KR100625152B1 - 신규한 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체 (ｉ) - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 신규한 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 및 결정성 형태, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 그를 함유하는 제약학적 제제, 및 인슐린 내성과 관련된 임상적 상태에서의 화합물의 용도가 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112000025643903-pct00035
3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체, 인슐린 내성.

Description

신규한 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체 (Ｉ) {New 3-Aryl-2-Hydroxy propionic Acid Derivative (I)}
본 발명은, 인슐린 내성과 관련된 임상 상태에서 용도를 갖는 신규한 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법 및 제조를 위한 중간체, 그의 치료적 이용 방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
전신 또는 골격근, 심근층, 지방 및 간과 같은 개별 조직에서 인슐린의 작용에 대한 감수성 저하로서 정의되는, 인슐린 내성은 진성 당뇨병을 앓고 있거나 앓고 있지 않은 다수의 개인들에게 만연되어 있다. 인슐린 내성 증후군 IRS는, 동반하는 과인슐린증, 가능하다면 비 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM); 동맥 고혈압증; 중추(내장) 비만증; 전형적으로 상승된 VLDL (매우 저 밀도 지방단백질) 및 감소된 HDL (고 밀도 지방단백질) 농도와 감소된 섬유소용해를 특징으로 하는 이상이 생긴 지방단백질 수준으로서 관찰되는 이상지질혈증과 함께, 인슐린 내성을 포함하는 발현의 집락을 일컫는 것이다.
최근의 역학적 조사는, 인슐린 내성을 가진 개인들이 심혈관 이환성 및 치사성의 매우 증가된 위험이 있고, 특히 심근경색 및 졸중을 앓게 된다고 보고하고 있다. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병에서, 이러한 아테롬성경화증 관련 상태는 모든 사망율의 80 %까지의 원인이 된다.
임상 의학에서, 현재, IRS에서 인슐린 감수성을 증가시키고 따라서 아테롬성경화증의 가속화된 진행을 일으키는 것으로 생각되는 이상지질혈증을 치료하는 것이 필요하다는 인식은 단지 한정되어 있다.
더욱이, 현재, IRS와 관련된 대사 이상을 적절히 교정하는데 도움이 되는 약물요법이 존재하지 않는다. 지금까지, NIDDM의 치료는 질병과 관련된 탄수화물 대사의 혼란된 조절을 교정하는데 촛점을 맞추어왔다. 술포닐우레아와 같은 분비촉진물질에 의한 내인성 인슐린 분비의 자극, 및 필요하다면 외인성 인슐린의 투여가 혈당을 정상화하기위해 종종 사용되는 방법이지만, 이는 인슐린 내성을 더욱 증가시키게 되고, IRS의 다른 발현들을 교정하지도 못하고 심혈관 이환성 및 치사성을 감소시키지도 못한다. 또한, 이러한 치료법은 관련된 합병증과 함께 저혈당증의 심각한 위험을 수반한다.
다른 치료 방책은, 메트포르민과 같은 비구아니드 또는 아카르보스와 같은 글루코시다제 억제제를 포함하여, 글루코스 대사 또는 흡수에서의 이상에 촛점을 두고 있다. 이러한 약제들은 어느 정도 효능이 있긴 하지만, 부작용과 관련하여 그들의 임상적 효과에는 제한이 있다.
신규한 치료 방책은 인슐린 증감 약제, 예컨대 티아졸리딘디온을 사용하는 것과 관련되며, 이는 적어도 부분적으로 핵 수용체에 대한 작동성 작용을 통해 그들의 효과를 매개한다. 시글리타존은 이러한 부류의 원형이다. IRS의 동물 모델에서, 이러한 화합물들은, 지질 운반 및 취급에 대한 효과를 통해 인슐린 감수성을 개선하고, 이에 의해 골격근, 간 및 지방 조직에서 인슐린 작용을 향상시킴으로써, 인슐린 내성 및 관련된 과트리글리세라이드혈증 및 과인슐린증, 뿐만 아니라 당뇨병에서의 과혈당증을 치료하는 것으로 보인다.
임상치료의 발전에서, 시글리타존 뿐만 아니라 이후 기재되는 티아졸리딘디온은 전하는 바에 따르면 그들의 허용될 수 없는 독성으로 인해 중단되었거나 또는 부적절한 효력을 나타낸다. 따라서, 인슐린 증감 특성을 가진 새롭고 더욱 양호한 화합물이 요구되고 있다.
선행 기술
US 5 306 726호 및 WO 91/19702호에 개시된 하기 화학식:
Figure 112000025643903-pct00001
의 화합물들 및 특정한 유도체들은 저혈당증 및 저콜레스테롤혈증 약제로서 유용한 것으로 언급되며, US 5 232 945호에서 이들은 고혈압증의 치료에서 유용한 것으로 언급된다.
AU 650 429호는 구조적으로 관련된 화합물들을 개시하고 있으나, 상이한 특성: 이뇨, 항고혈압제, 혈소판 항-응집 및 항-리폭시게나제 특성을 갖는다고 기재하고 있다.
EP 139 421호는 혈액내 지질 및 혈당 수준을 낮추는 능력을 가진 화합물들을 개시하고 있다. 이들 화합물중에 트로글리타존이 있으며, 이 화합물은 NIDDM의 치료 또는 감소된 글루코스 내용성을 치료하기 위해 시판되고 있다.
이제 놀랍게도, 하기 화학식 I을 갖는 신규한 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 화합물이 인슐린 내성과 관련된 이상에서 효과적임이 밝혀졌다:
Figure 112000025643903-pct00002
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물과 같은 용매화물, 및 결정성 형태에 관한 것이다.
본 명세서에서, 표현 "제약학적으로 허용가능한 염"이란, 알칼리 금속 염 (예, 나트륨, 리튬 및 칼륨), 알칼리 토류 금속 염 (예, 칼슘, 바륨 및 마그네슘), 알루미늄, 아연 및 비스무트 염, 암모늄 염, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염, 및 유기 아민, 예컨대 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 트로메타민, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 메글루민, 프로카인, 클레미졸 및 피페라진과의 염과 같은 염류를 정의하는 것이지만, 이 들에 한정되지는 않는다.
명세서 및 첨부된 청구의 범위에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 모든 제약학적으로 허용가능한 염, 결정성 형태 및 예를들어 수화물과 같은 그의 용매화물을 포함하여야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 방법 A 내지 H중 어느 것에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 한정되는 것은 아니고, 선행 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 기재된 바와 같이 화합물을 제조할 수도 있다.
A. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00003
[상기 식에서, A는 -ORp (여기에서, Rp은 보호기, 예를들어 에틸이다)이거나, 또는 A는 키랄 아민과 같은 키랄 보조 기, 예를들어 (R)-페닐글리시놀, 멘톨과 같은 키랄 알콜, 또는 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 같은 키랄 옥사졸리디논이다] 전환은 산성 또는 염기성일 수 있는 가수분해로서 수행될 수 있고, 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
B. 화학식 I의 화합물, 또는 A가 키랄 보조 기 또는 -ORp (여기에서, RP는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 II의 화합물은, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00004
[상기 식에서, X는 OH 또는 술포네이트 또는 할로겐과 같은 이탈기이다.]
Figure 112000025643903-pct00005
[상기 식에서, Q는 H이고, A는 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp이고, Rp는 상기 정의된 바와 같다]
반응은 알킬화 반응에 의해 또는 미쓰노부 반응에 의해 실행될 수 있다.
알킬화 반응에서, 이탈기 X는 메실레이트, 노실레이트, 토실레이트와 같은 술포네이트, 또는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐일 수 있다. 화학식 III 및 IV의 화합물을, 대략 등몰량으로 또는 어느 하나의 화합물을 과량으로 사용하여, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 환류 온도로 가열한다.
혼합물을 필요한 시간, 전형적으로 0.5 시간 내지 24 시간동안 환류시키고, 처리 절차는 통상 고체 염의 제거를 위한 여과, 증발, 중화 (A=OH 일때), 및 물과 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 디에틸에테르와 같은 유기 용매로의 추출을 포함한다. 원한다면, 예를들어 재결정법에 의해 또는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 조 생성물을 정제한다.
미쓰노부 반응은 표준 방법에 따라 또는 예를들어 문헌 [쓰노다 T., 야마미아야 Y., 이또 S., Tetrahedron Letters, 34, 1639-1642 (1993)] 또는 [O.미쓰노부, Synthesis, 1981, p.1]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 미쓰노부 반응을 사용할 경우, A는 -OH일 수 없다.
전형적인 미쓰노부 반응에서, 화학식 III의 화합물 (식중, 기 X는 히드록실 기이다) 및 화학식 IV의 화합물을 대략 등몰량으로 또는 어느 하나의 화합물을 과량으로 사용하여 클로로포름, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 혼합한다. DEAD 또는 ADDP와 같은 아조디카르복실레이트의 약간 몰 과량 (1∼4 당량), 및 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 (1∼4 당량)을 첨가하고, 반응을 충분히 높은 온도 -예를들어 실온-에서 충분히 긴 시간 (1∼24 시간)동안 교반하여 생성물을 수득하고, 이것을 문헌의 표준 방법에 따라 처 리할 수 있으며, 원한다면 예를들어 표준 크로마토그래피 방법에 의해 정제한다.
화학식 III의 화합물을 통상적으로 입수가능한 출발 물질로부터 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Q가 H이고, A가 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 실험 부분에서 이하 기재된 바와 같이 또는 화학식 IV의 화합물을 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IV>
Figure 112000025643903-pct00006
[상기 식에서, Q는 Rq이고, Rq는 예를들어 벤질과 같은 보호기이고, A는 키랄 보조 기, -OH, 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이다]
C. A가 키랄 보조 기인 화학식 II의 화합물, 및 A가 키랄 보조 기이고 Q가 수소 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 하기 화학식 V의 화합물을 부분입체이성질체 분리함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00007
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기이고, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)이다.] 부분입체이성질체의 분리는 결정화에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 실행될 수 있다. 크로마토그래피 분리는 실험 부분에 기재된 바와 같이 실행될 수 있다.
A가 키랄 보조 기이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 V의 화합물은, 화학식 VI의 화합물을 전환시킴으로써, 예를들어 이를 키랄 아민 또는 키랄 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00008
[상기 식에서, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq 이고, Rx는 수소 또는 Rp이고, 여기에서 Rq 및 Rp는 상기 정의된 바와 같다.]
A가 키랄 아민인 화학식 V의 화합물은, 예를들어 펩티드 결합 계 (예를들어, EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop 또는 DMF중의 옥살릴클로라이드), 적절한 염기 (예를들어, 피리딘, DMAP, TEA 또는 DiPEA) 및 적절한 유기 용매 (예를들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에서, 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 실시예에 기재된 바와 같이, 화학식 VI의 화합물을 (R)-페닐 글리시놀과 같은 키랄 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
A가 키랄 알콜인 화학식 V의 화합물은, 키랄 아민 대신에 멘톨과 같은 키랄 알콜을 사용하여 동일한 방식으로 제조될 수 있거나, 또는 피발로일 클로라이드 및 키랄 알콜의 리튬 염과의 혼합-무수물 방법에 의해 제조될 수 있다.
A가 키랄 보조기이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 V의 화합물, 및 Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO 2CH3 또는 Rq이고, Rx가 수소 또는 Rp (여기에서 Rq 및 Rp 는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 VI의 화합물은, 화학식 VII의 화합물을 환원시키고, 원한다면 그 후에 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00009
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이고, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 R q (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)이다]
올레핀의 환원은, 적절한 촉매 또는 수소 전달제, 예컨대 디에틸-2,5-디메틸 -1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트의 존재하에서, 탄소-탄소 이중 결합을 환원시키는 것으로 공지된 다양한 종류의 환원 방법, 예컨대 촉매적 수소화 반응을 사용하여 수행될 수 있다.
촉매적 수소화 반응은, 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 알콜, 셀로솔브, 양성자성 극성 유기 용매, 에테르, 저급 지방족 산중에서, 특히 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 또는 아세트산중에서 수행될 수 있다. 사용되는 촉매의 예는 팔라듐 블랙, 목탄상 팔라듐, 산화 백금 또는 윌킨슨(Wilkinson) 촉매를 포함한다. 반응은 목적하는 반응의 반응성에 의존하여 상이한 온도 및 압력에서 수행될 수 있다.
디에틸-2,5-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트와의 수소 전달 반응의 경우에, 반응은 등몰량의 반응물들을 혼합하고 혼합물을 불활성 대기중에서 또는 진공중에서 융점 (140∼250 ℃)으로 가온함으로써 수행될 수 있다.
A가 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다) 인 화학식 VII의 화합물은, 화학식 VIII의 카르보닐 화합물과 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 축합 반응, 예컨대 크노에베나겔(Knoevenagel) 또는 비티히 (Wittig) 유형 반응시키고, 원한다면 그후에 보호기를 제거하거나, 또는 예를들어 문헌 [Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28(28) 1987, pp. 3039-3042]에 기재된 바와 같은 아릴화 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00010
[상기 식에서, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)이다]
Figure 112000025643903-pct00011
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이다]
Figure 112000025643903-pct00012
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이고, L1 = L2 = L3는 페닐이거나, 또는 L1 = L2 는 -O알킬이고, L3 = O이다]
축합 단계에서, 대략 등몰량의 반응물들을 염기의 존재하에서 혼합하여 올레핀 화합물을 제공한다. 이 단계는 -20 ℃ 내지 혼합물의 융점의 온도에서 불활성 용매의 존재하에 또는 용매의 부재하에 수행될 수 있다. 올레핀 화합물을 달성하기 위하여, 탈수제를 첨가하는 것이 필요할 수도 있다.
이러한 전형적인 반응에서, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 혼합한다. 무수 tert-부톡시화 칼륨을 저온, 즉 -20 ℃에서 천천히 첨가한다. 반응을 아세트산으로 중지시킨다. 조 생성물을 단리하고, 톨루엔중에 재용해시키고, 딘-스탁(Dean-Stark) 장치에서 p-톨루엔 술폰산과 환류시킨다. 용액을 냉각하고, 생성물을 단리하고 표준 방법에 따라 정제한다 (참조, Groger T., Waldmann E., Monatsh Chem 89, 1958, p.370).
축합 단계는 또한 비티히-유형 반응 (참조, 예를들어 Comprehensive Organic Synthesis vol. 1, p.755-781 Pergamon Press)에 따라 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전형적인 반응에서, 대략 등몰량의 화학식 VIII 및 화학 식 X의 반응물들을 1∼5 배 몰 과량의 테트라메틸구아니딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 교반한다. 이 단계는 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매의 존재하에 적절한 온도 (-10 ℃ 내지 +60 ℃)에서 충분히 긴 시간동안 수행될 수 있다.
Q가 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3인 화학식 VIII의 화합물은, X가 -OH 또는 술포네이트 또는 할로겐과 같은 이탈기인 화학식 III의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 결합시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00013
X가 술포네이트 또는 할로겐과 같은 이탈기일 때, 반응은 알킬화 반응으로서 수행될 수도 있으며, X가 -OH일 때 상기 기재된 바와 같이 미쓰노부 반응으로서 수행될 수도 있다.
D. A가 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 A가 OH 또는 -ORp이고, Q가 H 또는 Rq (여기에서 Rp 및 Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 화학식 V의 화합물의 키랄 크로마토그래피와 같은 거울상이성질체 분리에 의해 제조될 수 있다:
<화학식 V>
Figure 112000025643903-pct00014
[상기 식에서, A는 -OH 또는 -ORp이고, Q는 H, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH 3 또는 Rq이고, Rp 및 Rq는 상기 정의된 바와 같다]
E. A가 키랄 보조 기 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 A가 키랄 보조기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다)이고, Q가 수소 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 화학식 VII의 화합물의 비대칭 환원에 의해 제조될 수 있다:
<화학식 VII>
Figure 112000025643903-pct00015
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이고, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 R q (여기에서, Rq은 상기 정 의된 바와 같다)이다]
비대칭 환원은, Rh-BINAP 또는 [Et-DuPHOS-Rh(COD)]와 같은 적절한 키랄 촉매의 존재하에서의 촉매적 수소화 반응, 또는 비대칭을 유발하는 키랄 보조 기를 사용하고 목탄산 팔라듐과 같은 적절한 촉매를 사용하는 촉매적 수소화 반응과 같이, 탄소-탄소 이중 결합을 환원시키는 것으로 공지된 다양한 종류의 환원 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
촉매적 수소화반응은 다양한 종류의 용매, 예를들어 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 알콜, 셀로솔브, 양성자성 극성 유기 용매, 에테르, 저급 지방족 산중에서, 특히 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 또는 아세트산중에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 반응의 반응성에 의존하여 상이한 온도 및 압력에서 실행될 수 있다.
F. A가 키랄 보조 기 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 A가 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다)이고, Q가 수소 또는 Rq (여기에서, Rq은 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 사용되는 반응 조건에 의존하여 요구되는 입체 화학에 따라, 화학식 XII의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00016
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기, -OH, 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다)이고, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 R q (여기에서, Rq은 상기 정의된 바와 같다)이다]
알킬화는 다양한 알킬화제, 예컨대 에틸 할라이드 또는 디에틸 술페이트를 사용하여 수행될 수 있다. (참조, 예를들어, Benedict D.R., Bianchi T.A., Cate L.A., Synthesis (1979), pp. 428-429, Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P.J., Asensio G., Synthesis, 1983, p.53-55, Bull Chem Soc Jpn, 1986, 59, 2481, S.Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445-498 또는 Survey of Organic Synthesis vol.1, Wiley-Interscience 1970, NY, p.285-328).
A가 키랄 보조 기, -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다)이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 XII의 화합물은, 화학식 XIII의 화합물의 비대칭 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00017
[상기 식에서, A는 키랄 보조기, -OH, 또는 -ORp (여기에서, Rp는 상기 정의된 바와 같다)이고, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 R q (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)이다]
비대칭 환원은 케톤을 거울상이성질선택적으로 환원시키는 것으로 공지된 다양한 종류의 환원 방법 (참조, Flynn G.A., Beight D.W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, pp.423-426)을 사용함으로써 수행될 수 있다.
또한, A가 키랄 보조 기이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 XII의 화합물은, A가 키랄 보조 기이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 XIII의 화합물의 유도된 키랄 환원에 의해 제조될 수도 있다 (참조, Xiang Y.B., Snow K., Belley M., J.Org.Chem., 1993, 58, pp.993-994).
A가 키랄 보조 기, -OH, 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다) 이고, Q가 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 XII의 화합물은, 사용되는 반응 조건에 의존하여 필요한 입체화학에 따라, 하기 화학식 XIV의 화합물을 전환시킴으로써 제조될 수 있다 (참조, 예를들어 K.Koga, C.C.Wu 및 S.Yamada, Tetrahedron Letters, no. 25, 1971, p.2283-2286, Kunz H., Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28(17) 1987, pp.1873-1876):
Figure 112000025643903-pct00018
[상기 식에서, A는 키랄 보조기, -OH, 또는 -ORp (여기에서, Rp은 상기 정의된 바와 같다)이고, Q는 수소, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 R q (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)이다]
G. A가 키랄 보조 기인 화학식 II의 화합물, 및 A가 키랄 보조 기이고 Q가 Rq (여기에서, Rq은 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 화학식 XV의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00019
[상기 식에서, X는 할로겐 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq 는 상기 정의된 바와 같다)이다]
<화학식 IX>
Figure 112000025643903-pct00020
[상기 식에서, A는 키랄 보조 기이다]
알킬화 단계에서, 아세토니트릴, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서, 탄산 칼륨, 트리에틸벤질-암모늄 클로라이드, 수소화나트륨, LDA, 부틸리튬 또는 LHMDS와 같은 하나 이상의 염기의 존재하에 적절한 온도 및 시간으로 화학식 XV의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시킨다. 반응은 문헌에 공지된 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다 [참조, 예를들어 Pearsson W.H., Cheng M.C., J.Org.Chem., 51(19) 1986, 3746-3748, Myers A.G., Yang B.H., Gleason J.L., J.Am.Chem.Soc. 1994, 116, pp.9361-9362, Negrete G.R., Konopelski J.P.,Tetrahedron Assymetry, 2, 2, pp.105-108, 1991, Davies S.G., Sanganee H.J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, pp.671-674, 1995, Hulin B., Newton L.S., Lewis D.M., Genereux P.E., Gibbs E.M., Clark D.A. J.Med.Chem. 39, 3897-3907 (1996) 및 Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Teterhedron Assymetry, 5, 4, pp.717-722 (1994)].
X가 할로겐 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고, Q가 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH 3 또 는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 XV의 화합물은, 당업자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 화학식 XVI의 화합물로 부터 제조될 수 있다:
Figure 112000025643903-pct00021
[상기 식에서, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)이다]
Q가 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 XVI의 화합물은, Q가 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 또는 Rq (여기에서, Rq는 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 VIII의 화합물을 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
H. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및, A가 -OH이고 Q가 수소 또는 Rq (여기에서, Rq은 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은, 그의 라세미체를 분할한 다음 원한다면 중화시킴으로써 제조될 수 있다. 분할은, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 라세미체로 구성된 염 및 퀴닌과 같은 키랄 염기를 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 분리 결정화함으로써 수행될 수 있다 (참조, 예를들어 Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J.C., Giros B., Gros C., Schwartz J.C., Lecomte J.M., US 5136076, Stephani R., Cesare V., J.Chem. Ed., 10,1997, p.1226 및 Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, pp.403-406, 1991).
본 발명의 화합물들은 통상의 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
당업자라면, 대안적인 방법 및 일부 경우에 더욱 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여, 상기 언급된 각각의 공정 단계들을 상이한 순서로 수행할 수도 있고/있거나, 각각의 반응들을 전체 경로에서 상이한 단계에 수행할 수도 있음을 이해할 것이다 (다시말해서, 상이한 중간체들에 대해 상기 특정 반응과 관련된 중간체로의 화학적 변형을 수행할 수도 있다).
상기 제조 방법들 A-H중의 어느 한 방법에서, 필요하다면, 히드록시, 아미노 또는 기타 반응성 기들을 문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", 제 2 판 (1991), Greene and Wuts]에 기재된 바와 같이 보호기 Rp 또는 Rq를 사용하여 보호할 수도 있다. 보호기 Rp 또는 Rq은 또한 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 수지일 수도 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 상기 기재된 반응 단계들중의 어느 한 단계 전 또는 후에 일어날 수도 있다. 보호기는 당업자에게 공지된 기술에 따라 제거될 수도 있다.
표현 "불활성 용매"란, 목적하는 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 반응물, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 말한다.
다른 언급이나 지시가 없는 한, 용어 키랄 보조 기는, 카르보닐기에 연결될 때 상응하는 산으로 쉽게 분해될 수 있는, 키랄 알콜 또는 아민, 예를들어 (-)-멘톨, (+)-이소멘톨, (-)-노르네올, (R)-2-페닐 글리시놀, (S)-2-페닐 글리시놀, (R)-4-페닐-2-옥사졸리디논 또는 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 같은 키랄 기를 나타낸다.
중간체
본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 화학식 IV의 중간체가 특히 유용하다:
<화학식 IV>
Figure 112000025643903-pct00022
[상기 식에서, Q는 수소이고, A는 -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 보호기, 예를들어 에틸이다)이거나, 또는 A는 키랄 보조 기, 예컨대 키랄 아민, 예를들어 (R)-페닐글리시놀, 또는 키랄 알콜, 예를들어 멘톨, 또는 키랄 옥사졸리디논, 예를들어 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논이다] 이는 상기 기재된 바와 같이 제조된다. 동일한 표제하에서, 본 발명의 최종 화합물의 제조를 위한 중간체로서의 그의 용도가 기재된다.
제약학적 제제
본 발명의 화합물은, 제약학적으로 허용가능한 투여 형태내에 유리 산으로서 또는 제약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기 부가 염으로서의 활성 성분을 포함하는 제약학적 제제의 형태로, 경구적, 비경구적, 정맥내, 협측, 직장, 질내, 경피 및(또는) 비내 경로를 통해 및(또는) 흡입을 통해 통상 투여된다. 치료되는 질병 및 환자와 투여 경로에 의존하여, 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 고혈압증, 과지질혈증, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비만증과 같은 아테롬성경화증의 발전 및 진행과 관련된 질환의 치료에서 유용한 기타 치료제와 조합될 수도 있다.
인간의 치료에서 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.005∼5 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01∼0.5 mg/kg 체중이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및(또는) 담체와 임의로 혼합된, 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하는 제약학적 제제가 제공된다.
약리학적 특성
본 발명의 화학식 I의 화합물은 인슐린에 대한 저하된 감수성 (인슐린 내성)과 관련된 임상 상태 및 관련된 대사 장애의 예방 및(또는) 치료를 위해 적합하다. 이러한 임상 상태는 인슐린 내성을 특징으로 나타내는 복부 비만, 동맥 고혈압증, 과인슐린증, 과혈당증 (비 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)) 및 이상지질혈증 ( 혈장 지방단백질 장애)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 표현형 B의 죽종형성성 지방단백질 프로파일로서 또한 공지된 이상지질혈증은, 약간 상승된 비-에스테르화 지방산, 상승된 매우 저 밀도 지방단백질 (VLDL) 트리글리세리드, 낮은 고 밀도 지방단백질 (HDL) 콜레스테롤 및 작고 농후한 저 밀도 지방단백질 (LDL)의 존재를 특징으로 한다. 본 발명의 화합물을 사용한 치료는 아테롬성경화증과 관련된 심혈관 이환성 및 치사성을 낮추는 것으로 기대된다. 이러한 심혈관 질병 상태는 심근경색, 뇌혈관 질환 및 하부 사지의 말초 동맥 기능부전을 일으키는 마크로-혈관병증을 포함한다. 그들의 인슐린 증감 효과 때문에, 화학식 I의 화합물은, 신장 질병 및 망막 손상을 일으키는 마이크로-혈관병증과 같이, 당뇨병에서의 만성 과혈당증과 관련된 임상 상태의 진행을 감소시키는 것으로 기대된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 인슐린 내성과 관련된 심혈관 계 이외의 여러 상태, 예를들어 다낭성 난소 증후군의 치료에서 유용할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 놀랍게 양호한 치료 효과 및 약물속도학적 특성을 갖고 원치않는 체중 증가는 일으키지 않는 비-독성 인슐린 증감 약제이다.
일반적 실험 절차
1H NMR 및 13C NMR 측정은, 각각 300, 400 및 500 MHz의 1H 주파수 및 각각 75, 100 및 125 MHz의 13C 주파수에서 작동하는, BRUKER ACP 300 및 배리언(Varian) UNITY 플러스 400 및 500 분광계에서 수행되었다.
다른 언급이 없는 한, 화학적 시프트는 용매를 내부 기준으로 하여 ppm으로 나타낸다.
실시예 1
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
a) 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트
p-히드록시펜에틸알콜 (15 g; 0.108 몰)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 (27.3 g; 0.27몰)을 첨가한 다음, 0 ℃에서 디클로로메탄중의 메탄술포닐 클로라이드 (27.2 g; 0.239 몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르르게 한 다음, 실온에서 교반한 후 TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 28 g (수율 88 %)의 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ2.85 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.2 (dm, 2H), 7.25 (dm, 2H).
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ34.8, 37, 27, 37, 31, 69.6, 122.2, 130.5, 135.8, 148.1.
b) 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트
2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트 (30 g; 0.102 몰)를 아세토니트릴에 용해시키고, 아세토니트릴중의 p-히드록시벤즈알데히드 (31.1 g; 0.255 몰) 및 탄산 칼륨 (41.46 g; 0.3 몰)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트가 소모될 때까지 얻어진 혼합물을 환류시켰다. 염을 여과해내고, 용매를 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 물로 세척하였다. 용매의 증발후에, 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피에 의해 정제하여 21.6 g (수율 66 %)의 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ3.05-3.15 (t, 2H+s, 3H), 4.2 (t, 2H), 6.95 (dm, 2H), 7.2 (dm, 2H), 7.3 (dm, 2H), 7.8 (dm, 2H), 9.8 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ37.3, 38.3, 63.4, 116.1, 122.1, 129.2, 130.6, 132.6, 138.1, 147.7, 162.6, 191.7.
c) 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르
테트라메틸구아니딘 (9 g; 78 밀리몰)을 0 ℃에서 클로로포름 (300 ml)중의 4-[2-(4-포르밀페녹시)에틸]페닐메탄술포네이트 (27 g; 84.2 밀리몰) 및 (1,2-디에톡시-2-옥시에틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (30 g; 72 밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 더욱 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하였다. 여액을 탄산수소나트륨 용액으로 세척 하였다. 유기상을 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 증발시켰다. 에탄올중의 잔류물을 재결정하여, 20.2 g (수율 64.6 %)의 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)-에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ1.34-1.38 (2t, 2×6H, 양쪽 모두 J=7 Hz), 3.11 (t, 2H, J=6 Hz), 3.13 (s, 3H), 3.98 (q, 2H, J=7 Hz), 4.2 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J=7 Hz), 6.87 (dm, 2H, J=9 Hz, 비분할), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dm, 2H, J=9 Hz, 비분할), 7.33 (dm, 2H, J=9 Hz, 비분할), 7.73 (dm, 2H, J=9 Hz, 비분할).
13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ14.3, 15.5, 35.0, 37.3, 61.0, 67.5, 68.1, 114.4, 122.0, 123.8, 126.6, 130.5, 131.7, 137.7, 143.1, 147.9, 159.0, 164.9.
d) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
2-에톡시-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에톡시]페닐}아크릴산 에틸 에스테르 (1.47 g; 3.38 밀리몰)을, 촉매로서 Pd/C (5 %; 0.75 g)을 사용하여, 에틸 아세테이트 (50 ml)중에서 대기압하에 3 시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 용매를 진공하에 증발시켜 1.44 g(수율 98 %)의 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}-에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ1.16 (t, 3H, J=7 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.6), 3.13 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 4H), 6.8 (dm, 2H, J=8.8 Hz, 비분할), 7.14 (dm, 2H, J=8.9 Hz, 비분할), 7.22 (dm, 2H, J=8.9 Hz, 비분할), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, 비분할).
13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5
e) 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
물 (10 ml)에 용해된 수산화리튬 수화물 (0.12 g; 2.82 밀리몰)을 테트라히드로푸란 (30 ml)중의 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르 (1.12 g; 2.56 밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 3 시간동안 교반한 후에, 물 (50 ml)을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 진공하에 증발시켜 제거하였다. 물 잔류물을 염산 (2M)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 (황산 마그네슘)시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 1 g (수율 96 %)의 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ1.17 (t, 3H, J=7 Hz), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Hz, 비분할), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, 비분할), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Hz, 비분할), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, 비분할).
13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.49, 130.52, 137.9, 147.8, 157.5, 169.1
f)(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}-에톡시)페닐}프로판 아미드
무수 디클로로메탄 (150 ml)중의 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 (10.5 g; 25.7 밀리몰)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, EDC (5.42 g; 28.3 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 (4.8 ml; 28.3 밀리몰) 및 HOBt ×H2O (3.82 g; 28.3 밀리몰)을 첨가하였다. 20 분후에, 빙욕을 제거하고, (R)-페닐글리시놀 (3.88 g; 28.3 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반후에, 디클로로메탄 (100 ml), 시트르산 (60 ml, 10 %) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 시트르산 (60 ml), 중탄산나트륨 (2 ×60 ml), 및 염수 (60 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트/헵탄중에서 2회 결정화하여 4.43 g의 (R)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 아미드를 수득하였다. 모액을 합하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트:헵탄 (구배 25 내지 100 % 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5.14 g (수율 38 %)의 (S)-2-에톡시-N- (2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 아미드 및 0.51 g (전체 4.94 g, 수율 36 %)의 (R)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 아미드를 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ1.04 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.74 (dd, 1H, J=13.9 및 7.6 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=13.9 및 5.3 Hz), 3.05(t, 2H, J=6.7Hz) 3.30 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.88 (dd, 1H, J=7.3 및 5.5 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.7 Hz), 4.83 (m, 1H), 4.85 (t, 1 OH, J=5.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.17 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.06 (d, 1 NH, J=8.2 Hz).
13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ15.2, 34.4, 37.5, 38.0, 54.6, 64.5, 65.1, 67.9, 81.1, 114.2, 122.2, 126.8, 127.0, 128.1, 129.8, 130.4, 130.7, 138.1, 141.2, 147.8, 157.0, 171.1.
g) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 아미드 (4.49 g; 8.59 밀리몰), 진한 황산 (12.5 ml), 디옥산 (50 ml) 및 물 (50 ml)을 80 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각후에, 물 (100 ml)을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (2 ×100 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 (60 ml)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 용리액 구배로서 헵탄:에틸 아세테이트:아세트산 (10:10:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 톨루엔으로 공비 증류시켜, 2.78 g (수율 79 %)의 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ1.02 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.78 (dd, 1H, J=13.9 및 8.0 Hz), 2.86 (dd, 1H, J=13.9 및 5.2 Hz), 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz) 3.28 (dq, 1H, J=9.1 및 7.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.49 (dq, 1H, J=9.1 및 7.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=5.2 Hz 및 7.7 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz), 12.59 (s, br, 1 OH).
13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ15.2, 34.4, 37.5, 37.7, 65.0, 67.9, 79.4, 114.2, 122.2, 129.6, 130.4, 130.7, 138.0, 147.8, 157.1, 173.4.
실시예 2
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
a) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르
테트라메틸구아니딘 (33 g; 0.286 몰)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (600 ml)중 의 4-벤질옥시벤즈알데히드 (59.1 g; 0.278 몰) 및 (1,2-디에톡시-2-옥시에틸) (트리페닐) 포스포늄 클로라이드 (101.8 g; 0.237 몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 중아황산 나트륨 (포화 수용액) 및 디에틸 에테르와 함께 밤새 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 여액을 디에틸 에테르로 추출하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하고 이소프로판올중에서 결정화하여, 66.8 g (수율 86.3 %)의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1, 128.6, 131.7, 136.7, 143.1, 159.2, 165.0
b) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시아크릴산 에틸 에스테르 (0.5 g; 1.5 밀리몰)을 메탄올 (20 ml)중에서 촉매로서 목탄상 로듐 (5 %, 50 mg)을 사용하여 대기압하에 수소화반응시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헵탄:에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여, 50 mg (수율 10 %)의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ7.47-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.8. 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H) 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.61 (dq, J=8.9 및 6.8 Hz, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 및 6.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H).
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2
c) 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산
물 (150 ml)중에 용해된 수산화 리튬 수화물 (7.4 g; 177 밀리몰)을 디옥산 (150 ml)중의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 (23.25 g; 70.8 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 디옥산을 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 물 상을 염산 (1 M)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 21.1 g (수율 99.2 %)의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ1.15 (t, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H) 3.95-3.41 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.25-7.5 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ15.0, 38.1, 66.6, 70.0, 79.9, 114.7, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.5, 137.1, 157.7, 176.3.
d) 3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판 아미드
무수 디클로로메탄 (30 ml)중의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-에톡시프로판산 (2.92 g, 9.74 밀리몰)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, EDC (2.03 g; 10.61 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 (1.84 ml, 10.61 밀리몰) 및 HOBt ×H2O (1.43 g; 10.61 밀리몰)을 첨가하였다. 30 분후에, 빙욕을 제거하고, (R)-페닐글리시놀 (1.46 g; 10.61 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반후에, 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수소황산칼륨 (1 M), 중탄산나트륨 포화 용액, 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.5 g (수율 37 %)의 3-(4-벤질옥시페닐) -(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판 아미드 및 1.25 g (수율 31 %)의 3-(4-벤질옥시페닐)-(R)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판 아미드를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.43-7.27 (m, 8H), 7.22 (d, J=8.3 Hz. 4H), 7.13 (d, NH, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H) 5.01 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 6.8 및 3.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.15 (dd, J=14.2 및 3.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=14.2 및 6.8 Hz, 1H), 2.94 (m, OH, 1H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6, 128.4, 127.7, 127.6, 127.3, 126.5, 114.4, 81.0, 69.8, 66.3, 66.0, 55.3, 37.8, 15.1.
e) 3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시프로판산
3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시-N-(2-히드록시-(R)-1-페닐에틸)프로판 아미드 (8.9 g; 21.22 밀리몰)를 90 ℃에서 5 시간동안 물 (104 ml) 및 디옥산 (104 ml)중에서 진한 황산 (27 ml)으로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물 (220 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 6.85 g의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 및 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)-프로판산의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.47-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.06 (dd, J=7.8 및 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dq, J= 9.8 및 6.8 Hz, 1H), 3.44 (dq, J=9.8 및 6.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=14.2 및 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=14.2 및 7.8 Hz, 1H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H).
f) 3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르
에탄올 (400 ml)중의 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(S)-에톡시프로판산 (6.85 g)의 용액을 통해 염화수소 (g)를 기포화시켰다. 티오닐 클로라이드 (2 ml, 27.4 밀리 몰)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜, 3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르 및 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르의 혼합물 8 g을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ7.47-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H) 3.61 (dq, J= 8.9 및 6.8 Hz, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 및 6.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H).
13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2.
g) (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시페닐)-(S)-2-에톡시프로판산 에틸 에스테르를 촉매로서 Pd/C를 사용하여 에틸 아세테이트중에서 대기압하에 2 시간동안 수소화반응시켰다. 용리제로서 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.83 g (수율 3 단계에서 76 %)의 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.18 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7 Hz), 2.96 (d, 2H, J=6.5 Hz), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.00 (t, 1H, 6.5 Hz), 4.18 (q, 2H, J=7 Hz), 5.30 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, 비분할), 7.10 (dm, 2H, J=8.5 Hz, 비분할).
13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ14.2, 15.0, 38.4, 60.9, 66.2, 80.4, 115.1, 129.0, 130.5, 154.5, 172.7
h) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (11.8 ml)중의 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸메탄술포네이트 (실시예 1a에 기재됨) (2.41 g; 8.14 밀리몰)의 용액을 아세토니트릴 (50 ml)중의 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판산 에틸 에스테르 (1.3 g; 5.46 밀리몰), 탄산칼륨 (2.26 g:16.4 밀리몰) 및 황산 마그네슘 (1 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간동안 환류시켰다. 2-(4-메탄술포닐옥시페닐)에틸-메탄술포네이트 (0.8 g; 2.73 밀리몰)를 더욱 첨가하고, 반응 혼합물을 25 시간동안 더 환류시켰다. 고체 물질을 여과해내고, 용매를 진공하에 증발시켜, 3.6 g의 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]-프로판산 에틸 에스테르를 수득하였다.
i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
물 (6 ml)중에 용해된 수산화리튬 수화물 (0.229 g; 5.45 밀리몰)을 5 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 및 물 (10 ml)중의 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 에틸 에스테르 (2.29 g; 5.24 밀리몰)의 혼합 물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 2.5 시간동안, 20 ℃에서 3 시간동안, 0 ℃에서 15 시간동안 및 20 ℃에서 3.5 시간동안 교반하였다. 물 (1 ml)에 용해된 수산화리튬 수화물 (44 mg, 1.05 밀리몰)을 10 ℃에서 더 첨가하였다. 10 ℃에서 21.5 시간동안 더욱 교반한 후에, 물 (1 ml)에 용해된 수산화리튬 수화물 (44 mg; 1.05 밀리몰)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 교반한 다음, 2 ℃에서 67 시간동안 유지시켰다. 테트라히드로푸란을 진공하에 증발시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여액의 상을 분리하였다. 물 상을 에틸 아세테이트로 2 회 세척하고, 염산 (2 M; 3.2 ml)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 1.9 g (수율 2단계에서 72 %)의 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시}페닐]프로판산을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ1.02 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.78 (dd, 1H, J=13.9 및 8.0 Hz), 2.86 (dd, 1H, J=13.9 및 5.2 Hz), 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.28 (dq, 1H, J=9.1 및 7.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.49 (dq, 1H, J=9.1 및 7.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=5.2 및 7.7 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz), 12.59 (s, br, 1 OH).
13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ15.2, 34.4, 37.5, 37.7, 65.0, 67.9, 79.4, 114.2, 122.2, 129.6, 130.4, 130.7, 138.0, 147.8, 157.1, 173.4
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 우메아(Umea) ob/ob 계통의 비만 당뇨병 생쥐에서 시험하였다. 생쥐의 군에 7 일동안 1 일 1 회 가바즈에 의해 시험 화합물을 투여하였다. 실험 마지막 날에, 동물들을 비-먹이공급 상태에서 투여후 2 시간에 마취하고, 절단된 동맥으로부터 혈액을 수집하였다. 글루코스, 인슐린 및 트리글리세리드의 농도에 대해 혈장을 분석하였다. 동일한 연령의 비처리된 비만 당뇨병 생쥐의 군을 대조로 사용하였다. 실험 전 및 후에 생쥐의 체중을 측정하고, 수득된 체중 증가를 대조 동물의 체중 증가와 비교하였다. 시험 군으로부터 생쥐의 글루코스, 인슐린 및 트리글리세리드 수준에 대한 각각의 값을, 대조군으로부터의 상응하는 값의 % 범위로서 환산하였다.
원하는 "치료 효과"를 대조 동물에서의 수준 미만인 3개의 변수 글루코스, 인슐린 및 트리글리세리드의 평균 % 감소로서 계산하였다. 본 발명에 따른 시험 화합물의 치료 효과를, 7 일동안 100 μ몰/kg의 경구 투여량으로 가바즈에 의해 투여된 선행 기술의 화합물 트로글리타존에서의 동일한 효과와 비교하였다.
동일한 경구 투여량으로 투여시에 트로글리타존의 효과에 비해 본 발명에 따른 시험 화합물의 뛰어난 효과는, 청구된 화합물의 증가된 효력 및 효능을 증명하는 것이다.
약어
NIDDM 비 인슐린 의존성 진성당뇨병
VLDL 매우 저 밀도 지방단백질
HDL 고 밀도 지방단백질
IRS 인슐린 내성 증후군
PPAR 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
ADDP 아조디카르보닐 디피페리딘
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
EDC ×HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
PyBop 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMF 디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
TEA 트리에틸아민
DiPEA 디이소프로필에틸아민
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
COD 시클로옥타디엔
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 헥사메틸디실릴아민
TLC 얇은 층 크로마토그래피
THF 테트라히드로푸란
Pd/C 목탄상 팔라듐
HOBT ×H2O 1-히드록시벤조트리아졸-수화물
m 다중선
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
br 넓음 (broad)
dm 이중 다중선 (multiplet of doublet)
rac 라세미체

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006044360872-pct00023
  2. 하기 화학식 II의 화합물을 전환시키고,
    <화학식 II>
    Figure 112006044360872-pct00024
    [상기 식에서, A는 키랄 아민, 키랄 알콜 또는 기 -ORp (여기에서, Rp은 보호기이다)이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 그후 필요하다면 수득된 화합물을 가수분해시키고,
    <화학식 III>
    Figure 112006044360872-pct00036
    <화학식 IV>
    Figure 112006044360872-pct00037
    [상기 식에서, A는 -OH, 키랄 아민, 키랄 알콜 또는 기 -ORp (여기에서, Rp은 보호기이다)이고, X는 -OH 또는 이탈기이고, Q는 H이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  13. 하기 화학식 V의 화합물을 부분입체이성질체로 분리시키고, 그후 수득된 화합물을 가수분해하고,
    <화학식 V>
    Figure 112006044360872-pct00038
    [상기 식에서, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 이고, A는 키랄 아민 또는 키랄 알콜이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  14. 하기 화학식 V의 화합물을 거울상이성질체로 분리하고, 그후 필요하다면 수득된 화합물을 가수분해하거나;
    <화학식 V>
    Figure 112006044360872-pct00039
    [상기 식에서, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 이고, A는 -OH 또는 -ORp (여기에서, Rp는 보호기이다)이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  15. 하기 화학식 VII의 화합물을 비대칭적으로 환원시키고, 그후 필요하다면 수득된 화합물을 가수분해하거나;
    <화학식 VII>
    Figure 112006044360872-pct00040
    [상기 식에서, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 이고, A는 -OH, 키랄 아민, 키랄 알콜 또는 기 -ORp (여기에서, Rp은 보호기이다)이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  16. 하기 화학식 XII의 화합물을 알킬화하고, 그후 필요하다면 수득된 화합물을 가수분해하고,
    <화학식 XII>
    Figure 112006044360872-pct00041
    [상기 식에서, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 이고, A는 -OH, 키랄 아민, 키랄 알콜 또는 기 -ORp (여기에서, Rp은 보호기이다)이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  17. 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 그후 수득된 화합물을 가수분해고,
    <화학식 XV>
    Figure 112006044360872-pct00042
    <화학식 IX>
    Figure 112006044360872-pct00043
    [상기 식에서, X는 이탈기이고, Q는 -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 이고, A는 생성물에서 키랄성을 유도하기 위해 사용되는 키랄 아민 또는 키랄 알콜이다],
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  18. 하기 화학식 Irac의 라세미체를 분할하고;
    <화학식 Irac>
    Figure 112006044360872-pct00044
    그후, 원한다면 상기 방법에 따라 수득된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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