JP2002516900A - 新規な3−アリール−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体i - Google Patents
新規な3−アリール−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体iInfo
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Abstract
Description
リン抵抗性に伴なう臨床状態に用途を有する、そのような化合物の調製のための
方法及び中間体、治療におけるその使用の方法、並びにそれを含む医薬品組成物
に関する。
個々の組織の感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の又は
糖尿病ではない多くの個体で優勢となっている。インスリン抵抗性症候群、IR
Sは、高インスリン血症、或いはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM);動
脈性高血圧症;中枢性(内臓性)肥満症;典型的には高いVLDL(超低比重リ
ポタンパク質)及び低いHDL(高比重リポタンパク質)濃度並びに低いフィブ
リン溶解によって特徴付けられる、障害を受けたリポタンパク質の濃度として観
察される異常脂質血症を伴なうインスリン抵抗性を含む一群の発症を指す。
死亡率、特に心筋梗塞及び発作による、増大する大きな危険性を持つことを詳細
に報告している。インスリン非依存性糖尿病において、これらのアテローマ性動
脈硬化症に関係する状態は、全死亡数の80%までの原因となっている。
によってアテローマ性動脈硬化の進行を加速させると考えられる異常脂質血症(
dyslipidemia)を正す必要性については、現在限られた知識しかな
い。
現在のところない。今日まで、NIDDMの治療は、疾患に伴なう炭水化物代謝
の乱れた制御を、正すことに焦点が当てられている。スルホニル尿素のような分
泌促進物質による内因性インスリン分泌の刺激、及び必要な場合の外因性インス
リンの投与が、血糖を正常化するためにしばしば使用される方法であるが、しか
し、それどころか、これはインスリン抵抗性を更に助長し、そしてIRSの他の
発症を矯正せず、更に心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させもしないであろう
。更にこのような治療は、合併症を伴なう低血圧症の重大な危険性を含んでいる
。
arbose)のようなグルコシダーゼ阻害剤を含む、グルコースの代謝又は吸
収の異常型に焦点を当てている。これらの試薬は、ある程度の効果を有するが、
これらの限られた効果は副作用を伴なう。
由して核受容体に媒介する、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作剤の使
用を含む。シグリタゾン(Ciglitazone)は、この群のプロトタイプ
である。IRSの動物実験において、これらの化合物は、脂質の運搬及び処理上
の効果を経由して、骨格筋、肝臓及び脂肪組織中のインスリンの作用を助長する
ように導き、インスリン感受性を改良することによって、インスリン抵抗性並び
にそれに伴なう高トリグリセリド血症及び高インスリン症、並びに糖尿病の高血
糖症を矯正するようにみうけられる。
よれば、受容できない毒性又は不充分な効力を示したかいずれかのために中止さ
れている。従って、インスリン感作の特性を持つ、新規な、そしてより良好な化
合物の必要性がある。
開示されている、以下の式の化合物:
有用であると記載されており、そして米国特許第5 232 945号において
は高血圧の治療に有用であることが記載されている。
った特性を有すること:利尿、抗高血圧、血小板抗凝集及び抗リポキシゲナーゼ
特性が特許請求されている。
る化合物を開示している。これらの中で、NIDDM又は低下した耐糖能の治療
のために、市場に達した化合物は、トログリタゾン(troglitazone
)である。
ルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸が、インスリン抵抗
性に伴なう状態に効果的であることが、いまや驚きをもって見出された。
物及び結晶形にも関する。 本明細書において、“医薬的に受容可能な塩”の表現は、制約されるものでは
ないが、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リチウム及びカリウム)、アル
カリ土類金属塩(例えば、カルシウム、バリウム及びマグネシウム)、アルミニ
ウム、亜鉛及びビスマス塩、アンモニウム塩、アルギニン、リシンのような塩基
性アミノ酸との塩、並びにエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノー
ルアミン、ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、トロメタミン、ベンザ
チン(benzathine)、クロロプロカイン、コリン、メグルミン、プロ
カイン、クレミゾール及びピペラジンのような有機アミンとの塩のような塩、と
定義することを意図している。
的に受容可能なその塩、その結晶形及び例えば水和物のような溶媒和物を包含し
ている。
て調製してもよい。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されるものでは
なく、化合物は、更に従来の技術で構造的に同類の化合物のために記載されてい
るように調製してもよい。
はAは、キラルアミン、例えば(R)−フェニルグリシノールのようなキラル補
助基、メントールにようなキラルアルコール又は(S)−4−ベンジル−2−オ
キサゾリジノンのようなキラルオキサゾリジノンである。] の化合物を転換することによって、調製することができる。転換は、酸性又は塩
基性のいずれでもあることができる加水分解として行うことができ、そして当業
者に既知の標準的な方法、又は実験の部に記載するように行うことができる。
Rpは上記で定義した通りである]は、以下の式III:
そしてRpは上記で定義した通りである。] の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、アルキル化
反応又はMitsunobu反応のいずれかによって行うことができる。
のようなスルホネート、又は臭素若しくはヨウ素のようなハロゲンであることが
できる。式III及びIVの化合物を、概略等モル量又はいずれかの化合物の過
剰で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在中で、イソプロパノー
ル又はアセトニトリルのような不活性溶媒中の還流温度に加熱する。
手順は通常、固体の塩を取り出すための濾過、蒸発、中和(A=OHの場合)、
並びに水及びジクロロメタン、酢酸エチル、又はジエチルエーテルのような有機
溶媒による抽出を含む。
法によって精製される。 Mitsunobu反応は、標準的な方法によって、或いは例えば、Tsun
oda T.,Yamamiaya Y.,Ito S.,Tetrahedr
on Letters,34,1639−1642(1993)又はO.Mit
sunobu,Synthesis,1981,p.1に記載されているように
行うことができる。Mitsunobu反応を使用する場合、Aは、−OHであ
ることはできない。
キシル基である]及び式IVの化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン又はテ
トラヒドロフランのような不活性溶媒中で、概略等モル量又はいずれかの化合物
の過剰で混合する。わずかにモル過剰、即ち1−4当量のDEAD又はADDP
のようなアゾジカルボン酸塩及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフ
ィンのようなホスフィン(1−4当量)を加え、そして反応物を充分高い温度−
例えば室温−で、そして充分長い時間(1−24時間)撹拌して、産物を得て、
これを標準的な文献の方法で処理することができ、そして所望する場合は、例え
ば標準的なクロマトグラフィー法によって精製することができる。
的な方法によって、又は実験の部に記載するように調製することができる。 式IVの化合物[QはHであり、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであ
り、ここでRpは上記で定義した通りである]は、以下の実験の部に記載するよ
うに、又は以下の式IV:
はキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りで
ある。] の化合物を転換することによって調製することができる。
ラル補助基であり、そしてQは、水素又はRqであり、ここでRqは上記で定義し
た通りである]は、以下の式V:
CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。] の化合物のジアステレオマー的分離によって調製することができる。ジアステレ
オマーの分離は、結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかによって行うことが
できる。クロマトグラフィーによる分離は、実験の部に記載したように行うこと
ができる。
OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下
の式VI:
てRxは水素又はRpであり、ここでRq及びRpは上記で定義した通りである。] の化合物を、例えばキラルアミン又はキラルアルコールと反応させることにより
転換することによって調製することができる。
ニルグリシノールのようなキラルアミンと、例えばペプチドカップリング系(例
えば、DMF中のEDC、DCC、HBTU、TBTU、PyBop又は塩化オ
キサリル)、適当な塩基(例えば、ピリジン、DMAP、TEA又はDiPEA
)及び適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はDMF)
の存在中で、当業者に公知の方法によって反応させることによって、又は実施例
中に記載するように調製することができる。
ントールのようなキラルアルコールを使用して同様な方法で、又は塩化ピバロイ
ル及びキラルアルコールのリチウム塩による混成無水物法によって調製すること
ができる。
OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]及び式V
Iの化合物[Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、
そしてRxは、水素又はRpであり、ここでRq及びRpは上記で定義した通りであ
る]は、以下の式VII:
した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はR q であり、ここでRqは上記で定義した通りである。] の化合物の還元によって調製することができ、そして所望する場合は、その後保
護基を除去する。
−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートのような
水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元する幅広い既知の還元法を使
用することによって行ってもよい。
、低級脂肪酸、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸
エチル又は酢酸中で、単独又は混合物のいずれかで使用して行うことができる。
使用される触媒の例は、パラジウム黒、木炭上のパラジウム、酸化白金又はWi
lkinson触媒を含む。この反応は、目的とする反応の反応性によって、異
なった温度及び圧力で行うことができる。
キシレートによる水素転移反応の場合、反応は等モル量の反応物を混合し、そし
て混合物を不活性雰囲気又は真空中で、融解(140ないし250℃)するまで
温めることによって行うことができる。
III:
でRqは上記で定義した通りである。] のカルボニル化合物の、以下の式IX:
義した通りである。] の化合物或いは以下の式X:
りであり、L1=L2=L3は、フェニルであるか、又はL1=L2が、−Oアルキ
ルであり、そしてL3は=Oである。] の化合物との、Knoevenagel又はWittig型の反応のような、縮
合反応によって調製することができ、そして所望する場合、引き続き保護基の除
去又は例えばCacchi S.,Ciattini P.G.,Morera
E.,Ortar G.,Tetrahedron Letters,28(
28)1987,pp3039−3042に記載されているようなアリール化反
応を行う。
ィン化合物を得る。この工程は、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−20℃
及び混合物の融点間の温度で行ってもよい。オレフィン化合物を得るために、脱
水剤を加えることが必要かもしれない。
ラヒドロフランのような溶媒中で混合する。無水のカリウムtert−ブトキシ
ドを低温、即ち−20℃で、ゆっくりと加える。反応を酢酸でクエンチする。粗
産物を分離し、トルエンに再溶解し、そしてDean−Stark装置で、p−
トルエンスルホン酸で還流する。溶液を冷却し、そして産物を分離し、そして標
準的方法によって精製する(Groger T.,Waldmann E.,M
onatsh Chem 89,1958,p370を参照されたい)。
e Organic Synthesis vol.1 p.755−781
Pergamon Pressを参照されたい)のように、又は実験の部に記載
するように行ってもよい。
物を、1−5倍のモル過剰のテトラメチルグアニジン又は炭酸カリウムのような
塩基の存在中で撹拌する。この工程は、ジクロロメタン又はアセトニトリルのよ
うな不活性溶媒の存在中及び適当な温度(−10℃ +60℃)で、そして充分
に長い時間行ってもよい。
IIIの化合物[Xは−OH或いはスルホネート又はハロゲンのような脱離基で
ある]の以下の式XI:
として、そしてXが−OHの場合、先に記載したMitsunobu反応として
行ってもよい。
た通りである]及び式IVの化合物[AはOH又は−ORpであり、そしてQは
H又はRqであり、ここでRp及びRqは上記で定義した通りである]は、以下の
式V:
−OSO2CH3又はRqであり、ここでRp及びRqは上記で定義した通りである
。] の化合物のキラルクロマトグラフィーのような鏡像異性体的な分離によって調製
することができる。
Rpは上記で定義した通りである]及び式IVの化合物[Aはキラル補助基、−
OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水
素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式VII
:
した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はR q であり、ここでRqは上記で定義した通りである。] の化合物の不斉還元によって調製することができる。
のような適当なキラル触媒の存在下における接触水素化、或いは不斉性を導入す
るためのキラル補助基を使用した、炭素上のパラジウムのような適当な触媒によ
る接触水素化のような、炭素−炭素二重結合を還元する既知の幅広い還元方法を
使用して行うことができる。
、低級脂肪酸、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸
エチル又は酢酸のような幅広い溶媒を、単独又は混合物のいずれかで使用する中
で行うことができる。この反応は、目的とする反応の反応性によって、異なった
温度及び圧力で行うことができる。
Rpは上記で定義した通りである]及び式IVの化合物[Aはキラル補助基、−
OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水
素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式XII
:
した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はR q であり、ここでRqは上記で定義した通りである。] の化合物を、アルキル化することによって、使用する反応条件によって必要な立
体配置(stereochemistry)で調製することができる。
化剤を使用して行ってもよい(例えば、Benedict D.R.,Bian
chi T.A.,Cate L.A.,Synthesis(1979),p
p.428−429、Barluenga J.,Alonso−Cires
L.,Campos P.J.,Asensio G.,Synthesis,
1983,p.53−55、Bull Chem Soc Jpn,1986,
59,2481、S.Patai,The Chemistry of the
Ether Linkage,Wiley−Interscience NY
,1967,445−498又はSurvey of Organic Syn
thesis vol 1,Wiley−Interscience 1970
,NY,p.285−328を参照されたい)。
III:
した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はR q であり、ここでRqは上記で定義した通りである。] の化合物の不斉還元によって調製することができる。
い還元法を使用して行ってもよい(Flynn G.A.,Beight D.
W.,Tetrahedron Letters,29(4),1988,pp
.423−426を参照されたい)。
]は、更に式XIIIの化合物[Aはキラル補助基であり、そしてQは水素、−
CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した
通りである]のキラル誘導還元によって調製してもよい(Xiang Y.B.
,Snow K.,Belley M.,J.Org.Chem.,1993,
58,pp993−994を参照されたい)。
IV:
した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はR q であり、ここでRqは上記で定義した通りである。] の化合物を転換することによって、使用する反応条件によって、必要な立体配置
で調製することができる(例えば、K.Koga,C.C.Wu及びS.Yam
ada,Tetrahedron Letters,no.25,1971,p
2283−2286、Kunz H.,Lerchen H−G.,Tetr
ahedron Letters,28(17)1987,pp.1873−1
876を参照されたい)。
ラル補助基であり、そしてQはRqであり、ここでRqは上記で定義した通りであ
る]は、以下の式XV:
CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した
通りである。] の化合物を、以下の式IX:
クロロメタンのような不活性溶媒中の、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジル
アンモニウム、水素化ナトリウム、LDA、ブチルリチウム又はLHMDSのよ
うな一つ又はそれ以上に塩基の存在中で、適当な温度及び時間で式IXの化合物
と反応させる。反応は、文献中で既知の標準的な方法で行うことができる。(例
えば、Pearsson W.H.,Cheng M.C.,J.Org.Ch
em.,51(19)1986,3746−3748、Myers A.G.,
Yang B.H.,Gleason J.L.,J.Am.Chem.Soc
.1994,116,pp9361−9362、Negrete G.R.,K
onopelski J.P.,Tetrahedron Assymetry
,2,2,pp.105−108、Davies S.G.,Sanganee
H.J.,Tetrahedron Assymetry,6,3,pp.6
71−674,1995、Hulin B.,Newton L.S.,Lew
is D.M.,Genereux P.E.,Gibbs E.M.,Cla
rk D.A.,J.Med.Chem.39,3897−3907(1996
)及びSavignac M.,Durand J−O,Genet J−P,
Tetrahedron Assymetry,5,4,pp.717−722
,1994を参照されたい)。
てQは、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記
で定義した通りである]は、以下の式XVI:
り、ここでRqは上記で定義した通りである]は、式VIIIの化合物[Qは、
−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義し
た通りである]の、当業者に既知の標準的方法による還元によって調製すること
ができる。
は水素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、そのラセミ
体の分割によって調製することができ、そして所望する場合、引き続いて中和す
る。分割は、式Iの本発明の化合物又は式IVの化合物のいずれかからなるラセ
ミ体の塩及びキニンにようなキラル塩基の、酢酸エチル又はトルエンのような不
活性溶媒中の分離性の結晶化によって行うことができる(例えば、Duhame
l P.,Duhamel L.,Danvy D.,Plaquevent
J.C.,Giros B.,Gros C.,Schwartz J.C.,
Lecomte J.M.,US5136076、Stephani R.,C
esare V.,J.Chem.Ed.,10,1997,p.1226及び
Yamamoto M.,Hayashi M.,Masaki M.,Noh
ira H.,Tetrahedron Assymetry,2,6,pp.
403−406,1991を参照されたい)。
い。 当業者は、本発明の化合物を、別の方法及びある場合には更に都合のよい方法
で得るために、本明細書中で先に記載した個々の操作工程を異なった順序で行っ
てもよいこと及び/又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行ってもよい
(即ち、化学的成分置換は、本明細書中で先に記載した特定の反応に伴なうもの
とは、異なった中間体に行ってもよい)ことを認識するであろう。
シ、アミノ又は他の反応性の基は、保護基Rp又はRqを使用して、Greene
及びWutsによる標準的な教本“Protective groups in
Organic Synthesis”第2版(1991)に記載されている
ように保護してもよい。保護基Rp又はRqは、またWang樹脂又は塩化2−ク
ロロトリチル樹脂のような樹脂であってもよい。反応基の保護及び脱保護は、本
明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの前又は後で行ってもよい。保護基
は、当業者のとって公知の技術によって除去してもよい。
の収率に悪影響を与えるような反応をしない溶媒を指す。 他に記載され又は示されない限り、キラル補助基の用語は、キラルアルコール
又はアミン、例えば、(−)−メントール、(+)−イソメントール、(−)−
ノルネオール、(R)−2−フェニルグリシノール、(S)−2−フェニルグリ
シノール、(R)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン又は(S)−4−ベン
ジル−2−オキサゾリジノンのようなキラル基を示し、これらはカルボニル基に
結合した場合、対応する酸に容易に切断することができる。
、例えば、エチルであるか、或いはAは、キラルアミン、例えば(R)−フェニ
ルグリシノール、又はメントールのようなキラルアルコール、又は(S)−4−
ベンジル−2−オキサゾリジノンのようなキラルオキサゾリジンのようなキラル
補助基である。] の中間体は、特に有用である。これは先に記載したように調製される。同じ表題
で、本発明の最終化合物の調製のための中間体としての使用について、記載され
る。
は鼻腔経路経由及び/又は吸入経由で、遊離酸又は医薬的に受容可能な有機又は
無機塩基の付加塩のいずれかとして、有効成分を含む医薬調製物の形で、医薬的
に受容可能な投与形態で投与される。疾患及び治療される患者並びに投与の経路
によって、組成物は異なった投与量で投与してもよい。
のようなアテローマ性動脈硬化症の発生及び進行に伴なう疾患の治療に有用であ
る、他の治療剤と更に組み合わせてもよい。
体重当たり約0.005−5mg/kg、好ましくは体重当たり0.01−0.
5mg/kgである。
及び/又は担体との混合物中の、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその誘
導体を含む医薬製剤が提供される。
ン抵抗性)及び関連する代謝疾患に伴なう臨床的状態の予防及び/又は治療に適
応されるであろう。これらの臨床的状態は、制約されるものではないが、特徴と
してインスリン抵抗性と共に発現する、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリ
ン血症、高血糖症(インスリン非依存性糖尿病(NIDDM))及び異常脂質血
症(血漿リポタンパク質障害)を含むであろう。表現型Bのアテローム発生リポ
タンパク質の形態としてもまた知られるこの異常高脂質血症は、適度に高い非エ
ステル化脂肪酸、高い超低比重リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド、低
い高比重リポタンパク質(HDL)コレステロール及び少量の密な低比重リポタ
ンパク質(LDL)の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物による治療
は、アテローマ性動脈硬化症に伴なう、心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させ
ることが期待される。これらの心臓血管疾患の状態は、心筋梗塞、脳血管性疾患
及び下肢の末梢動脈不全症の原因となる大血管障害を含む。そのインスリン感作
効果のために、式(I)の化合物は、更に腎臓病及び網膜損傷の原因となる微小
血管障害のような、糖尿病の慢性の高血糖症に伴なう臨床状態の進行を軽減させ
ることも期待される。更にこの化合物は、多嚢胞性卵巣症症候群のような、心臓
血管系以外のインスリン抵抗性に伴なう各種の状態の治療に、有用かもしれない
。本発明の化合物は、驚くほど良好な治療効果及び薬物動態学的特性を伴ない、
そして望ましくない体重増加を伴なわない、非毒性インスリン感作剤である。
MHzの1H周波数並びにそれぞれ75、100及び125MHzの13C周波数
で操作される、BRUKER ACP300並びにVarian UNITYプ
ラス400及び500分光計で行った。
る。 実験実施例 実施例1 (S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニ
ル}エトキシ)フェニル]プロパン酸。
クロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(27.3g;0.27mole)
を加え、引き続いてジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル(27.2g;0
.239mole)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温に達するまで放置
し、次いで室温で撹拌し、そして引き続いてTLCを行った。反応混合物を濾過
し、そして濾液を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次い
で真空中で蒸発して、28g(88%収率)のメタンスルホン酸2−(4−メタ
ンスルホニルオキシフェニル)エチルを得た。
ル メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル(30
g;0.102mole)を、アセトニトリル中に溶解し、そしてアセトニトリ
ル中の、p−ヒドロキシベンズアルデヒド(31.1g;0.255mole)
及び炭酸カリウム(41.46g;0.3mole)の混合物にゆっくりと加え
た。得られた混合物を、メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフ
ェニル)エチルが消費されるまで還流した。塩を濾過して除去し、溶媒を真空中
で蒸発し、ジクロロメタンを加え、そして有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発し
た後、シリカゲルのクロマトグラフィーのジクロロメタンを溶出剤として使用し
た精製により、21.6g(66%収率)のメタンスルホン酸4−[2−(4−
ホルミルフェノキシ)エチル]フェニルを得た。
)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチルエステル テトラメチルグアニジン(9g;78mmole)を、クロロホルム(300
ml)中の、メタンスルホン酸4−[2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル]
フェニル(27g;84.2mmole)及び塩化(1,2−ジエトキシ−2−
オキシエチル)トリフェニルホスホニウム(30g;72mmole)の溶液に
0℃でゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残
渣にジエチルエーテルを加え、そして不溶物を濾過して除去した。更にジエチル
エーテルを加え、そして混合物を再び濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして溶媒を蒸発した。残
渣をエタノールから再結晶化して、20.2g(64.6%収率)の2−エトキ
シ−3−{4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェ
ニル}アクリル酸エチルエステルを得た。
}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル 2−エトキシ−3−{4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エ
トキシ]フェニル}アクリル酸エチルエステル(1.47g;3.38mmol
e)を、酢酸エチル(50ml)中で、Pd/C(5%;0.75g)を触媒と
して使用して、常圧で3時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し
、そして乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空中で蒸発して、2−エトキ
シ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェ
ニル]プロパン酸エチルエステル(1.44g;98%収率)を得た。
}エトキシ)フェニル]プロパン酸 水(10ml)中に溶解した、水酸化リチウム水和物(0.12g;2.82
mmole)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の、2−エトキシ−3−[
4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロ
パン酸エチルエステル(1.12g;2.56mmole)の溶液にゆっくりと
加えた。室温で3時間撹拌した後、水(50ml)を加え、そしてテトラヒドロ
フランを真空中の蒸発で除去した。水の残留物を塩酸(2M)で酸性化し、そし
て酢酸エチルで3回抽出した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
そして溶媒を真空中で蒸発して、1g(96%収率)の2−エトキシ−3−[4
−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパ
ン酸を得た。
チル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)
フェニル]プロパンアミド 乾燥したジクロロメタン(150ml)中の、2−エトキシ−3−[4−(2
−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸(
10.5g;25.7mmole)の溶液を、氷浴で冷却し、そしてEDC(5
.42g;28.3mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(4.8ml;
28.3mmole)及びHOBtxH2O(3.82g;28.3mmole
)を加えた。20分後、氷浴を取り除き、そして(R)−フェニルグリシノール
(3.88g;28.3mmole)を加えた。室温で一晩撹拌した後、ジクロ
ロメタン(100ml)、クエン酸(60ml;10%)及び酢酸エチルを加え
、そして相を分離した。有機相をクエン酸(60ml)、重炭酸ナトリウム(2
×60ml)及び食塩水(60ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物を酢酸エチル/ヘプタンで2回結
晶化して、4.43gの(R)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)
−1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェ
ニル}エトキシ)フェニル]プロパンアミドを得た。母液を混合し、溶媒を真空
中で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル:ヘプ
タン(酢酸エチル25ないし100%の勾配溶出)を使用して精製して、5.1
4g(38%収率)の(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−
1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニ
ル}エトキシ)フェニル]プロパンアミド及び0.51g(合計4.94g、3
6%収率)の(R)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェ
ニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エト
キシ)フェニル]プロパンアミドを得た。
フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸 (S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル
)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェ
ニル]プロパンアミド(4.49g;8.59mmole)、濃硫酸(12.5
ml)、ジオキサン(50ml)及び水(50ml)を、80℃で6時間撹拌し
た。冷却後、水(100ml)を加え、そして産物をジクロロメタン(2×10
0ml)で抽出した。有機相を混合し、そして食塩水(60ml)で洗浄し、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。シリカゲルのクロ
マトグラフィーで、ヘプタン:酢酸エチル:酢酸(10:10:1)を勾配溶出
剤として使用し、そしてトルエンと共沸蒸留して、2.78g(79%収率)の
(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニ
ル}エトキシ)フェニル]プロパン酸を得た。
ル}エトキシ)フェニル]プロパン酸 a)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエ
ステル テトラメチルグアニジン(33g;0.286mole)を、ジクロロメタン
(600ml)中の、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(59.1g;0.
278mole)及び塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキシエチル)(トリフ
ェニル)ホスホニウム(101.8g;0.237mole)の溶液に0℃で加
えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をジエチルエーテ
ルに溶解し、不溶物を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残渣を重亜硫酸
ナトリウム(飽和水溶液)及びジエチルエーテルと一晩撹拌した。固形物を濾過
して除去し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー及びイ
ソプロパノールからの結晶化により精製して、66.8g(86.3%収率)の
3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステル
を得た。
ステル 3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステ
ル(0.5g;1.5mmole)を、メタノール(20ml)中で木炭上のロ
ジウムを触媒(5%、50mg)として使用して、常圧で水素化した。粗産物を
クロマトグラフィーでヘプタン:酢酸エチル(5:1)を溶出剤として使用して
精製して、50mg(10%収率)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2
−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
le)を、ジオキサン(150ml)中の、3−(4−ベンジルオキシフェニル
)−2−エトキシプロパン酸エチルエステル(23.25g;70.8mmol
e)の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、ジオキサンを真空中で蒸発し、水
を加え、そして混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を塩酸(1M)で酸
性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し
、そして溶媒を真空中で蒸発して、21.1g(99.2%収率)の3−(4−
ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸を得た。
−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミド 乾燥したジクロロメタン(30ml)中の、3−(4−ベンジルオキシフェニ
ル)−2−エトキシプロパン酸(2.92g;9.74mmole)の溶液を、
氷浴で冷却し、そしてEDC(2.03g;10.61mmole)、ジイソプ
ロピルエチルアミン(1.84ml;10.61mmole)及びHOBtxH 2 O(1.43g;10.61mmole)を加えた。30分後氷浴を取り外し
、そして(R)−フェニルグリシノール(1.46g;10.61mmole)
を加えた。室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル(100ml)を加え、そして混
合物を硫酸水素カリウム(1M)、飽和重炭酸ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム
溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そし
て溶媒を真空中で蒸発した。粗産物をシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エ
チル:ヘプタンを使用して精製して、1.5g(37%収率)の3−(4−ベン
ジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)
−1−フェニルエチル)プロパンアミド及び1.25g(31%収率)の3−(
4−ベンジルオキシフェニル)−(R)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ
−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミドを得た。
ドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミド(8.9g;21.2
2mmole)を、水(104ml)中の濃硫酸(27ml)及びジオキサン(
104ml)で、90℃で5時間加水分解した。反応混合物を水(220ml)
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、そして溶媒を真空中で蒸発して、6.85gの3−(4−ベンジ
ルオキシフェニル)−2−(S)−エトキシプロパン酸及び(S)−2−エトキ
シ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸の混合物を得て、これを更に精
製せずに使用した。
エチルエステル 塩化水素(ガス)を、エタノール(400ml)中の、3−(4−ベンジルオ
キシフェニル)−2−(S)−エトキシプロパン酸(6.85g)の溶液を通し
て泡状で流した。塩化チオニル(2ml、27.4mmole)をゆっくりと加
え、そして反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発して、8gの3−
(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシプロパン酸エチルエス
テル及び(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エ
チルエステルの混合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
ルエステル 3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシプロパン酸エチ
ルエステルを、酢酸エチル中で、Pd/Cを触媒として使用して、常圧で2時間
水素化した。シリカゲルのクロマトグラフィーでトルエン:酢酸エチルを溶出剤
として使用して精製して、3.83g(3工程の収率76%)の(S)−2−エ
トキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステルを得た。
フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル アセトニトリル(11.8ml)中の、メタンスルホン酸2−(4−メタンス
ルホニルオキシフェニル)エチル(実施例1aに記載した)(2.41g;8.
14mmole)溶液を、アセトニトリル(50ml)中の、(S)−2−エト
キシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(1.3g;
5.46mmole)、炭酸カリウム(2.26g;16.4mmole)及び
硫酸マグネシウム(1g)の混合物に加えた。反応混合物を19時間還流した。
更にメタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル(0
.8g;2.73mmole)を加え、そして反応混合物を更に25時間還流し
た。固形物を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で蒸発して、3.6gの(S
)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}
エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステルを得た。
フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸 水(6ml)中に溶解した、水酸化リチウム水和物(0.229g;5.45
mmole)を、テトラヒドロフラン(50ml)及び水(10ml)中の、(
S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル
}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル(2.29g;5.24mm
ole)の混合物に、5℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、5℃で2.5時
間、20℃で3時間、0℃で15時間、そして20℃で3.5時間撹拌した。更
に水(1ml)に溶解した水酸化リチウム水和物(44mg、1.05mmol
e)を、10℃で加えた。更に10℃で21.5時間撹拌した後、更に水(1m
l)に溶解した水酸化リチウム水和物(44mg;1.05mmole)を加え
た。反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、そして次いで2℃で67時間保持し
た。テトラヒドロフランを真空中で蒸発し、そして次いで水及び酢酸エチルを加
えた。不溶物を濾過して除去し、そして濾液の相を分離した。水相を酢酸エチル
で2回洗浄し、塩酸(2M;3.2ml)で酸性化し、そして酢酸エチル(30
ml)で抽出した。有機相を水で2回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、1.9g(2工程で72%収率)の(S
)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}
エトキシ)フェニル]プロパン酸を得た。
ウスで試験した。マウスのグループに、試験化合物を胃管注入により一日一回7
日間与えた。実験の最終日に、マウスに絶食状態で投与した2時間後に麻酔をか
け、そして切開した動脈から血液を採取した。血漿をグルコース、インスリン及
びトリグリセリド濃度について分析した。同年齢の処置を受けない肥満糖尿病マ
ウスのグループを、対照として使用した。マウスの体重を実験の前と後で測定し
、そして体重の増加を対照マウスの体重の増加と比較した。試験グループのマウ
スのグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度の個々の値は、対照グルー
プの対応する値のパーセントとして表現した。
変数の対照マウスの濃度以下への平均減少パーセントとして計算した。本発明の
試験化合物の治療効果を、100μmol/kgの経口投与量で7日間胃管注入
により投与された、従来の技術の化合物であるトログリタゾンの同様な効果と比
較した。
リタゾンと比較して、特許請求の化合物の増大した効能及び効果を証明する。 略語 NIDDM インスリン非依存性糖尿病 VLDL 超低比重リポタンパク質 HDL 高比重リポタンパク質 ISL インスリン抵抗性症候群 PPAR ペルオキシソーム増殖体活性化受容体 DEAD アゾジカルボン酸ジエチル ADDP アゾジカルボニルジピペリジン EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド EDCxHCl 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩 DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド HBTU ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,
N’,N’−テトラメチルウロニウム TBTU テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,
N’,N’−テトラメチルウロニウム ByBop ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム DMF ジメチルホルムアミド DMAP 4−ジメチルアミノピリジン TEA トリエチルアミン DiPEA ジイソプロピルエチルアミン BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル COD シクロオクタジエン LAD リチウムジイソプロピルアミド LHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミン TLC 薄層クロマトグラフィー THF テトラヒドロフラン Pd/C 木炭上のパラジウム HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物 m 多重線 t 三重線 s 単一線 d 二重線 q 四重線 quint 五重線 br 広幅線 dm 二重線の多重線 rac ラセミ体
Claims (11)
- 【請求項1】 以下の式: 【化1】 を有する化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び結晶形。
- 【請求項2】 請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、 a)以下の式II: 【化2】 [式中、Aはキラル補助基又は−ORp基であり、ここでRpは保護基である。] の化合物を転換する、又は b)以下の式III: 【化3】 の化合物を、以下の式IV: 【化4】 [式中、Aは−OH、キラル補助基又は−ORp基であり、ここでRpは保護基で
あり、Xは−OH又は脱離基であり、そしてQはHである。] の化合物と反応させ、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解する、又
は c)以下の式Vの化合物: 【化5】 [式中、Qは−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3であり、そしてAはキラル補
助基である。] をジアステレオ異性体的に分離し、その後得られた化合物を加水分解する、又は d)以下の式V: 【化6】 [式中、Qは−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3であり、そしてAは−OH又
は−ORpであり、ここで−Rpは保護基である。] の化合物を鏡像異性体的に分離し、その後必要な場合は、得られた化合物を加水
分解する、又は e)以下の式VII: 【化7】 [式中、Qは−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3であり、そしてAは−OH、
キラル補助基又は−ORp基であり、ここで−Rpは保護基である。] の化合物を不斉還元し、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解する、
又は f)以下の式XII: 【化8】 [式中、Qは−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3であり、そしてAは−OH、
キラル補助基又は−ORp基であり、ここで−Rpは保護基である。] の化合物をアルキル化し、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解する
、又は g)以下の式XV: 【化9】 の化合物を以下の式IX: 【化10】 [式中、Xは脱離基であり、Qは−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3であり、
そしてAは産物にキラル性を誘導するために使用されるキラル補助基である。] の化合物と反応させ、その後得られた化合物を加水分解する、又は h)以下の式Irac: 【化11】 のラセミ体を分割する ことを特徴とし、その後所望する場合は、方法a)ないしh)のいずれかによっ
て得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び/又は水和物のような溶
媒和物に転換する、方法。 - 【請求項3】 以下の式IV: 【化12】 [式中、Qは水素であり、そしてAは−OH、キラル補助基又は−ORpであり
、ここで−Rpは保護基である。] の化合物。 - 【請求項4】 式IVにおいて、Aが−OH又は1ないし3個の炭素原子を有するアルコキシ
である、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項6】 有効成分として請求項1に記載の化合物を、所望により医薬的に受容可能な担
体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に含む、医薬製剤。 - 【請求項7】 インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療のための薬剤の製造
における、請求項1に記載の化合物の使用。 - 【請求項8】 インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療方法であって、治療
上有効量の請求項1に記載の化合物を、そのような予防及び/又は治療を必要と
する哺乳動物に投与する、予防及び/又は治療方法。 - 【請求項9】 前記インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療が、そのような
状態の異常脂質血症(dyslipidaemia)の予防及び/又は治療であ
る、請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 前記インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療が、インスリン
非依存性糖尿病の高血糖症の予防及び/又は治療である、請求項8に記載の方法
。 - 【請求項11】 有効成分が請求項1に記載の化合物である、インスリン抵抗性に伴なう臨床状
態の予防及び/又は治療に使用するための医薬製剤。
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