114,0, 127,4, 127,8, 128,5, 128,7, 131,5, 137,0,158,5,172,4.
(b) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-2-metylpropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-3-hydroxy-2-metylpropánovej (0,358 g; 1 mmol) a trietylsilán (0,32 ml; 2 mmol) sa rozpustili v suchom dichlórmetáne (4 ml) a ochladili sa na 0 °C, po čom sa pridal bórtrifluorid éterát (0,284 g; 2 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 2,5 hodín a potom sa reakcia ukončila pridaním nasýteného hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a dichlórmetánu (10 ml). Vodná vrstva sa extrahovala trikrát dietyléterom. Organické fázy sa spojili a vysušili nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získalo 0,349 g (100 % výťažok) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-2-metyl-propánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDClj: δ 1,19-1,26 (m, 6 H), 1,31 (s, 3 H), 2,97 (s, 2 H), 3,38-3,53 (m, 2 H), 4,15 (dq, 2 H, J = 7,1), 5,03 (s, 2 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,45 (m, 5 H).
13C-NMR (100 MHz; CDClj: δ 14,2, 13,7, 20,3, 44,2, 60,0,
60.8, 70,0, 80,8, 114,3, 127,3, 127,9, 128,5, 128,7, 131,4,
137,2,157,6,174,2.
(c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxy-2-metylpropánovej (0,34 g; 0,99 mmol) sa 18 hodín hydrogenoval pri atmosférickom tlaku v etylacetáte s použitím Pd/'C (0,05 g) ako katalyzátora a potom sa prefiltroval cez hyflo. Rozpúšťadlo sa odparilo a získalo sa 0,249 g (98 % výťažok) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,21 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,23 (t, 5 H, J = 7,1 Hz), 1,32 (s, 3 H), 2,95 (s, 2 H), 3,38-3,54 (m, 2 H), 4,14 (dq, 2 H, J = 7,1), 6,70 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 2 H, J =8,8 Hz).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 14,2, 15,6, 20,3, 44,2, 60,0,
60.9, 80,8, 114,8, 128,2, 131,5, 154,5, 174,4.
(d) Kyselina 3-(4-{2-[4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-2-etoxy-2-metylpropánová
Hydroxid sodný (0,105 g; 2,63 mmol) sa rozdrvil a rozpustil v DMSO (8 ml). Do 4 ml tohto roztoku sa pridal 2-[4-(íerc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonát (opísaný v príklade 40a) (0,515 g; 1,316 mmol) a etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-metylpropánovej (0,331 g; 1,316 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Pridal sa zvyšný objem (4 ml) roztoku hydroxidu sodného a vody (1 ml). Vzniknutá zrazenina sa rozpustila pridaním tetrahydrofuránu (1 ml). Zmes sa nechala stáť cez noc a potom sa odparila. Zvyšok sa rozpustil v dichlór25 metáne a vode a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala ešte raz dichlórmetánom, okyslila sa kyselinou chlorovodíkovou (1 M), extrahovala sa niekoľkokrát etylacetátom a dietyléterom. Organické fázy sa spojili, vysušili síranom horečnatým a odparili. Vyčistením surového produktu flash chromatografiou a preparatívnou HPLC sa získalo 0,103 g (17,1 % výťažok) kyseliny 3-(4-{2-[4-(íerc-butoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyI)-2-etoxy-2-metylpropánovej. 'H-NMR (600 MHz; CDClj): δ 1,24 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,46 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H), 2,36 (s, 2 H), 3,02 (t, 2 H, J = 6,9 Hz),
4,10 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 6,55 (br, 1 H), 6,79 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,14-7,28 (m, 5 H), 7,29 (br, IH).
13C-NMR (75 MHz; CDClj): δ 13,5, 20,9, 28,3, 33,1, 42,3,
59.5, 68,6, 80,6, 81,0, 114,2, 118,8, 127,5, 129,4, 131,1, 132,9,136,7,153,0,157,8,176,1.
Príklad 51
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylkarbamoyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propáno vej
Metylizokyanát (70 mg; 1,22 mmol) sa pomaly pridal do zmesi trietylamínu (180 mg; 1,17 mmol) a etylesteru kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]-fenyl} propánovej (opísaný v príklade 26b) (418 mg; 1,17 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po 2,5 hodine miešania pri teplote miestnosti sa nadbytok metylizokyanátu odparil vo vákuu a pridala sa voda a dichlórmetán. Fázy sa oddelili. Do organickej fázy sa pridala voda a hydrogensíran draselný (1 M). Fázy sa oddelili, organická fáza sa odparila vo vákuu a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím toluénu a dietyléteru (gradient 4 : 1 až 3 : 1) ako eluentu, čím sa získalo 229 mg (výťažok 47 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylkarbamoyloxyfenyl)-etoxy] fenyl} propáno vej. 'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,2 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3 H), 2,87 (d, 3 H, J = 4,9 Hz), 2,97-3,01 (m, 2 H), 3,09 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,35-3,43 (m, 1 H), 3,59-3,68 (m, 1 H), 3,99-4,03 (m, 1 H), 4,16 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 4,20 (q, 2 H), 5,25 (m, 1 NH), 6,84 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,09 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,18 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,28 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené). I3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,1, 14,9, 27,5, 33,0, 38,3,
60.6, 66,0, 68,4, 80,2, 114,2, 121,4, 129,2, 129,6, 130,2,
135,1,149,6,155,3,157,4,172,4.
Príklad 52
Etylester kyseliny 3-(4-{2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fcnyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 41b) (0,6 g; 1,67 mmol), trietylamín (0,17 g; 1,67 mmol) a benzylchlórformát (0,28 g; 1,67 mmol) sa zmiešali v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparila. K zvyšku sa pridal roztok hydrogenuhličitanu sodného a dietyléter. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila. Podľa NMR spektra materiál obsahoval nespotrebovanú východiskovú látku. Zvyšok sa preto rozpustil v tetrahydrofuráne a pridal sa trietylamín a benzylchlórformát. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti a potom sa odparila. Uvedeným spracovaním sa získal surový produkt, ktorý po čistení preparatívnou HPLC (Kromasil C8, 7 pm, 50 x 250 mm) s použitím acetonitrilu (70-100 %) v tlmivom roztoku na báze octanu amónneho (pH 7) ako mobilnej fázy predstavoval 0,180 g (22 % výťažok) etylesteru kyseliny 3-(4-{2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej. ‘H-NMR (600 MHz, CDClj): δ 1,16 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H),
2,94 (d, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 3,32-3,37 (m, 1 H), 3,57-3,62 (m,
II), 3,96 (t, 1 H), 4,11 (t, 2 H), 4,16 (q, 2 H), 5,19 (s, 2 H),
6,75 (bs, 1 H), 6,8 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,37,41 (m, 7 H).
I3C-NMR (150 MHz; CDClj): δ 15,3, 15,3, 35,4, 38,7 61,0,
66,4, 67,2, 68,9, 80,7, 114,6, 119,1, 128,5, 128,6, 128,8, 129,0,129,8,130,7,136,3,153,9, 157,8,172,8.
Príklad 53
Kyselina 3-(4- {2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy) fenyl)-(S)-2-etoxypropánová
Etylester kyseliny 3-(4-{2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 52) (0,16 g; 0,32 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne a pridal sa hydroxid lítny (9 mg; 0,38 mmol) rozpustený vo vode (1 ml). Získaná zmes sa miešala cez noc. Pridala sa kyselina chlorovodíková (1 M; 1 ml). Tetrahydrofurán sa odparil a ostávajúci vodný zvyšok sa extrahoval trikrát etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila, čím sa získalo 0,14 g (92,8 % výťažok) kyseliny 3-(4-(2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy)feny!)-(S)-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (600 MHz; CDClj): δ 1,16 (s, 3 H), 2,91-3,08 (m, 4 H), 3,38-3,45 (m, 1 H), 3,56-3,64 (m, 1 H), 4,00-4,05 (m,
H), 4,07-4,14 (m, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 7,14 (d,
H), 7,28-7,42 (m, 7H).
13C-NMR (150 MHz; CDClj): δ 15,3, 35,4, 38,1, 67,0, 67,3,
68,9, 80,1, 114,7, 119,2, 128,5, 128,6, 128,8, 129,0, 129,8,
130,7,136,3,153,9,157,9,175,5.
Príklad 54
Kyselina 3- {4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxyj-3-metoxy-fenyl}-2-etoxypropánová (a) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
4-Benzyloxy-3-metoxybenzaldehyd (7 g; 28,8 mmol) a (l,2-dietoxy-2-oxoetyl)(trifenyl)fosfóniumchlorid (13,6 g; 31 mmol) sa rozpustil v izopropanole a reakčná zmes sa ochladila na -10 °C. Pridal sa uhličitan draselný (6 g; 43 mmol). Získaná zmes sa miešala cez noc a nechala sa dosiahnuť teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil. K zvyšku sa pridal dietyléter, získaná zmes sa chvíľu miešala a nerozpustné látky sa potom odfiltrovali. Filtrát sa premyl roztokom hydrogensíranu draselného a vodou, vysušil sa síranom horečnatým a odparil. K zvyšku sa pridal izopropyléter. Trifenylfosfín sa vyzrážal, odfiltroval a filtrát sa odparil. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím toluénu s etylacetátom (0,1 %, 3 %) ako eluentom sa získalo 5,2 g etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxyakrylovej. Keďže produkt nebol dostatočne čistý, miešal sa s petroléterom, nerozpustné látky sa odfiltrovali a filtrát sa odparil, čím sa získali 4 g (38 % výťažok) čistého etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxyakrylovej.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,33-1,5 (m, 6 H), 3,92 (s,
H), 4,03 (q, 2 H), 4,3 (q, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 6,88 (d, 1 H),
6,96 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,27-7,5 (m, 6 H).
(b) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxyakrylovej (5,5 g, 15,4 mmol) sa rozpustil v etylacetáte a hydrogenoval sa s použitím Pd/C (suchc, 5 %). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit. Odparením filtrátu sa získali g (97 % výťažok) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (600 MHz; CDClj): δ 1,16 (t, 3 H), 1,23 (t, 3 H),
2,9 (m, 2 H), 3,28-3,36 (m, 1 H), 3,35-3,63 (m, 1 H), 3,83 (s,
H), 3,95 (m, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 5,63 (bs, 1 H), 6,72 (m,
H), 6,76-6,85 (m, 2 H).
13C-NMR (150 MHz; CDClj): δ 14,4, 15,3, 39,2, 56,0, 61,0,
66,4 80,7, 112,4, 114,3, 122,2, 129,3, 144,6, 146,4, 172,8.
(c) Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-3-metoxyfenyl}-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-2-etoxypropánovej (0,5 g; 1,86 mmol) sa rozpustil v acetonitrile a pridal sa uhličitan draselný (0,53 g; 3,91 mmol). Pridal sa 2-[4-(/erc-butoxykarbonylamino)fenyl]etyl-4-metylbenzénsulfonát (opísaný v príklade 40a) (0,755 g; 1,92 mmol). Získaná zmes sa miešala a refluxovala cez noc, potom sa prefiltrovala a filtrát sa odparil. K zvyšku sa pridal hydroxid sodný (0,5 M) a dietyléter. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila síranom horečnatým. Odparením sa získalo 0,7 g (77.2 % výťažok) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-3-metoxyfenyl}-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,18 (t, 3 H), 1,27 (t, 3 H),
1,52 (s, 9 H), 2,95 (d, 2 H), 3,1 (t, 2 H), 3,3-3,43 (m, 1 H),
3,58-3,7 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,98 (t, 1 H), 4,13-4,25 (m, 4 H), 6,48 (bs, 1 H), 6,78-6,87 (m, 3 H), 7,12 (d, 2 H), 7,27-7,35 (m, 2H).
(d) Kyselina 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-3 -metoxyfenyl j -2-etoxypropánová
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-3-metoxyfenyl}-2-etoxypropánovej (0,7 g; 1,34 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne a vode (1 : 1), pridal sa hydrát hydroxidu lítneho (0,09 g; 2,13 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Pridala sa voda a tetrahydrofurán sa odparil. Vodný zvyšok sa extrahoval raz dietyléterom, okyslil sa hydrogensíranom draselným a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým. Odparením sa získalo 0,5 g (76 % výťažok) kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-3-metoxyfenyl} -2-etoxypropáno vej.
'H-NMR (400 MHz; CDjOD): δ 1,12 (t, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 2,82-2,89 (m, 1 H), 2,92-3,0 (m, 3 H), 3,31-3,38 (m, 1 H),
3,54-3,63 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,97-4,02 (m, 1 H), 4,07-4,13 (m, 2 H), 6,74 (m, 2 H), 6,8 (m, 1 H), 7,17 (d, 2 H), 7,29 (d, 2 H), 8,73 (bs, 1 H).
13C-NMR (100 MHz; CDjOD): δ 14,2,27,6, 34,9,38,5,53,4,
65.9, 70,2, 79,5, 80,1, 113,9, 114,0, 118,8, 121,8, 129,1,
130.8.132.9, 137,6, 147,3,149,5,154,3, 174,9.
Príklad 55
Kyselina 3-(3-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-4-metoxyfenyl} -2-etoxypropánová
Kyselina 3-{3-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-4-metoxyfenyl} -2-etoxypropánová sa syntetizovala z 3-benzyloxy-4-metoxybenzaldehydu podľa postupu opísaného v príklade 54.
'H-NMR (400 MHz; CDjOD): δ 1,1 (t, 3 H), 1,5 (s, 9 H), 2,8-2,88 (m, 1 H), 2,91-3,02 (m, 3 H), 3,32-3,37 (m, 1 H), 3,53-3,61 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,95 (m, 1 H), 4,1-4,15 (m,
H), 6,77 (m, 1 H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,19 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 8,75 (bs, 1 H).
13C-NMR (100 MHz; CDjOD): δ 14,2,27,6,34,9, 38,4, 55,5,
65.9, 70,1, 79,5, 80,0, 112,4, 115,4, 118,8, 122,0, 129,2,
130,4, 132,9, 137,6, 148,2,148,6,154,2,174,8.
Príklad 56
Kyselina (S)-2-Etoxy-3 (4- {2- [4-( {[4-(íerc-butyl)cyklohexyl]oxy}karbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánová (a) Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxyjfenyl} -(S)-2-etoxypropánovej
Voda (200 ml) sa pridala do roztoku hydrochloridu etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 41b) (15 g; 42 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml). S miešaním sa pridal hydroxid lítny (3,4 g; 84 mmol) rozpustený v malom množstve vody a reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti cez noc. Tetrahydrofurán sa odparil a ostávajúci zvyšok sa extrahoval dvakrát etylacetátom Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým. Odparením sa získalo 6,4 g hydrochloridu kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)ctoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej. Kyslá vodná fáza z uvedeného postupu sa neutralizovala hydroxidom sodným na pH ~ 5 a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila. Týmto postupom sa získalo ďalších 1,4 g požadovaného produktu. Celkový výťažok hydrochloridu kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej bol 7,8 g (50,8 %). 'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,85 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,94 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,97 (dd, J = = 14, 4,5 Hz, 1 H), 3,31-3,37 (m, I H), 3,56-3,62 (m, 1 H),
3,98 (dd, J = 8,4,5 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) a 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
13C-NMR (125 MHz, CDjOD): δ 15,31, 36,05, 39,37, 67,09, 70,20, 81,49, 115,34 (2 C), 117,74 (2 C), 130,76 (2 C), 130,81, 130,94,131,41 (2 C), 144,82, 159,10,176,35.
(b) Kyselina (S)-2-Etoxy-3(4-(2-[4-({[4-(terc-butyl)cyklohexyl]oxy}karbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (0,2 g, 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,05 g, 0,595 mmol) sa zmiešali v tetrahydrofuráne (5 ml), miešali sa pri teplote miestnosti 20 minút a potom sa pridal 4-/erc-butylcyklohexylchlórformát (0,131 g, 0,599 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridal ďalší 4-terc-butylcyklohexylchlórformát, pretože podľa HPLC reakcia ešte nebola skončená. Reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda a fázy sa rozdelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a heptánu (1 : 1), potom dichlórmetánu a potom metanolu a dichlórmetánu (1 : 99) ako eluentov sa získalo 0,28 g (93 % výťažok) kyseliny (S)-2-etoxy-3(4-{2-[4-({[4-(terc-butyl)cykiohexyl]oxy}karbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej. 'H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 0,86 (s, 9 H), 0,99-1,18 (m, 3H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,33 (dd, br, J = 24,12 Hz, 2 H),
1,83 (d, br, J = 12 Hz, 2 H), 2,08 (d, br, J = 12 Hz, 2 H), 2,83 (dd, J = 14,5, 8 Hz, 1 H), 2,92-2,98 (m, 3 H), 3,29-3,36 (m, 1 H), 3,53-3,61 (m, 1 H), 3,97 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,48-4,56 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz),
7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) a 7,32 (d, J = 8,5 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDjOD): δ 15,30, 26,63 (2 C), 28,04 (3 C), 33,07, 33,60 (2 C), 36,10, 39,32, 67,13, 69,90, 75,41, 81,30, 115,37 (4 C), 120,02, 130,34 (2 C), 130,73, 131,42 (2 C), 134,40, 138,57, 155,80, 159,06, 176,05.
Príklad 57
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenoxykarbonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyI)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 41b) (0,55 g; 1,4 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml). Pomaly sa pridal fenylchlórformát (0,675 g; 3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti, kontinuálne sa kontrolovala pomocou HPLC a po 3 dňoch bola všetka východisková látka spotrebovaná. Pridala sa voda, tetrahydrofurán sa odparil a zvyšok sa extrahoval trikrát etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila. Vyčistením surového produktu preparatívnou HPLC (Kromasil C8, 7 pm, 50 x 250 mm) s použitím acetonitrilu (70 %) v tlmivom roztoku na báze octanu amónneho (pH 7) ako mobilnej fázy sa získalo 0,46 g (96,3 % výťažok) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenoxykarbonylamino)fenyl]etoxy} fenyl)propánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,18 (t, 3 H), 1,24 (s, 9 H),
2,96 (d, 2 H), 3,07 (t, 2 H), 3,31-3,41 (m, 1 H), 3,55-3,68 (m,
H), 3,98 (t, 2 H), 4,10-4,23 (m, 4 H), 6,83 (d, 2 H), 6,96 (bs, NH), 7,12-7,31 (m, 9 H), 7,37-7,45 (m, 4 H).
,3C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0.
Príklad 58
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-zerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2-metoxyetoxy)propánovej (a) Benzyl-2-(2-metoxyetoxy)acetát
Kyselina 2-(2-metoxyetoxy)octová (10 g; 73 mmol) a tetrabutylamóniumbromid (25,3 g; 75 mmol) sa rozpustili v roztoku hydroxidu sodného (2 M; 75 ml; 75 mmol). Pridal sa benzylbromid (15,3 g; 89 mmol) rozpustený v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 4 hodiny. Po oddelení sa organická fáza vysušila síranom horečnatým a odparila. Chromatografiou s použitím dichlórmetánu ako eluentu sa získalo 17,5 g (94 %) benzyl-2-(2-metoxyetoxy)acetátu. 'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 3,41 (s, 3 H), 3,62 (t, 2 H), 3,77 (t, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 7,31-7,45 (m, 5H).
(b) Benzylester kyseliny (Z)-3-[4-(benzyloxy)fenyl)-2-(2-metoxyetoxy)-2-propénovej
4-(Benzyloxy)benzaldehyd (3,00 g; 14,0 mmol) a benzyl-2-(2-metoxyetoxy)acetát (4,23 g; 17,0 mmol) sa rozpustili v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) a ochladili sa na -20 °C. Pomaly sa pridal terc-butoxid draselný (1,91 g; 17,0 mmol) rozpustený v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri -20 °C. Reakcia sa ukončila pridaním kyseliny octovej (0,85 g; 14,0 mmol). Surový produkt sa izoloval, rozpustil v toluéne a refluxoval sa cez noc s kyselinou p-toluénsulfónovou (0,24 g; 1,4 mmol) v Dcan-Starkovej aparatúre, aby sa odstraňovala voda. Roztok sa ochladil, premyl hydrogenuhličitanom sodným, vysušil sa síranom horečnatým a odparil. Vyčistením produktu preparatívnou HPLC (Kromasil C8, 10 pm, 50 x 500 mm) s použitím acetonitrilu (50-70 %) v tlmivom roztoku na báze octanu amónneho (pH 7) ako mobilnej fázy sa získalo 1,83 g (29 % výťažok) benzylesteru kyseliny (Z)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)-2-propénovej.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 3,36 (s, 3 H), 3,65-3,72 (m,
H), 4,09-4,17 (m, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,98 (d, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,32-7,50 (m, 1 OH), 7,81 (d, 2 H).
(c) Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyetoxy)propánová
Benzylester kyseliny (Z)-3-[4-(benzyloxy)fenyl)-2-(2-metoxyetoxy)-2-propénovej (1,75 g; 4,2 mmol) sa hydrogenoval v metanole (50 ml) pri atmosférickom tlaku s použitím Pd/C (5 %) ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a odparila vo vákuu, čím sa získala kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyetoxy)propánová (0,83 g; 88 % výťažok).
’H-NMR (100 MHz; CD3OD): δ 2,90-2,97 (m, 1 H), 3,10-3,16 (m, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,49-3,52 (m, 1 H), 3,55-3,63 (m, 2 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 4,12 (q, 1 H), 6,74 (d, 2 H),
7,10 (d, 2H).
(d) Metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyetoxy)propánovej
Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyetoxy)propánová (0,80 g, 3,1 mmol) sa rozpustila v metanole nasýtenom kyselinou chlorovodíkovou a refluxovala sa dve hodiny. Zmes sa odparila vo vákuu, čím sa získal metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyetoxy)propánovej (0,84 g; 99 % výťažok).
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 2,97-3,02 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,50-3,57 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 4,08-4,17 (m, 1 H),
6,75 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H).
(e) Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2-metoxyetoxy)propánovej
2-{4-[/erc-Butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl}etyl-4-metylbenzénsulfonát (opísaný v príklade 40a) (0,50 g; 1,26 mmol), metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyetoxy)propánovej (0,32g; 1,26 mmol) a uhličitan draselný (0,35 g; 2,64 mmol) sa zmiešali v acetonitrile (20 ml) a refluxovali sa cez noc. Pridala sa voda, acetonitril sa odparil a zvyšok sa extrahoval trikrát etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila. Vyčistením produktu preparatívnou HPLC (Kromasil C8, 7 pm, 50 x 250 mm) s použitím acetonitrilu (50 - 70 %) v tlmivom roztoku na báze octanu amónneho (pH 7) ako mobilnej fázy sa získalo 0,34 g (58 % výťažok) metylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2-metoxyetoxy)propánovej.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,54 (s, 9 H), 2,97-3,02 (m,
H), 3,05 (t, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,48-3,55 (m, 4 H), 3,72 (s,
H), 4,09-4,17 (m, 3 H), 6,64 (bs, NH), 6,82 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 732 (d, 2 H).
,3C-NMR (125 MHz; CDC13): δ 14,5, 15,5, 28,6, 35,4, 38,7,
52,1,59,2, 69,0, 70,3, 72,2, 81,3, 114,6, 119,1, 129,4, 129,7, 130,6,133,1, 137,1, 153,2, 157,9, 173,0.
Príklad 59
Kyselina 3- {4-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-(2-metoxyetoxy)propáno vá
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyljetoxyjfenyl] -2-(2-metoxyetoxy)propánovej (opísaný v príklade 58) (0,26 g; 0,55 mmol) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 3, 4 ml). Pridal sa hydroxid lítny (16,0 mg; 0,66 mmol) rozpustený v malom množstve vody. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparila. Zvyšok sa znova rozpustil v dietyléteri a kyseline chlorovodíkovej (2 M) a extrahoval sa. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila, čím sa získalo 0,235 g (92 % výťažok) kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2-metoxyetoxy)propánovej.
’H-NMR (500 MHz; CDClj): S 1,46 (s, 9 H), 2,83-3,02 (m, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,38-3,65 (m, 3 H), 3,99 (q, 1 H), 4,03-4,10 (m, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 7,08-7,16 (m, 4 H), 7,26 (bd, 2 H). ,3C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 28,3, 35,2, 38,4, 58,9, 69,0,
70.2, 71,9, 81,1, 114,6, 119,1, 129,6, 130,6, 133,0, 137,1,
153.2, 157,7, 174,6.
Príklad 60
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej bol syntetizovaný metódou z príkladu 62 (a) z metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej a íerc-butylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)fenylkarbamidovej (opísaný v príklade 38b).
‘H-NMR (300 MHz; CD,OD): δ 1,54 (s, 9 H), 2,95-3,12 (m, 4 H), 3,63-3,74 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,93-4,04 (m, 1 H),
4,12 (t, 3 H), 4,16-4,22 (m, 1 H), 6,59 (bs, NH), 6,83 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,32 (t, 2 H).
13C-NMR (75 MHz; CD3OD): δ 28,7, 35,42,38,5,52,4, 67,9,
68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7, 130,6,133,1,137,0,153,1,158,0,171,5.
Príklad 61
Kyselina 3- {4-[2-(4-fôrc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl)-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová
Metylester kyseliny 3-(4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej (opísaný v príklade 60) (0,27 g; 0,52 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne a vode (2:1), pridal sa hydroxid lítny (0,015 g; 0,62 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Pridala sa voda a tetrahydrofurán sa odparil. Vodný zvyšok sa extrahoval raz dietyléterom, okyslil sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým. Odparením sa získalo 0,22 g (85 % výťažok) kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl} -2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej.
‘H-NMR (500 MHz; CDjOD): δ 1,47 (s, 3 H), 3,01-5,08 (m, 3 H), 3,12-3,17 (m, 1 H), 3,68-3,78 (m, 1 H), 3,98-4,07 (m, 1 H), 4,23 (q, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 7,22 (d, 2 H), 7,31 (m, 2 H).
I3C-NMR (125 MHz; CD,OD): δ 28,7, 35,42, 38,5, 67,9,
68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7, 130,6,133,1,137,0,153,1, 158,0, 171,5.
Príklad 62
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyljetoxy] fenyl} propánovej (a) Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-Aminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej
4-Aminofenetylalkohol (1,39 g; 10,2 mmol) a etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) (2,42 g; 10,2 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (35 ml) pod argónom pri teplote miestnosti. Pridal sa azodikarbonyldipiperidín (3,85 g; 152 mmol) a potom trifenylfosfín (3,20 g; 12,2 mmol). Po 1 minúte miešania pri teplote miestnosti sa pridal dichlórmetán (30 ml) a po 21 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (3 : 2) ako eluentu sa získalo 3,12 g (výťažok 86 %) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,18 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,95-3,02 (m, 4 H), 3,31-3,42 (m, 1 H),
3,58-3,67 (m, 3 H), 3,96-4,02 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H, J = 7
Hz), 4,13 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,66 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 6,83 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,08 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,16 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,1, 15,0, 34,9, 38,4, 60,7, 66,1, 69,0, 80,5, 114,3, 115,2, 127,9, 129,1, 129,7, 130,3,
144.8.157.6.172.5.
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyljetoxy] fenyl} propánovej
Trietylamin (0,544 g; 2,99 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (0,392 g; 2,99 mmol) sa pridali do roztoku etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl)-2-etoxypropánovej (0,89 g; 2,49 mmol) v dichlormetáne (8,9 ml) pri 0 °C. Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyliala do zmesi kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Pridal sa dichlórmetán, fázy sa oddelili, organická fáza sa premyla vodou, vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (3 : 2) ako eluentu sa získalo 0,78 g (výťažok 72 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánovej.
’H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,18 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,96-2,99 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,07 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,34-3,43 (m, 1 H), 3,59-3,66 (m, 1 H). 3,98-4-03 (m, 1 H), 4,13-4,22 (m, 4 H), 6,83 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,16 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,22 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,28 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené).
’3C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 14,1, 15,0, 35,0, 38,3, 39,0,
60,7, 66,1, 68,3, 80,2, 114,2, 121,2, 129,3, 130,1, 130,3,
135.1.135.7.157.4.172.5.
Príklad 63
Kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyl)etoxy] fenyl} propáno vá
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyljetoxy] fenyl {propánovej (opísaný v príklade 62) (0,554 g; 1,27 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5,7 ml). Hydrát hydroxidu lítneho (0,137 g; 3,26 mmol) sa rozpustil vo vode a pridal sa po častiach v priebehu 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechala cez noc v chladničke. Tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu. Vodný zvyšok sa premyl etylacetátom, okyslil sa kyselinou chlorovodíkovou (1 M) na pH 1-2 a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 0,54 g (100 % výťažok) kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánovej. ’H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,93-3,0 (m, 4 H), 3,0-3,09 (m, 3 H), 3,37-3,47 (m, 1 H), 3,59-3,68 (m, 1 H), 4,03-4,08 (m, 1 H), 4,12 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,82 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,14-7,29 (m, 6 H), 7,40 (s, 1 NH), 9,02 (bs, 1 H).
’3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,9, 35,0, 37,8, 39,0, 66,5,
68,3, 79,6, 114,3, 121,2, 128,8, 130,0, 130,3, 135,1, 135,6,
157,4, 176,3.
Príklad 64
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-[metylsulfonyl(metyl)amino] fenyl) etoxy)fenyl]propánovej (a) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(metylsulfonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 41b) (0,45 g; 1,26 mmol), dichlórmetán (10 ml), metán29 sulfonylchlorid (0,216 g; 1,88 mmol) a trietylamin (0,318 g;
3,14 mmol) sa zmiešali pri 0 °C a miešali sa 3 hodiny pri tejto teplote a potom pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vyliala do etylacetátu (50 ml). Trietylamin hydrochlorid sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa rozpustil a extrahoval sa etylacetátom a vodou. Organická fáza sa premyla ešte raz vodou, vysušila sa síranom sodným a odparila. Chromatografiou dietyléterom a petroléterom (1 : 3, 1 : 1,3 : : 1) ako eluentom sa získalo 0,18 g (32,8 % výťažok) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(metylsulfonylamino)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,21 (t, 3 H), 1,28 (t, 3 H),
2,99 (m, 2H), 3,04 (s, 3 H), 3,11 (m, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,15-4,25 (m, 4 H), 6,84 (d, 2 H), 7,17-7,23 (m, 4 H), 7,30-7,35 (m, 2 H).
(b) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-(2-{4-[metylsulfonyl(metyl)amino]fenyl} etoxy)fenyl]propánovej
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(metylsulfonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej (0,17 g; 0,39 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml). Pridal sa jódmetán (0,277 g; 1,95 mmol) a hydrid sodný (0,019 g; 0,79 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa odparila. Zvyšok sa rozpustil a extrahoval sa dietyléterom a vodou. Organická fáza sa premyla ešte raz vodou, vysušila sa síranom sodným a odparila. Chromatografiou etylacetátom a petroléterom (1 : 1) sa získalo 0,098 g (55,8 % výťažok) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-[metylsulfonyl(metyl)amino]fenyl}etoxy)fenyí]propánovej. 'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3 H), 1,23 (t, 3 H),
2,84 (s, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,36 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 4,10-4,20 (m, 4 H),
6.80 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 7,31 (m, 4 H).
,3C-NMR (75,4 MHz; CDCIj): δ 14,1, 15,1, 35,0-35,5 (2 C), 38,0-38,7 (2 C), 60,7, 66,1, 68,2, 80,3, 114,2, 126,2, 129,3,
129,8,130,3, 137,8, 139,6, 157,3, 172,3.
Príklad 65
Kyselina 3-(4- {2-(4-(2,4,5-trichlórbenzénsulfonylamino)fenyl]etoxy}fenyl)-(S)-2-etoxypropánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,06 g; 0,6 mmol) sa zmiešali v acetonitrile (10 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 15 minút. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa 2,4,5-trichlórbenzénsulfonylchlorid (0,184 g;
2,4 mmol). Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa zahrievala 4 hodiny na reflux a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda a fázy sa rozdelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a potom metanolu (2 %) v dichlórmetáne ako eluentu sa získalo 0,28 g (89 % výťažok) kyseliny 3-(4- {2-(4-(2,4,5-trichlórbenzénsulfonylamino)fenylj-etoxy) fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,98 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1 H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,09 (dd, J = 14,5, 4,5 Hz, 1 H), 3,44-3,50 (m, 1 H), 3,61-3,67 (m, 1 H), 4,08 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2 H),
6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H) a
8,10 (s, 1 H).
,3C-NMR (125 MHz, CDCIj): δ 15,0, 35,0, 37,7, 66,8, 68,1,
79,7, 114,4 (2 C), 122,1 (2 C), 128,8, 129,9, 130,1 (2 C), 130,5 (2 C), 132,1, 132,8, 133,0, 133,3, 135,9, 136,7, 138,2, 157,5,175.
Príklad 66
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-(S)-etoxypropánovej
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 41b) (0,5 g; 1,27 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) a pridal sa trietylamin (0,39 ml; 2,8 mmol). Zmes sa ochladila na 0°C a pridal sa fenylmetánsulfonylchlorid (0,32 g; 1,68 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a nechala sa dosiahnuť teplotu miestnosti. Pridala sa voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila sa síranom horečnatým a odparila. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím etylacetátu a heptánu ako eluentu sa získalo 0,245 g (38 % výťažok) etylesteru kyseliny 3-{4-(2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(S)-etoxypropánovej.
'H-NMR (600 MHz, CDCIj): δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,91-2,97 (m, 2 H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,32-3,37 (m, 1 H), 3,57-3,62 (m, 1 H), 3,96 (dd, J = 8, 6 Hz,
H), 4,13-4,17 (m, 4 H), 4,29 (s, 2 H), 6,82 (d, 8,4 Hz, 2 H),
7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,24-7,26 (m, 4 H) a 7,30-7,32 (m, 3 H).
i3C-NMR (150 MHz, CDCIj): δ 14,15, 14,99, 35,03, 35,37, 57,31,60,74,66,10, 68,36, 80,27, 114,25 (2 C), 120,31 (2 C), 128,51, 128,74 (2 C), 128,80, 129,35, 130,04 (2 C), 130,35 (2 C), 130,78 (2 C), 135,12,135,22,157,43,172,50.
Príklad 67
Kyselina 3-{4-[2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(S)-etoxypropánová
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)etoxy]fenyl)-2-(S)-etoxypropánovej (opísaný v príklade 66) (0,15 g; 0,29 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml). Pridal sa hydroxid lítny (0,0084 g; 0,35 mmol) vo vode (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Po 6 hodinách sa reakcia skontrolovala pomocou TLC (silikagél, etylacetát a heptán 50 : 50) a zistilo sa, že nie je skončená. Pridal sa ďalší hydroxid lítny (približne 0,01 g), zmes sa miešala cez noc a tetrahydrofurán sa odparil. Zvyšný roztok sa extrahoval dietyléterom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (1 %) na pH ~ 2 a extrahovala sa dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa spojili, vysušili síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a potom dichlórmetánu a metanolu (98:2) ako eluentu sa získalo 0,125 g (88 % výťažok) kyseliny 3-{4-[2-(4-benzylsulfonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(S)-etoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,97 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 14, 4,5 Hz, 1 H), 3,09 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 3,60-3,66 (m, 1 H), 4,05 (dd, J = 8,4,5 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz,
H), 7,27-7,30 (m, 4 H) a 7,35-7,37 (m, 3 H).
13C-NMR (125 MHz, CDCIj,): δ 14,97, 35,04, 37,83, 57,32, 66,65, 68,36, 79,66, 114,36 (2 C), 120,31 (2 C), 128,45, 128,76 (2 C), 128,83 (2 C), 130,07 (2 C), 130,44 (2 C),
130,81 (2 C), 135,10, 135,21, 157,57, 175,78.
Príklad 68
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánovej (a) N-[4-(2-hydroxyctyl)fenyl]izobutyramid
Anhydrid kyseliny 2-metylpropánovej (24,15 g; 153 mmol) sa pomaly pridal do teplého roztoku 4-aminofenetyl-alkoholu (21 g; 153 mmol) v acetóne (200 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu a potom sa pridal ďalší anhydrid kyseliny 2-mctylpropánovej (1 g). Reflux pokra30 čoval 1,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Rekryštalizáciou tuhého zvyšku v zmesi dichlórmetánu a heptánu sa získalo 30,7 g (výťažok 97 %) V-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]izobutyramidu vo forme bielych kryštálov.
‘H-NMR (400 MHz; acctón-dj: δ 1,20 (d, 6 H, J = 6,7 Hz),
2,54-2,64 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,40 (t, 1 OH, J = = 5,6 Hz), 3,75-3,80 (m, 2 H), 7,13 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,53 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 8,77 (s br,
NH).
(b) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) (0,71 g; 2,97 mmol) rozpustený v dichlórmetáne (5 ml) sa pridal do zmesi jV-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]izobutyramidu (0,5 g; 2,47 mmol), azodikarbonyldipiperidínu (0,75 g; 2,97 mmol) a trifenylfosfínu (0,78 g;
2,97 mmol) v dichlórmetáne (16 ml). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu (gradient 3 : 1 až 1 : 1) ako eluentu, čím sa získalo 0,69 g (výťažok 65%) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy] fenyl} propánovej.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz,
H), 3,96 (dd, J = 7,4 a 6,0 Hz, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,04 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,50 (sept, J = = 6,9 Hz, 1 H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz,
H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 69
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 68) sa hydrolyzoval použitím rovnakej metódy ako v príklade 2, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenylj propánová.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,46 (d, 8,3 Hz, 2 H), 7,37 (s, NH, 1 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H),
6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,11 (m, 2 H), 4,02 (dd, J = 7,6 a
4,6 Hz, 1 H), 3,60 (dq, J = 9,3 a 7,0 Hz, 1 H), 3,40 (dq, J = 93 a 7,0 Hz, 1 H), 3,02 (m, 3 H), 2,93 (dd, J = 14,1 a 7,7 Hz, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
I3C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 175,5, 175,3, 157,7, 136,4,
134.2, 130,5, 129,5, 128,8, 120,1, 114,4, 79,8, 68,6, 66,7,
37.9.36.6.35.2, 19,6, 15,0.
Príklad 70
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl} propánovej (a) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy] fenyl) propánovej
Azodikarbonyldipiperidín (0,99 g; 3,93 mmol) a trifenylfosfín (1,03 g; 3,93 mmol) sa pridali do roztoku .V-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]izobutyramidu (opísaný v príklade 68a) (0,79 g; 3,93 mmol) a etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 40h) (0,78 g; 3,27 mmol) v suchom dichlórmetáne (25 ml). Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa pridal ďalší 7y-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]izobutyramid, azodikarbonyldipiperidín (0,16 g; 0,65 mmol) a trifenylfosfín (0,17 g; 0,65 mmol). Po 24 hodinách miešania sa reakčná zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (2 ; 1) ako eluentu sa získalo 1,22 g (výťažok 87 %) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl)propánovej.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,20-1,26 (m, 9 H), 2,55 (quint, 1 H, J = 6,7 Hz), 2,95-2,98 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,33-3,41 (m, 1 H), 3,57-3,65 (m, 1 H), 3,98-4,02 (m, 1 H), 4,12 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,17 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,82 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,15 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,20 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,53 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené). 13C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 14,0, 14,9, 19,4, 35,0, 36,1,
38,2, 60,6, 65,9, 68,4, 80,1, 114,1, 120,0, 129,0, 129,1,
130.1.133.7.136.6.157.3, 172,4, 175,6.
Príklad 71
Kyselina (S)-2-etoxy-3- {4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy] fenyl} propánová
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 70) sa hydrolyzoval s použitím rovnakej metódy ako v príklade 2, čím sa získala kyselina (S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy] fenyl} propánová.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,70 (d, 6 H, J = 7,3 Hz), 2,45-2,57 (m, 1 H), 2,91-2,98 (m, 1 H), 3,01-3,10 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,56-3,65 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,12 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,80 (dm, 2 H, J = = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,14 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,22 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,31 (bs, 1 NH), 7,47 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (125 MHz; CDC13): δ 15,0,19,6, 35,2, 36,6, 37,8,
66,7, 68,6, 79,8, 114,4, 120,0, 128,7, 129,4, 130,4, 134,1,
136.4.157.7.174.6.175.3.
Príklad 72
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izobutyryl-jV-metylamino)fenyl]etoxy}fcnyl)propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylaminofenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 99) (0,477 mg; 1,28 mmol) sa rozpustil v roztoku anhydridu kyseliny izobutánovej (2 ml) a pyridínu (4 ml) a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pridal sa toluén a odparil sa vo vákuu. Vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (1:1) ako eluentu sa získalo 0,44 g (výťažok 78 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izobutyryl-/V-metylamino)fenyl]etoxy}fenyljpropánovej.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2 H),
7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 3,97 (dd, J = 7,1 a 6,1 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,11 (t, J = = 7,1 Hz, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,52 (sept, J = 5,7 Hz, 1 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = = 6,7 Hz, 6 H).
Príklad 73
Kyselina 2-etoxy-3 -(4- {2-[4-(izobutyryl-7V-metylamino)fenyljetoxy} fenyl)propánová
Hydrát hydroxidu lítneho (62 mg; 1,48 mmol) rozpustený vo vode (2 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4- {2-[4-(izobutyryl-V-metylamino)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej (opísaný v príklade 72) (435 mg; 0,98 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) na pH 4. Tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu, pridala sa voda (5 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (10 ml). Organická fáza sa vysušila (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 398 mg (výťažok 98%) kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izobutyryl-/V-mctylamino)fenyl]etoxy) fenyl)propánovej.
'H-NMR (300 MHz; CDClj): δ 1,02 (d, 6 H, J = 6,6 Hz),
1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,49 (quint, 1 H, J = 6,6 Hz), 2,84-3,15 (m, 4 H), 3,22 (s, 3 H), 3,29-3,46 (m, 1 H), 3,52-3,69 (m, 1 H), 3,94-4,06 (m, 1 H), 4,17 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 6,82 (dm, 2 H, J = 8,4 Hz, nerozlíšené), 7,05-7,22 (m, 4 H), 7,33 (dm, 2 H, J = 8 Hz, nerozlíšené).
13C-NMR (75 MHz; CDClj): δ 15,1, 19,6, 31,0, 35,3, 37,6, 38,0, 66,6, 68,2, 79,8, 114,4, 127,2, 129,3, 130,4, 130,5,
138,3,142,4,157,5, 175,3,178,0.
Príklad 74
Kyselina (S>2-etoxy-3-(4-(2-(4-(2,2-difenylacetylamino)fenyljetoxy} fenyl)propánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofcnyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,05 g; 0,6 mmol) sa zmiešali v tetrahydrofuráne (5 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 20 minút. Pridal sa 2,2-difenylacetylchlorid (0,151 g; 0,656 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda a fázy sa rozdelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu ako eluentu sa získal surový produkt a ďalšie čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu s mctanolom (0,5 - 10 %) ako eluentu sa získalo 0,18 g (63 % výťažok) kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(2,2-difenylacetylamino)fenyl]etoxy)fenyl)propánovej. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,72 (dd, J = 14,3, 8 Hz, 1 H], 2,86 (dd, J = 14,3, 4,5 Hz,
H), 2,93 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,19-3,25 (m, 1 H), 3,48-3,54 (m, 1 H), 3,83 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz,
H), 5,17 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21-7,25 (m, 4 H), 7,30-7,36 (m, 8 H), 7,54 (d, J = = 8,3 Hz, 2 H) a 10,42 (s, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 15,23, 34,59, 37,95, 57,42, 64,65, 68,22, 80,32, 114,14 (2 C), 119,43 (2 C), 126,96 (2 C), 128,51 (4 C), 128,71 (4 C), 129,34 (2 C), 130,32 (2 C), 130,48, 133,62, 137,54, 140,20 (2 C), 156,97, 169,89,174,2 (nájdený pomocou GHMBC).
Príklad 75
Kyselina 3-(4-(2- {4-[4-(Zerc-butyl)benzoyl]aminofenyl} etoxy)fenyl]-2-(S)-etoxypropánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml). Pridal sa hydrogenuhličitan sodný (0,053 g; 0,631 mmol) a zmes sa chvíľku miešala. Pridal sa 4-Zerc-butylbenzoyl chlorid (0,118 g; 0,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal dichlórmetán a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a heptánu (1:1), dichlórmetánu a nakoniec metanolu a dichlórmetánu (1 : 99) ako eluentov sa získalo 0,238 g (89 % výťažok) kyseliny 3 -(4-(2- {4-[4-(terc-butyl)benzoyl]aminofenyl} etoxy)fenyl] -2-(S)-etoxypropánovej.
'H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9 H), 2,85 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J = 14, 5 Hz, 1 H), 3,04 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,34-3,37 (m, 1 H), 3,54-3,61 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2 H),
6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,29 (d,
J = 8,3 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) a 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
I3C-NMR (150 MHz, CDjOD): δ 15,31, 31,56 (3 C), 35,80, 36,23,39,32, 67,12, 69,79, 81,29, 115,37 (2 C), 122,44 (2 C), 126,51 (2 C), 128,48 (2 C), 130,34 (2 C), 130,76, 131,43 (2 C), 133,31, 136,24,138,15,156,51,159,06,168,72,176,04.
Príklad 76
Kyselina 3-[4-(2-{4-[4-(íerc-butyl)benzoyl]aminofenyl)etoxy)fenyl]-2-(S)-etoxypropánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy] fenyl }-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml). Pridal sa hydrogenuhličitan sodný (0,053 g; 0,631 mmol) a zmes sa chvíľku miešala. Pridal sa 4-ŕerc-butylbenzoyl chlorid (0,118 g; 0,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal dichlórmetán a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a heptánu (1 : 1), dichlórmetánu a nakoniec metanolu a dichlórmetánu (1 : 99) ako eluentov sa získalo 0,238 g (89 % výťažok) kyseliny 3-[4-(2-{4-[4-(terc-butyl)benzoyl]aminofenyl}etoxy)fenyl]-2-(S)-etoxypropánovej.
'H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9 H), 2,85 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J = 14, 5 Hz, 1 H), 3,04 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,30-3,37 (m, 1 H), 3,54-3,61 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2 H),
6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) a 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
13C-NMR (150 MHz, CDjOD): δ 15,31, 31,56 (3 C), 35,80, 36,23, 39,32,67,12, 69,79, 81,29, 115,37 (2 C), 122,44 (2 C), 126,51 (2 C), 128,48 (2 C), 130,34 (2 C), 130,76, 131,43 (2 C), 133,31, 136,24, 138,15, 156,51, 159,06, 168,72, 176,04.
Príklad 77
Etylester kyseliny 2-(S)-etoxy-3-(4-{2-[4-(formylamino)feyljetoxy) fenyljpropánovej
Kyselina mravčia (0,0585 g, 1,27 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2 ml). Do roztoku sa pridal imidazol (0,0874 g; 1,27 mmol) a po ňom trietylamín (0353 ml, 2,54 mmol). Zmes sa chvíľku miešala a potom sa pomaly pridal oxalylchlorid (0,161 g; 1,27 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Získaná zmes sa miešala 30 minút. Do reakčnej zmesi sa pridala zmes hydrochloridu etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)ctoxy]fenyl(-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 41b) (0,5 g, 1,27 mmol) a trietylamínu (0,176 ml; 1,27 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridala sa voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (Isolute, SI) s použitím heptánu, potom etylacetátu a heptánu (5 %), ďalej etylacetátu a heptánu (10 %) a potom etylacetátu a heptánu (25 %) ako eluentov sa získalo 0,230 g (47 % výťažok) etylesteru kyseliny 2-(S)-etoxy-3-(4- {2-[4-(formylamino)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej.
'H-NMR (600 MHz, CDClj, tautoméry): δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,21 (t, s malými štiepeniami, J = 7 Hz, 3 H), 2,90-2,97 (m, 2 H), 3,01-3,05 (m, 2 H), 3,32-3,37 (m, 1 H), 3,56-3,61 (m, 1 H), 3,96 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1 H), 4,09-4,17 (m, 4 H),
6,79 (d, d, J = 8,7, 8,7 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
7,12 (d, d, J = 8,7, 8,4 Hz, 2 H), J = 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 a 8,30 (s, s, 1 H), 8,41 a 8,65 (d, d, J = 11,1 Hz, 11,5 Hz, I H), 13C-NMR (125 MHz, CDC13, tautoméry): δ 14,09, 14,95,
34,98 (35,09), 60,72, 66,07, 68,29 (68,44), 80,20, 114,23 (2 C), 118,93 (120,05, 2 C), 129,12 (129,22), 129,39, 130,12 (130,28, 2 C), 130,26 (2 C), 134,56 (135,10), 135,44, 157,36 (157,41), 159,27(162,63), 172,54.
Príklad 78
Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- {[4-(formylamino)fenetyl]oxy} fenyl)propánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,115 g; 0,314 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa zmiešal so zmesou kyseliny mravčej (0,5 ml) a anhydridu kyseliny octovej (0,3 ml). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Tetrahydrofurán sa odparil. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda. Fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu, potom metanolu a dichlórmetánu (1 %) a ďalej metanolu a dichlórmetánu (2 %) ako eluentov sa získalo 0,07 g (výťažok 62 %) kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{[4-(formylamin°)-fenetyl]°xy} fenyljpropánovej. ’H-NMR tautomérov (500 MHz, CDC13): δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,97-3,12 (m, 4 H), 3,43-3,49 (m, 1 H), 3,64-3,71 (m, 1 H), 4,07-4,10 (dd, J = 7,5,4,5 Hz, 1 H), 4,12-4,17 (m, 2 H), 6,82-6,86 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H jedného tautoméru), 7,18-7,21 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H jedného tautoméru), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2 H jedného tautoméru), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2 H jedného tautoméru), 7,85 (s, 1 H jedného tautoméru), 8,37 (s, 1 H jedného tautoméru), 8,64 (d, J = 11,4 Hz, 1 H jedného tautoméru), 9,12 (d, J = 11,4 Hz, 1 H jedného tautoméru), I3C-NMR tautomérov (125 MHz, CDC13)·. δ 14,99, 35,05 (35,15), 37,93, 66,53, 68,29 (68,44), 79,78, 114,34 (2 C),
119,15 (120,22, 2 C), 128,94 (129,04), 129,50 (130,22, 2 C), 130,42 (130,44, 2 C), 134,75 (135,20), 135,93, 157,48 (157,54), 159,68(163,71), 175,75.
Príklad 79
Metylester kyseliny 2-{4-[2-(4-fenylsulfanylfenyl)etoxy]benzyl) butánovej (a) Metylester kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)butánovej
Kyselina 2-[(4-hydroxyfenyl)metylén]butánová (10,48 g; 54,5 mmol) sa refluxovala 24 hodín v roztoku kyseliny sírovej (1 %) v metanole (150 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo a pridala sa voda (100 ml). Vodná fáza sa extrahovala dvakrát etylacetátom, organické fázy sa spojili, vysušili (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt (9 g; 43,6 mmol) sa priamo použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia a identifikácie. Hydrogenoval sa v metanole s použitím paládia na uhlíku (5 %, 3 g) ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu a metanolu (gradient 0,5-100 % metanolu) ako eluentu sa získalo 6,8 g (výťažok 60 % za dva kroky) metylesteru kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)butánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDCI,): δ 0,91 (t, 3 H, J = 7,7 Hz),
1,55-1,84 (m, 2 H), 2,57 (m, 1 H), 2,68 (dd, 1 H, J = 6,2 Hz a
6,6 Hz), 2,82 (dd, 1 H, J = 6,2 Hz a 6,6 Hz), 3,61 (s, 3 H), 5,58 (s, 1 OH), 6,71 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,4 Hz).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 11,73, 25,09, 37,31, 49,57, 51,47,115,22,115,22,129,87,131,26, 154,21, 176,55.
(b) Metylester kyseliny 2-{4-[2-(4-fenylsulfanylfenyl)etoxyjbenzyl} butánovej
2-(4-Fenylsulfanylfenyl)etanol (0,5 g; 2,17 mmol), azodikarbonyldipiperidín (0,66 g, 2,6 mmol) a trifenylfosfín (0,68 g, 2,6 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote miestnosti. Po 10 minútach miešania sa pridal metylester kyseliny 2-(4-hydroxybenzyl)butánovej (0,54 g,
2,6 mmol) rozpustený v dichlórmetáne (5 ml). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa pridal ďalší azodikarbonyldipiperidín (0,33 g) a ďalší trifenylfosfín (0,34 g). Tuhý materiál sa po 2 hodinách odfiltroval a filtrát sa odparil vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (5:1) ako eluentu sa získalo 0,638 g (výťažok 70%) metylesteru kyseliny 2-{4-[2-(4-fenylsulfanylfenyljetoxyjbenzyl) butánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,33-7,20 (m, 9 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,05 (t, J = 7,0, 2 H) 2,86, (dd, J = 13,7 a
8.4 Hz, 1 H), 2,68 (dd, J = 13,7 a 6,5 Hz, t H), 2,54 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Príklad 80
Kyselina 2-{4-[2-(4-fenylsulfanylfenyl)etoxy]benzyl)butánovej
Hydroxid sodný (3 ml, 1 M) sa pomaly pridal do roztoku metylesteru kyseliny 2-{4-[2-(4-fenylsulfanylfenyl)etoxyjbenzyl)butánovej (opísaný v príklade 79) (0,59 g,
1.4 mmol) v dioxáne (12 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 12 hodín a potom 4 hodiny pri 50 °C. Pridal sa hydroxid lítny (50 mg) a zmes sa miešala pri 70 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (6 M), pridala sa voda (20 ml) a produkt sa extrahoval etylacetátom (2 x 25 ml), premyl sa vodou (25 ml), vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 0,53 g (výťažok 93 %) požadovaného produktu. 'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,34-7,28 (m, 7 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2 H),
2,93 (dd, J = 13,9 a 7,7 Hz, 1 H), 2,72 (dd, J = 13,9 a 7,0 Hz, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 1,63 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). I3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 181,3, 157,3, 137,7, 136,3,
133,2, 131,6, 131,3, 130,5, 129,9, 129,8,129,1,126,8, 114,5, 68,3,49,0,36,9,35,4,24,7,11,6.
Príklad 81
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxyjfenyl} propánovej
2-(4-MetyIsulfanylfenyl)etanol sa nechal reagovať s etylesterom kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) použitím rovnakej metódy ako v príklade 38(c), čím sa získal etylester kyseliny 2-etoxy-3- {4- [2-(4-metyl sulfanylfenyljetoxy] fenyl} propánovej. 'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,17 (t, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,94-2,97 (m, 2 H), 3,05 (t, 2 H), 3,32-3,40 (m, 1 H), 3,57-3,65 (m, 1 H), 3,95-3,99 (m, 1 H), 4,11-4,21 (t + + q, 4 H), 6,82 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 72-7,28 (m, 4 H).
Príklad 82
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfanylfenyl)etoxy]fenyl}propánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfanylfcnyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 81) sa hydrolyzoval použitím rovnakej metódy ako v príklade 2, ale s dioxánom namiesto tetrahydrofuránu, čím sa získala kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxy]fenyl} propán ová.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,19 (t, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,92-2,99 (dd, 1 H) 3,03-3,11 (dd + t, 3 H), 3,41-3,50 (m,
H), 3,59-3,65 (m, 1 H), 4,04-4,07 (dd, 1 H), 4,14 (t, 2 H),
6.83 (d, 2 H), 7,16 (d, 2 H), 7,20-7,28 (m, 4 H).
”C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 16,1, 17,3, 36,4, 38,8, 68,0,
69.6, 80,9, 115,5, 128,2, 129,7, 130,6, 131,6, 136,4, 137,3, 158,8, 175,9.
Príklad 83
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxy]fenyl} -2-fenoxypropánovej (a) Metylester kyseliny 4-(3-benzyloxyfenyl)-2-fenoxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropánovej sa nechal reagovať s fenolom rovnakou metódou ako v príklade 38(c), čim sa získal metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenoxypropánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 3,21 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H),
4,80 (dd, 1 H, J = 5,4 Hz; 7,3 Hz), 5,31 (s, 2 H), 6,86 (dm,
H, J = 7,8 Hz, nerozlíšené), 6,96 (m, 3 H), 7,25 (m, 4 H), 7,38 (m, 5 H).
(b) Metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenoxypropánovej (0,47 g; 13 mmol) sa hydrogenoval v etylacetáte (20 ml) s použitím Pd/C (18 mg; 5 %) ako katalyzátora pri atmosférickom tlaku a teplote miestnosti 23 hodín. Keďže reakcia bola veľmi pomalá, katalyzátor sa zmenil na hydroxid paládnatý, pridal sa etanol (95 %, 10 ml) a tlak sa zvýšil na 4 bary. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa nakoncentroval vo vákuu, čím sa získalo 0,34 g (výťažok 95 %) metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fcnoxypropánovej.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 3,19 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,79 (dd, 1 H, J = 5,4 Hz; 7,3 Hz), 6,76 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 6,85 (dd, 2 H, J = 1,0 Hz; 8,8 Hz), 6,97 (m, 1 H), 7,16 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,27 (m, 2 H).
(c) Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxy] fenyl} -2-fenoxypropánovej
Metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxypropánovej sa nechal reagovať s 2-(4-metylsulfanylfenyl)etanolom použitím rovnakých metód ako v príklade 3 8(c), čim sa získal metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxyjfenyl} -2-fenoxypropánovej.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 2,50 (s, 3 H), 3,07 (t, 2 H, J = = 7,0 Hz), 3,22 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,16 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 4,81 (dd, 1 H, J = 5,2 Hz; 7,5 Hz), 6,87 (m, 4 H), 6,99 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,26 (m, 5 H).
Príklad 84
Kyselina 3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropánová
Metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxyjfenyl} -2-fenoxypropánovej (opísaný v príklade 83) sa hydrolyzoval rovnakou metódou ako v príklade 2, čím sa získala kyselina 3-{4-[2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxy]fenyl}-2-fenoxypropánová 'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 2,50 (s, 3 H), 3,07 (t, 2 H, J = = 7,3 Hz), 3,26 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 4,15 (t, 2 H, J = 6,8 Hz),
4.84 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 6,88 (m, 4 H), 7,05 (dt, 1 H, J = 1,0 Hz; 7,3 Hz), 7,27 (m, 8 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 17,3, 36,3, 39,1, 69,7, 78,7,
115,7, 116,5, 123,2, 128,2, 129,3, 130,6, 130,8, 131,7, 136,4,
137.4.158.6, 160,0, 177,9.
Príklad 85
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfanyl)fenyljetoxy} fenyl)propánovej
2-[4-(Fenylsulfanyl)fenyl]-l-etanol (1,22 g; 5,12 mmol), trifenylfosfín (2 g; 7,6 mmol) a l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín sa rozpustili v dichlórmetáne (15 ml). Po 10 minútach sa pridal roztok kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 40b) v dichlórmetáne (15 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Tuhý materiál sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím etylacetátu a petroléteru (40-60 °C) (1 : 99, 5 : 95 a 10 : 90) sa získalo 1,24 g (výťažok 47%) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfanyl)fenyl]etoxyjfenyl)propánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,21 (t, 3 H), 1,28 (t, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,16-4,24 (m, 4 H), 6,86 (d, 2 H), 7,19 (d,
H), 7,26-7,38 (m, 9 H).
Príklad 86
Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- (2-[4-(fenylsulfanyl)fenyl]etoxy} fenyl)propánová
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfanyl)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej (opísaný v príklade 85) (0,56 g; 1,22 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a vode (5 ml). Pridal sa hydroxid lítny (0,035 g; 1,46 mmol) a roztok sa miešal pri teplote miestnosti 24 hodín. Do roztoku sa pridávala kyselina chlorovodíková, kým pH nedosiahlo hodnotu 1. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil vo vode a dietyléteri. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla raz vodou a vysušila sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím dietyléteru a etanolu (95 : 5) ako eluentu sa získalo 0,40 g (výťažok 78%) kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsuIfanyl)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,18 (t, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 3,07 (m, 3 H), 3,42 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H),
4,15 (m, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 7,20-7,26 (m,
H), 7,26-7,35 (m, 6 H).
Príklad 87
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy]fenyl}propánovej
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,73 g; 4,20 mmol) sa pridala do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-(2-(4-metylsulfanylfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 81) (0,65 g; 1,68 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri 0 °C. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridala voda (20 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (20 ml), premyla sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (1:1) ako eluentu sa získalo 0,399 g (výťažok 56%) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy]fenyl} propánovej mierne znečisteného kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou.
‘H-NMR (600 MHz; CDClj): δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,17 (m, 2 H), 3,96 (dd, J = 7,4 a 5,8 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,17 (t, J = 6,5, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,93 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1, 3 H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
SK 284849 Β6
Príklad 88
Kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy]fenyl} propánová
Hydrát hydroxidu lítneho (57 mg; 1,37 mmol) rozpustený vo vode (2 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3 - {4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy] fenyl} propánovej (opísaný v príklade 87) (384 mg; 0,91 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml). Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridal ďalší hydrát hydroxidu lítneho (30 mg) rozpustený vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) na pH 4. Tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu, pridala sa voda (5 ml) a produkt sa extrahoval etylacetátom (10 ml). Organická fáza sa premyla vodou, vysušila (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu, etylacetátu a kyseliny octovej (10 : 10 : 1) ako eluentu sa získalo 0,307 g (výťažok 86 %) kyseliny 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy]fenyl( propánovej vo forme svetložltého oleja, ktorý pri vákuovom sušení kryštalizuje.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,87-
3,10 (m, 5 H), 3,16 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,36-3,48 (m, 1 H), 3,53-3,66 (m, 1 H), 3,98-4,07 (m, 1 H), 4,18 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 6,75-6,85 (m, 2 H), 7,10-7,20 (m, 2 H), 7,46-7,55 (m, 2 H), 7,86-7,96 (m, 2 H).
13C-NMR (75 MHz; CDClj): δ 11,4, 35,7, 37,8, 44,6, 66,7,
67,6, 79,8, 114,4, 127,5, 129,0, 129,1, 130,0, 130,6, 145,2,
157,4,175,4.
Príklad 89
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-(2-[4-(fenylsulfonyl)fenyljetoxy} fenyl)propánovej
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfanyl)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej (opísaný v príklade 85) (0,6 g; 1,33 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) a pridala sa kyselina 3-chlórperbenzoová. Roztok sa miešal 2 hodiny pri 60 °C. Rozdelil sa medzi vodu a dietyléter. Organická vrstva sa premyla trikrát vodou, vysušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku gradientom dietyléteru a petroléteru (40-60 °C) 33 : 67, 50 : 30 a 67 : 33 sa získalo 0,31 g (výťažok 48 %) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4- (2-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej.
Príklad 90
Kyselina (S)-2-ctoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]etoxy) ťenyljpropánová
Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfonyljfenyljetoxy} fenyljpropánovej (opísaný v príklade 89) (0,34 g; 0,70 mmol) sa rozpustil v THF (6 ml) a vode (3 ml). Do roztoku sa pridal hydroxid lítny (0,022 g; 0,092 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Pridávala sa kyselina chlorovodíková, kým pH nenadobudlo hodnotu 3 - 4. Rozpúšťadlo sa odparilo na malý objem. Zvyšný produkt sa rozdelil medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa extrahovala raz dietyléterom. Organická fáza sa vysušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografia surového produktu, elúcia gradientom (99 : 1,95 : 5 a 90 : 10). Produkt sa izoloval vo forme viskózneho oleja. Olej sa rozpustil vo vode a acetonitrile a zmrazil sa kvapalným dusíkom. Po 24 hodinách vymrazovania sa získalo 0,18 g (výťažok 56%) kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]etoxy} fenyljpropánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): 81,07 (t, 3 H), 2,83-2,95 (m, 1 H), 2,95-3,10 (m, 3 H), 3,30-3,44 (m, 1 H), 3,44-3,58 (m, 1 H), 3,91-4,01 (m, 1 H), 4,02-4,13 (m, 2 H), 6,72 (d, 2 H),
7.10 (d, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 7,43-7,56 (m, 3 H), 7,85 (d, 2 H),
7.92 (d, 2 H).
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,15 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H),
2.93 (m, 2 H), 3,11 (t, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H),
3.93 (m, 1 H), 4,14-4,22 (m, 4 H), 6,76 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,56-7,62 (m, 1 H), 7,91 (d, 2 H), 7,97 (d, 2 H).
Príklad 91
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl)-2-etoxypropánovej terc-Butylizokyanát (0,14 g; 1,4 mmol) sa pomaly pridal do roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (opísaný v príklade 26b) (0,5 g;
1,4 mmol) v toluéne (5 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Surová zmes sa vyčistila chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a heptánu (gradient 1,25 - 80 % etylacetátu) ako eluentu, čím sa získalo 0,13 g (výťažok 20 %) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,20 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,38 (s, 9 H), 2,92-2,99 (m, 2 H), 3,05 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,31-3,38 (m, 1 H), 3,55-3,64 (m, 1 H), 3,94-3,99 (m, 1 H), 4,0 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,16 (q, 2 H, J = 7 Hz),
5.10 (bs, NH), 6,80 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,05 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,14 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,25 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené). i3C-NMR (125 MHz; CDClj): δ 14,9, 35,0, 37,8, 66,6, 67,9,
79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4, 138,3,
140,9,147,7,150,8,157,4,176,3.
Príklad 92
Kyselina 3- i4-[2-(4-/erc-Butylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánová
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butylkarbamoyloxyťenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 91) sa hydrolyzoval metódou z príkladu 2, čím sa získala kyselina 3- {4-[2-(4-terc-butylkarbamoyloxyfenyl)etoxy] fenyl} -2-etoxypropánová.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 1,17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (s, 9 H), 2,90-2,97 (m, 2 H), 3,01 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,53-3,65 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H, J = = 7 Hz), 6,79 (dm, 2 H, J = 8,5 Hz, nerozlíšené), 6,81 (dm, 2 H, J= 8,5 Hz, nerozlíšené), 7,11-7,16 (m, 4 H),
Príklad 93
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-benzylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]fenyl(propánovej (opísaný v príklade 26b) (0,36g; 1,0 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (25 ml), pridal sa benzylizokyanát (0,20 g; 0,185 ml; 1,5 mmol) a po ňom trietylamín (0,22 ml; 1,5 mmol). Roztok sa miešal pri teplote miestnosti 3 hodiny. Dichlórmetánová fáza sa premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušila sa síranom sodným a odparila sa, čím sa získalo 0,4 g (81 %) surového etylesteru kyseliny
3-{4-[2-(4-benzylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej. Surový materiál sa vyčistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou s použitím gradientu acetonitrilu, vody a octanu amónneho ako mobilnej fázy. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spojili a acetonitril sa odstránil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa vodou, vysušil síranom sodným a odparil, čím sa získalo 0,23 g (48 %) čistého etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-benzylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1,19 (t, 3 H); 1,25 (t, 3 H);
2.97 (d, 2 H); 3,08 (t, 2 H); 3,31-3,44 (m, 1 H); 3,56-3,69 (m, 1 H); 3,99 (t, 1 H); 4,14 (t, 2 H); 4,18 (q, 2 H); 4,45 (s, 2 H); 6,83 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H); 7,17 (d, 2 H); 7,29 (d, 2 H); 7,32-7,42 (m, 5 H).
13C-NMR (75 MHz, CDCIj): δ 14,2, 15,0, 35,1, 38,4, 45,1,
60.7, 66,1, 68,4, 80,3, 114,2, 121,4, 127,4, 127,5, 128,6,
129,2,129,7,130,2,135,2,137,9,149,5,154,6,157,3,172,4.
Príklad 94
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-fenylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-fenylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej sa pripravil podľa príkladu 93 vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-(2-(4-hydroxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (0,18 g; 0,5 mmol) (opísaný v príklade 26b), fenylizokyanátu (0,18 g; 0,16 ml;
1,5 mmol) a trietylamínu (0,22 ml; 1,6 mmol) v suchom dichlórmctáne (25 ml). Po preparatívnej HPLC na reverznej fáze s použitím gradientu acetonitrilu, vody a octanu amónneho ako mobilnej fázy sa získalo 0,073 g (30 %) čistého ctylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-(2-(4-fenylkarbamoyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,19 (t, 3 H); 1,25 (t, 3 H);
2.98 (d, 2 H); 3,10 (t, 2 H); 3,34-3,43 (m, 1 H); 3,58-3,68 (m, 1 H); 4,00 (t, 1 H); 4,16 (t, 2 H); 4,19 (q, 2 H); 6,84 (d, 2 H);
7,11 (t, 1 H); 7,16 (d, 2 H); 7,17 (d, 2 H); 7,32 (d, 2 H); 7,35 (t, 2 H); 7,46 (d, 2H); 2,08 (bs, 1 H).
13C-NMR (100,6 MHz, CDCIj): ô 14,2, 15,0, 35,1, 38,4,
60.8, 66,2, 68,5, 80,4, 114,3, 118,7, 121,6, 123,8, 129,1,
129,3, 129,9, 130,4, 135,8, 137,38, 149,1, 151,7, 157,5,
172,5.
Príklad 95
Kyselina 3-[4-(2- (4-[(benzylamino)karbonylamino]fenyl}etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)ctoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,053 g; 0,631 mmol) sa zmiešali v tetrahydrofuráne (5 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 20 minút. Pridal sa benzylizokyanát (0,087 g; 0,653 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 hodín a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal dichlórmetán a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a potom metanolu (1 %) v dichlórmetáne ako eluentu sa získalo 0,19 g (75 % výťažok) kyseliny 3-(4-(2-(4-[(benzylamino)karbonylamino]fenyl}etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz, CDCIj): δ 1,19 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,97 (dd, J = 14,5, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,02 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,07 (dd, J = 14,5, 4,5 Hz, 1 H), 3,44-3,50 (m, 1 H), 3,59-3,65 (m, 1 H), 4,06 (dd, J = 7,5,4,5 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,43 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 5,30 (br, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,02 (br, 1 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,26-7,35 (m, 2 H).
13C-NMR (125 MHz, CDCIj): δ 15,01, 35,10, 37,91, 44,09, 66,49, 68,44, 79,81, 114,34 (2 C), 121,99 (2 C), 127,28, 127,33 (2 C), 128,58 (2 C), 128,85, 129,79 (2 C), 130,42 (2 C), 134,31,136,41,138,77,156,94,157,53,175,37.
Príklad 96
Kyselina (S)-2-etoxy-3-[4-(2- {4-[( {4-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}karbonyl)amino]fenyl}etoxy)fenyl]propánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g;
0,547 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml). Pridal sa hydrogenuhličitan sodný (0,051 g; 0,607 mmol) a zmes sa chvíľku miešala. Pridal sa 4-(trifluórmetyitio)fenylizokyanát (0,126 g; 0,575 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát a voda a fázy sa rozdelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu, metanolu s dichlórmetánom (1 : 99) a potom metanolu s dichlórmetánom (2:98) ako eluentov sa získalo 0,17 g (57% výťažok) kyseliny (S)-2-ctoxy-3-[4-(2-{4-[({4-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}karbonyl)amino)fenyl} etoxy)fenyl]propánovej.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,84 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,93-2,98 (m, 3 H), 3,28-3,36 (m, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 3,97 (dd, 8, 5 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = = 7,5 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,54 (s, 4 H).
,3C-NMR(125 MHz, CDjOD): δ 15,31, 36,11, 39,30, 67,12, 69,82, 81,28, 115,54 (2 C), 117,06, 120,40 (2 C), 120,76 (2 C), 130,47 (2 C), 130,70, 131,17 (q, J = 305 Hz), 131,41 (2 C), 134,77, 138,35, 138,55 (2 C), 143,93, 154,82, 159,04, 176,12.
Príklad 97
Kyselina 3-(4-(2- (4-[(íerc-butylamino)karbonyl]aminofenyl} etoxyjfenyl] -2-(S)-etoxypropánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyI}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,053 g; 0,631 mmol) sa zmiešali v tetrahydrofuráne (5 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 20 minút. Pridal sa 4-íerc-butylizokyanát (0,059 g; 0,595 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal dichlórmetán a voda a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím zmesi heptánu a dichlórmetánu (50 %), ďalej dichlórmetánu a potom metanolu a dichlórmetánu (1 %) ako eluentov sa získalo 0,15 g (64% výťažok) kyseliny 3-(4-(2-{4-[(í<?rc-butylamino)karbonyl]aminofenyl}etoxy)fenyl]-2-(S)-etoxypropánovej.
'H-NMR(600 MHz, CD3OD): δ 1,10 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,34 (s, 9 H), 2,84 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,92-2,96 (m, 3 H), 3,29-3,34 (m, I H), 3,54-3,59 (m, 1 H), 5,96 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) a 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
13C-NMR (150 MHz, CDCIj): δ 15,31, 29,66 (3 C), 36,08, 39,31, 51,04,67,11,69,94, 81,29, 115,35 (2 C), 120,18 (2 C), 130,31 (2 C), 130,69, 131,40 (2 C), 133,56, 139,35, 157,46, 159,06 a 176,07.
Príklady 98 a 99
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylaminofenyl)etoxy] fenyl (propánovej a etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-ditnctylamino-fenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej
Formaldehyd (0,273 ml; 3,36 mmol, 37 % hmotnostných vo vode) a Pd/C (100 mg, 10 %) sa pridali do roztoku etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyI}-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 62a) (0,96 g; 2,69 mmol) v etylacetáte (15 ml) a zmes sa potom hydrogenovala pri atmosférickom tlaku a teplote miestnosti 4 hodiny. Filtráciou cez celit a vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a etylacetátu (gradient 4 : 1 až 1 : 1) ako eluentu sa získalo 0,49 g (výťažok 49 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy
-3-{4-[2-(4-metylaminofenyl)etoxy]fenyl)propánovej a 0,24 g (výťažok 23 %) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánovej.
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metylaminofenyl)etoxy] fenyl} propáno vej ’H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H),
7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,96 (dd, J = 7,3 a 5,9 Hz, 1 H), 3,59 (dq, J = 9,2 a 7,0,
H), 3 34 (dq, J = 9,2 a 7,0 Hz, 1 H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz,
H), 2,94 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 172,6, 157,7, 147,9, 130,3, 129,7, 129,1, 126,8, 114,3, 112,6, 80,5, 69,2, 66,2, 60,7,
38,5, 34,9,30,9,15,1, 14,2.
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánovej ‘H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
7.10 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,07 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,01 (dd, J = 7,5 a 5,7 Hz, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,87 (s, 6 H), l,17(t,J = 7,l Hz,3H), 1,12(t, J = 7,0Hz,3H).
Príklad 100
Kyselina 3- {4-[2-(4-dimetylaminofcnyl)etoxyJfenyl} -2-etoxypropánová
Hydrát hydroxidu litneho (38 mg; 0,90 mmol) rozpustený vo vode (2 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3- {4-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoxyJ fenyl) -2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 99) (232 mg; 0,60 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) na pH 5. Tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu, pridala sa voda (5 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (10 + 5 ml), vysušila (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Vyčistením filtráciou cez silikagél sa získalo 180 mg (výťažok 84 %) kyseliny 3-(4-[2-(4-dimetylaminofenyl)etoxy]fenyl} -2-etoxypropánovej.
’H-NMR (600 MHz; CDC13): δ 7,15 (d, J = 83 Hz, 2 H), 7,13 (d, T = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 83 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 14,1 a 3,8, 1 H), 2,99 (t, J = = 7,3 Hz, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 2,92 (s, 6 H), 1,16 (t, 7 = 7,0 Hz, 3 H).
I5C-NMR (150 MHz; CDC13): δ 174,9, 157,8, 149,4, 130,4,
129,6, 128,6, 126,6, 114,4, 113,3, 79,9, 69,1, 66,8, 41,0,
37,8,34,8, 15,0.
Príklad 101
Kyselina (S)-2-Etoxy-3-(4-(2-[4-({3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3-fenyl-(R/S)-propyl} amino)fenyl]etoxy} fenyl)propánová
3-Fenyl-3-(4-metylfenyl)propionaldehyd (0,166 g;
0,57 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (3 ml) a s miešaním sa pridala kyselina sírová (4 M; 0,041 ml; 0,164 mmol) a po nej hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy] fenyl }-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) rozpustený v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa miešala 10 minút, ochladila v ľadovom kúpeli na 0 °C a pridal sa ďalší bórhydrid sodný (0,042 g;
1.10 mmol). Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala cez noc a potom sa tetrahydrofurán odparil. Do zvyšku sa pridal etylacetát a voda a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou a vysušila síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a potom metanolu (1 %) v dichlórmetáne ako eluentu sa získalo 0,13 g (40% výťa žok) kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-({3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-3-fenyl-(R/S)-propyl) amino)fenyl] etoxy} fenyljpropánovej.
'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,18 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 2,71-2,78 (m, 1 H), 2,92-3,00 (m, 3 H), 3,05-3,11 (m, 2 H), 3,15-3,22 (m, 1 H), 3,43-3,50 (m, 1 H), 3,56-3,63 (m, 1 H), 4,04-4,10 (m, 3 H), 4,24 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = = 8,5 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,11-7,20 (m, 4 H), 7,25-7,34 (m, 5 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
13C-NMR (125 MHz CDClj): δ 15,03, 21,58, 27,99, 34,89, 37,68, 41,48, 66,77, 69,04, 69,15, 79,79, 113,12 (2 C), 114,41 (2 C), 127,25, 128,57 (2 C), 128,88 (2 C), 129,00 (2 C), 129,24 (2 C), 129,79 (2 C), 129,83 (2 C), 130,44 (2 C), 132,31,134,18,144,46,147,27,157,82,174,05.
Príklad 102
Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(3,3,3-trifluór-2-metyl-(R/S)-propyl-amino)fenyl]etoxy)fenyl)propánová
2-(Trifluórmetyl)propionaldehyd (0,0724 g; 0,574 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (3 ml) a s miešaním sa pridala kyselina sírová (4 M; 0,041 ml; 0,164 mmol) a po nej hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl)-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) rozpustený v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa miešala 10 minút, ochladila v ľadovom kúpeli na 0 °C a pridal sa ďalší bórhydrid sodný (0,042 g; 1,10 mmol). Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala cez noc a potom sa tetrahydrofurán odparil. Do zvyšku sa pridal etylacetát a voda a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou a vysušila síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo. Chromatografiou na silikagéli (Isolute, SI) s použitím dichlórmetánu a potom 1 % metanolu v dichlórmetáne ako eluentu sa získalo 0,13 g (40 %) výťažok) kyseliny (S)-2-etoxy-3 -(4- {2-[4-(3,3,3 -trifluór-2-metyl-(R/S)-propylamino)fenyljetoxy} fenyljpropánovej.
‘H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3 H), 122 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2,51-2,61 (m, 1 H), 2,98 (dd, J = 14,5, 8 Hz, 1 H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,08 (dd, J = 14,5, 4 Hz, 1 H), 3,16 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 3,52 (dd, J = 14, 5,5 Hz, 1 H), 3,61-3,67 (m, 1 H), 4,06 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 2 H),
6,85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2 H).
’3C-NMR (125 MHz, CDClj): δ 11,43, 14,98, 34,84, 37,43 (q, J = 23 Hz), 37,89, 43,88, 66,70, 68,99, 79,80, 113,11 (2 C), 114,37 (2 C), 127,63, 127,85 (q, J = 279 Hz), 128,65,
129,93 (2 C), 130,39 (2 C), 145,62,157,74,176,24.
Príklad 103
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-kyanofcnyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej sa syntetizoval metódou z príkladu 38(c) s použitím etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (opísaný v príklade 20b) (6,62 g; 27,78 mmol) a p-kyanofenetylalkoholu (2,73 g; 18,52 mmol). Reakcia sa prerušila po 2 hodinách. Vyčistením chromatografiou na silikagéli s použitím najprv dichlórmetánu a potom petroléteru a dietyléteru ako eluentov sa získala zmes produktu a východiskovej látky, ktorá sa rozpustila v etylacetáte a premyla hydroxidom sodným (1 N). Organická fáza sa premyla vodou, vysušila (síran sodný), prefíltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 4,23 g (výťažok 62 %) etylesteru kyseliny 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl}-2-etoxypropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 1,16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,93-2,97 (m, 2 H), 3,14 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,3-3,4 (m, 1 H), 3,56-3,65 (m, 3 H), 3,94-3,99 (m,
H), 4,14-4,26 (m, 4 H), 6,8 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,13 (dm, 2 H, J = 8,6 Hz, nerozlíšené), 7,4 (dm, 2 H, J = = 8,3 Hz, nerozlíšené), 7,60 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
I3C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 14,1, 15,0, 35,8, 38,4, 60,7;
66.1, 67,5, 80,2, 110,3, 114,2, 118,8, 129,66, 129,74, 130,4,
132.1, 144,2, 157,2, 172,4.
Príklad 104 Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl)-2-fenylsulfanylpropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylsulfanylpropánovej sa nechal reagovať s p-kyanofcnetylalkoholom metódou z príkladu 38(c), čím sa získal etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl}-2-fenylsulfanylpropiónovej.
’H-NMR (600 MHz; CDCIj): δ 1,08 (t, 3 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,1-3,2 (m, 3 H), 3,84 (dd, 1 H), 5,97-4,07 (m, 2 H), 4,16 (t,
H), 6,77 (dm, 2 H, J = 8,7 Hz, nerozlíšené), 7,10 (dm, 2 H, J = 8,4 Hz, nerozlíšené), 7,26-7,31 (m, 3 H), 7,39 (dm, 2 H, J = 8,0 Hz, nerozlíšené), 7,41-7,45 (m, 2 H), 7,60 (dm, 2 H, J = 8,4 Hz, nerozlíšené).
Príklad 105
Kyselina 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl}-2-fenylsulfanylpropánová
Etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl}-2-fenylsulfanyipropiónovej (opísaný v príklade 104) sa hydrolyzoval metódou z príkladu 2, čím sa získala kyselina 3-{4-[2-(4-kyanofenyl)etoxy]fenyl}-2-fenylsulfanylpropánová. ’H-NMR (500 MHz; CDCIj): δ 2,96-3,2 (m, 1 H), 3,07-3,14 (m, 3 H), 3,77-3,83 (m, 1 H), 4,14 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 6,78 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,10 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz, nerozlíšené), 7,23-7,28 (m, 3 H), 7,35 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené), 738-7,43 (m, 2 H), 7,56 (dm, 2 H, J = 8,3 Hz, nerozlíšené).
”C-NMR (125 MHz; CDCIj): δ 35,7,36,7, 52,1,67,5, 110,3,
114,5, 118,8, 128,2, 129,0, 129,70, 129,73, 130,1, 132,1, 132,7,133,0, 144,1, 157,4,177,3.
Príklad 106
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy} fenyl)propánovej (a) 4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]benzonitril p-Hydroxybenzaldehyd (24,9 g; 203,8 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (suchom). Pridal sa ADDP (47,2 g; 187 mmol) a po ňom trifenylfosfín (49 g; 187 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 45 minút a potom sa po častiach v priebehu hodiny pridal p-kyanofenetylalkohol (25 g; 110 mmol) rozpustený v malom množstve dichlórmetánu (suchého). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, prefiltrovala sa a odparila. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím etylacetátu a heptánu ako eluentu sa získalo 9,7 g (22,7 % výťažok) 4-(2-(4-formylfenoxyjetyljbenzonitrilu.
’H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 3,21 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H),
6,99 (d, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 7,63 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 9,89 (s, 1 H).
’3C-NMR (100 MHz CDCIj): δ 36,2, 69,4, 110,8, 116,5, 120,4,131,3,131,6,133,33, 133,73, 145,8, 164,8, 192,8.
(b) Kyselina 4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]benzoová
4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]benzonitril (9,7 g; 38,6 mmol) sa refluxoval v kyseliny sírovej (150 mi) a vode (150 ml) hodinu. Odparením sa získalo 10 g (100 % výťažok) kyseliny 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]benzoovej.
’H-NMR (500 MHz; DMSO-dó): δ 3,13 (t, 2 H), 4,33 (t,
H), 7,12 (d, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,89 (d, 2 H),
9,86 (s, 1 H).
(c) 4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]-N-izopropylbenzamid
Kyselina 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]benzoová (8,11 g; 30 mmol), TBTU (10,6 g; 33 mmol) a DMAP (8,1 g; 66 mmol) sa rozpustili v DMF (85 ml). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa izopropylamín (12 g; 200 mmol) rozpustený v DMF (100 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridalo sa veľké množstvo vody a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla hydrogensiranom draselným (0,3 m), vodou a soľankou a vysušila sa síranom sodným. Odparením sa získalo 8 g (85,6 % výťažok) 4-(2-(4-formylfenoxy)etyl]-7V-izopropylbenzamidu.
’H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,13 (d, 6 H), 3,06 (t, 2 H), 3,43 (m, 1 H), 4,22 (t, 2 H), 6,94 (d, 2 H), 7,36 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,77 (d, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H).
(d) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy)fenyl)akrylovej
4-[2-í4-Formylfenoxy)etyl]-'V-izopropylbcnzamid (2 g; 6,42 mmol) a (l,2-dietoxy-2-oxoetyl)(trifenyl)fosfóniumchlorid (3 g; 7 mmol) sa rozpustili v chloroforme. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Po častiach sa pridal tetrametylguanidín (1 g; 8,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez víkend a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a vypadávajúci trifenylfosfínoxid sa odfiltroval. Filtrát sa odparil. Kryštály sa získali vymrazenim roztoku zvyšku v etanole a vode. Kryštály sa odfiltrovali a premyli veľmi studenou zmesou etanolu a vody a získalo sa 1,2 g (44,1 % výťažok) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-(4-(izopropylaminokarbonyl)feny]]etoxy}fenyl)akrylovej. ’H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 1,27 (d, 6 H), 1,37 (t, 6 H),
3,15 (t, 2 H), 3,98 (q, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 4,29 (m, 3 H), 5,93 (bs, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,69-7,76 (m, 4 H).
’3C-NMR (100,6 MHz; CDCIj): δ 15,4, 16,6, 24,0, 36,6, 42,9, 62,1, 68,6, 69,2, 115,6, 125,0, 127,7, 128,1, 130,2,
132,8, 134,4, 142,9, 144,2,160,2, 166,0, 167,5.
(e) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy}fenyl)propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy}fenyl)akrylovej sa hydrogenoval metódou z príkladu 1 (d), čím sa získal etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4- {2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy} fcnyljpropánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDCIj): δ 1,17 (t, 3 H), 1,21-1,28 (m, 9 H), 2,95 (d, 2 H), 3,12 (t, 2 H), 3,31-3,39 (m, 1 H), 3,56-3,64 (m, 1 H), 8,96 (t, 1 H), 4,13-4,20 (m, 4 H), 4,26-4,32 (m, 1 H), 5,95 (bs, 1 H), 6,8 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,71 (d, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDCIj): δ 15,3, 16,1, 24,0, 36,7, 39,6, 42,9, 61,8, 67,3, 69,2, 81,5, 115,4, 128,1, 130,2, 130,6,
131,5,134,3, 143,1, 158,5, 167,6, 173,6.
Príklad 107
Kyselina 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy} fenyl)propánová
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-{2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy)fenyl)propánovej (opísaný v príklade 106) (1 g; 2,34 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml). Pomaly po častiach sa v priebehu 20 minút pridal hydroxid lítny (0,056 g; 2,34 mmol) rozpustený vo vode (6 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa zriedila vodou, po čom sa tetrahydrofurán opatme odparil. Zvyšná vodná fáza sa extrahovala raz dietyléterom, potom sa okyslila a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyla soľankou, vysušila sa síranom sodným a odparila. Zvyšok sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridal sa hydroxid sodný (0,109 g; 1,73 mmol) vo vode (3,1 ml). Roztok sa odparil a zvyšok sa rozpustil vo vode. Vymrazením sa získalo 0,643 g (63,2 % výťažok) kyseliny 2-etoxy-3-(4- (2-[4-(izopropylaminokarbonyl)fenyl]etoxy) fenyl)propánovej.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 1,04 (t, 3 H), 1,2 (d, 6 H), 2,73-2,81 (m, 1 H), 2,88-2,97 (m, 3 H), 3,22-3,31 (m, 1 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,86-3,92 (m, 1 H), 4,09 (m, 3 H), 6,77 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,58 (d, 2 H).
,3C-NMR (100 MHz; D2O): δ 15,3, 22,6, 33,8, 39,3, 43,4, 66,7, 69,6, 83,6, 115,9, 128,3, 130,2, 131,4, 132,3, 133,2,
143,9, 170,5, 181,4.
Príklad 108
Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- {2-[4-({[2-(metylsulfanyl)anilino]karbotioyl}amino)fenyl]etoxy)fenyl)propánová
Hydrochlorid kyseliny 3-{4-[2-(4-aminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovej (opísaný v príklade 56a) (0,2 g; 0,547 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml). Pridal sa hydrogenuhličitan sodný (0,053 g; 0,631 mmol) a zmes sa chvíľku miešala. Pridal sa 2-(metyltio)fenylizokyanát (0,108 g; 0,596 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa odparila dosucha. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím dichlórmetánu a potom metanolu v dichlórmetáne (2 %, 4 %, 10 % a 20 %) ako eluentu sa získalo 0,21 g (75 % výťažok) kyseliny 2-(S)-2-etoxy-3-(4-{2-[4-(([2-(metylsulfanyl)anilino]karbotioyl} amino)fenyl]etoxy) fenyl)propánovej.
'H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,70 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 14, 5 Hz, 1 H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,18-3,23 (m, 1 H), 3,42-3,47 (m, 1 H), 3,82 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,12 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1 H), 7,19-7,26 (m, 4 H), 7,31 (d,J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 9,21 (s, 1 H) a 9,84 (s, IH).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 15,29, 15,49, 34,88, 38,11, 65,22, 68,46, 80,25, 114,52 (2 C), 124,37 (2 C), 125,42, 126,67, 127,57, 129,14, 129,46 (2 C), 130,28,130,70 (2 C), 135,44, 136,47, 136,89, 137,90, 167,34, 174,46, 180,86.
Príklad 109
Kyselina 2-izopropoxy-3-[4-({4-[(metylsulfonyl)oxy]fenetyl} oxy)fenyl]propánová (a) Benzyl-2-izopropoxyacetát
Benzyl-2-izopropoxyacetát sa syntetizoval metódou z príkladu 58a z kyseliny izopropoxyoctovej.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,23 (d, J = 6 Hz, 6 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 7,36-7,41 (m, 5 H).
(b) Benzyl-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-izopropoxy-2-propenoát
Benzyl-3-[4-(benzyloxy)fenyl)-2-izopropoxy-2-propenoát sa syntetizoval z benzyl-2-izopropoxyacetátu metódou z príkladu 58b.
'H-NMR zmesi E a Z izoméru (400 MHz; CDC13): δ 1,31 (d, J = 6 Hz, 6 H jedného izoméru), 1,32 (d, J = 6 Hz, 6 H jedného izoméru), 4,45-4,53 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,31 (s, 2H jedného izoméru), 5,32 (s, 2 H jedného izoméru), 6,98 - 7,01 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H jedného izoméru), 7,08 (s, 1 H jedného izoméru), 7,35 - 7,47 (m, 10 H), 7,81-7,85 (m, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 22,41 (2 C), 66,60, 69,85, 74,31, 114,53 (2 C), 124,64, 126,79, 127,38 (2 C), 127,94,
128,10 (2 C), 128,15, 128,50 (4 C), 131,84 (2 C), 135,89,
136.62, 141,64,159,08,164,81.
(c) Kyselina 3-(4-Hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropánová
Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropánová sa syntetizovala z benzyl-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-izopropoxy-2-propenoátu metódou z príkladu 58c.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,08 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,21 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,93 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = = 14, 4 Hz, 1 H), 3,56-3,63 (m, 1 H), 4,14 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).
(d) Metylester kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropánovej
Metyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropanoát sa syntetizoval metódou z príkladu 58d z kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropánovej.
'H-NMR (500 MHz; CDClj): δ 1,00 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,90 (dd, J = 14, 8,5 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 14, 5 Hz, 1 H), 3,50-3,57 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,07 (dd, J = 8,5, 5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) a 7,13 (d, J = 8,3 Hz).
(c) Metylester kyseliny 2-izopropoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl) propáno vej
Metylester kyseliny 2-izopropoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej sa syntetizoval z metylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-izopropoxypropánovej a 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátu (opísaný v príklade lb) použitím rovnakej metódy ako v príklade 58e.
'H-NMR (100 MHz; CDC13): δ 0,99 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3 H), 2,90 (dd, J = 13,8, 8,6 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,8, 5 Hz, 1 H), 3, 12 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 4,05 (dd, J = 8,6, 5 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 2,25 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2 H).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 21,40, 22,49, 35,10, 37,23, 38,82, 51,80, 68,13, 72,39, 78,33, 114,20 (2 C), 121,90 (2 C),
129.62, 130,43 (2 C), 130,51 (2 C), 137,92, 147,80, 157,32, 173,48.
(f) Kyselina 2-izopropoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl) propáno vá
Metylester kyseliny 2-izopropoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej (0,1 g; 0,229 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml). Pridal sa hydroxid lítny (0,006 g; 0,25 mmol) vo vode (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 8 hodín. Tetrahydroíurán sa odparil. Zvyšný vodný roztok sa extrahoval dietyléterom. Vodný roztok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou (1 %) na pH ~ 2 a extrahovala sa dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa spojili a vysušili a vysušili síranom horečnatým. Roz
SK 284849 Β6 púšťadlo sa odparilo a získalo sa 0,085 g (88 % výťažok) kyseliny 2-izopropoxy-3-{4-[2-(4-metylsulfonyIoxyfenyl)etoxyjfenyl) propáno vej.
'H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 0,99 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2,88 (dd, J = 13,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,01-3,11 (m, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 3,49-3,58 (m, 1 H), 4,07 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 83 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) a 7,32 (d, J =8,3 Hz, 2 H).
I3C-NMR (100 MHz; CDClj): δ 21,68, 22,16, 35,07, 37,21, 38,29, 68,12, 73,12, 77,73, 114,28 (2 C), 121,89 (2 C), 129,02, 130,49 (2 C), 130,57 (2 C), 137,89, 147,79, 157,47 a 175,89.
Biologická aktivita
Biologická aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa otestovala na obéznych diabetických myšiach ob/ob kmeňa Umea. Skupiny myší dostávali testovanú zlúčeninu nazogastrickou sondou raz denne 7 dní. V posledný deň experimentu sa zvieratá anestetizovali 2 hodiny po dávke v nenakŕmenom stave a z incízovanej artérie sa im odobrala krv. Plazma sa analyzovala na koncentráciu glukózy, inzulínu a triglyceridov. Skupina neošetrených obéznych diabetických myší rovnakého veku slúžila ako kontrola. Hmotnosť myší sa zmerala pred experimentom a po ňom a získaný prírastok hmotnosti sa porovnal s prírastkom hmotnosti kontrolných zvierat. Jednotlivé hodnoty pre hladiny glukózy, inzulínu a triglyceridov myši z testovanej skupiny sa vyjadrili ako percentuálny interval zodpovedajúcich hodnôt z kontrolnej skupiny.
Požadovaný „liečebný účinok“ sa vypočítal ako priemerné percentuálne zníženie troch premenných - glukózy, inzulínu a triglyceridov - pod hladiny u kontrolných zvierat. Liečebný účinok testovaných zlúčenín podľa vynálezu sa porovnal s rovnakým účinkom zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky - troglitazónu - podávaného nazogastrickou sondou v orálnej dávke 100 umol/kg v priebehu 7 dní.
Lepšie účinky testovaných zlúčenín podľa vynálezu v porovnaní s účinkami troglitazónu pri podávaní v rovnakej orálnej dávke ukazujú zvýšenú potenciu a účinnosť nárokovaných zlúčenín.
Skratky
NIDDM non insulin dependent diabetes mellitus (diabetes mellitus nezávislý od inzulínu)
IRS insulin resistance syndróme (syndróm inzulínovej rezistencie)
VLDL very low density lipoproteins (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou)
HDL high density lipoproteins (lipoproteíny s vysokou hustotou)
PPAR peroxisome proliferator activated receptor (receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom)
LDA lítium diizopropylamid LHMDS lítium hcxametyldisilylamín DMF dimetylformamid
DEAD dietylazodikarboxylát
ADDP azodikarbonyldipiperidín
EDC 1 -(3 -dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid
DCC dicyklohexylkarbodiimid
HBTU O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametylurónium hexafluórfosfát
TBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'tetrametylurónium tetrafluórborát
PyBop benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-pyrolidino-fosfónium hexafluórfosfát
TEA trietylamín
DiPEA diizopropyletylamín
TLC tenkovrstvová chromatografia
THF tetrahydrofurán
Pd/C paládium na uhlíku
HOBt x H2O 1 -hydroxybenzotriazol-hydrát
t tri piet
s singlct
d dublet
q kvartet
quint kvintet
m multiplet
br broad (široký)
DMSO dimetylsulfoxid
DIBAL diizobutylalumínium hydrid
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej stereo a optické izoméry a racemáty, ako aj jej farmaceutický prijateľné soli, solváty a kryštalické formy, kde vzorec (A) je situovaný v polohe orto, metá alebo para a predstavuje
    R3 R1 R3 R'
    II II —C-C-COR alebo —C=C-COR, kde
    I I R4 R2
    R je vodík;
    -ORa, kde Ra predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl;
    -NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a Ra má uvedený význam a Rb predstavuje vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, kyano, -OH, -O-alkyl, -O-aryl, -O-alkylaryl, -CORC alebo -SO2Rd, kde R predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl a Rd predstavuje alkyl, aryl alebo alkylaryl;
    R1 je alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, kyano;
    -ORe, kde Rc je alkyl, acyl, aryl alebo alkylaryl;
    -O-[CH2]m-ORf, kde R' prestavuje vodík, alkyl, acyl, aryl alebo alkylaryl a m predstavuje celé číslo 1 -8;
    -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú uvedený význam;
    -SRd, kde Rd má uvedený význam;
    -SO2NRaRľ, kde Rf a Ra majú uvedený význam;
    -SO2ORa, kde Ra má uvedený význam;
    -COORd, kde Rd má uvedený význam;
    R2 je vodík, halogén, alkyl, aryl alebo alkylaryl,
    R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík, alkyl, ary] alebo alkylaryl, n je celé číslo 1 - 6,
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OSO2Rd, kde Rd má uvedený význam;
    -OCONRfRa, kde Rf a Ra majú uvedený význam; -NRcCOORd, kde Rc a Rd majú uvedený význam;
    -NRcCORa, kde Rc a Ra majú uvedený význam;
    -NRcRd, kde Rc a Rd majú uvedený význam;
    -NRcSO2Rd, kde Rc a Rd majú uvedený význam;
    -NRcCONRaRk, kde Ra, Rc a Rk sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl;
    -NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc a Rk sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje vodík, alkyl, aryl alebo alkylaryl;
    -SO2Rd, kde Rd má uvedený význam;
    -SORd, kde Rd má uvedený význam;
    -SRC, kde Rc má uvedený význam;
    -SO2NRaRl, kde Rf a Ra majú uvedený význam; -SO2ORa, kde Ra má uvedený význam;
    -CN;
    -CONRcRa, kde Rc a Ra majú uvedený význam;
    D’ je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogén, -CN, -NO2, -NRfRb, kde Rf a Rb majú uvedený význam;
    -ORf, kde Rf má uvedený význam;
    -OSO2Ró, kde Rd má uvedený význam;
    D” je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogén, -CN, -NO2, -NRfRb, kde Rf a Rb majú uvedený význam;
    -ORf, kde Rf má uvedený význam;
    -OSO2Rd, kde Rd má uvedený význam;
    pričom pojem „alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cycklickú alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
    pričom pojem „nižší alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo cycklickú alkylovú skupinu s 3 atómami uhlíka;
    pričom pojem „aryl“ označuje substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, furyl, tienyl alebo pyridyl alebo kondenzovaný cycklický systém ktorýchkoľvck z týchto skupín, ako nafty k a pričom pojem „substituovaný“ označuje alkyl alebo aryl s uvedeným významom, ktorý je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami alkyl, alkoxy, halogén, amino, tiol, nitro, hydroxy, acyl, aryl alebo kyano;
    s výnimkou kyseliny (S)-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxyjfenyljpropánovej a kyseliny 3-{4-[2-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenyljetoxyjfenyl} -(S)-2-etoxypropánovej.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    A je situované v metá alebo para polohe a predstavuje
    R3 R1 —C-C-COR, kde
    I I
    R4 R2
    R je vodík;
    -ORa, kde Ra má význam podľa nároku 1;
    -NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké alebo rôzne a Ra má význam podľa nároku 1 a Rb predstavuje vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, kyano, -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je kyano;
    -ORd, kde Rd má význam podľa nároku 1;
    -O-[CH2]m-ORa, kde m a Ra majú význam podľa nároku 1; R2 je vodík alebo alkyl;
    R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OSO2Rd, kde Rd má význam podľa nároku 1;
    -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa nároku 1; -NRcCOORd, kde Rc a Rd majú význam podľa nároku 1; -NRcCORa, kde Rc a Ra majú význam podľa nároku 1; -NRcRd, kde Rc a Rd majú význam podľa nároku 1; -NRcSO2Rd, kde Rc a Rd majú význam podľa nároku 1;
    -NRcCONRaRk, kde R“, Rc a Rk majú význam podľa nároku 1;
    -NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa nároku 1;
    -SO2Rd, kde Rd má význam podľa nároku 1;
    -SRC, kde Rc má význam podľa nároku 1;
    -CN;
    -CONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa nároku 1;
    D’ je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, alkylaryl, halogén, -CN alebo -NO2;
    -ORh, kde Rh je vodík alebo alkyl;
    D” je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje vodík, alkyl, alkylaryl, halogén, -CN alebo -NO2;
    -ORh, kde Rh má uvedený význam.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A je situované v metá alebo para polohe;
    R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl;
    -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je -O-alkyl;
    R2 je vodík alebo alkyl;
    R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3,
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCOORd, kde Rc a Rd majú význam podľa nároku 1;
    D’ jc vodík;
    D” je vodík.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde
    A je situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
    R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -NRhCOORd, kde R“ má význam podľa nároku 1 a Rh predstavuje vodík alebo alkyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde D je -NRJCOO-alkyl, kde RJ predstavuje vodík alebo nižší alkyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A je situované v metá alebo para polohe.
    R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl;
    -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je -O-alkyl;
    R* je vodík alebo alkyl;
    R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCORa, kde Rc a Ra majú význam podľa nároku 1;
    D’ je vodík;
    D” je vodík.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde
    A jc situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
    R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -NRbCORd, kde Rd má význam podľa nároku 1 a Rh predstavuje vodík alebo alkyl.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde
    D je -NHCORd-alkyl, kde Rd má význam podľa nároku 1.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A je situované v metá alebo para polohe;
    R je -ORa, kde Raje vodík, alkyl alebo alkylaryl;
    -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je -O-alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -SO2Rd, kde Rd má význam podľa nároku 1;
    D’ je vodík;
    D” je vodík.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde
    A je situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
    R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -SO2Rd, kde Rd má význam podľa nároku 1.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A je situované v metá alebo para polohe;
    R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl;
    -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je -O-alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3,
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -SRd, kde Rd má význam podľa nároku 1;
    D’je vodík;
    D” je vodík.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde
    A je situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl;
    -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN;
    R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -SRd, kde Rd má význam podľa nároku 1.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A je situované v metá alebo para polohe;
    R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl, alkylaryl;
    -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je -O-alkyl;
    R2 je vodík alebo alkyl;
    R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3,
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa nároku 1;
    D’ je vodík;
    D” je vodík.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde
    A je situované v para polohe;
    Rje -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl;
    -NH2, -NHO-alkylaryl, -NHCN;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -OCONRd, kde Rd má význam podľa nároku 1.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde
    R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    D je-OCONH-alkyl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A je situovane v metá alebo para polohe;
    Rje -ORa, kde Ra je vodík, alkyl, alkylaryl;
    -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl;
    R1 je -O-alkyl; R2 je vodík alebo alkyl; R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcSO2Rd, kde Rc a Rd majú význam podľa nároku I; D’je vodík;
    D” je vodík.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde A je situované v para polohe;
    Rje -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2> -NHO-alkylaryl alebo -NHCN; R2 je vodík; R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -NRhSO2Rd, kde Rd má význam podľa nároku 1 a Rh je vodík alebo alkyl.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    D je -NRhSO2-alkyl, kde Rh je vodík alebo alkyl.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde A je situované v metá alebo para polohe;
    Rje -ORa, kde Raje vodík, alkyl alebo alkylaryl; -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; R1 je -O-alkyl; R2 je vodík alebo alkyl; R3 je vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcRd, kde Rc a Rd majú význam podľa nároku 1; D’ je vodík;
    D” je vodík.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde A je situované v para polohe;
    Rje -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN; R2 je vodík; R3 je vodík;
    n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje
    -NRbRd, kde Rd má význam podľa nároku 1 a Rh je vodík alebo alkyl.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl;
    D je -NRh-alkyl, kde Rb je vodík alebo alkyl.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A je situované v metá alebo para polohe;
    Rje -ORa, kde Raje vodík, alkyl alebo alkylaryl; -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; R1 je -O-alkyl; R2 je vodík alebo alkyl; R3 je vodík alebo alkyl; R4 je vodík; n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCONRaRk, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa nároku 1;
    D’ je vodík; D” je vodík.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde A je situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN; R2 je vodík; R3 je vodík; n je celé číslo I;
    D je situované v para polohe a predstavuje -NHCONHRd, kde Rd má význam podľa nároku 1.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde R’ je -O-alkyl, výhodne -O-nižší alkyl; D je-NHCONH-alkyl.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A je situované v metá alebo para polohe;
    R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl alebo alkylaryl; -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; R1 je -O-alkyl; R2 je vodík alebo alkyl; R3 je vodík alebo alkyl; R4 je vodík; n je celé číslo 1-3;
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -NRcCSNRaRk, kde Ra, Rc a Rk majú význam podľa nároku 1;
    D’ je vodík;
    D” je vodík.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 25, kde
    A je situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN; R2 j e vodík;
    R3 je vodík; n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -NHCSNHRd, kde Rd má význam podľa nároku 1.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 26, kde
    R1 je -O-nižší alkyl;
    D je -NHCSNH-alkyl.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A je situované v metá alebo para polohe;
    R je -ORa, kde Ra je vodík, alkyl, alkylaryl; -NHRb, kde Rb je vodík, alkyl, alkylaryl, kyano, -O-alkyl alebo -O-alkylaryl; R1 je -O-alkyl; R2 je vodík alebo alkyl; R3 je vodík alebo alkyl; R4 je vodík;
    n je celé číslo 1-3,
    D je situované v orto, metá alebo para polohe a predstavuje -OSO2Rd, kde Rd má význam podľa nároku 1;
    D’je vodík;
    D” je vodík.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 28, kde
    A je situované v para polohe;
    R je -OH, -O-alkyl, -O-alkylaryl; -NH2, -NHO-alkylaryl alebo -NHCN; R2 je vodík;
    R3je vodík; n je celé číslo 1;
    D je situované v para polohe a predstavuje -OSO2-alkyl alebo -OSO2-alkylaryl.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, kde R1 je -O-alkyl, výhodne -O-nižši alkyl; Dje -OSO2-a1kyl.
  31. 31. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorou je kyselina 2-etoxy-3- (4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy] fenyl} propánová;
    kyselina 3- (4-[2-(4-zerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy] fenyl} -2-etoxypropánová;
    kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-metánsulfonylfenyl)etoxy]fenyl} propánová;
    kyselina 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfanylfenyl)etoxy]fenyl} propánová;
    kyselina 2-etoxy-3- {4-[2-(4-izobutyrylaminofenyl)etoxy]fenyl} propánová;
    etylester kyseliny 3-{4-[2-(4-/erc-butylkarbamoyloxyfenyljetoxyjfenyl) -2-etoxypropánovej;
    kyselina 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonylaminofenyl)etoxyjfenyl} propáno vá;
    amid kyseliny jV-kyano-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}propánovej;
    amid kyseliny N-benzyloxy-2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} propánovej;
    amid kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej;
    etylester kyseliny 3-etoxy-3-(3-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)propoxy]fenyl}propánovej;
    kyselina 2-etoxy-3-(4- {2-[4-(2-propánsulfonyloxy)fenyl]etoxy} fenyljpropánová;
    kyselina 3-(4-(2- (4-[rerc-butoxykarbonyl(metyl)amino]fenyl}etoxy)fenyl]-(S)-2-etoxypropánová;
    kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- {2-[4-(metoxykarbonylamino)fenyljetoxy} fenyljpropánová;
    etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metylkarbamoyloxyfenyljetoxy] fenyl} propánovej;
    kyselina 3-(4- (2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]etoxy} fenyl)-(S)-2-etoxypropánová;
    kyselina 3- (4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]-3 -metoxyfenyl} -2-etoxypropánová;
    metylester kyseliny 3-{4-[2-(4-tórc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej;
    kyselina (S)-2-etoxy-3-(4- {2-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]etoxy} fenyljpropánová;
    a kde je to možné, ich stereo- a optické izoméry a racemáty ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a kryštalické formy.
  32. 32. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde zlúčenina je jedným z možných enantiomérov.
  33. 33. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznal! u j ú c i sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky:
    aj kondenzáciu zlúčeniny vzorca (II)
    D so zlúčeninou vzorca (III) alebo (IV)
    R1 , 1 H2C-COR (111^ alebo L\ L2—p-CH-COR , J 1 (IV) L3 R1
    v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n, R, R1 a R3 majú význam podľa nároku 1 a L1 = L2 = L3 sú fenyl alebo Ľ = L2 sú ORd (kde Rd má význam podľa nároku 1) a L3 je =0, po ktorej v prípade potreby nasleduje redukcia dvojitej väzby a odstránenie chrániacich skupín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde R2 a R4 sú vodíky, alebo
    b) reakciu karbonylovej zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (VII)
    R1
    I
    H-C-COR
    I
    R2 v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n, R1 a R3 majú význam podľa nároku 1 a R2 je alkyl, aryl alebo alkylaryl, s nasledujúcou dehydroxyláciou a v prípade potreby odstránením chrániacich skupín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde A je -CR3R4-CR'R2-COR, kde R4 jc vodík, alebo
    c) reakciu zlúčeniny vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (VII)
    Ri
    I
    H-C-COR
    I
    R2 (VII), v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n, R, R1, R2, R3 a R4 majú význam podľa nároku 1 a X je odchádzajúca skupina, v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde A je -CR3R4-CR'R2COR, alebo
    d) reakciu zlúčeniny vzorca (V) [CH2]n-CH2-Ri (V) so zlúčeninou vzorca (X) (X), v ktorých vzorcoch D, D’, D”, n a A majú význam podľa nároku 1 a R1 je -OH alebo odchádzajúca skupina, s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín, alebo
    e) konverziu zlúčeniny vzorca (XI) v ktorom vzorci D, D’, D”, n, R, R2, R3 a R4 majú význam podľa nároku 1 a X” je -OH, v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde A je -CR3R4-CR’R2-COR, kde R1 je
    -ORC, kde Rc má význam podľa nároku 1, -O-[CH2]ra-ORf, kde m a Rf majú význam podľa nároku 1, -OCONRaRc, kde Ra a Rc majú význam podľa nároku 1,
    f) reakciu zlúčeniny vzorca (XIII) (VII), (XIII) s tiolom, v ktorom vzorci D, D’, D”, n, R, R2, R3 a R4 majú význam podľa nároku 1 a X’ je halogén, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde A jc -CR3R4-CR’R2-COR, kde R1 je -SRd, kde Rd má význam podľa nároku 1; alebo
    g) reakciu zlúčeniny vzorca (XIV) s vhodným činidlom a s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín, v ktorom vzorci D’, D”, n a A majú význam podľa nároku 1 a X1 je -OH, -SH alebo -NRCH, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde D je -OSO2Rd, -SRC, -OCONRfRa, -NRcCOORd, -NRcCORa, -NRcRd, -NRcCONRaRk, -NRcSO2Rd a -NRcCSNRaRk; kde Ra, Rc, Rd, Rf, Rg a Rk majú význam podľa nároku 1, alebo
    h) hydrolýzu zlúčeniny vzorca (I), kde R je -ORP, kde Rp je chrániaca skupina, čím sa získa zlúčenina vzorca (1), kde R je -OH, alebo
    i) reakciu zlúčeniny vzorca (I), kde R je -OH, so zlúčeninou vzorca HNRaRb, kde Ra a Rb majú význam podľa nároku 1, čím sa získa zlúčenina vzorca (I), kde R je -NRaRb, alebo
    j) oxidáciu zlúčeniny vzorca (XV) a v prípade potreby s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín, v ktorom vzorci D’, D”, n a A majú význam podľa nároku 1 a X2 je -SORd alebo -SRd, kde Rd má význam podľa nároku 1, čim sa získa zlúčenina vzorca (I), kde D je -SO2Rd alebo -SORd; po čom v prípade potreby možno zlúčeninu získanú podľa ktoréhokoľvek zo spôsobov a) - j) skonvertovať na stereoizomér, jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej solvát, napríklad hydrát.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32.
  35. 35. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na použitie ako liečivo.
  36. 36. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 ako účinnú zložku voliteľne spoločne s prijateľným nosičom, adjuvans a/alebo riedidlom.
  37. 37. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu liečiva na profylaxiu a/alebo liečbu klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou.
  38. 38. Použitie podľa nároku 37, kde profylaxiou a/alebo liečbou klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou je profylaxia a/alebo liečba dyslipidémie pri takých stavoch.
  39. 39. Použitie podľa nároku 37, kde profylaxiou a/alebo liečbou klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou je profylaxia a/alebo liečba hyperglykémie pri diabetes mellitus nezávislom od inzulínu.
  40. 40. Farmaceutická formulácia na profylaxiu a/alebo liečbu klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32.
SK1769-2000A 1998-06-04 1999-05-31 Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie SK284849B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801990A SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801991A SE9801991D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative II
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PCT/SE1999/000942 WO1999062871A1 (en) 1998-06-04 1999-05-31 New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17692000A3 SK17692000A3 (sk) 2001-05-10
SK284849B6 true SK284849B6 (sk) 2006-01-05

Family

ID=27355926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1769-2000A SK284849B6 (sk) 1998-06-04 1999-05-31 Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6630600B1 (sk)
EP (1) EP1084102B1 (sk)
JP (2) JP3723739B2 (sk)
KR (1) KR20010052529A (sk)
CN (1) CN1312795A (sk)
AR (1) AR035305A1 (sk)
AT (1) ATE251130T1 (sk)
AU (1) AU752262B2 (sk)
BR (1) BR9910921A (sk)
CA (1) CA2334374A1 (sk)
DE (1) DE69911770T2 (sk)
DK (1) DK1084102T3 (sk)
DZ (1) DZ2799A1 (sk)
EE (1) EE04463B1 (sk)
ES (1) ES2209457T3 (sk)
HK (1) HK1034957A1 (sk)
HU (1) HUP0103226A3 (sk)
ID (1) ID29457A (sk)
IL (1) IL139635A0 (sk)
IS (1) IS5744A (sk)
MA (1) MA26634A1 (sk)
MY (1) MY129581A (sk)
NO (1) NO20006116L (sk)
NZ (1) NZ508453A (sk)
PL (1) PL344681A1 (sk)
PT (1) PT1084102E (sk)
SK (1) SK284849B6 (sk)
TN (1) TNSN99103A1 (sk)
TR (1) TR200003583T2 (sk)
TW (1) TW548263B (sk)
UA (1) UA66852C2 (sk)
WO (1) WO1999062871A1 (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
CA2392038A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904412D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
AU2034601A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-(4-(2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy)phenyl)-(s) 2-ethoxy propanoic acid
SE9904413D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
US7084177B2 (en) 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
ES2433466T3 (es) 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0509515A (pt) 2004-04-03 2007-09-11 Astrazeneca Ab composto, formulação farmacêutica, uso de um composto método para tratamento de doenças, e, processo para a preparação de um composto
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
WO2006029575A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences NOVEL α-ALKYLOXY PROPIONIC ACIDS, THEIR PREPARATION METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USES
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2006291234A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7442818B2 (en) * 2006-03-14 2008-10-28 David Rubin Method of making esters and catalysts therefore
FR2917084B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl propanoique activateurs des recpteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
FR2917086B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
SG190029A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
MX2016000724A (es) * 2013-07-22 2016-04-13 Metabolic Solutions Dev Co Llc Compuestos de reserva de los receptores activados del proliferador de peroxisoma (ppar) para el tratamiento de enfermedades metabolicas.
EP3037408A4 (en) * 2013-08-23 2017-03-08 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Harmful organism control agent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I

Also Published As

Publication number Publication date
PT1084102E (pt) 2004-02-27
SK17692000A3 (sk) 2001-05-10
AU752262B2 (en) 2002-09-12
EE200000725A (et) 2002-06-17
CN1312795A (zh) 2001-09-12
DK1084102T3 (da) 2004-02-02
BR9910921A (pt) 2001-03-06
EP1084102A1 (en) 2001-03-21
JP2002516899A (ja) 2002-06-11
CA2334374A1 (en) 1999-12-09
DZ2799A1 (fr) 2004-06-20
US6630600B1 (en) 2003-10-07
TNSN99103A1 (fr) 2005-11-10
AR035305A1 (es) 2004-05-12
HUP0103226A2 (hu) 2002-01-28
ES2209457T3 (es) 2004-06-16
MA26634A1 (fr) 2004-12-20
NO20006116L (no) 2001-02-02
IL139635A0 (en) 2002-02-10
ATE251130T1 (de) 2003-10-15
HK1034957A1 (en) 2001-11-09
NO20006116D0 (no) 2000-12-01
HUP0103226A3 (en) 2003-11-28
MY129581A (en) 2007-04-30
JP3723739B2 (ja) 2005-12-07
WO1999062871A1 (en) 1999-12-09
TR200003583T2 (tr) 2001-05-21
KR20010052529A (ko) 2001-06-25
ID29457A (id) 2001-08-30
TW548263B (en) 2003-08-21
NZ508453A (en) 2003-06-30
EE04463B1 (et) 2005-04-15
DE69911770D1 (de) 2003-11-06
AU4667299A (en) 1999-12-20
PL344681A1 (en) 2001-11-19
DE69911770T2 (de) 2004-08-19
IS5744A (is) 2000-11-29
US20060173204A1 (en) 2006-08-03
JP2004346079A (ja) 2004-12-09
US20040229949A1 (en) 2004-11-18
EP1084102B1 (en) 2003-10-01
UA66852C2 (uk) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284849B6 (sk) Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie
SK17682000A3 (sk) Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej
EP1237857B1 (en) New phenalkyloxy-phenyl derivatives
SK17672000A3 (sk) Derivát kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej
KR100787072B1 (ko) 3개의 치환기가 있는 신규 페닐 유도체 및 그 유사체
JP4173799B2 (ja) 新規フェニルアルキルオキシ−フェニル誘導体
AU2002256960A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
US20070149614A1 (en) Guanidine and amidine acid derivatives and analogs and methods of using the same
RU2243214C2 (ru) Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты
CZ20004482A3 (cs) Nové deriváty a analogy kyseliny 3- arylpropionové
MXPA00011610A (en) New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs