KR20040004670A

KR20040004670A - 신규한 페닐알킬옥시-페닐 유도체

Info

Publication number: KR20040004670A
Application number: KR10-2003-7015590A
Authority: KR
Inventors: 퐈게르하크요나스; 리라나; 린트스테트알스테르마르크에바-로테
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2004-01-13
Also published as: JP4173799B2; NO20035248D0; US20040176444A1; MXPA03011004A; ZA200309211B; CN1275940C; JP2004534045A; US7241923B2; CA2448645A1; BR0210123A; HK1068607A1; WO2002096863A1; IL159064A0; CN1535261A; AU2002256960B2; SE0101978D0; EP1404649A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 페닐알킬옥시페닐 유도체 및 유사체, 인슐린 내성과 관련된 임상 질환에 유용성을 가진 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 치료적 용도로 사용하는 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 페닐알킬옥시-페닐 유도체{NEW PHENYLALKYLOXY-PHENYL DERIVATIVES}

몸 전체 또는 개별 조직, 예를 들어 골격근, 심근, 지방 및 간에서 인슐린의 작용에 대한 감소된 내성으로 정의되는 인슐린 내성은 당뇨병(DM)을 앓고 있거나 그러하지 않거나 다수의 개체에서 만연하고 있다. 인슐린 내성 증후군 IRS는 고인슐린혈증, 가능하게는 2형 당뇨병, 동맥 고혈압, 중심(내장) 비만, 전형적으로 상승된 VLDL(초저밀도 지단백질) 및 감소된 HDL(고밀도 지단백질) 농도, 작고 조밀한 LDL(저밀도 지단백질) 입자의 존재 및 감소된 섬유소 분해를 특징으로 하는 범위를 벗어난 지단백질 레벨로서 관찰되는 이상지질혈증을 수반하는 인슐린 내성을 포함하는 일군의 증상을 지칭하는 말이다.

최근 전염병학적 연구 결과, 인슐린 내성을 가진 개체는 크게 증가된 심혈관 이환율 및 사망율을 나타내며, 특히 심근 경색 및 발작으로 고통받고 있는 것으로 밝혀졌다. 비인슐린 의존성 당뇨병에서, 이들 아테롬성 경화증 관련된 질환은 모든 사망자의 80%에 까지 육박한다. 임상 의학에서, 현재 IRS에서 인슐린 민감성을 증가시켜 아테롬성경화증의 가속된 진행을 유발하는 것으로 생각되는 이상지질혈증을 치료하고자 하는 필요성에 대한 단지 제한된 인식만이 존재한다.

또한, 현재 IRS와 관련된 대사 장애를 적절히 치료하기 위해 사용할 수 있는 약리요법은 존재하지 않는다. 지금까지, 2형 당뇨병의 치료는 상기 질병과 관련된 탄수화물 대사의 범위를 벗어난 제어를 바로잡는 데 집중되어 왔다. 시크리타고그(secretagogue), 예를 들어 설포닐우레아에 의한 내인성 인슐린 분비의 자극 및 필요에 따른 외인성 인슐린의 투여는 혈당을 정상화시키기 위해 빈번하게 사용되는 방법이지만, 경우에 따라 인슐린 내성을 더 증강시키며, IRS의 다른 징후들을 치료하지 못할 뿐만 아니라 심혈관 이환율 및 사망율을 감소시키지도 않는다. 또한, 상기한 바와 같은 치료는 고혈당증과 관련된 합병증을 유발시킬 커다른 위험을 보유하고 있다.

다른 치료법은 예를 들어, 메트포르민과 같은 비구아니드 또는 아카보즈와 같은 글루코시다제 억제제를 포함하는 글루코즈 대사 또는 흡수 이상에 집중되어 왔다. 이들 제제는 어느 정도 효과가 있었지만, 그들의 한정된 임상적 효과는 부작용과도 관련되어 있다.

새로운 치료법은 인슐린 감작제, 예를 들어 티아졸리딘디온의 사용을 포함하는데, 이는 적어도 부분적으로 핵 수용체에 대한 그들의 길항작용에 의해 그들의 효과를 매개한다. 시글리타존은 이러한 유형의 전형이다. IRS 동물 모델에서, 이들 화합물은 골격근, 간 및 지방 조직에서 강화된 인슐린 작용을 유도하는 지질 수송 및 처리에 대한 효과에 의해 인슐린 민감성을 개선시킴으로써 당뇨병에서 인슐린내성 및 관련된 고트리글리세라이드혈증과 고인슐린혈증 뿐만 아니라 고혈당증을 치료하는 것으로 보인다.

임상 연구에서, 시글리타존 및 후술하는 티아졸리딘디온은 허용할 수 없는 독성 또는 부적절한 효능으로 인해 지속적으로 연구되지 않았다.

따라서, 인슐린 감작 특성을 보유하는 신규하고 효과도 더 좋은 화합물이 요구되고 있다. 동시계류중인 PCT 출원 SE00/02383은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 입체 이성질체와 광학 이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 결정형태를 인슐린 내성과 관련된 증상의 치료에 사용하는 것에 대해 기술하고 있다.

상기 식에서,

A는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며

[식중, x가 0인 경우 R은 시아노이며, x가 1인 경우 R은

-BR^a, OCOR^a또는 SCOR^a(식중, B는 O, S, SO 또는 SO₂이고, R^a는 수소, 알킬,아릴, 알킬아릴옥시 또는 알킬아릴이고, 이때 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기는 R^b에 의해 1회 이상 임의 치환됨)이고, 이때 R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NR^cR^c, =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -COR^c, -SR^d, -SOR^d또는 -SO₂R^d(R^b는 알킬, 아릴, 아킬아릴, 시아노, -NH₂, =O, 할로겐 및 -OH로부터 선택되는 것이 바람직함)인데, 이때 R^c는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, R^d는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 의미함)임;

-BB¹R^a(식중, B가 S, SO 또는 SO₂인 경우 B¹은 O이고, B가 O인 경우 B¹은 S, SO 또는 SO₂이고, B 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

또는 대안으로 R은 -NR^aR^a(식중, 각각의 R^a는 동일하거나 상이하며, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

R²는 알킬, 할로겐, 아릴, 알킬아릴, 알케닐, 알키닐, 니트로 또는 시아노이며, 이때 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알킬아릴 및 알키닐기는 상기 정의한 바와 같은 R^b에 의해 임의 치환되며;

-BR^a(식중, B 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂NR^aR^f(식중, R^f는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴이며, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OCONR^fR^a(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOOR^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-CONR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cSO₂R^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCONR^aR^k(식중, R^a및 R^c는 상기 정의한 바와 같고, R^k는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임)이고;

대안으로 R²는 -NR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이며;

R¹, R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로겐 또는 알킬아릴인데, 이때 상기 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐기는 R^b에 의해 임의 치환됨]이고;

n은 정수 1 내지 6이고;

X는 정수 0 또는 1이고;

m은 정수 0 또는 1이고;

D는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO₂인데, 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기는 R^b에 의해 임의 치환되며;

-NR^cCOOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cSO₂R^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCONR^kR^c(식중, R^a, R^c및 R^k는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCSNR^aR^k(식중, R^a, R^c및 R^k는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SOR^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SR^c(식중, R^c는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂NR^aR^f(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-CONR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OCONR^fR^a(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이고;

D'는 오로토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO₂,

-NR^fR^b(식중, R^f및 R^b는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^f(식중, R^f는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음)이며;

D''는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO₂,

-NR^fR^b(식중, R^f및 R^b는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^f(식중, R^f는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음)이다.

상기 출원에 개시된 화합물은 본 발명으로부터 제외된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체와 광학 이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 결정형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며

[식중, x가 0인 경우 R은 시아노이며, x가 1인 경우 R은

-BR^a, OCOR^a또는 SCOR^a(식중, B는 O, S, SO 또는 SO₂이고, R^a는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴옥시 또는 알킬아릴이고, 이때 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기는 R^b에 의해 1회 이상 임의 치환됨)이고, 이때 R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NR^cR^c, =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -COR^c, -SR^d, -SOR^d또는 -SO₂R^d(R^b는 알킬, 아릴, 아킬아릴, 시아노, -NH₂, =O, 할로겐 및 -OH로부터 선택되는 것이 바람직함)인데, 이때 R^c는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, R^d는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 의미함)임;

-BR^a(식중, B 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OCONR^fR^a(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOOR^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-CONR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cSO₂R^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

R¹, R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로겐 또는 알킬아릴인데, 이때 상기 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐기는 R^b에 의해 임의 치환되고;

x는 정수 0 또는 1(x는 1이 바람직함)임]이고;

E는 하기 화학식 i의 기 또는 하기 화학식 ii의 기이거나;

[상기 식에서, X는 S, O, NR^z(식중, R^z는 하기 정의한 바와 같음), CH=N 또는 N=CH이고, Y는 CH 또는 N이거나; 또는 X는 -CH=CH-이고, Y는 N임]

또는

E는 하기 화학식 iii의 기이거나;

[상기 식에서, X는 S, O, NR^z, -CH=N 또는 -N=CH이고, Y는 CH 또는 N이거나; 또는 X는 -CH=CH-이고, Y는 N인데, 이때 R^z는 수소, 알킬, 아릴, 알킬옥시아릴, 알킬비페닐릴, 알콕시알킬아릴, 아실비페닐릴, 알킬프탈이미도, SO₂R^z, COR^d또는 알킬아릴(R^z는 수소, 알킬 및 알킬아릴로부터 선택되는 것이 바람직함)이고, 이때 상기 알킬, 아릴, 알킬옥시아릴 또는 알킬아릴기는 R^b에 이해 1회 이상 임의 치환되는데, 여기서 R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NR^cR^c, =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, 또는 -SO₂R^d(R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NH₂, =O, 할로겐 및 -OH가 바람직함)이며, 이때 R^c는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, R^d는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임]

또는

E는 하기 화학식 iv의 기이거나;

C3-C8시클로알킬

또는

E는 질소 원자를 통해 L에 결합된 하기 화학식 v의 기이거나;

또는

E는 하기 화학식 vi의 기이거나;

E는 하기 화학식 vii의 기이거나;

[상기 식에서, D는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO₂(이때 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기는 R^b에 의해 임의 치환됨);

-NR^cCOOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cSO₂R^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCONR^kR^c(식중, R^a, R^c및 R^k는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCSNR^aR^k(식중, R^a, R^c및 R^k는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SOR^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SR^c(식중, R^c는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂NR^aR^f(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-CONR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OCONR^fR^a(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이고;

m은 정수 0 또는 1(m은 1이 바람직함)이고;

D'는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO₂, -NR^fR^b(식중, R^f및 R^b는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^f(식중, R^f는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

CH=CH-COOR^c(식중, R^c는 상기 정의한 바와 같음)임];

D''는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO₂,

-NR^fR^b(식중, R^f및 R^b는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^f(식중, R^f는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음)이고;

L은 O 또는 O, S, SO, SO₂, CO, NR^t, CONR^t, NR^tCO, OC(O)NR^t, NR^tC(O)O, SO₂ ^NR^t, R^tNSO₂또는 R^tN-CO-NR^t중 서로 부착되지 않는 하나 이상에 의해 임의로 차단되거나 종결된 탄소원자 1개 내지 6개를 보유하는 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌 사슬 탄소는 하나 이상의 알킬, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬아릴, 시아노, NR^cR^c, 할로, SH, O알킬아릴, COR^c, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, 또는 -SO₂R^d, 또는 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는데, 단 E가 화학식 i의 기인 경우, L은 [CH₂]_n-CH₂-O(식중, n은 정수 1 내지 6임)을 의미하지 않으며; R^t는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알킬시클로알킬 또는 알킬비페닐릴을 의미하는데, 이때 각각의 알킬 사슬은 하나 이상의 히드록시 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있으며, 2개의 이종 원자가 동일한 탄소 원자에 부착하지 않는, 하나 이상의 O에 의해 임의 차단될 수 있다.

바람직하게는, L은 O, C1, C2, C3, C4 또는 C5 알킬렌 사슬 또는 화학식 (CH₂)_aZ¹(CH₂)_bZ²[식중, a는 0, 1, 2 또는 3이고; Z¹은 부재 또는 O, S, SO, SO₂, CO, NR^t, CONR^t, NR^tCO, OC(O)NR^t, NR^tC(O)O, SO₂NR^t, R^tNSO₂또는 R^tN-CO-NR^t이고, b는 1, 2 또는 3이고, Z²는 부재 또는 O, S, SO, SO₂, CO, NR^t, CONR^t, NR^tCO, 0C(O)NR^t, NR^tC(O)O, R^tN-CO-NR^t(식중, R^t는 상기 정의한 바와 같음)이고, 모든 알킬렌 사슬은 하나 이상의 알킬, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬아릴, 시아노, NR^cR^c, 할로, SH, O알킬아릴, COR^c, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, 또는 -SO₂R^d, 또는 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는데, 이때 R^d는 상기 정의한 바와 같고, 단 Z¹및 Z²는 동시에 부재하지 않음]의 기이다.

"약학적으로 허용가능한 염"(이러한 염이 가능한 경우)은 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 충분히 염기성인 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염을 들 수 있고; 또는 예를 들어, 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피레리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다.

화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 모 분자의 단지 한가지 유형의 프로드러그이다. 아미드 프로드러그와 같은 모 분자의 다른 프로드러그도 고안되며, 이는 당업자의 능력 범위 내에서 실시할 수 있는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 본 발명의 범위 내에 있다. 여러가지 프로드러그는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는 하기 문헌을 참조할 수 있다:

(a) H. Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier, 1985) 및 K. Widder 등, Methods in Enzymology, 42: 309-396(Academic Press, 1985);

(b) Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Ch. 5, Design and Application of Prodrugs, p. 113-191 (1991);

(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);

(d) H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); 및

(e) N. Kakeya 등, Chem Pharm Bull 32: 692 (1984).

프로드러그의 바람직한 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 카르복시에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는C_1-8알킬 에스테르, C_5-8시클로알킬 에스테르, 시클릭 아민 에스테르, C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸(이때, 알킬, 시클로알킬 및 시클릭아미노기는 예를 들어 페닐, 헤테로시클릴, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 벤질옥시에 의해 임의 치환되고, 본 발명의 화합물내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있음)을 포함한다. 특히 바람직한 본 발명의 본 발명의 화합물은 R이 히드록시기에 대한 프로드러그를 의미하는 화합물이다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재하는 것으로 이해될 것이다, 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

치환체 OR^a가 알킬아릴기를 의미하는 경우, 바람직한 알킬아릴은 벤질이다.

명세서 및 첨부한 특허청구의 범위 전체를 통해, 사용한 화학식 또는 화합물 명칭은 모든 입체 이성질체와 광학 이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라 개개의 거울상 이성질체의 상이한 비율의 혼합물을 포함하는데, 이때 이러한 이성질체 및 거울상이성질체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물, 예를 들어 수화물로 존재한다. 이성질체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 제조할 수 있다. 거울상 이성질체는 예를 들어 분별 결정, 분해 또는 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체는 예를 들어 분별 결정, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 이성질체 혼합물을 분리하는 방법으로 분리할 수 있다. 대안으로, 입체 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에서 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성법에 의해 제조하거나, 키랄 제제를 이용하는 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

하기 정의는 명세서 및 특허청구의 범위 전체에 적용되는 것이다.

특별히 언급하지 않으면, "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 시클릭 알킬기를 의미하는데, 상기 알킬은 치환 또는 미치환된 것이다. "저급 알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3개의 탄소 원자를 보유하는 시클릭 알킬을 의미하는데, 상기 알킬은 치환 또는 미치환된 것이다. 상기 알킬 및 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실 뿐만 아니라 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸이다.

특별히 언급하지 않으면, "알콕시"는 O-알킬기를 의미하는데, 이때 상기 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

특별히 언급하지 않으면, "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는데, 플르오르가 바람직하다.

특별히 언급하지 않으면, "아릴"은 치환 또는 미치환 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기를 의미하거나, 또는 이들 기중 임의의 기의 융합된 고리계, 예를 들어 나프틸을 의미한다.

특별히 언급하지 않으면, "치환된"은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴, 또는 시아노기에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬기 또는 아릴기를 의미한다.

특별히 언급하지 않으면, "알킬아릴"은

을 의미하는데, 이때 n은 정수 1 내지 6이고, R^r및 Rⁱ는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 알킬기 또는 아릴기이다.

특별히 언급하지 않으면, "아실"은

을 의미하는데, 이때 R^j는 수소, 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알콕시, 아릴 및 알킬아릴을 의미한다.

특별히 언급하지 않으면, "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 보유하고 최대 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 미치환된 불포화 탄화수소기를 의미한다.

특별히 언급하지 않으면, "보호기"는 문헌[참조:" Greene 및 Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 2판(1991)]에 기술된 바와 같은 보호기를 의미한다. 또한, 상기 보호기는 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 붕합체 수지일 수 있다.

제조 방법

본 발명의 화합물은 후술하는 방법중 임의의 방법에 따라 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 제한되는 것은 아니고, 또한 화합물은 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물을 위해 기술된 바와 같이 제조할 수도 있다.

A.R 또는 R²가 -OR^d, SCOR^d, -SR^d, -OSO₂R^d, -NR^cCOOR^a, -NR^cCOR^a, -NR^aCONR^aR^k또는 -NR^cSO₂R^d인 화학식 I의 화합물은 각각의 R 또는 R²가 예를 들어, -OH, -SH, 또는 -NHR^a인 화학식 I의 화합물과 적합한 시약, 예를 들어 티올레이트, 설포닐 할라이드, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 에테르를 위한 부가제, 예를 들어 알킬할라이드 또는 아릴할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 당업자에게 공지된 방법으로 수행하거나, 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 문헌[참조: R.C. Larock(VCH 출판), 1989, Comprehensive Organic Transformations, p445-448, 알킬 또는 아릴 에테르의 형성을 위함; J. March(4판), John Wiley & Sons, 407-409, Advanced Organic Chemistry, 테오에테르의 형성을 위함; 498-499, 설포네이트의 형성을 위함; 417-418, 아미드의 형성을 위함; 411-413, 아민의 형성을 위함]을 참조할 수 있다.

B.R 또는 R²가 -SR^a또는 -SCOR^a인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 각각의 R 또는 R²기가 예를 들어, -OSO₂R^a인 화학식 I의 화합물과 적합한 시약을 반응시켜 제조할 수 있다. YSR^a또는 YSCOR^a(식중, Y는 양이온임). 적합하게는, 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들어 DMF 또는 메탄올내의 실온에서 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, LiAlH₄또는 DIBAH를 이용하여 수행한다.

C.본 발명의 화학식 I의 화합물의 올레핀 버젼에서 화학식 I의 화합물의 포화 버젼으로의 환원은 탄소-탄소 이중 결합을 환원시키는 것으로 공지된 여러가지 환원 방법, 예를 들어 저급 알콜, 예를 들어 메탄올중의 적합한 촉매, 마그네슘 또는 나트륨 아말감의 존재 하에서 또는 수소 전이제, 예를 들어 디에틸-2,5-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트의 존재 하에서의 접촉 수소화를 이용하여 수행할 수 있다.

접촉 수소화는 알콜, 셀로솔브, 양성자성 극성 유기 용매, 에테르, 저급 지방족 산 및 구체적으로 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 또는 아세트산(이들은 단독으로 사용하거나 혼합하여 사용함)내에서 수행할 수 있다. 사용된 촉매의 예로는 팔라듐 블랙, 활성탄상 팔라듐, 산화 백금 또는 위킨슨 촉매를 들 수 있다. 상기 반응은 목적으로 하는 반응의 반응성에 따라 상이한 온도 및 압력에서 수행할 수 있다.

디에틸-2,5-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트와의 수소 전이 반응의 경우, 등몰의 반응물을 혼합하고, 혼합물은 불활성 분위기 또는 진공 하에서 융점(140℃ 내지 250℃)으로 가온한다.

D.본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IXb의 화합물의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있는데, 필요에 따라 임의의 보호기의 제거가 수반된다:

[상기 식에서, X¹⁰⁰은 이탈기, 예를 들어 할로겐, 설포네이트 또는 트리플레이트이다.]

[상기 식들에서, E, L, R¹, R², R³, R⁴, X¹⁰⁰및 D''는 상기 정의한 바와 같다.]

상기 알킬화 단계에서, 화학식 IX의 화합물은 하나 이상의 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드, 나트륨 하이드라이드, LDA, 부틸리튬 또는 LHMDS의 존재하 및 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, DMF 또는 디클로로메탄 중에서 적절한 온도와 시간으로 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 실시예에 기술한 바와 같이 수행하거나, 또는 문헌[참조: Synth. Comm. 19(788) 1167-1175(1989)]에 공지된 표준 방법으로 수행할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 X의 알콜로부터 표준 방법으로 제조할 수 있다.

[상기 식에서, E, L, D", R¹및 R³은 상기 정의한 바와 같다](예를들어, 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드리이드)

화학식 X의 화합물은 공지된 환원제로 환원시켜 카르보닐기를 히드록시기로 전환시키거나, 또는 유기 금속 화합물, 예를들어 유기 리튬 또는 그리나드 시약과 표준 방법으로 반응시켜 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다.

E.본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기한 바와 같은 유사한 반응으로 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다(추가의 보호기가 필요할 수 있다):

[상기 식에서, D'', R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰¹, x 및 R은 상기 정의한 바와 같다.]

화학식 XI의 화합물은 시판되는 출발 물질 및 화학식 IV 또는 V의 화합물로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 이용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.

당업자는, 대안적인 몇몇 경우에 더 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 상기한 개개의 처리 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있으며/있거나, 개개의 반응은 전체적인 경로내의 상이한 단계에서 수행할 수 있다(즉, 화학적 전환은 특정 반응과 관련된 상이한 중간체에 대해 수행할 수 있다).

상기한 제법 A 내지 E중 임의의 방법에서, 필요하다면, 히드록시, 아미노 또는 다른 반응성기는 문헌[참조: Greene 및 Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 2판(1991)]에 기술된 바와 같은 보호기를 이용하여 보호할 수 있다. 또한, 상기 보호기는 수지, 예를 들어 왕 수지 또는 2-클로롤리틸 클로라이드 수지일 수도 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 임의의 반응 단계 전 또는 후에 수행할 수 있다. 보호기는 당업자에게 널리 알려진 기법에 따라 제거할 수 있다.

"불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 유해한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.

약학 제제

본 발명의 화합물은 보통 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 다른 추입가능한 경로, 설하, 직장, 질, 경피 및/또는 코를 경유하는 투여 및/또는 흡입 투여에 의해 투여할 수 있는데, 유리산으로서 또는 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기 부가염으로서 약학적으로 허용가능한 제형으로 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로 투여된다. 치료하려는 장애 및 환자, 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 여러가지 투여량으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 고혈압, 고지혈증, 지질이상혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성 경화증의 발생 및 진행과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수도 있다.

인간의 치료적 처치에서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 약 0.001-10 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01-1 mg/kg 체중이다.

본 발명의 관점에 따라, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로 본 발명의 임의의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 제제가 제공된다.

약리학적 특성

본 발명의 화학식 I의 화합물은 인슐린에 대한 감소된 민감성(인슐린 내성)과 관련된 임상적 질환 및 관련 대사 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 임상적질환은 복무 비만, 동맥 고혈합, 고인슐린혈증, 고혈당증, 2형 당뇨병 및 인슐린 내성과 동반하여 나타나는 것을 특징으로 하는 이상지질혈증을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 아테롬 발생성 지단백질 프로필 표현형 B로도 알려진 이상지질혈증은 적당히 상승된 비에스테르화된 지방산, 상승된 초저밀도 지단백질(VLDL) 트리글리세라이드 풍부한 입자, 낮은 고밀도 지단백질(HDL) 입자 레벨 콜레스테롤 및 작고 조밀한 저밀도 지단백질(LDL) 입자의 존재를 특징으로 한다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료는 심혈관 이동성을 감소시키고, 아테롬성 경화증과 관련된 사망율을 감소시킬 것으로 생각된다. 이들 심혈관 질환은 심근 경색, 뇌혈관 질환 및 최하지의 말초 동맥 장애를 유발하는 매크로-혈관장애를 포함한다. 또한, 인슐린 감작 효과로 인해, 화학식 I의 화합물은 2형 당뇨병의 진행을 예방 또는 지연시키는 것으로 생각되며, 따라서 신장 질환, 망막 장애 및 하지의 말초 혈관 질환을 유발하는 마이크로-혈관장애와 같은 I형 당뇨병에서 만성 고혈당증과 관련된 임상적 질환의 진행을 감소시킨다. 또한, 상기 화합물은 나당성 난소 증후군과 같은 인슐린 내성과 관련된 심혈관계 이외의 여러가지 질환의 치료에 유용할 수 있다.

¹H NMR 및¹³C NMR 측정은 각각¹H 진동수 300, 400, 500 및 600 MHz, 및¹³C 진동수 75, 100, 125 및 150 MHz에서 작동하는 바란 머큐리 300 또는 바란 유니티 플러스 400, 500 또는 600 분광계에서 수행하였다. 측정값은 델타값(δ)으로 하였다.

특별히 언급하지 않으면, 화학 이동은 내부 표준으로서 용매를 이용하여 ppm으로 주어진다.

약어

IRS인슐린 내성 증후군

LDA리튬 디이소프로필아미드

LHMDS리튬 헥사메틸디실릴아민

DMF미메틸포름아미드

DEAD디에틸 아조디카르복실레이트

ADDP아조디카르보닐 디피레리딘

EDC1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

DCC디시클로헥실카르보디이미드

HBTUO-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

TBTUO-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로포스페이트

PyBop벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

TEA트리에틸아민

DIPEA디이소프로필에틸아민

TLC박층 크로마토그래피

THF테트라히드로푸란

HO-SuN-히드록시 석신아미드

Pd/C탄소상 팔라듐

HOBtxH₂O1-히드록시벤조트리아졸-수화물

DIBAH디이소부틸알루미늄 하이드라이드

DMSO디메틸 설폭사이드

t삼중

s단일

d이중

q사중

qvint오중

m다중

br넓음

bs넓은 단일

dm다중 이중

bt넓은 삼중

dd이중 이중

실시예 1

N'-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-{4-[(2S)-2-에톡시-3-히드록시프로필]페닐}에틸)-N-헵틸우레아

(i) 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)프로파노에이트

에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(11.44 g, 48.01 mmol)을 디클로로메탄 240 ml에 용해시키고, -40℃로 냉각하였다. TEA(7.29 ㅎ, 77.04 mmol)을 첨가하고, 온도를 -60℃로 감소시켰다. 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(8.88 ml, 52.81 mmol)을 냉 디클로로메탄 150 ml에 용해시키고, 20분 동안 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 -60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성물은 냉 1 M 황산 수소 칼륨 용액으로 세척하고, 수상은 디클로메탄으로 세척하고, 연합 유기 상은 탄산 수소 나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 갈색 유상 물질 17.94 g을 얻고, 헵탄:에틸 아세테이트 2:1을 용출제로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 물질 17.33 g(수율 97.5%)을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃): 1.13(t, 3H), 1.20(t, 3H), 2.96-3.07(m, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 3.57-3.67(m, 1H), 3.98(dd, 1H), 4.15(q, 2H), 7.17(dm, 2H), 7.32(dm, 2H).

¹³C-NMR(100MHz; CDCl₃): 14.0, 14.9, 38.5, 60.9, 66.3, 79.5, 113.9,117.1, 120.3, 121.0, 123.5, 131.2, 137.9, 141.8, 148.4, 171.9.

(ii) tert-부틸 (2E)-3-{4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페닐}아크릴레이트

아르곤 분위기 하에서 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)프로파노에이트(0.994 g, 2.69 mmol), t-부틸 아크릴레이트(0.78 ml, 5.37 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.302 g, 0.99 mmol)을 무수 DMF(6 ml)에 용해시켰다. 일부 DMF에 용해시킨 팔라듐 아세테이트(72.4 mg, 0.322 mmol)를 첨가하고, LiBr(1.2 g, 13.81 mmol) 및 TEA(수산화칼륨 상에서 건조함, 0.543 g, 5.37 mmol)을 일부 DMF를 이용하여 첨가하여 이를 세정하였다(사용된 총 DMF는 10.74 ml였다). 반응 혼합물은 90℃에서 64 시간 동안 교반하였다. 1 시간후, 추가의 TEA(0.75 ml)를 첨가하고, 42 시간후, 추가의 TEA(0.75 ml)를 첨가하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였으나, 상은 흑색으로 변하였고, 상 분리는 불가능하였기 때문에 에틸 아세테이트 상을 경사 분리하고, 추가의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 과정을 수회 반복하였다. 연합된 에틸 아세테이트 상은 물로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하고, 여과하고, 용매는 진공 하에서 증발시키고, 미정제 생성물은 디클로로메탄:메탄올(구배 0-10% 메탄올)을 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.7 g(수율 75%)를 얻었다.

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃): 1.15(t, 3H), 1.21(t, 3H), 1.53(s, 9H), 2.99-3.04(m, 2H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.57-3.66(m, 1H), 4.01(dd, 1H), 4.16(q, 2H),7.25(dm, 2H), 7.43(dm, 2H), 7.56(d, 1H).

¹³C-NMR(100MHz; CDCl₃): 14.1, 15.0, 28.2, 39.1, 60.9, 66.2, 79.8, 80.4, 119.7, 127.8, 129.9, 133.1, 139.4, 143.3, 166.3, 172.2.

(iii) 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(3-{tert-부톡시}-3-옥시프로필)페닐]프로파노에이트

tert-부틸(2E)-3-{4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페닐}아크릴레이트(0.614 g, 1.76 mmol)은 대기압하의 에탄올(35 ml) 내에서 1.5 시간 동안 촉매로서 Pd/C(습윤, 5%)를 이용하여 수소화하였다. 혼합물은 하이플로 상에서 여과하고, 용매는 진공하에서 증발시켜 목적 생성물 0.447 g(수율 72%)을 얻었다.

¹H-NMR(500MHz; CDCl₃): 1.13(t, 3H), 1.19(t, 3H), 1.39(s, 9H), 2.49(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.54-3.61(m, 1H), 3.94-3.99(m, 1H), 4.13(m, 2H), 7.07-7.11(m, 2H), 7.11-7.15(m, 2H).

¹³C-NMR(125MHz; CDCl₃): 14.1, 14.9, 27.9, 30.6, 36.9, 38.8, 60.6, 66.0, 80.1, 128.1, 129.3, 134.8, 138.9, 172.1, 172.3.(1 탄소는 생략)

(iv) 3-{4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페닐}프로판산

디클로로메탄(4 ml) 내에 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(3-{tert-부톡시}-3-옥시프로필)페닐]프로파노에이트(0.43 g, 1.22 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 트리플루오로아세트산(2.20 ml, 28.45 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 증발시켜 목적 생성물 0.36 g(수율 101%, 잔류 TEA를 일부 함유함)

¹H-NMR(500MHz; CDCl₃): 1.15(t, 3H), 1.22(t, 3H), 2.72(t, 2H), 2.95(t, 2H), 3.02-3.06(m, 2H), 3.40-3.49(m, 1H), 3.61-3.70(m, 1H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.21(q, 2H), 7.12-7.18(m, 4H).

¹³C-NMR(125MHz; CDCl₃): 13.7, 14.4, 30.0, 35.5, 38.5, 62.2, 66.9, 80.2, 128.2, 129.5, 134.4, 138.4, 174.3, 180.2.

(v) 에틸 (2S)-3-[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)페닐]-2-에톡시프로파노에이트

3-{4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페닐}프로판산(0.13 g, 0.44 mmol) 및 무수 TEA(47 mg, 0.46 mmol)은 질소 분위기 하에서 무수 벤젠(1.14 ml) 내에 용해시키고, 수분 동안 교반하였다. 디페닐포르포릴 아지드를 첨가하고, 혼합물은 30분 동안 환류하였다. 무수 벤질알콜(57 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 20 시간 동안 환류하고, 이어서 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질알콜(0.15 ml)을 첨가하고, 혼합물은 19 시간 이상 동안 환류한 후, 용매는 진공하에서 증발시카고, 미정제 생성물은 헵탄:에틸 아세테이트 3:1을 용출제로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 118 mg(수율 67%)을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃): 1.16(t, 3H), 1.21(t, 3H), 2.79(t, 2H), 2.98(dd, 2H), 3.31-3.40(m, 1H), 3.40-3.48(m, 2H), 3.56-3.65(m, 1H), 3.97-4.02(m, 1H), 4.16(q, 2H), 5.09(s, 2H), 7.09(dm, 2H), 7.17(dm, 2H), 7.32-7.38(m, 5H).

¹³C-NMR(75MHz; CDCl₃): 14.1, 15.0, 35.6, 38.8, 42.1, 60.8, 66.1, 66.6, 80.1, 128.0, 128.4, 128.5, 128.6, 129.6, 135.3, 136.8, 156.2, 172.4.

(vi) 에틸 (2S)-3-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에톡시프로파노에이트

에틸 (2S)-3-[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)페닐}-2-에톡시프로파노에이트(2.45 g, 6.14 mmol)은 대기압하 에틸 아세테이트(51 ml)내에서 2.5 시간 동안 촉매로서 Pd/C(1 스푼)을 이용하여 수소화하였다. 하이플로상에서 여과한 후, 용매는 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 THF:메탄올(NH₃-포화)(구배 25:1-1:25)을 용출제로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 함유하는 제1 분획은 밀리포어 필터 상에서 여과하고, 생성물을 함유하는 나중 분획과 연합하여 목적 생성물 0.84 g(수율 52%, 부산물을 포함함)을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃): 1.15(t, 3H), 1.20(t, 3H), 1.82(bs, 2NH), 2.69-2.78(m, 2H), 2.9-3.0(m, 4H), 3.30-3.41(m, 1H), 3.54-3.64(m, 1H), 3.97-4.03(m, 1H), 4.10-4.20(m, 2H), 7.07-7.17(m, 4H).

¹³C-NMR(100MHz; CDCl₃): 14.1, 15.0, 38.8, 39.3, 43.3, 60.7, 66.1, 80.1,128.7, 129.6, 135.0, 137.8, 172.4.

(vii) 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(헵타노일아미노)에틸]페닐}프로파노에이트

에틸 (2S)-3-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에톡시프로파노에이트(320 mg, 1.206 mmol) 및 헵탄산(157 mg, 1.206 mmol)을 DCM(10 ml) 내에서 혼합하였다. EDC(243 mg, 1.266 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1% 염화수소산, 물, 1% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 진공하에서 증발시켰다. DCM, MeOH/DCM(0.5:99.5) 및 이어서 MeOH/DCM(1:99)를 용출제로 사용하여 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 166 mg(수율 37%)을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.18(t, J=7Hz, 3H), 1.24(t, J=7Hz, 3H), 1.26-1.35(m, 1H), 1.56-1.64(m, 2H), 2.12(t, J=7Hz, 2H), 2.79(t, J=7Hz, 2H), 2.99-3.02(m, 2H), 3.34-3.41(m, 1H), 3.51(q, J=7Hz, 2H), 3.59-3.66(m, 1H), 4.02(dd, J=7, 6Hz, 1H), 4.19(q, J=7Hz, 2H), 5.43(s, br, 1H), 7.12(d, J=8Hz, 2H) 및 7.20(d, J=8Hz, 2H).

(viii) (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(헵틸아미노)에틸]페닐}프로판-1-올 히드로클로라이드

테트라히드로푸란(무수, 5 ml)내 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(헵타노일아미노)에틸]페닐}프로파노에이트(204 mg, 0.54 mmol)는 빙조에서 냉각하였다. 보란 메틸설파이드 착물(에테르내 2 M, 0.7 ml)을 첨가하였다. 냉각조는 15분 후에 제거하였다. 반응 혼합물은 가열하여 6시간 동안 부드럽게 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 염화수소산(10%, 0.3 ml)을 적가하였다. 혼합물은 밤새 교반하고, 이어서 진공하에서 증발시켜 건조하였다. DCM, MeOH/DCM(1:99) 및 이어서 MeOH/DCM(2:98)을 용출제로 사용하여 컬럼 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 2개의 생성물을 얻었다. 이들 중 하나로 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(헵틸아미노)에틸]페닐}프로판-1-올 히드로클로라이드를 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ0.84(t, J=7Hz, 3H), 1.17(t, J=7Hz, 3H), 1.21-1.39(m, 8H), 1.88-1.96(m, 2H), 2.71(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.84(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.12-3.28(m, 4H), 3.41-3.62(m, 5H), 7.13(d, J=8Hz, 2H), 7.16(d, J=8Hz, 2H) 및 9.71(s, br, 2H).

(ix) N'-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-{4-[(2S)-2-에톡시-3-히드록시프로필]페닐}에틸)-N-헵틸우레아

(2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(헵틸아미노)에틸]페닐}프로판-1-올 히드로클로라이드(21 mg, 0.059 mmol) 및 트리에틸아민(0.009 ml, 0.065 mmol)은 DCM 중에서 혼합하였다. 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트(9.2 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기 상은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매는 진공하에서 증발시키고, 유상 물질 혼합물은 방치하였다. DCM 및 MeOH/DCM(1:99)을 용출제로 사용하는 컬럼(이소루트, SI, 200mg/ml) 상에서 유상물질 혼합물을 크로마토그래피하여 목적 생성물 17 mg(수율 60%)을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.19(t, J=7Hz, 3H), 1.27-1.35(m, 8H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.99(t, J=6Hz, 1H), 2.72(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.86(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.91(t, J=7Hz, 2H), 3.24(t, J=7.7Hz, 2H), 3.40-3.63(m, 7H), 6.31(s, br, 1H), 6.81-6.87(m, 2H), 7.17(s, 4H) 및 8.01-8.07(m, 1H).

¹³C NMR(100MHz, CDCl₃): δ14.0, 15.50, 22.53, 26.94, 28.54, 29.0, 31.71, 34.55, 36.99, 48.16, 49.98, 63.60, 65.17, 80.92, 103.11(t,²J_CF=24Hz), 110.98(d,²J_CF=25Hz), 122.42(d,³J_CF=8Hz), 124.02(m), 128.79(2C), 136.50, 136.67, 152.28(d,¹J_CF=239Hz), 153.48 및 157.60(d,¹J_CF=233Hz).

생물학적 활성

본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 우메아 ob/ob 종의 당뇨가 있는 비만 마우스에서 입증할 수 있다. 상기 마우스에 위관을 통해 1일 1회 7일 동안 테스트 화합물을 주입하였다. 실험 최종일에, 사료를 공급하지 않은 상태로 2시간이 경과한 후 마우스를 마취시키고, 절개된 동맥으로부터 혈액을 수집하였다. 혈장은 글루코즈 농도, 인슐린 농도 및 트리글리세라이드 농도에 대해 분석하였다. 동일한 주령의 처리하지 않은 당뇨가 있는 미만 마우스군은 대조군으로 사용하였다. 마우스의 중량은 실험 전후에 측정하였으며, 실험을 통해 얻은 중량 증가치는 대조군 마우스의 중량 증가치와 비교하였다. 테스트 군으로부터 얻은 개개의 글루코즈, 인슐린 및 트리글리세라이드 레벨은 대조군으로부터 얻은 상응하는 값의 % 범위로 나타냈다.

소정 "치료 효과"는 대조군 마우스에서의 레벨 이하의 3가지 변수, 즉 글루코즈, 인슐린 및 트리글리세라이드의 평균 감소율로서 계산하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체와 광학 이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 결정형태:

상기 식에서,

A는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며,

[식중, x가 0인 경우 R은 시아노이며, x가 1인 경우 R은

-BR^a, OCOR^a또는 SCOR^a(식중, B는 O, S, SO 또는 SO₂이고, R^a는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴옥시 또는 알킬아릴이며, 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기는 R^b에 의해 1회 이상 임의 치환되며, 상기 R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NR^cR^c, =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -COR^c, -SR^d, -SOR^d또는 -SO₂R^d(R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NH₂, =O, 할로겐 및 -OH로부터 선택되는 것이 바람직함)이고, 상기 R^c는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이며, R^d는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임);

-BB¹R^a(식중, B가 S, SO 또는 SO₂인 경우 B¹은 O이고, B가 O인 경우 B¹은 S, SO 또는 SO₂이고, B 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이거나;

또는 대안으로 R은 -NR^aR^a(식중, 각각의 R^a는 동일하거나 상이하며, 상기 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이고;

R²는 알킬, 할로겐, 아릴, 알킬아릴, 알케닐, 알키닐, 니트로 또는 시아노이며, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알킬아릴 및 알키닐 기는 상기 정의한 바와 같은 R^b에 의해 임의 치환되고;

-BR^a(식중, B 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂NR^aR^f(식중, R^f는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴이며, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OCONR^fR^a(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOOR^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-CONR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cSO₂R^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCONR^aR^k(식중, R^a및 R^c는 상기 정의한 바와 같고, R^k는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임)이며;

대안으로 R²는 -NR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이고;

R¹, R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로겐 또는 알킬아릴이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐 기는 R^b에 의해 임의 치환되며;

x는 정수 0 또는 1(x는 1이 바람직함)임]이고;

E는 하기 화학식 i의 기 또는 하기 화학식 ii의 기이거나;

화학식 i

화학식 ii

[상기 식에서, X는 S, O, NR^z(식중, R^z는 하기 정의한 바와 같음), CH=N 또는 N=CH이고, Y는 CH 또는 N이거나; 또는 X는 -CH=CH-이고, Y는 N임]

또는 E는 하기 화학식 iii의 기이거나;

화학식 iii

[상기 식에서, X는 S, O, NR^z, -CH=N 또는 -N=CH이고, Y는 CH 또는 N이거나; 또는 X는 -CH=CH-이고, Y는 N이며, 상기 R^z는 수소, 알킬, 아릴, 알킬옥시아릴, 알킬비페닐릴, 알콕시알킬아릴, 아실비페닐릴, 알킬프탈이미도, SO₂R^z, COR^d또는 알킬아릴(R^z는 수소, 알킬 및 알킬아릴로부터 선택되는 것이 바람직함)이고, 상기 알킬, 아릴, 알킬옥시아릴 또는 알킬아릴 기는 R^b에 의해 1회 이상 임의 치환되며, 상기 R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NR^cR^c, =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, 또는 -SO₂R^d(R^b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NH₂, =O, 할로겐 및 -OH가 바람직함)이고, 상기 R^c는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이며, R^d는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임]

또는 E는 하기 화학식 iv의 기이거나;

화학식 iv

C3-C8시클로알킬

또는 E는 질소 원자를 통해 L에 결합된 하기 화학식 v의 기이거나;

화학식 v

또는 E는 하기 화학식 vi의 기이거나;

화학식 vi

또는 E는 하기 화학식 vii의 기이거나;

화학식 vii

[상기 식에서, D는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO₂이고 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기는 R^b에 의해 임의 치환됨];

-NR^cCOOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCOR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cSO₂R^d(식중, R^c및 R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCONR^kR^c(식중, R^a, R^c및 R^k는 상기 정의한 바와 같음);

-NR^cCSNR^aR^k(식중, R^a, R^c및 R^k는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SOR^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

-SR^c(식중, R^c는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂NR^aR^f(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-SO₂OR^a(식중, R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-CONR^cR^a(식중, R^c및 R^a는 상기 정의한 바와 같음);

-OCONR^fR^a(식중, R^f및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)이고;

m은 정수 0 또는 1(m은 1이 바람직함)이며;

D'는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO₂, -NR^fR^b(식중, R^f및 R^b는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^f(식중, R^f는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음);

CH=CH-COOR^c(식중, R^c는 상기 정의한 바와 같음)임]이며;

D''는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO₂,

-NR^fR^b(식중, R^f및 R^b는 상기 정의한 바와 같음);

-OR^f(식중, R^f는 상기 정의한 바와 같음);

-OSO₂R^d(식중, R^d는 상기 정의한 바와 같음)이고;

L은 O이거나 또는 O, S, SO, SO₂, CO, NR^t, CONR^t, NR^tCO, OC(O)NR^t,NR^tC(O)O, SO₂ ^NR^t, R^tNSO₂또는 R^tN-CO-NR^t중 서로 부착되지 않는한 하나 이상에 의해 임의로 차단되거나 종결된 탄소원자 1개 내지 6개를 보유하는 알킬렌이고, 상기 알킬렌 사슬 탄소는 하나 이상의 알킬, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬아릴, 시아노, NR^cR^c, 할로, SH, O알킬아릴, COR^c, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, 또는 -SO₂R^d, 또는 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있으며, E가 화학식 i의 기인 한, L은 [CH₂]_n-CH₂-O(식중, n은 정수 1 내지 6임)을 의미하지 않고; R^t는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알킬시클로알킬 또는 알킬비페닐릴을 의미하며, 각각의 알킬 사슬은 하나 이상의 히드록시 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있고, 2개의 이종 원자가 동일한 탄소 원자에 부착하지 않는한, 하나 이상의 O에 의해 임의 차단된다.
제1항에 있어서, 상기 L이 O, C1, C2, C3, C4 또는 C5 알킬렌 사슬 또는 화학식 (CH₂)_aZ¹(CH₂)_bZ²[식중, a는 0, 1, 2 또는 3이고, Z¹은 부재하거나 또는 O, S, SO, SO₂, CO, NR^t, CONR^t, NR^tCO, OC(O)NR^t, NR^tC(O)O, SO₂NR^t, R^tNSO₂또는 R^tN-CO-NR^t이며, b는 1, 2 또는 3이고, Z²는 부재하거나 또는 O, S, SO, SO₂, CO, NR^t, CONR^t, NR^tCO, 0C(O)NR^t, NR^tC(O)O, R^tN-CO-NR^t(식중, R^t는 상기 정의한 바와 같음)이며, 모든 알킬렌 사슬은 하나 이상의 알킬, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬아릴, 시아노, NR^cR^c, 할로, SH, O알킬아릴, COR^c, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, 또는 -SO₂R^d, 또는 알콕시에 의해 임의 치환되고, 상기 R^d는 상기 정의한 바와 같으며, 단 Z¹및 Z²는 동시에 부재하지 않음]의 기인 화합물.
약제로서 사용하기 위한 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
제1항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제.
인슐린에 대한 감소된 민감성을 보유하는 환자와 관련된 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.