ES2205844T3 - Nuevo derivado (i) de acido 3-aril-2-hidroxipropionico. - Google Patents

Nuevo derivado (i) de acido 3-aril-2-hidroxipropionico.

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ES2205844T3
ES2205844T3 ES99930059T ES99930059T ES2205844T3 ES 2205844 T3 ES2205844 T3 ES 2205844T3 ES 99930059 T ES99930059 T ES 99930059T ES 99930059 T ES99930059 T ES 99930059T ES 2205844 T3 ES2205844 T3 ES 2205844T3
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Abstract

¿ Un compuesto ácido (S)¿2¿etoxi¿3¿[4¿(2¿{4¿metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil ]¿propanoico que tiene la fórmula I y sus sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevo derivado (I) de ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico.
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico, a un proceso y un compuesto intermedio para preparar dicho compuesto, que tiene utilidad en afecciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que lo contienen.
Antecedentes de la invención
La resistencia la insulina, definida como sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o tejidos individuales tales como la musculatura esquelética, el miocardio, el tejido adiposo y el hígado, prevalece en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a la insulina, IRS, hace referencia a un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia acompañante, posiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM); hipertensión arterial; obesidad fundamental (visceral); dislipidemia observada como niveles perturbados de lipoproteínas caracterizados típicamente por concentraciones elevadas de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y reducidas de HDL (lipoproteínas de alta densidad) y fibrinólisis reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha demostrado que los individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo notablemente incrementado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, enfermando particularmente de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo. En la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, estas afecciones relacionadas con la ateroesclerosis causan hasta 80% de todos los fallecimientos.
En medicina clínica, existe actualmente sólo una conciencia limitada de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en el IRS y corregir así la dislipidemia que se considera causa el progreso acelerado de la ateroesclerosis.
Adicionalmente, no existe en la actualidad ninguna farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente las perturbaciones metabólicas asociadas con el IRS. Hasta la fecha, el tratamiento de la NIDDM ha estado enfocado en la corrección del control perturbado del metabolismo de los carbohidratos asociado con la enfermedad. La estimulación de la secreción endógena de insulina por medio de secretagogos, tales como sulfonilureas, y en caso necesario administración de insulina exógena son métodos utilizados frecuentemente para normalizar el azúcar en sangre pero ello aumentará, si acaso, adicionalmente la resistencia a la insulina y no corregirá las otras manifestaciones del IRS ni reducirá la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además, dicho tratamiento implica un riesgo importante de hipoglucemia con las complicaciones asociadas.
Otras estrategias terapéuticas han estado enfocadas en las aberraciones del metabolismo o la absorción de la glucosa, con inclusión de diguanidas, tales como metformina, o inhibidores de las glucosidasas, tales como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces en cierto grado, su limitado efecto clínico está asociado con efectos secundarios.
Una nueva estrategia terapéutica implica el uso de agentes de sensibilización a la insulina, tales como las tiazolidinadionas que, al menos en parte, median sus efectos por la vía de una acción agonista sobre receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo de esta clase. En modelos animales de IRS, estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia asociadas, así como la hiperglucemia en la diabetes, mejorando la sensibilidad a la insulina por la vía de un efecto sobre el transporte y la manipulación de los lípidos, conduciendo a una acción mejorada de la insulina en la musculatura esquelética, el hígado y el tejido adiposo.
La ciglitazona, así como tiazolidinadionas descritas posteriormente en desarrollo clínico han sido suspendidas según se informa, debido a toxicidad inaceptable, o exhiben una potencia inadecuada. Por consiguiente, existe necesidad de nuevos y mejores compuestos con propiedades de sensibilización a la insulina.
Técnica anterior
Se dice que los compuestos de la fórmula
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y
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y ciertos derivados de los mismos descritos en los documentos US 5.306.726 y WO 91/19702 son útiles como agentes hipoglucémicos e hipocolesterolémicos, y en el documento US 5.232.945 se dice que son útiles en el tratamiento de la hipertensión.
El documento AU 650.429 describe compuestos estructuralmente afines, pero que se reivindica tienen propiedades diferentes: propiedades diuréticas, antihipertensivas, antiagregantes de las plaquetas y anti-lipoxigenasas.
El documento EP 139 421 describe compuestos que tienen capacidad para reducir los niveles de lípidos y azúcar en sangre. Entre estos compuestos se encuentra la troglitazona, un compuesto que ha llegado al mercado para tratamiento de la NIDDM o tolerancia reducida a la glucosa.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que el nuevo compuesto ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico que tiene la fórmula I
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es eficaz en afecciones asociadas con la resistencia a la insulina.
La invención se refiere también a sales, solvatos, tales como hidratos, y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" tiene por objeto definir, pero sin carácter limitante, sales tales como las sales de metal alcalino (v.g. sodio, litio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (v.g. calcio, bario y magnesio), sales de aluminio, cinc y bismuto, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, tales como arginina, lisina, y sales con aminas orgánicas tales como etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, bencilfenetilamina, dietilamina, trometamina, benzatina, cloroprocaína, colina, meglumina, procaína, clemizol y piperazina.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dados abarcará todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus formas cristalinas y sus solvatos, tales como por ejemplo hidratos.
Métodos de preparación
El compuesto de la invención se puede preparar como se reseña a continuación de acuerdo con cualquiera de los métodos A-H. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, pudiendo prepararse también los compuestos como se describe para compuestos estructuralmente afines en la técnica anterior.
A. El compuesto de la invención de la fórmula I, se puede preparar por conversión de un compuesto de fórmula II
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en la cual A es -OR^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, v.g. etilo, o A es un grupo quiral auxiliar, tal como una amina quiral, v.g. (R)-fenilglicinol, un alcohol quiral, tal como mentol o una oxazolidinona quiral, tal como (S)-4-bencil-2-oxazolidinona. La conversión puede realizarse como una hidrólisis que puede ser ácida o básica y realizarse de acuerdo con métodos estándar conocidos por cualquier experto en la técnica o como se describe en la parte experimental.
B. El compuesto de la fórmula I o la fórmula II, en la cual A es un grupo quiral auxiliar o -OR^{p} y R^{p} es como se define arriba, se puede preparar por reacción de un compuesto de la fórmula III
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en la cual X es OH o un grupo lábil tal como un sulfonato o un halógeno, con un compuesto de la fórmula IV
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en la cual Q es H y A es un grupo quiral auxiliar, -OH o -OR^{p}, y R^{p} es como se define arriba. La reacción puede efectuarse por una reacción de alquilación o una reacción de Mitsunobu.
En una reacción de alquilación, el grupo lábil X puede ser un sulfonato tal como mesilato, nosilato, tosilato, o un halógeno, tal como bromo o yodo. Los compuestos de fórmula III y IV, en cantidades aproximadamente equimolares o con un exceso de cualquiera de los compuestos, se calienta a temperatura de reflujo en un disolvente inerte, tal como isopropanol o acetonitrilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
La mezcla se calienta a reflujo durante el tiempo necesario, típicamente entre 0,5 h y 24 h, y el procedimiento de acabado incluye usualmente filtración, para separación de sales sólidas, evaporación, neutralización (cuando A = OH) y extracción con agua y un disolvente orgánico tal como diclorometano, acetato de etilo, o dietil-éter.
El producto bruto se purifica, en caso deseado, v.g. por recristalización o por métodos cromatográficos estándar.
La reacción de Mitsunobu puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos estándar o como se describe, por ejemplo, en Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34, 1639-1642 (1993) u O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, p. 1. Cuando se utiliza una reacción de Mitsunobu, A no puede ser -OH.
En una reacción típica de Mitsunobu, un compuesto de fórmula III, en la cual el grupo X es un grupo hidroxilo, y un compuesto de fórmula IV se mezclan, en cantidades aproximadamente equimolares o con un exceso de cualquiera de los compuestos, en un disolvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano. Se añade un ligero exceso molar, 1-4 equivalentes, de un azodicarbo-xilato, tal como DEAD o ADDP y una fosfina (1-4 equivalentes), tal como tributilfosfina o trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura suficientemente alta - por ejemplo la temperatura ambiente - y durante un tiempo suficientemente largo (1-24 horas) para obtener el producto, que puede acabarse con métodos estándar de la bibliografía y, si se desea, purificarse, v.g. por métodos cromatográficos estándar.
El compuesto de fórmula III se puede preparar por procedimientos estándar conocidos por cualquier experto en la técnica, a partir de materias primas disponibles comercialmente o como se describe en la sección experimental.
El compuesto de fórmula IV en la cual Q es H y A es un grupo quiral auxiliar, -OH o -OR^{p}, en el cual R^{p} es como se define arriba, se puede preparar como se describe más adelante en la parte experimental o por conversión de un compuesto de fórmula IV
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en la cual Q es R^{q}, donde R^{q} es un grupo protector, v.g., bencilo, y A es un grupo quiral auxiliar, -OH o -OR^{p} donde R^{p} es como se define arriba.
C. El compuesto de fórmula II, en la cual A es un grupo quiral auxiliar, y el compuesto de fórmula IV, en la cual A es un grupo quiral auxiliar y Q es hidrógeno o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se pueden preparar por separación de diastereoisómeros del compuesto de la fórmula V
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en la cual A es un grupo quiral auxiliar, Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba. La separación de los diastereoisómeros se puede efectuar por cristalización o por cromatografía. La separación cromatográfica puede realizarse como se describe en la parte experimental.
El compuesto de fórmula V en la cual A es un grupo quiral auxiliar, Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede preparar por conversión de un compuesto de fórmula VI
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en la cual Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, y R^{x} es hidrógeno o R^{p}, donde R^{q} y R^{p} son como se define arriba, por ejemplo por reacción del mismo con una amina quiral o un alcohol quiral.
El compuesto de fórmula V en la cual A es una amina quiral, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula VI con una amina quiral tal como (R)-fenil-glicinol por ejemplo en presencia de un sistema de copulación de péptidos (v.g. EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop o cloruro de oxalilo en DMF), una base apropiada (v.g. piridina, DMAP, TEA o DIPEA) y un disolvente orgánico adecuado (v.g. diclorometano, acetonitrilo o DMF) de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica o como se describe en los ejemplos.
El compuesto de fórmula V en la cual A es un alcohol quiral se puede preparar de la misma manera utilizando un alcohol quiral, tal como mentol, en lugar de una amina quiral, o por el método del anhídrido mixto con cloruro de pivaloílo y la sal de litio del alcohol quiral.
El compuesto de fórmula V en la cual A es un grupo quiral auxiliar y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, y el compuesto de fórmula VI, en el cual Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q} y R^{x} es hidrógeno o R^{p}, donde R^{q} y R^{p} son como se define arriba, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula VII
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en cuya fórmula A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p} donde R^{p} es como se define arriba y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba y, si se desea, seguido por eliminación de grupos protectores.
La reducción de la olefina se puede llevar a cabo por utilización de una gran diversidad de métodos de reducción conocidos para la reducción de los enlaces dobles carbono-carbono, tales como hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador apropiado o reactivos de transferencia de hidrógeno tales como 2,5-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dietilo.
La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en alcohol, cellosolves, disolventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, sea solos o en mezcla. Ejemplos de los catalizadores utilizados incluyen negro de paladio, paladio sobre carbón vegetal, óxido de platino o catalizador de Wilkinson. Esta reacción puede llevarse a cabo a diferentes temperaturas y presiones dependiendo de la reactividad de la reacción considerada.
En el caso de la reacción de transferencia de hidrógeno con 2,5-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarbo-xilato de dietilo, la reacción puede llevarse a cabo mezclando cantidades equimolares de sustancias reaccionantes y calentando la mezcla hasta fusión (140-250ºC) en atmósfera inerte o a vacío.
El compuesto de fórmula VII en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede prepara por una reacción de condensación, tal como una reacción de tipo Knoevenagel o de tipo Wittig, de un compuesto de carbonilo de la fórmula VIII
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en la cual Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, con un compuesto de la fórmula IX
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en cuya fórmula A es un grupo quiral auxiliar, -OH o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, o un compuesto de la fórmula X
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en cuya fórmula A es un grupo quiral auxiliar o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, L^{1} = L^{2} = L^{3} son fenilo o L^{1} = L^{2} son -Oalquilo y L^{3} es =O y, si se desea, seguido por eliminación de grupos protectores o por una reacción de arilación como se describe, por ejemplo, en Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28(28) 1987, pp. 3039-3042.
En el paso de condensación, se mezclan cantidades aproximadamente equimolares de las sustancias reaccionantes en presencia de una base, para proporcionar el compuesto olefínico. Este paso puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte o en ausencia de disolvente a una temperatura comprendida entre -20ºC el punto de fusión de la mezcla. Podría ser necesario añadir un agente deshidratante a fin de obtener el compuesto olefínico.
En una reacción típica de este tipo, los compuestos de fórmula VIII y fórmula IX se mezclan en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Se añade lentamente terc-butóxido de potasio anhidro a baja temperatura, a saber -20ºC. La reacción se extingue con ácido acético. El producto bruto se aísla, se redisuelve en tolueno y se calienta a reflujo con ácido p-tolueno-sulfónico en un aparato Dean-Stark. La solución se enfría y el producto se aísla y se purifica de acuerdo con métodos estándar (véase Groger T., Waldmann E., Monatsh Chem 89, 1958, p. 370).
El paso de condensación podría llevarse a cabo también como una reacción de tipo Wittig (véase por ejemplo Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781, Pergamon Press) o como se describe en la parte experimental.
En una reacción típica de este tipo, cantidades aproximadamente equimolares de las sustancias reaccionantes de fórmula VIII y fórmula X se agitan en presencia de una base tal como tetrametilguanidina o carbonato de potasio en un exceso molar de 1-5 veces. Este paso puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte tal como diclorometano o acetonitrilo y a una temperatura adecuada (-10ºC a +60ºC) y durante un tiempo suficientemente largo.
El compuesto de la fórmula VIII en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} se puede preparar por copulación de un compuesto de la fórmula III en la cual X es -OH o un grupo lábil tal como un sulfonato o un halógeno, con un compuesto de la fórmula XI
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Cuando X es un grupo lábil tal como un sulfonato o un halógeno, la reacción se puede efectuar como una reacción de alquilación, y cuando X es -OH, como un reacción de Mitsunobu como se describe arriba.
D. El compuesto de fórmula I o fórmula II en la cual A es -OR^{p} y R^{p} es como se define arriba y el compuesto de fórmula IV en la cual A es OH o -OR^{p} y Q es H o R^{q} donde R^{p} y R^{q} son como se define arriba, se pueden preparar por separación enantiomérica, tal como cromatografía quiral del compuesto de la fórmula V
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en la cual A es -OH o -OR^{p}, Q es H, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q} donde R^{p} y R^{q} son como se define arriba.
E. El compuesto de la fórmula I o la fórmula II en la cual A es un grupo quiral auxiliar o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y el compuesto de fórmula IV en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba y Q es hidrógeno o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se pueden preparar por reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula VII
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en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba.
La reducción asimétrica puede efectuarse utilizando una gran diversidad de métodos de reducción conocidos para reducir los enlaces dobles carbono-carbono tales como hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador quiral apropiado tal como Rh-BINAP o [Et-DuPHOS-Rh(COD)] o hidrogenación catalítica con un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbón vegetal utilizando el grupo quiral auxiliar para inducir la asimetría.
La hidrogenación catalítica se puede llevar en una gran diversidad de disolventes, tales como alcohol, cellosolves, disolventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, utilizados sea solos o en mezcla. La reacción puede transcurrir a diferentes temperaturas y presiones dependiendo de la reactividad de la reacción considerada.
F. El compuesto de la fórmula I o la fórmula II, en la cual A es un grupo quiral auxiliar, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y el compuesto de fórmula IV en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba y Q es hidrógeno o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se pueden preparar por alquilación de un compuesto de la fórmula XII
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en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y Q es hidrógeno, -CH_{2}
CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, dependiendo la estequiometría requerida de las condiciones de reacción utilizadas.
La alquilación puede llevarse a cabo utilizando una diversidad de agentes alquilantes, tales como haluro de etilo o sulfato de dietilo (véase, por ejemplo, Benedict D.R., Bianchi T.A., Cate L.A., Synthesis (1979), pp. 428-429. Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P.J., Asensio G., Synthesis, 1983, p. 53-55, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59, 2481, S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445-498 o Survey of Organic Synthesis vol. 1, Wiley Interscience 1970, NY, p. 285-328).
El compuesto de fórmula XII en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede preparar por reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula XIII
18 
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en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH, o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y Q es hidrógeno, -CH_{2}
CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba.
La reducción asimétrica se puede llevar a cabo utilizando una gran diversidad de métodos de reducción que son conocidos para reducir cetonas de manera enantioselectiva (véase Flynn G.A., Beight D.W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, pp. 423-426).
El compuesto de fórmula XII en la cual A es un grupo quiral auxiliar y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede preparar también por reducción quiral inducida de un compuesto de fórmula XIII, en la cual A es un grupo quiral auxiliar y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba (véase Xiang Y.B., Snow K., Belley M., J. Org. Chem., 1993, 58, pp. 993-994).
El compuesto de fórmula XII, en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede preparar por conversión de un compuesto de fórmula XIV
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en la cual A es un grupo quiral auxiliar, -OH o -OR^{p}, donde R^{p} es como se define arriba, y Q es hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, con la estequiometría requerida, dependiente de las condiciones de reacción utilizadas (véase por ejemplo K. Koga, C.C. Wu y S. Yamada, Tetrahedron Letters, no. 25, 1971, p. 2283-2286, Kunz H., Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28(17), 1987, pp. 1873-1876).
G. El compuesto de fórmula II, en la cual A es un grupo quiral auxiliar, y el compuesto de fórmula IV en la cual A es un grupo quiral auxiliar y Q es R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XV
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en la cual X es un grupo lábil, tal como un halógeno o un sulfonato, y Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, con un compuesto de la fórmula IX
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en la cual A es un grupo quiral auxiliar.
En el paso de alquilación, el compuesto de fórmula XV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IX en presencia de una o más bases tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butil-litio o LHMDS en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano a una temperatura y durante un tiempo adecuados. La reacción puede llevarse a cabo utilizando métodos estándar conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Pearsson W.H., Cheng M.C., J. Org. Chem., 51(19), 1986, 3746-3748, Myers A.G., Yang B.H., Gleason J.L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, pp. 9361-9362, Negrete G.R., Konopelski J.P., Tetrahedron Assymetry 2, 2, pp. 105-108, 1991, Davies S.G., Sanganee H.J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, pp. 671-674, 1995, Hulin B., Newton L.S., Lewis D.M., Genereux P.E., Gibbs E.M., Clark D.A., J. Med. Chem. 39, 3897-3907 (1996) y Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5, 4, pp. 717-722, 1994).
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El compuesto de fórmula XV en la cual X es un grupo lábil, tal como un halógeno o un sulfonato y Q es -CH_{2}
CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVI
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en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, utilizando métodos estándar conocidos por cualquier experto en la técnica. El compuesto de fórmula XVI en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula VIII, en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, por métodos estándar conocidos por cualquier experto en la técnica.
H. El compuesto de la invención de fórmula I y el compuesto de fórmula IV, en la cual A es -OH y Q es hidrógeno o R^{q}, donde R^{q} es como se define arriba, se pueden preparar por resolución del racemato de los mismos y, si se desea, seguido por neutralización.
La resolución puede efectuarse por cristalización con separación de una sal constituida por el racemato de, o bien el compuesto de la invención de fórmula I, o el compuesto de fórmula IV, y una base quiral, tal como quinina, en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o tolueno (véase por ejemplo Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J.C., Giros B., Gros C., Schwartz J.C., Lecomte J.M., documento US 5136076, Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., 10, 1997, p. 1226 y Yamamoto M., Ha-yashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, pp. 403-406, 1991).
Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Las personas expertas en la técnica apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención de un modo alternativo y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos de proceso individuales mencionados anteriormente en esta memoria pueden realizarse en orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden efectuarse en etapas diferentes en la ruta global (es decir, pueden realizarse transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados anteriormente en esta memoria con una reacción particular).
En cualquiera de los métodos anteriores de preparación A-H, en caso necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo protector, R^{p} o R^{q} como se describe en el texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector R^{p} o R^{q} puede ser también una resina, tal como una resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La protección y desprotección de grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en esta memoria. Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La expresión "disolvente inerte" hace referencia a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado.
A no ser que se establezca o indique otra cosa, el término grupo quiral auxiliar denota un grupo quiral, tal como un alcohol o una amina quiral, por ejemplo (-)-mentol, (+)-isomentol, (-)-norneol, (R)-2-fenil-glicinol, (S)-2-fenil-glicinol, (R)-4-fenil-2-oxazolidinona o (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, que, una vez conectado a un grupo carbonilo, puede escindirse fácilmente para dar el ácido correspondiente.
Compuestos intermedios
Cuando se prepara el compuesto de fórmula I de la invención, es particularmente útil un compuesto intermedio de la fórmula IV
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en la cual Q es hidrógeno y A es -OH o -R^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, v.g. etilo, o A es un grupo quiral auxiliar, tal como una amina quiral, v.g. (R)-fenilglicinol, o un alcohol quiral, tal como mentol o una oxazolidinona quiral, tal como (S)-4-bencil-2-oxazolidinona,. El mismo se prepara como se describe arriba. Bajo el mismo encabezamiento, se describe su uso como compuesto intermedio para la preparación el compuesto final de la invención.
Preparaciones farmacéuticas
El compuesto de la invención se administrará normalmente por la ruta oral, parenteral, intravenosa, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo en forma de un ácido libre, o una sal de adición de base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente a tratar, así como de la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
El compuesto de la invención se puede combinar también con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de la ateroesclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.
Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0,005-5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01-0,5 mg/kg de peso corporal.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona así una formulación farmacéutica que incluye el compuesto de la invención, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, en mezcla opcional con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
El presente compuesto de fórmula (I) será adecuado para profilaxis y/o tratamiento de afecciones clínicas asociadas con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina) y trastornos metabólicos asociados. Estas afecciones clínicas incluirán, pero sin carácter limitante, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)) y la dislipidemia (alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas) que aparecen característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, conocida también como el perfil aterogénico de lipoproteínas de fenotipo B, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) elevados, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajo y la presencia de lipoproteínas pequeñas y compactas de baja densidad (LDL). El tratamiento con el presente compuesto se espera que reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovasculares asociadas con la ateroesclerosis. Estas afecciones de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías causantes de infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador de la insulina, el compuesto de fórmula (I) se espera también que reduzca el progreso de las afecciones clínicas asociadas con la hiperglucemia crónica en la diabetes tales como las micro-angiopatías causantes de enfermedad renal y daño retiniano. Adicionalmente, el compuesto puede ser útil en el tratamiento de diversas afecciones aparte del sistema cardiovascular asociadas con la resistencia a la insulina tales como el síndrome de ovario poliquístico. El compuesto de la invención es un agente sensibilizador de la insulina no tóxico y propiedades farmacocinéticas con efecto terapéutico sorprendentemente satisfactorias, y sin aumento indeseable de peso.
Procedimientos experimentales generales
Las medidas ^{1}H NMR y ^{13}C NMR se realizaron en un instrumento BRUKER ACP 300 y espectrómetros Varian UNITY plus 400 y 500, que operaban a frecuencias ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz respectivamente, y a frecuencias ^{13}C de 75, 100 y 125 MHz respectivamente.
A no ser que se indique otra cosa, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón interno.
Ejemplos prácticos Ejemplo 1 Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico a) 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilmetanosulfonato
Se disolvió p-hidroxifenetilalcohol (15 g, 0,108 moles) en diclorometano. Se añadió trietilamina (27,3 g; 0,27 moles) seguido por adición de una solución de cloruro de metanosulfonilo (27,2 g; 0,239 moles) en diclorometano a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó luego a la temperatura ambiente y se siguió por TLC. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó luego a vacío para dar 28 g (rendimiento 88%) de 2-(4-metanosulfonil-oxifenil)etilmetanosulfonato.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 34,8, 37,27, 37,31, 69,6, 122,2, 130,5, 135,8, 148,1.
b) 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]fenilmetanosulfonato
Se disolvió 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etil-metanosulfonato (30 g; 0,102 moles) en acetonitrilo y se añadió lentamente a una mezcla de p-hidroxibenzaldehído (31,1 g; 0,255 moles) y carbonato de potasio (41,46 g; 0,3 moles) en acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que se consumió el 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etil-metanosulfonato. Se separaron las sales por filtración, se evaporó el disolvente a vacío, se añadió diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua. Después de evaporación del disolvente, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente, dio 21,6 g (rendimiento 66%) de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]-fenilmetanosulfonato.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,05-3,15 (t, 2H+s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
c) Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)-etoxi]fenil}acrílico, éster etílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (9 g; 78 mmoles) a una solución de 4-[2-(4-formilfenoxi)-etil]fenilmetanosulfonato (27 g; 84,2 mmoles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxietil)trifenilfosfonio (30 g; 72 mmoles) en cloroformo (300 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió dietil-éter al residuo y se separó por filtración el material insoluble. Se añadió más dietil-éter y la mezcla se filtró nuevamente. El filtrado se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente. La recristalización del residuo en etanol dio 20,2 g (rendimiento 64,6%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxi-fenil)-etoxi]fenil}acrílico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,34-1,38 (2t, 2x6H, J=7 Hz para ambos), 3,11 (t, 2H, J=6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J=7 Hz), 4,2 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J=7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,73 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
d) Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico, éster etílico
Se hidrogenó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]-fenil}acrílico (1,47 g; 3,38 mmoles) durante 3 horas a la presión atmosférica en acetato de etilo (50 ml) utilizando Pd/C (5%, 0,75 g) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se secó (sulfato de magnesio). Se evaporó el disolvente a vacío para dar (1,44 g, rendimiento 98%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J=6,6), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,9 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,9 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}): \delta, 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
e) Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (0,12 g; 2,82 mmoles) disuelto en agua (10 ml) a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico (1,12 g; 2,56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió agua (50 ml) y se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación a vacío. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico (2M) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar 1 g (rendimiento 96%) de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metano-sulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
f) (S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanamida
Una solución de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico (10,5 g; 25,7 mmol) en diclorometano seco (150 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadieron EDC (5,42 g; 28,3 mmoles), diisopropiletilamina (4,8 ml; 28,3 mmoles) y HOBtxH_{2}O (3,82 g; 28,3 mmoles). Después de 20 minutos, se retiró el baño de hielo y se añadió (R)-fenilglicinol (3,88 g; 28,3 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se añadieron diclorometano (100 ml), ácido cítrico (60 ml, 10%) y acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico (60 ml), bicarbonato de sodio (2 x 60 ml) y salmuera (60 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se cristalizó dos veces en acetato de etilo/heptano para dar 4,43 g de (R)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanamida. Se reunieron las aguas madres, se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: heptano (gradiente 25 a 100% de acetato de etilo) para dar 5,14 g (rendimiento 38%) de (S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propan-amida y 0,51 g (en total 4,94 g, rendimiento 36%) de (R)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)-3-[4-{2-{40-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanamida.
^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,04 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,74 (dd, 1H, J=13,9 y 7,6 Hz), 2,84 (dd, 1H, J=13,9 y 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=7,3 y 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 10H, J=5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,06 (d, 1NH, J=8,2 Hz).
^{13}C-NMR (150 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 15,2, 34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 65,1, 67,9, 81,1, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0, 128,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2, 147,8, 157,0, 171,1.
g) Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se agitaron (S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanamida (4,49 g; 8,59 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (12,5 ml), dioxano (50 ml) y agua (50 ml) a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar, se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano: acetato de etilo: ácido acético (10:10:1) como gradiente y destilación azeotrópica con tolueno dio 2,78 g (rendimiento 79%) de ácido (S)-2 etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,02 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J=13,9 y 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J=13,9 y 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J=9,1 y 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J=9,1 y 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J=5,2 y 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
^{13}C-NMR (150 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
Ejemplo 2 Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico a) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico, éster etílico
Se añadió tetrametilguanidina (33 g; 0,286 moles) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (59,1 g; 0,278 moles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxietil)(trifenil)fosfonio (101,8 g; 0,237 moles) en diclorometano (600 ml) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en dietiléter, se separó por filtración el material insoluble y se evaporó el filtrado. El residuo se agitó durante una noche con bisulfito de sodio (solución acuosa saturada) y dietil-éter. El material sólido se separó por filtración, se extrajo el filtrado con dietil-éter, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente a vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía súbita y cristalización en isopropanol dio 66,8 g (rendimiento 86,3%) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico.
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
b) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico, éster etílico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico (0,5 g; 1,5 mmoles) a la presión atmosférica utilizando rodio sobre carbón vegetal como catalizador (5%, 50 mg) en metanol (20 ml). El producto bruto se purificó por cromatografía utilizando heptano: acetato de etilo (5:1) como eluyente para dar 50 mg (rendimiento 10%) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
c) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico
Se añadió hidróxido de litio hidratado (7,4 g; 177 mmoles) disuelto en agua (150 ml) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico (23,25 g; 70,8 mmoles) en dioxano (150 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó el dioxano a vacío, se añadió agua y la mezcla se lavó con dietil-éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó el disolvente a vacío para dar 21,1 g (rendimiento 99,2%) de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,95-3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): - 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9, 114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.
d) 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanamida
Una solución de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico (2,92 g, 9,74 mmoles) en diclorometano seco (30 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadieron EDC (2,03 g; 10,61 mmoles), diisopropil-etilamina (1,84 ml, 10,61 mmoles) y HOBt x H_{2}O (1,43 g; 10,61 mmoles). Después de 30 minutos, se retiró el baño de hielo y se añadió (R)-fenilglicinol (1,46 g, 10,61 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con hidrogenosulfato de potasio (1M, solución saturada de bicarbonato de sodio, solución de carbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: heptano para dar 1,5 g (rendimiento 37%) de 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanamida y 1,25 g (rendimiento 31%) de 3-(4-benciloxifenil)-(R)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanamida.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,43-7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J=7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J=6,8 y 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J=14,2 y 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=14,2 y 6,8 Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,3, 157,5, 138,9, 137,0, 130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.
e) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxipropanoico
Se hidrolizó 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanamida (8,9 g; 21,22 mmoles) con ácido sulfúrico concentrado (27 ml) en agua (104 ml) y dioxano (104 ml) a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (220 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó el disolvente a vacío para dar 6,85 g de una mezcla de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico y ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoico, que se utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J=8,8, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J=7,8 y 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J=9,8 y 6,8 Hz, 1H), 3,44 (dq, J=9,8 y 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=14,2 y 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=14,2 y 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J=6,8 Hz, 3H).
f) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxipropanoico, éster etílico
Se borboteó cloruro de hidrogeno (gaseoso) a través de una solución de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico (6,85 g) en etanol (400 ml). Se añadió lentamente cloruro de tionilo (2 ml, 27,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a vacío para dar 8 g de una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxipropanoico y éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico, que se utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
g) Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico, éster etílico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxipropanoico a la presión atmosférica durante 2 horas en acetato de etilo utilizando Pd/C como catalizador. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno: acetato de etilo como eluyente dio 3,83 g (rendimiento en tres pasos 76%) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7 Hz), 2,96 (d, 2H, J=6,5 Hz), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J=7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J=8,5 Hz sin resolver), 7,10 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
h) Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico, éster etílico
Se añadió una solución de 2-(4-metanosulfonil-oxifenil)etilmetanosulfonato (descrito en el Ejemplo 1a) (2,41 g; 8,14 mmoles) en acetonitrilo (11,8 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (1,3 g; 5,46 mmoles), carbonato de potasio (2,26 g; 16,4 mmoles) y sulfato de magnesio (1 g) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. Se añadió más cantidad de 2-(4-metanosulfoniloxi-fenil)etil-metanosulfonato (0,8 g; 2,73 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 25 horas más. Se separó por filtración el material sólido y el disolvente se evaporó a vacío para dar 3,6 g de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-propanoico.
i) Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (0,229 g; 5,45 mmoles) disuelto en agua (6 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil)etoxi)fenil]pro-panoico (2,29 g; 5,24 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (10 ml) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 2,5 horas, a 20ºC durante 3 horas, a 0ºC durante 15 horas y a 20ºC durante 3,5 horas. Se añadió más cantidad de hidróxido de litio hidratado (44 mg, 1,05 mmoles) disuelto en agua (1 ml) a 10ºC. Después de 21,5 horas más de agitación a 10ºC, se añadió más cantidad de hidróxido de litio hidratado (44 mg; 1,05 mmoles) disuelto en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas y se mantuvo luego a 2ºC durante 67 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío y se añadieron luego agua y acetato de etilo. El material insoluble se separó por filtración y se separaron las fases del filtrado. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico (2M; 3,2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar 1,9 g (rendimiento 72% en dos pasos) de ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,02 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J=13,9 y 8,O Hz), 2,86 (dd, 1H, J=13,9 y 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J=9,1 y 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J=9,1 y 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J=5,2 y 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
^{13}C-NMR (150 MHz; DMSO.d_{6}): \delta 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
Actividad biológica
La actividad biológica del compuesto de la invención se ensayó en ratones diabéticos obesos de la cepa Ume\ring{a} ob/ob. Grupos de ratones recibieron el compuesto de ensayo por sonda esofágica una vez al día durante 7 días. el último día del experimento, los animales se anestesiaron 2 h después de la dosis en ayunas y se recogió sangre de una arteria en la que se había hecho una incisión. Se analizó el plasma en cuanto a concentración de glucosa, insulina y triglicéridos. Como control se utilizó un grupo de ratones diabéticos obesos de la misma edad sin tratar. Se midió el peso de los ratones antes y después del experimento y se comparó la ganancia de peso obtenida con la ganancia de peso de los animales de control. Los valores individuales de glucosa, insulina y los niveles de triglicéridos de los ratones del grupo de ensayo se expresaron como la tasa porcentual de los valores correspondientes para el grupo de control.
Se calculó el "efecto terapéutico" deseado como la reducción porcentual media de las tres variables glucosa, insulina y triglicéridos por debajo de los niveles en los animales de control. El efecto terapéutico de los compuestos deseados de acuerdo con la invención se comparó con el mismo efecto del compuesto de la técnica anterior troglitazona, administrado por sonda esofágica a una dosis oral de 100 \mumol/kg durante 7 días.
Los efectos superiores del compuesto de ensayo de acuerdo con la invención comparados con los de troglitazona cuando se administra en la misma dosis oral demuestran la potencia y eficacia incrementadas del compuesto reivindicado.
Abreviaturas
NIDDM Diabetes mellitus no dependiente de insulina
VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad
HDL Lipoproteínas de alta densidad
IRS Síndrome de resistencia a la insulina
PPAR Receptor activado del proliferador de peroxisomas
DEAD Azodicarboxilato de dietilo
ADDP Azodicarbonil-dipiperidina
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDCxHCl Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DCC Diciclohexilcarbodiimida
HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TBTU Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
PyBop Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
DMF Dimetilformamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
TEA Trietilamina
DIPEA Diisopropiletilamina
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
COD Ciclooctadieno
LDA Diisopropilamiduro de litio
LHMDS Litio-hexametildisililamina
TLC Cromatografía en capa delgada
THF Tetrahidrofurano
Pd/C Paladio sobre carbón vegetal
HOBtxH_{2}O 1-hidroxibenzotriazol hidratado
m Multiplete
t Triplete
s Singulete
d Doblete
Q Cuartete
Qvint Quintete
Br Ancho
Dm Multiplete de dobletes
Rac Racemato

Claims (7)

1. Un compuesto ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-propanoico que tiene la fórmula I
24
y sus sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables.
2. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a) convertir un compuesto de la fórmula II
25
en la cual A es un grupo quiral auxiliar o el grupo -OR^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III
26
con un compuesto de la fórmula IV
27
en cuyas fórmulas A es -OH, un grupo quiral auxiliar o el grupo -OR^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, X es -OH o un grupo lábil y Q es H, después de lo cual, en caso necesario, se hidroliza el compuesto obtenido, o
c) separar diastereoisómeramente un compuesto de la fórmula V
28
en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} y A es un grupo quiral auxiliar, después de lo cual se hidroliza el compuesto obtenido, o
d) separar enantioméricamente un compuesto de la fórmula V
29
en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} y A es -OH o -OR^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, después de lo cual, en caso necesario, se hidroliza el compuesto obtenido, o
e) reducir asimétricamente un compuesto de la fórmula VII
30
en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} y A es -OH, un grupo quiral auxiliar o el grupo -OR^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, después de lo cual, en caso necesario, se hidroliza el compuesto obtenido, o
f) alquilar un compuesto de fórmula XII
31
en la cual Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} y A es -OH, un grupo quiral auxiliar o el grupo -OR^{p}, donde R^{p} es un grupo protector, después de lo cual, en caso necesario, se hidroliza el compuesto obtenido, o
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XV
32
con un compuesto de la fórmula IX
33
en cuyas fórmulas X es un grupo lábil, Q es -CH_{2}CH_{2}Ph-4-OSO_{2}CH_{3} y A es un grupo quiral auxiliar utilizado para inducir quiralidad en el producto, después de lo cual, se hidroliza el compuesto obtenido, o
h) resolver un racemato de la fórmula I^{rac}
34
después de lo cual, en caso deseado, el compuesto obtenido de acuerdo con cualquiera de los métodos a)-h) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable, y/o un solvato tal como un hidrato del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en terapia.
4. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo, opcionalmente junto con un vehículo, adyuvante y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/o el tratamiento de una dislipidemia en tales afecciones.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/o el tratamiento de hiperglucemia en la diabetes mellitus no dependiente de insulina.
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