JP4173799B2

JP4173799B2 - 新規フェニルアルキルオキシ−フェニル誘導体

Info

Publication number: JP4173799B2
Application number: JP2003500043A
Authority: JP
Inventors: フェジェルハグ，ヨナス; リ，ランナ; リンドステト，アルステルマルク・エヴァ−ロッテ
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2008-10-29
Anticipated expiration: 2022-05-30
Also published as: HK1068607A1; ZA200309211B; US20040176444A1; WO2002096863A1; US7241923B2; MXPA03011004A; SE0101978D0; CN1535261A; AU2002256960B2; BR0210123A; NO20035248D0; CN1275940C; IL159064A0; JP2004534045A; KR20040004670A; CA2448645A1; EP1404649A1

Description

本発明は、インスリン抵抗性に関連する臨床症状において有用性をもつ式（Ｉ）の特定のフェニルアルキルオキシフェニル誘導体及び類似体、かかる化合物の製造法、それらの治療的使用法並びにこれらを含む医薬組成物に関する。

全身または骨格筋、心筋、脂肪及び肝臓などの個々の組織におけるインスリンの作用に対する低い感受性として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の有無にかかわらず多くの個体に見られる。このインスリン抵抗性症候群、IRSは、インスリン過剰血症、あるいは２型糖尿病、動脈性高血圧症、中心性(内臓)肥満、高VLDL(超低比重リポタンパク質)及び低HDL(高比重リポタンパク質)濃度によって通常特徴付けられる乱れたリポタンパク質レベルとして観察される高コレステロール血症(dyslipidemia)、小さな、密なLDL(低比重リポタンパク質)粒子の存在及び低い繊維素溶解現象を伴うインスリン抵抗性を含む発現の一群を指す。

近年の疫学的研究では、インスリン抵抗性の個体、特に心筋梗塞症及び発作に罹患している個体は、心血管の罹患率及び死亡率の危険性が非常に高いと述べられている。非インスリン依存性糖尿病では、これらのアテローム性動脈硬化症に関連する症状は、全死因の80%に及ぶ。

臨床医学において、IRSでインスリン感受性を高め、アテローム性動脈硬化症の早い進行を起こすと考えられている高コレステロール血症を治す必要性については、目下、ほんの僅かしか認識されていない。

さらに、今日、IRSに関連する代謝異常を治すのに利用可能な薬物療法はない。今日まで、２型糖尿病の処置は、疾病に関連する炭水化物(糖質)代謝の乱れた制御を調整することに注目されてきた。スルホニルウレア類などの分泌促進薬による内因性インスリン分泌の刺激及び、必要に応じた外因性インスリンの投与は、血糖値を正常化するのに頻繁に使用される方法であるが、どちらかというとインスリン抵抗性をさらに促進し、IRSの他の発現を調整せず、心筋梗塞症及び死亡率を低下もさせないのである。さらにそのような処置には、合併症を伴う低血糖症の重大な危険性がある。

他の治療方針は、ビグアニド類、たとえばメトホルミン(methoformin)、またはグルコシダーゼ阻害剤、たとえばアカボース(acabose)を含むグルコース代謝または吸収における異常に注目してきた。これらの薬剤は、ある程度は有効であったが、その不十分な臨床効果には副作用を伴う。

新規治療方針は、たとえば核のレセプターでの反発作用を介してその作用を少なくとも一部仲介するチアゾリジンジオン類などのインスリン感受性増強薬の使用を包含する。シグリタゾン(ciglitazone)はこの種のプロトタイプである。IRSの動物モデルでは、これらの化合物は、脂質輸送における作用を介してインスリン感受性を高め、骨格筋、肝臓及び肪腫におけるインスリン作用を操作し、導くことによって、インスリン感受性及び関連する高トリグリセリド血症及びインスリン過剰血症、並びに糖尿病における高血糖症を治すようである。

臨床成果におけるシグリタゾン並びに後述するチアゾリジンジオン類は、許容し難い毒性のため、伝えられるところでは開発が中断されていたり、または効力が不十分であるという。

従って、インスリン感受性増強特性をもった新規且つ優れた化合物の需要がある。
同時係属のPCT国際特許出願第SE00/02383号は、インスリン抵抗性に関連する症状の処置のための一般式(I)：

の化合物、並びにその立体異性体及び光学異性体及びラセミ化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び結晶形が開示され、式中、
Ａは、オルト、メタまたはパラ位に配置され、

を表し、式中、Xが０であるとき、Rはシアノであり、
Xが１であるとき、Rは、以下のものである：
-BR^aまたはSCOR^a、ここでBはO、Ｓ、SOまたはSO₂であり、ここでR^aは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、ここで前記アルキル、アリールまたはアルキルアリール基は場合によりR^bにより１回以上置換され、ここでR^bはアルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、-NR^cR^c、=O、ハロゲン、-OH、-SH、-Oアルキル、-Oアリール、-Oアルキルアリール、-COR^c、-SR^d、-SOR^dまたは-SO₂R^dを表し、ここでR^cは、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R^dはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す；
-BB^lR^a、ここでＢがS、SOまたはSO₂であるとき、B^lはOであるか、あるいはBがOであるとき、B^lはS、SOまたはSO₂であり、ここでB及びR^aは上記定義通りである；
あるいはRは、NR^aR^aであり、ここでR^aはそれぞれ同一または異なり、ここでR^aは上記定義の通りである；
R²は、以下のものを表す：アルキル、ハロゲン、アリール、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロまたはシアノ、ここで前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキルアリール及びアルキニル基は場合によりR^bにより置換され、ここでR^bは上記定義の通りである；
-BR^a、ここでB及びR^aは上記定義の通りである；
-SO₂NR^aR^f、ここでR^fは水素、アルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R^aは上記定義の通りである；
-SO₂OR^a、ここでR^aは上記定義の通りである；
-OCONR^fR^a、ここでR^f及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cCOOR^d、ここでR^c及びR^dは上記定義の通りである；
-NR^cCOR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-CONR^cR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cSO₂R^d、ここでR^c及びR^dは上記定義の通りである；
-NR^cCONR^aR^k、ここでR^a及びR^cは上記定義の通りであり、及びR^kは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである；
あるいはR²は-NR^cR^aであり、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りであり；
R¹、R³及びR⁴は、同一または異なり、それぞれ水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロゲンまたはアルキルアリールを表し、ここで前記アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル基は場合によりR^bにより置換される；
ｎは１〜６の整数であり；
Xは０または１の整数であり；
ｍは０または１の整数であり；
Dは、オルト、メタまたはパラ位に配置され、以下のものを表す：アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、-CN及びNO₂、ここで前記アルキル、アリールまたはアルキルアリール基は、場合によりR^bにより置換され；
-NR^cCOOR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cCOR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cSO₂R^d、ここでR^c及びR^dは上記定義の通りである；
-NR^cCONR^kR^c、ここでR^a、R^c及びR^kは上記定義の通りである；
-NR^cCSNR^aR^k、ここでR^a、R^c及びR^kは上記定義の通りである；
-OR^a、ここでR^aは上記定義の通りである；
-OSO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
-SO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
-SOR^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
-SR^c、ここでR^cは上記定義の通りである；
-SO₂NR^aR^f、ここでR^f及びR^aは上記定義の通りである；
-SO₂OR^a、ここでR^aは上記定義の通りである；
-CONR^cR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-OCONR^fR^a、ここでR^f及びR^aは上記定義の通りである；
D'は、オルト、メタまたはパラ位に配置され、以下のものを表す：水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、-CN、-NO₂、
-NR^fR^b、ここでR^f及びR^bは上記定義の通りである；
-OR^f、ここでR^fは上記定義の通りである；
-OSO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
D"は、オルト、メタまたはパラ位に配置され、以下のものを表す：水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、-CN、-NO₂、
-NR^fR^b、ここでR^f及びR^bは上記定義の通りである；
-OR^f、ここでR^fは上記定義の通りである；
-OSO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである。

この出願で開示された化合物は、本出願の請求の範囲には入らない。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

の化合物、並びにその立体異性体及び光学異性体及びラセミ化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び結晶形に関し、式中、
Ａは、オルト、メタまたはパラ位に配置され、

を表し、式中、ｘが０であるとき、Rはシアノであり、
ｘが１であるとき、Rは、以下のものである：
-BR^a、OCOR^a、またはSCOR^a、ここでBはO、Ｓ、SOまたはSO₂であり、ここでR^aは水素、アルキル、アリール、アルキルアリールオキシまたはアルキルアリールを表し、ここで前記アルキル、アリールまたはアルキルアリール基は場合によりR^bにより１回以上置換され、ここでR^bはアルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、-NR^cR^c、=O、ハロゲン、-OH、-SH、-Oアルキル、-Oアリール、-Oアルキルアリール、-COR^c、-SR^d、-SOR^dまたは-SO₂R^d(好ましくは、R^bは、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、-NH₂、=O、ハロゲン及び-OHから選択される)を表し、ここでR^cは、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R^dはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す；
-BB^lR^a、ここでＢがS、SOまたはSO₂であるとき、B^lはOであるか、あるいはBがOであるとき、B^lはS、SOまたはSO₂であり、ここでB及びR^aは上記定義通りである；
あるいはRは、-NR^aR^aであり、ここでR^aはそれぞれ同一または異なり、ここでR^aは上記定義の通りであり；
R²は、以下のものを表す：アルキル、ハロゲン、アリール、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロまたはシアノ、ここで前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキルアリール及びアルキニル基は場合によりR^bにより置換され、ここでR^bは上記定義の通りである；
-BR^a、ここでB及びR^aは上記定義の通りである；
-SO₂NR^aR^f、ここでR^fは水素、アルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R^aは上記定義の通りである；
-SO₂OR^a、ここでR^aは上記定義の通りである；
-OCONR^fR^a、ここでR^f及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cCOOR^d、ここでR^c及びR^dは上記定義の通りである；
-NR^cCOR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-CONR^cR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cSO₂R^d、ここでR^c及びR^dは上記定義の通りである；
-NR^cCONR^aR^k、ここでR^a及びR^cは上記定義の通りであり、及びR^kは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである；
あるいはR²は-NR^cR^aであり、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りであり；
R¹、R³及びR⁴は、同一または異なり、それぞれ水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロゲンまたはアルキルアリールを表し、ここで前記アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル基は場合によりR^bにより置換される；
ｘは０または１の整数であり（好ましくはｘは１である）；
Eは、式ｉ：

の基または、式ii：

の基を表し、ここでXはS、O、NR^z(ここでR^zは下記定義の通りである)、CH=NまたはN=CHであり、及びＹはCHまたはNを表すか、あるいはXは-CH=CH-を表し、及びYはNを表し；
またはEは、式iii：

の基を表し、ここでXはS、O、NR^z、-CH=Nまたは-N=CHであり、及びYはCHまたはNであるか；またはXは、-CH=CHを表し、及びYはNを表し、ここでR^zは、水素、アルキル、アリール、アルキルオキシアリール、アルキルビフェニルイル、アルコキシアルキルアリール、アシルビフェニルイル、アルキルフタルイミド、SO₂R^z、COR^dまたはアルキルアリール(好ましくは、R^zは、水素、アルキル及びアルキルアリールから選択される)を表し、ここで前記アルキル、アリール、アルキルオキシアリールまたはアルキルアリール基は、場合によりR^bにより１回以上置換され、ここでR^bはアルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、-NR^cR^c、=O、ハロゲン、-OH、-SH、-Oアルキル、-Oアリール、-Oアルキルアリール、-COR^c、-SR^d、-SOR^d、または-SO₂R^d(好ましくは、R^dはアルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、-NH₂、=O、ハロゲン及び-OHから選択される)を表し、ここでR^cは、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、R^dはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す；
またはEは、式iv：

の基を表し；
またはEは、式v：

の基を表し、これは窒素原子を介してＬに結合しており；
またはEは、式vi：

の基を表し；
またはEは、式vii：

の基を表し、ここでDは、以下のものを表す：H、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、-CN及びNO₂、ここで前記アルキル、アリールまたはアルキルアリール基は、場合によりR^bにより置換される；
-NR^cCOOR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cCOR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-NR^cSO₂R^d、ここでR^c及びR^dは上記定義の通りである；
-NR^cCONR^kR^c、ここでR^a、R^c及びR^kは上記定義の通りである；
-NR^cCSNR^aR^k、ここでR^a、R^c及びR^kは上記定義の通りである；
-OR^a、ここでR^aは上記定義の通りである；
-OSO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
-SO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
-SOR^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
-SR^c、ここでR^cは上記定義の通りである；
-SO₂NR^aR^f、ここでR^f及びR^aは上記定義の通りである；
-SO₂OR^a、ここでR^aは上記定義の通りである；
-CONR^cR^a、ここでR^c及びR^aは上記定義の通りである；
-OCONR^fR^a、ここでR^f及びR^aは上記定義の通りである；
mは０または１の整数である(好ましくはｍは１である）；
D'は、以下のものを表す：水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、-CN、-NO₂、
-NR^fR^b、ここでR^f及びR^bは上記定義の通りである；
-OR^f、ここでR^fは上記定義の通りである；
-OSO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
CH=CH-COOR^c、ここでR^cは上記定義の通りである；
D"は、以下のものを表す：水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、-CN、-NO₂、
-NR^fR^b、ここでR^f及びR^bは上記定義の通りである；
-OR^f、ここでR^fは上記定義の通りである；
-OSO₂R^d、ここでR^dは上記定義の通りである；
Lは、Oまたは、以下の、O、S、SO、SO₂、CO、NR^t、CONR^t、NR^tCO、OC(O)NR^t、NR^tC(O)O、SO₂NR^t、R^tNSO₂、若しくはR^tN-CO-NR^tの一つ以上によって場合により割り込まれているか、または終端している１〜６個の炭素原子をもつアルキレン鎖を表し、但し、これらは互いに結合せず、ここで前記アルキレン鎖の炭素は、一つ以上のアルキル、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアリール、シアノ、NR^cR^c、ハロ、SH、Oアルキルアリール、COR^c、-COR^c、-SR^d、-SOR^d、若しくは-SO₂R^d、またはアルコキシで置換されていてもよく、但し、Eが式iの基であるとき、Lは[CH₂]_n-CH₂-O(式中、ｎは１〜６の整数である)を表さず、R^tは、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルビフェニルイルを表し、ここでアルキル鎖はそれぞれ、一つ以上のヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよく、場合により一つ以上のOにより割り込まれており、但し二つのヘテロ原子は同一炭素原子に結合しない。

好ましくは、Lは、O、C1、C2、C3、C4若しくはC5アルキレン鎖または式：(CH₂)_aZ¹(CH₂)_bZ²の基を表す{式中、aは０、１、２または３であり；Z¹は存在しないか、またはO、S、SO、SO₂、CO、NR^t、CONR^t、NR^tCO、OC(O)NR^t、NR^tC(O)O、SO₂NR^t、R^tNSO₂若しくはR^tN-CO-NR^tを表し、ｂは１、２または３であり、Z²は存在しないか、またはO、S、SO、SO₂、CO、NR^t、CONR^t、NR^tCO、OC(O)NR^t、NR^tC(O)O、R^tN-CO-NR^tを表し、ここでR^tは上記定義の通りであり、前記アルキレン鎖は全て、以下のアルキル、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアリール、シアノ、NR^cR^c、ハロ、SH、Oアルキルアリール、COR^c、-COR^c、-SR^d、-SOR^d、または-SO₂R^d、またはアルコキシの一つ以上で場合により置換され、ここでR^dは上記定義の通りであり、但し、Z¹及びZ²は同時に存在しないことはない}。

「医薬的に許容可能な塩」が考えられる場合には、かかる塩は、医薬的に許容可能な酸付加塩及び塩基付加塩のいずれをも包含する。式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩としては、たとえば、十分に塩基性である式Iの化合物の酸付加塩、たとえば無機若しくは有機の酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸との酸付加塩；あるいはたとえば十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、たとえばナトリウム、カルシウム若しくはマグネシウム塩などのアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、あるいはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩がある。

式Iの化合物のin-vivo加水分解可能なエステルは、親分子(parent molecule)のプロドラッグの一つの型に過ぎない。アミドプロドラッグなどの親分子の他のプロドラッグも考えられ、当業者の能力の範囲内で日常的な方法によって製造することができる。式Iの化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。種々のプロドラッグが当業界で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下のものを参照されたい：
a) Design of Prodrugs、H.Bundgaard編、(Elsevier，1985年)及びMethods in Enzymology、42巻：309〜396頁、K.Widderら編(Academic Press，1985年)；
b) A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen及びH.Bundgaard編、第５章、”Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard、113〜191頁(1991年)；
c) H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews，８巻：１〜38頁(1992年)；
d) H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences，77巻：285頁(1988年)；及び
e) N.Kakeyaら、Chem Pharm Bull，32巻、692頁(1984年)。

プロドラッグの好ましい例としては、式Iの化合物のin-vivo加水分解可能なエステルが挙げられる。カルボキシに関する好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、C_1-8アルキルエステル類、C_5-8シクロアルキルエステル類、環式アミンエステル類、C_1-6アルコキシメチルエステル類、たとえばメトキシメチル、C_1-6アルカノイルオキシメチルエステル類、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、C_3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC_1-6アルキルエステル類、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル類、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；及びC_1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル、ここでアルキル、シクロアルキル及び環式アミノ基は、場合によりたとえばフェニル、ヘテロサイクリル(heterocyclcyl)、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはベンジルオキシにより置換され、本発明の化合物のどのカルボキシ基で形成されてもよい。本発明の特に好ましい化合物は、式中、Ｒがヒドロキシ基のプロドラッグを表すものである。

本発明の特定の化合物は溶媒和状態、たとえば水和状態、並びに非溶媒和状態で存在し得ることも理解されよう。本発明は、そのような全ての溶媒和形を含むものとする。
置換基OR^aがアルキルアリール基を表すとき、好ましいアルキルアリールはベンジルである。

本明細書及び付記請求の範囲を通して、所定の化学式または名前は、全ての立体異性体及び光学異性体及びラセミ化合物、並びに、かかる異性体及び鏡像異性体が存在する場合には、それぞれの鏡像異性体の種々の割合の混合物、並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物、たとえば水和物を包含する。異性体は慣用法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別晶出により分離することができる。鏡像異性体は、たとえば分別晶出、分割またはHPLCによりラセミ化合物から単離することができる。ジアステレオマーは、たとえば分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体混合物から分離により単離することができる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下で、キラル出発物質からキラル合成により、またはキラル試薬を使用する誘導により製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。

以下の定義は、本明細書及び付記請求の範囲に適用すべきものである。
他に記載も示しもしない限り、「アルキル」なる用語は、１〜１２個の炭素原子をもつ直鎖若しくは分岐アルキル基、または３〜６個の炭素原子をもつ環式アルキル原子を指し、ここで前記アルキルは置換されているか、非置換である。「低級アルキル」なる用語は、１〜３個の炭素原子をもつ直鎖若しくは分岐アルキル基、または３個の炭素原子をもつ環式アルキルを指し、ここで前記アルキルは置換されているか、非置換である。前記アルキル及び低級アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル並びに、直鎖及び分岐鎖のペンチル及びヘキシル、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び三級ブチルである。

他に記載も示しもしない限り、「アルコキシ」なる用語は、O-アルキルを指し、ここでアルキルとは上記定義の如きである。
他に記載も示しもしない限り、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すものとし、フッ素が好ましい。

他に記載も示しもしない限り、「アリール」なる用語は、置換または非置換のフェニル、フリル、チエニル若しくはピリジル基、またはこれらの基の任意のものの融合環系、たとえばナフチルを指す。

他に記載も示しもしない限り、「置換」なる用語は、一つ以上のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリールまたはシアノ基により置換された上記定義の如きアルキルまたはアリール基を指す。

他に記載も示しもしない限り、「アルキルアリール」なる用語は、

｛式中、ｎは１〜６の整数であり、R^r及びRⁱは同一または異なり、それぞれ水素または、上記定義の如きアルキル若しくはアリール基を表す｝を指す。

他に記載も示しもしない限り、「アシル」なる用語は、基：

｛式中、R^jは水素、上記定義の如きアルキル、アルコキシ、アリール及びアルキルアリールである｝を指す。

他に記載も示しもしない限り、「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、一つ以上の二重結合または三重結合をもち、且つ最大６個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子をもつ直鎖または分岐の、置換または非置換の不飽和炭化水素基を指す。

他に記載も示しもしない限り、「保護基」なる用語は、標準的なテキスト”Protecting groups in Organic Synthesis”、第２版(1991年)、Greene及びWutsに記載の如く保護基を指す。この保護基は、Wang樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマーであってもよい。
製造方法
本発明の化合物は、以下のいずれの方法に従っても以下に概説の如く製造することができる。しかしながら本発明は、これらの方法に限定されず、本化合物は当業界で構造的に関連する化合物に関して記載されているように製造することもできる。

Ａ．式Iの化合物｛式中、RまたはR²は、定義される場合には、-OR^d、-SCOR^d、-SR^d、-OSO₂R^d、-NR^cCOOR^a、-NR^cCOR^a、-NR^aCONR^aR^kまたは-NR^cSO₂R^dである｝は、式Iの化合物｛式中、ＲまたはR^２はそれぞれ-OH、-SHまたは-NHR^aである｝と、好適な試薬、たとえばチオエート、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート、クロロホーメート、またはエーテル用の付加試薬、たとえばハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アリールとの反応により製造することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従って、または実施例に記載の如く実施することができる。アルキルまたはアリールエーテル類の形成に関する好適な参考文献は、”Comprehensive Organic Transformations”、R.C.Larock（VCH Publishers Inc)、1989年、445〜448頁である。チオエーテル形成に関しては”Advanced Organic Chemistry”、J.March（第４版)、John Wiley＆Sons、407〜409頁、スルホネート形成に関しては、同498〜499頁、アミド類形成に関しては、同417〜418頁、アミン類形成に関しては、同411〜413頁である。

Ｂ．式Iの化合物｛式中、RまたはR²は、定義される場合には、-SR^aまたは-SCOR^aである}は、式Iの化合物｛式中、RまたはR²基はそれぞれ、たとえば-OSO₂R^aである｝と好適な試薬YSR^aまたはYSCOR^a｛式中、Yはカチオンである｝それぞれと反応により製造することができる。好適には、この反応はDMFまたはメタノールなどの不活性溶媒中、室温で、好適な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、LiAlH₄またはDIBAHで実施する。

Ｃ．式Iの化合物のオレフィン型の式Iの化合物の飽和型への還元は、炭素−炭素二重結合を還元する為の公知の広範な種類の還元方法、たとえば水素転移試薬(たとえばジエチル-2,5-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート)または、低級アルコール(たとえばメタノール)中の適当な触媒、マグネシウムまたはナトリウムアマルガムの存在下での接触水素化を使用して実施することができる。

接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル類、低級脂肪酸、特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチルまたは酢酸の単独または混合物中で実施することができる。使用した触媒の例としては、パラジウムブラック、活性炭に担持させたパラジウム、酸化プラチナまたはウィルキンソン触媒が挙げられる。この反応は、目的とする反応の反応性に依存して、種々の温度及び圧力で実施することができる。

ジエチル-2,5-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレートを使用する水素転移反応の場合には、等モルの反応体を混合し、この混合物を不活性雰囲気下または真空下で融解するまで(140℃〜250℃)温める。

Ｄ．本発明の式Iの化合物は、式VIII：

｛式中、X¹⁰⁰は、離脱基、たとえばハロゲン、スルホネートまたはトリフレートである｝の化合物と、式IXb：

｛式中、E、L、R¹、R²、R³、R⁴、X¹⁰⁰及びD"は、上記定義の通りである｝の化合物とのアルキル化反応、続いて所望により全ての保護基の除去により製造することができる。

このアルキル化段階で、式IXの化合物は、一種以上の塩基、たとえば炭酸カリウム、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、水素化ナトリウム、LDA、ブチルリチウムまたはLHMDSの存在下、不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、DMFまたはジクロロメタン中、好適な温度及び時間で、式VIIIの化合物と反応させる。この反応は、実施例記載の如く、または文献｛Synth.Comm.19巻(788)1167〜1175頁｝で公知の標準的な方法により実施することができる。

式VIIIの化合物は、式X：

｛式中、E、L、D"、R¹及びR³は上記定義通りである｝のアルコールから標準的な方法を使用して製造することができる。

式Xの化合物は、水素化ホウ素リチウム若しくは水素化ホウ素ナトリウムなどのカルボニル基をヒドロキシル基に転換するのに公知の還元試薬を用いる還元、または標準的な方法によりオルガノリチウム若しくはグリニヤール試薬などの有機金属化合物を用いる反応により、式IIIの化合物から製造することができる。

Ｅ．本発明の式Iの化合物は、式VIの化合物と、式XI：

{式中、D"、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰¹、ｘ及びRは、上記定義通りである}の化合物との反応により、上記と同様の反応で製造することができ、追加の保護基が必要な場合もある。

式XIの化合物は、市販品の出発物質と、式IVまたはVの化合物から公知方法により製造することができる。
本発明の化合物は、慣用法を使用してその反応混合物から単離することができる。

当業者は、本発明の化合物を別の場合で、より簡便な方法で得るために、上記のそれぞれの処理段階を違う順番で実施することができ、及び／またはそれぞれの反応を全経路中、異なる段階で実施することができる(則ち、特定の反応と上記関連するものに対して異なる中間体で化学変形を実施することができる）。

製造例Ａ〜Ｅの先の方法のいずれにおいても、必要により、ヒドロキシ、アミノまたは他の反応基は、標準的なテキスト、”Protecting groups in Organic Synthesis”、第２版(1991年)、Greene及びWutsに記載の如く、保護することができる。この保護基は、樹脂、たとえばWang樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂であってもよい。官能基の保護及び脱保護は、上記記載のどの反応段階の前後で実施してもよい。保護基は、当業者に公知の方法に従って除去することができる。

「不活性溶媒」なる用語は、所望の生成物の収率に悪影響を与えないように、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を指す。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、医薬的に許容可能な剤形で、遊離酸、または医薬的に許容可能な有機若しくは無機塩基付加塩として活性成分を含む医薬製剤の形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、または他の注射可能な方法、口内(頬)、直腸内、膣内、皮下及び／または鼻側の経路及び／または吸入によって投与することができる。処置すべき患者及び疾病、並びに投与経路に依存して、本組成物は種々の用量で投与することができる。

本発明の化合物は、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病及び肥満症などのアテローム性動脈硬化症の進行及び経過に関連する疾病の処置に有用である他の治療薬と組み合わせることもできる。

ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な一日の用量は、約0.001〜10mg/体重kgであり、0.01〜１mg/体重kgが好ましい。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／またはキャリヤと混合した、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体のいずれかを含む医薬製剤も提供する。
薬理学的特性
式(I)の化合物は、インスリンに対し低感受性(インスリン抵抗性)及び関連する代謝異常に関連する臨床症状の処置及び／または予防に有用である。これらの臨床症状としては、腹部肥満、動脈性高血圧症、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病及びインスリン抵抗性と共に特徴的に現れる高コレステロール血症が挙げられるが、これらに限定されない。粥腫リポタンパク質プロフィール、表現型Ｂとしても知られる、この高コレステロール血症は、適度に高い非エステル化脂肪酸、高い超低比重リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド富化粒子、低い高比重リポタンパク質(HDL)粒子レベルコレステロール及び、小さな、密な低比重リポタンパク質(LDL)粒子の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物を使用する処置によって、アテローム性動脈硬化症に関連する心血管罹患率及び死亡率が低くなると予想される。これらの心血管性症状としては、心筋梗塞を引き起こすマクロ脈管障害(macro-angiopathies)、脳血管疾患、及び下肢の末梢動脈機能不全が挙げられる。これらのインスリン感受性作用により、式Iの化合物は、２型糖尿病の進行を抑制または遅延させて、腎臓病、網膜障害及び下肢の末梢血管障害を引き起こすマクロ脈管障害等の１型糖尿病における慢性高血糖症に関連する臨床症状の進行を遅らせるものと予測される。さらに、本化合物は、多嚢胞卵巣症候群のようなインスリン抵抗性に関連する心血管系以外の種々の症状の処置に有用である。
実施例
¹H NMR及び¹³C NMR測定は、それぞれ300、400、500及び600MHzの¹H周波数、並びにそれぞれ75、100、125及び150MHzの¹³C周波数で操作する、Varan Mercury300またはVarian UNITY plus 400、500または600分光計で実施した。測定はデルタスケール(δ)で行った。

他に記載しない限り、内部標準として溶媒を使用し、ppmで化学シフトを示した。
略号
IRS：インスリン感受性症候群；
LDA：リチウムジイソプロピルアミド；
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシリルアミン；
DMF：ジメチルホルムアミド；
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；
ADDP：アゾジカルボニルジピペリジン；
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド；
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
TBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
PyBop：ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
TEA：トリエチルアミン；
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；
TLC：薄層クロマトグラフィー；
THF：テトラヒドロフラン；
HO-Su；N-ヒドロキシスクシンイミド；
Pd/C：活性炭上に担持させたパラジウム；
HOBtxH₂O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-水和物；
DIBAH：ジイソブチルアルミニウムヒドリド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
ｔ：三重線；
ｓ：一重線；
ｄ：二重線；
ｑ：四重線；
qvint：五重線；
ｍ：多重線；
br：ブロード；
bs：ブロードな一重線；
dm：多重線の二重線；
bt：ブロードな三重線；
dd：二重線の二重線。

N'-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-{4-[(2S)-2-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェニル}エチル)-N-ヘプチルウレア
(i)エチル(2S)-2-エトキシ-3-(4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパノエート
エチル(2S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(11.44g，48.01mmol)を240mlのジクロロメタンに溶解し、−40℃に冷却した。TEA(7.29g，72.04mmol)を添加し、温度を−60℃に下げた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.88ml，52.81mmol)を150mlの冷ジクロロメタンに溶解し、この反応混合物に20分でゆっくりと添加した。この反応混合物を−60℃で1.5時間撹拌した。生成物を1Mの重硫酸カリウム溶液で洗浄し、この水性相をジクロロメタンで洗浄し、混合した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、茶色油状物17.94gが得られた。これを溶離液としてヘプタン：酢酸エチルの２：１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な物質17.33g(収率97.5%)が得られた。

(ii)tert-ブチル(2E)-3-{4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェニル}アクリレート
エチル(2S)-2-エトキシ-3-(4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパノエート(0.994g，2.69mmol)、t-ブチルアクリレート(0.78ml，5.37mmol)及びトリ-o-トリルホスフィン(0.302g，0.99mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥DMF(６ml)に溶解した。酢酸パラジウム(72.4mg，0.322mmol)を少量のDMFに溶解したものを添加し、LiBr(1.2g，13.81mmol)及びTEA(水酸化カリウム上で乾燥、0.543g，5.37mmol)を、少量のDMFを使用して添加して濯ぎ落とした(全部で10.74mlのDMFを使用した)。この反応混合物を90℃で64時間撹拌した。１時間後、さらにTEA(0.75ml)を添加し、42時間後、さらにTEA(0.75ml)を添加した。水と酢酸エチルを添加したが、相は黒くなり、相の分離ができなかったので、酢酸エチル相をデカンテーションで取り去り、さらに酢酸エチルを添加した。この手順を数回繰り返した。混合した酢酸エチル相を水洗し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗な生成物を溶離液としてジクロロメタン：メタノール(０〜10%メタノール勾配液)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物0.7gが得られた(収率75%)。

(iii)エチル(2S)-2-エトキシ-3-[4-(3-{tert-ブトキシ}-3-オキシプロピル)フェニル]プロパノエート
tert-ブチル(2E)-3-{4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェニル}アクリレート(0.614g，1.76mmol)を、触媒としてPd/C(wet，５%)を使用してエタノール(35ml)中、大気圧で1.5時間、水素化した。この混合物をハイフロ(hyflo)上で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、所望の生成物0.447g(収率72%)が得られた。

(iv)3-{4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェニル}プロパン酸
ジクロロメタン(４ml)中のエチル(2S)-2-エトキシ-3-[4-(3-{tert-ブトキシ}-3-オキシプロピル)フェニル]プロパノエート(0.43g，1.22mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.20ml，28.45mmol)を添加し、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、所望の生成物0.36g(収率101%，幾らか残存するTFAを含んでいる)が得られた。

(v)エチル(2S)-3-[4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)フェニル]-2-エトキシプロパノエート
3-{4-[(2S)-2,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル]フェニル}プロパン酸(0.13g，0.44mmol)と乾燥TEA(47mg，0.46mmol)を窒素雰囲気下で乾燥ベンゼン(1.14ml)に溶解し、数分間撹拌した。アジ化ジフェニルホスホリルを添加し、混合物を30分間還流した。乾燥ベンジルアルコール(57mg，0.53mmol)を添加し、混合物を20時間還流し、室温で3.5時間撹拌した。さらにベンジルアルコール(0.15ml)を添加し、混合物をさらに19時間還流し、その後溶媒を真空下で蒸発させた。粗な生成物を、溶離液としてヘプタン：酢酸エチルの３：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物118mg(収率67%)が得られた。

(vi)エチル(2S)-3-[4-(2-アミノエチル)フェニル]-2-エトキシプロパノエート
エチル(2S)-3-[4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)フェニル]-2-エトキシプロパノエート(2.45g，6.14mmol)を、触媒としてPd/C(１匙)を使用して、酢酸エチル(51ml)中、大気圧で2.5時間、水素化した。ハイフロ上で濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗な生成物を、溶離液としてTHF：メタノール(NH₃-飽和)(勾配液25：１〜１：25)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む最初の画分をミリポアフィルターで濾過し、生成物を含む後の画分と混合すると、所望の生成物0.84g(収率52%，副生成物を含む)が得られた。

(vii)エチル(2S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプタノイルアミノ)エチル]フェニル}プロパノエート
エチル(2S)-3-[4-(2-アミノエチル)フェニル]-2-エトキシプロパノエート(320mg，1.206mmol)とヘプタン酸(157mg，1.206mmol)をDCM(10ml)中で混合した。EDC(243mg，1.266mmol)を添加し、次いでDMAP(147mg，1.206mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで１%塩酸、水、１%炭酸水素ナトリウム水溶液、水次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。DCM、MeOH/DCM(0.5：99.5)、次いでMeOH/DCM(１：99)を溶離液として使用するカラム(ISOLUTE，SI，２g/６ml)上で残渣をクロマトグラフィー処理することにより、所望の生成物166mgが得られた（収率37%)。

(viii)(2S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチルアミノ)エチル]フェニル}プロパン-1-オール塩酸塩
テトラヒドロフラン（５ml、乾燥)中のエチル(2S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプタノイルアミノ)エチル]フェニル}プロパノエート(204mg，0.54mmol)を氷浴中で冷却した。ボランメチルスルフィド錯体(エーテル中2M，0.7ml)を添加した。15分後に冷却浴を外した。この反応混合物をゆっくりと６時間還流させ、次いで室温に冷却した。塩酸(10%，0.3ml)を滴下した。この混合物を一晩撹拌し、真空下で蒸発乾涸させた。溶離液としてDCM、MeOH(１：99)、次いでMeOH/DCM(２：98)を使用するカラム(ISOLUTE，SI，２g/ml)上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、二種類の生成物が得られた。その一方として、(2S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチルアミノ)エチル]フェニル}プロパン-1-オール塩酸塩(51mg)が得られた。

(ix)N'-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-{4-[(2S)-2-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェニル}エチル)-N-ヘプチルウレア
(2S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチルアミノ)エチル]フェニル}プロパン-1-オール塩酸塩(21mg，0.059mmol)とトリエチルアミン(0.009ml，0.065mmol)をDCM中で混合した。2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(9.2mg，0.059mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌した。水を添加した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させると、油状混合物が残った。溶離液としてDCM次いでMeOH/DCM(１：99)を使用するカラム(ISOLUTE，SI，200mg/１ml)上でこの油状混合物をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物17mg(収率60%)が得られた。

生物学的活性
本発明の化合物の生物学的活性はUmea ob/ob系の肥満の糖尿病マウスで論証できる。マウス群には、１日１回、強制飼養により試験化合物を７日間与えた。実験の最終日、飼料を与えない状態で投与２時間後に麻酔をかけ、切開した動脈から血液を集めた。グルコース、インスリン及びトリグリセリドの濃度に関して血漿を分析した。同年齢の未処理の肥満の糖尿病マウス群を対照とした。実験前後でマウスの体重を測定し、得られた重量増加を対照動物の体重増加と比較した。被験群マウスのグルコース、インスリン及びトリグリセリドレベルの個々の値を、対照群の対応する値のパーセント範囲として表した。

所望の「治療的効果」は、対照動物のレベルより低い三種類の変数、グルコース、インスリン及びトリグリセリドの平均パーセント減少として計算した。

Claims

化合物：
N'-(2,4- ジフルオロフェニル )-N-(2-{4-[(2S)-2- エトキシ -3- ヒドロキシプロピル ] フェニル } エチル )-N- ヘプチルウレア
並びにその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び結晶形。