SA99200304B1 - مشتق جديد رقم 1 لـــ -2-aryl-3 hydroxypropionic acid - Google Patents

مشتق جديد رقم 1 لـــ -2-aryl-3 hydroxypropionic acid Download PDF

Info

Publication number
SA99200304B1
SA99200304B1 SA99200304A SA99200304A SA99200304B1 SA 99200304 B1 SA99200304 B1 SA 99200304B1 SA 99200304 A SA99200304 A SA 99200304A SA 99200304 A SA99200304 A SA 99200304A SA 99200304 B1 SA99200304 B1 SA 99200304B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
group
insulin
treatment
Prior art date
Application number
SA99200304A
Other languages
English (en)
Inventor
كجيل اندرسون
Original Assignee
استرا أكتيبولاج
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرا أكتيبولاج filed Critical استرا أكتيبولاج
Publication of SA99200304B1 publication Critical patent/SA99200304B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

الملخص: عبارة عن مشتق جديد ل 3-aryl-2-hydroxyropionic acid ، وأيضا عملية ومركب وسيط لتحضيره ، وكذلك المستحضرات الدوائية (الصيدلانية) المحتوية عليه ، واستخدام المركب في الحالات الإكلينيكية المصاحبة لمقاومة الإنسولين. insulin

Description

‎oy -‏ - مشتق جديد رقم ‎١‏ ل ‎3-aryl-2-hydroxypropionic acid‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتق جديد ل ‎3-aryl-2-hydroxypropionic acid‏ ¢ وأيضاً بعملية ومركب وسيط لتحضير مثل هذا المركب ؛ والذي له استخداماته في الظروف والحالات الاكلينية المصاحبة لمقاومة الإنسولين ‎«insulin‏ كما يتعلق أيضاً بطرق استخداماته العلاجية وبالتركيبات ‎٠‏ الدوائية (الصيدلانية) المحتوية عليه . تعرف مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ بأنها قلة أو نقص الحساسية تجاه عمل الإنسولين ‎insulin‏ ‏وفعاليته في الجسم بالكامل أو في أنسجة معينة بعينها ‎Jie‏ العضلة الهيكلية ؛ أو عضلة القلب ؛ وتزداد في الدهون والكبد في عديد من الحالات عند وجود مرض سكر الدم أو عند عدم وجوده . وتشير مجموعة الأعراض الملازمة لمقاومة الإنسولين ‎insulin resistance syndrome (IRS)‏ إلى ‎٠‏ مجموعة من المظاهر المتضمنة مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ المصاحبة لفرط أنسولين الدم ¢ مقل مرض السكر غير المعتمد على الإنسولين ‎non insulin dependent diabetes mellitus‏ ‎(NIDDM)‏ وفرط ضغط الدم في الشرايين ؛ والسمنة المركزية (سمنة الأحشاء) ؛ وإضطراب الدهون في الدم الذي يظهر في صورة اختلال مستويات تركيزات البروتينات الدهنية والتي تمثل نمطياً بتعبير ‎VLDL)‏ مرتفع) حيث تعني ‎VLDL‏ (بروتينات دهنية ذات كثافة منخفضة جااً ‎(very low density lipoproteins) Vo‏ ؛» وبتعبير ‎HDL)‏ منخفض) حيث تعني ,1101 (بروتينات دهنية ذات كثافة عالية ‎(high density lipoproteins)‏ وذلك في صورة قلة ‎ff‏ انخفاض تحلل الألياف . وقد سجلت الأبحاث الحديثة في علم الأوبئة أن الأفراد ذوي المقاومة للأنسولين يعانون من مخاطر كبيرة متزايدة من تلف الأوعية الدموية للقلب وانسدادها أو يعانون بشكل ملحوظ من عدم ‎YYVY‏
Cv ‏وصول الدم لجز من عضلة القلب وكذلك من السكتة الدماغية . أما في حالة مرض السكر غير‎ )780( ‏فإن الحالة المتعلقة بتصلب الشرايين تتسبب في حوالي‎ . insulin ‏المعتمد على الإنسولين‎ . ‏من حالات الوفاة‎ ‏إلا قدر ضئيل من الاهتمام تجاه الحاجة إلى زيادة‎ Wa ‏وفي الطب العلاجي لا يوجد‎ ‏وبالتالي إلى تصحيح اضطراب الدهون في الدم والذي‎ (IRS) (insulin ‏حساسية الإنسولين‎ ٠ . atherosclerosis ‏يعتبر مسئولاً عن التطور والنمو السريع لتصلب الشرايين‎ ‏وعلاوة على ذلك فإنه لا يوجد حالياً دواء متوفر لتصحيح الاختلالات التمثيلية (الأيضية)‎ ‏على تصحيح اختلال‎ (NIDDM) ‏وحالياً تم التركيز في المعالجة ال‎ . (IRS) ‏المصحوبة بال‎ ‏السيطرة على تمثيل الكربوهيدرات 058 المصاحب لهذه الأمراض . إن إستثارة‎ purate ‏بواسطة منبهات إفراز الهرمونات مثل البيوريات‎ insulin ‏الافرار الداخلي للأنسولين‎ ٠ insulin ‏وعند الضرورة يتم إعطاء أنسولين‎ ¢ sulphonylureas ‏المحتوية على مجموعة السلفونيل‎ ‏عادية تستخدم بصورة متكررة لضبط سكر الدم ؛ ولكن قد‎ Bk ‏خارجي . كل هذه الطرق تعتبر‎ (IRS) ‏ولن يقوم بتصحيح المظاهر الأخرى لل‎ insulin ‏يؤدي ذلك إلى زيادة مقاومة الإنسولين‎ ‏أو تقليل الحالات المرضية والوفيات الناتجة عن القلب والأوعية الدموية . وبالإضافة إلى ذلك ؛‎ ‏في الدم وما يصاحب ذلك من‎ glucose ‏فإن هذا العلاج يتضمن مخاطر احتمال نقص الجلوكوز‎ ١ . ‏تعقيدات‎ ‏أو امتصاصه‎ glucose ‏لقد ركزت أساليب علاجية أخرى على الخلل في تمثيل الجلوكوز‎ late ‏أو‎ « methformin ‏بما في ذلك الباي جوانيدات 5 مثل الميثومورفين‎ ‏الأكاربوز 68 . وبالرغم من كون أن هذه‎ Jie glucosidase inhibitors ‏الجلوكوسيديز‎ ‏المواد ذات كفاءة إلى درجة ما ؛ إلا أن تأثيرها العلاجي المحدود عادة ما يكون مصوباً‎ x . ‏بتأثيرات جانبية‎ ‏ب‎
- so ‏ويتضمن الأسلوب العلاجي الجديد استخدام المواد (العوامل) المسببة للاستجابة للأنسولين‎ ‏مواد ثيازوليدينيد أيون 8201101061065 + والتي يمكن تقليل تأثيرها جزئياً‎ Jie + insulin ‏إنقباضي على المستقبلات النووية . ويمثقل ال سيحليتازون‎ Jad ‏على الأقل عن طريق‎ ‏يبدو أن هذه‎ (IRS) ‏طرازاً أولياً في هذا المجال . وفي النماذج الحيوانية لل‎ (Ciglitazone) ‏وفرط التراي جليسيريدات في الدم وفرط الإنسولين‎ insulin ‏م المركبات تصحح مقاومة الإنسولين‎ ‏في الدم ؛ وكذلك فرط جلوكوز الدم في حالات السكر ؛ وذلك بتحسين الحساسية تجاه‎ insulin ‏عن طريق التأثير في نقل وتداول الدهون ؛ مما يؤدي إلى إسراع عمل‎ insulin ‏الإنسولين‎ ‎. ‏في العضلة الهيكلية والكبد والنسيج الدهني‎ insulin ‏الإنسولين‎ ‎thiazolidinediones ‏ومواد القيازوليدينيد أيون‎ "Ciglitazone ‏أما عن ال "سيجليتازون‎ ‏نظراً لسميتها كما ورد ذلك في‎ fale ‏السابق ذكرها في التطوير العلاجي فإن استخدامهما ينقطع‎ ٠ ‏بعض التقارير أو نظراً لعدم كفاية فعاليتهما . ولذلك برزت الحاجة إلى مركبات جديدة ذات‎ insulin ‏خواص أفضل وذات تأثيرات مسببة لزيادة الحساسية تجاه الإنسولين‎ ‏وصف عام للاختراع‎ : ‏المركبات ذات الصيغ التالية‎ and
COOH
GUN or 0 ١ ‏وكذلك مشتقات معينة منها والتي تم كشف النقاب عنها في كل من البراءة الأمريكية رقم‎ ‏؛ والبراءة الدولية 91/1997 واعلن عن أنها مفيدة وفعالة كمواد (كعوامل) تستخدم‎ 7 ‏؛ وكذلك تم كشف‎ hypocholesterolemic ‏لتقليل جلوكوز الدم وتقليل أو خفض الكوليسترول‎ ‏ب‎
ان النقاب عنها في البراءة الأمريكية رقم 0777895406 .؛ وأعلن بأنها مفيدة في علاج ضغط الدم ‎hypertension aii al‏ . كما كشف البراءة الاسترالية رقم ‎Ten EY‏ النقاب عن مركبات متشابهة بنائياً ولكن أعلن عنها أنها لها خواصاً مختلفة مثل إدرار البول ‎diuretic‏ تخفيض ضغط الدم المرتقع ‎antihypertensive | ©‏ « مضادات لتجمع الصفائح الدموية ‎platelets anti-aggregating‏ مضادات لإنزيمات أكسيجينية الدهون ‎anti-lipoxygenase properties‏ . كما كشفت براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎١471‏ النقاب عن مركبات ذات قدرة على تخفيض مستويات دهن الدم وسكر الدم . ومن بين هذه ‎OLS yall‏ ؛٠‏ يمكن ذكر مركبات تروجليتازون ‎troglitazone‏ ¢ وهو عبارة عن مركب تم طرحه في السوق حديثاً لعلاج ‎(NIDDM) ٠‏ أو قدرة تحمل الجلوكوز ‎glucose‏ المنخفض . الوصف التفصيلى : إنه لمن المدهش الآن أنه قد وجد أن المركب الجديد وهو : ‎(S)-2-ethoxy-3-[4(2- {4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy)phenyl]propanoic acid‏ الذي له الصيغة رقم )1( التالية : ‎i‏ ‎oS‏ 0 11 : ‎Ong?‏ ‏5 بل / ‎٠٠‏ ‏يكون فعالاً في الحالات الملازمة لمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ ‏الا
0+ - كما يتعلق الاختراع أيضاً بالأملاح والمحاليل التي تحقق التذاوبات 'ترابط جزيئات المذاب ببعض جزيئات المذيب" المقبولة صيدلانياً (دوائياً) مثل الهيدرات والصور البللورية الذي له الصيغة رقم )1( وفي الوصف الحالي للاختراع ؛ يقصد بتعبير "أملاح مقبولة صيدلانياً أو دوائياً” بأنها تعرف ‎٠‏ وتوضح تلك الأملاح المقبولة صيدلانياً أو دوائياً ولكن ليست محددة لها أو قاصرة عليها مل أملاح فلزات الأقلاء ‎Jia)‏ الصوديوم ‎sodium‏ ¢ الليثيهيوم ‎lithium‏ ¢ البوتاسيوم ‎(potassium‏ ؛ وأملاح فلزات الأقلاء الأرضية (مثل الكالسيوم ‎calcium‏ « الباريوم ‎barium‏ ¢ الماغنسيوم ‎(magnesium‏ وأملاح الألومنيوم ‎aluminium‏ والزنك ‎zine‏ (الخارصين) ؛ البزموث ‎bismuth‏ ‎٠‏ وكذلك أملاح الأمونيوم ‎ammonium‏ ؛ وأملاح أحماض الأمينو القاعدية ‎basic amino acids‏ ‎٠‏ مثل أرجينين ‎arginine‏ » لايسين ‎lysine‏ ¢ وأملاح الأمينات العضوية ‎Jie organic amines‏ إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ ؛ إثيلين داي أمين ‎ethylenediamine‏ ؛ تراي إيشانول أمين ‎triethanoleamine‏ ؛ بنزايل فينيفثيل أمين ‎benzylphenethylamine‏ » داي ‎J)‏ أمين ‎diethylamine‏ ؛ تروميثقامين ‎tromethamine‏ « بنز اثين ‎benzathine‏ ؛ كلوروبروسيان ‎chloroprocaine‏ ؛ كولين ‎choline‏ + ميجيلومين ‎meglumine‏ ؛ بروسيان ‎procaine‏ ؛ سليميزول ‎clemizole ٠‏ ؛ بيبرازين ‎piperazine‏ . ومن خلال عرض وصف الاختراع وعناصر الحماية المحلقة ؛ فإن الصيغ أو الأسماء الكيميائية ستشمل كل الأملاح المقبولة صيدلانياً (دوائياً) الخاصة بها ؛ وكذلك جميع الصور البلورية والمحاليل الخاصة بها مثل الهيدرات ‎hydrates‏ . طرق التحضير : ‎Ye‏ يمكن تحضير المركب الخاص بالاختراع الحالي كما سيتم توضيحه بإحدى الطرق التالية من الطريقة )1( إلى الطريقة )2( وعلى أية حال ؛ فليس الاختراع قاصراً على مثل هذه الطرق
‎Vv —_—‏ _ ؛ ويمكن أيضاً تحضير هذه المركبات حسبما تم وصف ذلك بالنسبة للمركبات ذات العلاقة البنائية المشار إليها في الفن السابق . أ- يمكن تحضير مركب الاختراع الذي له الصيغة ‎(I)‏ ؛ وذلك بتحويل أي مركب له الصيغة رقم (1) التالية : ‎i‏ ‏حص 0 ‎A‏ : ‎Og”‏ ‏0 أ / 0 حيث تكون ‎A led‏ عبارة ‎ORT‏ ؛ وتكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حماية + ‎Jie‏ إيثيل ‎ethyl‏ ‏أو تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة « مثل ‎chiral amine‏ كأن تكون ‎(R)-‏ ‎Jie ¢ chiral alcohol ¢ fenylglycinol‏ مينتول ‎menthol‏ « أو ‎chiral oxazolidinone‏ ؛ مثل ‎(S)-‏ ‎-4-benzyl-2-oxazolidinone‏ ويمكن تنفيذ التحويل في صورة تحلل مائي والذي يمكن إما أن ‎٠‏ يكون حمضياً أو أن يكون قاعدياً ؛ ويمكن تنفيذه وفقاً للطرق القياسية المعروفة لدى أي شخص من المهرة وذوي الخبرة في مثل هذا المجال أو أن يتم تنفيذه وفقاً لما تم وصفه في الجزء التجريبي (كما سيأتي ذلك فيما بعد) . ب- ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم (1) أو الصيغة رقم )1( ؛ حيث تكون فيه م عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة أو تكون عبارة عن ‎OR”‏ ؛ وتكون "8 حسبما تم تعريفها من ‎١‏ قبل فيما سبق ؛ وذلك بتفاعل أي مركب له الصيغة ‎(II)‏ التالية : 111 ‎JO X‏ ‎Ong‏ ‎A‏ ‏0
م - حيث تكون فيها ‎X‏ عبارة عن ‎OH‏ أو مجموعة راحلة أو تاركة مثل سلفونات ‎sulfonate‏ أو هالوجين ‎halogen‏ وذلك مع أي مركب له الصيغة ‎(IV)‏ التالية : ‎v‏ ‏ل ‏حيث تكون ‎led‏ © عبارة عن 11 وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎chiral dc sane‏ مساعدة « أو ‎OH‏ - ‎١ ٠‏ أو ‎ORT‏ ؛ وتكون 8 حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق . ويمكن تنفيذ أو إجراء التفاعل إما بواسطة ألكيللة ‎(alkylation)‏ "إدخال مجموعة ألكيل ‎"alkyl‏ أو بتفاعل ميتسيونوبيو "1ط1169000/". وفي تفاعل ألكيللة ؛ يمكن أن تكون المجموعة الراحلة أو التاركة ‎X‏ عبارة عن سلفونات ‎Jie sulfonate‏ ميسيلات ‎mesylate‏ أو نوسيلات ‎nosylate‏ « أو توسيلات ‎tosylate‏ « أو هالوجين ‎Jie halogen‏ البروم ‎bromine‏ أو اليود ‎fodine‏ . ويتم تسخين المركبين لهما الصيغتين ‎٠‏ رقمي (1) » ‎(IV)‏ بكميات مولارية متساوية تقريباً أو بزيادة في أحدهما عن الآخر ؛ وذلك إلى درجة حرارة التكثيف 'تحت مكثف راد " ؛ وفي مذيب خامل ؛ مثل أيسوبروبانول ‎isopropanol‏ ‏أو أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ¢ وفي وجود قاعدة ؛ مثل كربونات البوتاسيوم | ‎potassium‏ ‎carbonate‏ أو كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم تسخين الخليط إلى درجة حرارة التكثيف "تحت مكثف راد" وتكثيفه للفقرة الزمنية ‎١‏ اللازمة لذلك ؛ وتكون هذه الفترة الزمنية بصورة نموذجية في حدود مدى يتراوح فيما بين من )1,0( ساعة إلى ‎(YE)‏ ساعة ؛ ومن المعتاد أن يتضمن تنفيذ الإجراءات عمليات الترشيح ؛ إزالة مادة الملح الصلبة ؛ التبخير ؛ وإجراء التعادل (عندما تكون ‎(OH =A‏ والاستخلاص بالماء وبمذيب عضوي مثل داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ « أو إيثهيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ (أسيتات ‎١‏ لايثيل) ‎٠‏ أى داي إيثيل إيقير ‎diethyl ether‏ .
و - وتتم تنقية الناتج الخام إذا رغب في ذلك ؛ كأن تتم تنقيته على سبيل المثال بإعادة تبلره أو باستخدام الطرق الكروماتوجرافية القياسية . ويمكن تنفيذ تفاعل ميتسيونوبيو ‎"Mitsunobu’‏ وفقاً للطرق القياسية أو كما تم وصفه على سبيل المثال في ] 1642 -1639 ,34 ‎Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters‏ © (1993) ] أو في ‎Mitsunobu, Synthesis, 1981, Pi]‏ .0 ] وعند استخدام تفاعل ميتسيونوبيو دام لا يمكن أن تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة هيد روكسيل ‎(-OH) hydroxyl‏ . وفي تفاعل نموذجي ل ميتسيونوبيو "2411500050 ؛ فإنه يتم خلط المركب الذي له الصيغة رقم ‎(III)‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ مع المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IV)‏ بكميات ملارية متساوية تقريباً أو بزيادة في أحدهما عن الآخر ؛ وفي مذيب ‎٠‏ خامل مثل الكلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ أو داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ « أو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . وبزيادة مولارية طفيفة ‎Jaa‏ ؛ تتم إضافة ما يتراوح (١-؛‏ مكافئات) من أزودي كربوكسيلات ‎azodicarboxylate‏ « مثل ‎DEAD‏ ؛ أو ‎ADDP‏ ؛ وما يتراوح ‎-١(‏ 4 مكافئات) فوسفين ‎phosphine‏ ؛ ‎Jie‏ تراي بيوتيل فوسفين ‎tributylphosphine‏ أو تراي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ ؛ ثم يتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة ‎Ale‏ بدرجة كافية ‎١ ١‏ على سبيل المثال كأن يتم تقليبه في درجة حرارة الغرفة ولفترة زمنية كافية (لمدة تتراوح من ‎)١(‏ ساعة إلى ‎(YE)‏ ساعة) للحصول على الناتج + والذي يمكن تكوينه والحصول عليه بالطرق القياسية المنشورة في الكتب والمطبوعات والمراجع العلمية ؛ وإذا رغب في تنقيته ؛ فيتم ذلك على سبيل المثال باستخدام الطرق الكروماتوجرافية القياسية . ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(II)‏ بواسطة الطرق والإجراءات القياسية © المعروفة لدى أي شخص من المهرة وذوي الخبرة في مثل هذا المجال ؛ وذلك من مواد بدء
و١‏ - التفاعل المتوفرة تجارياً ؛ أو أن يتم ذلك وفقاً لما تم وصفه في الجزء التجريبي (كما سيأتي ذلك فيما بعد) . ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IV)‏ حيث تكون © عبارة عن ]1 ؛ وتكون م عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ أو ‎-OH‏ « أو ‎OR"‏ ¢ وتكون ‎(PRES rR"‏ ثم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ يمكن تحضير هذا المركب حسبما تم وصف ذلك ‎Led‏ بعد في الجزء التجريبي ؛ أو بتحويل أي مركب له الصيغة رقم ‎(Iv)‏ التالية : 1 ‎J‏ : 0 ” ‎A‏ 1 0 حيث تكون ‎led‏ © عبارة ‎ORs‏ ؛ وتكون 1 عبارة عن مجموعة حماية مثل بنزايل ؛ وتكون م عبارة عن مجموعة ‎chiral chiral‏ مساعدة ؛ 0 ‎OH‏ — « أو ‎OR”‏ ؛ وتكون ‎RP‏ حسبما ‎٠‏ ثم تعريفها من قبل فيما سبق . ج- ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IT)‏ ؛ ‎Cus‏ تكون فيه ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ وكذلك تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IV)‏ ¢ حيث تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎OR’‏ ؛ وتكون 187 حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ يمكن تحضير هذين المركبين بالفصل الداي أستيروميري ‎diastereoisomeric ١٠‏ (الفصل المزدوج المشاكلة الفراغية) ‎diastereoisomeric‏ للمركب الذي له الصيغة ‎(V)‏ التالية : ‎YYVY‏
Vv 0 ‏ل‎ ‎o” 0
A
0 ‏مساعدة ؛ وتكون © عبارة عن هبدروجين‎ chiral ‏عبارة عن مجموعة‎ A led ‏حيث تكون‎ ‏حسبما تم تعريفها من قبل‎ RP ‏وتكون‎ « OR” ‏أو‎ CHoCH,Ph- 4- 05005 ‏أو‎ © hydrogen ‏عط سواء كان ذلك بالتبلر أو‎ diastereomers ‏فيما سبق ؛ ويمكن تنفيذ فصل الداي أسيتروميرات‎ sc ‏ويمكن تنفيذ الفصل الكروماتوجرافي حسيما ثم وصف ذلك في الجز‎ ٠. ‏بالكروماتوجر افية‎ 0 . ‏سيأتي ذلك فيما بعد)‎ WS) ‏التجريبي‎ ‏عبارة عن مجموعة‎ A ‏ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم (77) ؛ حيت تكون‎
CH,CH,Ph- 4- ‏أر بلا0:و050‎ « hydrogen ‏مساعدة ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين‎ chiral ‏سبق ؛ يمكن تحضير هذا المركب بتحويل‎ Lash ‏حسبما تم تعريفها من قبل‎ RY ‏؛ وتكون‎ OR” ‏أو‎ ‎: ‏التالية‎ (TV) ‏أي مركب له الصيغة‎ Vo
VI oC Pp
OR* 0 ‏أو‎ « CH,CH,Ph- 4- 0SO,CH; 3 ¢ hydrogen ‏حبث تكون فيها © عبارة عن هيدروجين‎ ‏كأن يتم تفاعله‎ Jad) ‏حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك على سبيل‎ RP ‏؛ وتكون‎ OR” . chiral alcohol ‏أو مع‎ chiral amine ‏مع أي‎ ١ك‎
‎yy -‏ ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(V)‏ عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎chiral amine‏ وذلك بتفاعل أي مركب له الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎R)-pheny! glycinol) Je chiral amine‏ كأن يكون ذلك على سبيل المثال في وجود نظام ببتيد تقارني ‎peptide coupling system‏ 'مزدوج”" ‎EDC J)‏ ؛ أو ‎DCC‏ « أو ‎HBTU‏ أو ‎PyBOP‏ « أو أوكسالايل كلوريد ‎oxalylchloride‏ في ‎(DMF ©‏ « وأيضاً في وجود اي قاعدة مناسبة (مثل بيريدين ‎TEA § « DMAP § « pyridine‏ « أو ‎٠ (DiPEA‏ وكذلك في وجود مذيب عضوي مناسب ‎Jie)‏ داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ‎٠‏ أو أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ « أو ‎(DMF‏ وذلك وفقاً للطرق المعروفة جيداً لأولئك المهرة وذوي الخبرة في مثل هذا المجال من هذا النوع من الفن أو أن يتم تحضير هذا المركب حسبما تم وصف ذلك في الأمثلة التي سيتم طرحها وتوضيحها أو شرحها فيما بعد . ‎Ve‏ ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(V)‏ عندما تكون م عبارة عن ‎chiral alcohol‏ بنفس الطريقة باستخدام أي ‎chiral alcohol‏ ؛ مثل ميثانول ‎menthol‏ « بد ل من أي ‎chiral amine‏ ؛ أو باستخدام طريقة الأنهيدريد - المخلوط ‎mix- anhydride‏ مع كلوريد بايفالويل ‎pivaloyl‏ ‏6 وملح الليثيوم ‎lithium‏ لل ‎chiral alcohol‏ . ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎Cun (V)‏ تكون فيه ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral ١٠‏ مساعدة وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎CH,CH,Ph- 4- OSO;CH;‏ « أو ‎OR”‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وكذلك يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ ؛ حيث تكون فيه ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أن ‎CH,CH.Ph-‏ ‎0SO,CH;‏ -4 ؛ أو 017 ؛ وتكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎RP‏ ؛ ‎Cua‏ تكون كل من 8 ؛ ‎RP‏ حسبما تم تعريف كل منهما من قبل فيما سبق ؛ يمكن أن يتم تحضير هذين © المركبين باختزال أي مركب له الصيغة رقم ‎(VID)‏ التالية :
‎Y —‏ \ — 71 ‎J‏ 0 4 ‎yp A‏ 0 حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ‏ أو ‎-OH‏ 0 0 ؛ حيث نكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ج0500 -4 ‎٠ RY 0 « CH,CH,Ph-‏ حيث تكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها فيما سبق ؛ وقد يكون المطلوب أو قد يكون من المرغوب فيه أن تستتبع ذلك بإزالة مجموعات الحماية . وقد يتم تنفيذ إختزال الأوليفين 0 باستخدام طرق عديدة متنوعة من طرق الاختزال المعروفة جيداً في اختزال الروابط الثنائية 'كربون- كربون" ؛ مثل استخدام طريقة الاختزال بالهدرجة المحفز 3 ‎catalytic hydrogenation‏ في وجود مادة محفزة مناسبة أو باستخدام كواشضف نقل الهيدروجين ‎hydrogen‏ مثل :
‎.diethyl-2,5-dimethyl-1 4-dihydropyridine-3,5 -dicarboxylate ١ ‏أو مذيبات للسيليوز‎ «alcohol ‏ويمكن تنفيذ أو إجراء الهدرجة المحفزة في كحول‎ ‏قطبية (قادرة على إعطاء‎ Protic ‏أو مذيبات عضوية بروتيك‎ ¢ (cellosolves ‏(سيللوسولفيس‎ ‏وإجراء‎ dower alifatic acids ‏؛ أحماض أليفاتية (دهنية) منخفضة‎ ethers ‏بروتونات) ؛ إيثيرات‎ ‏أو ميثوكسي‎ ¢ ethanol ‏أو إيثانول‎ ‘ methanol ‏الهدرجة المحفزة بصفة خاصة في ميثانول‎ ‏اهيدروفيوران‎ yi ‏أو‎ « dimethylformamide ‏بإيثانول لمصقطاء :1020 أو داي ميثيل فورماميد‎ ٠ ‏أو‎ «dimetoxyethane ‏؛ أو داي ميثوكسي إيثان‎ dioxane ‏أو داي دوكسان‎ » tetrahydrofuran ‏سواء تم إستخدامه بمفرده أو في‎ acetic acid ‏أو أحماض أسيتيك‎ « ethyl acetate ‏إيثيل أسيتات‎ ‏أو‎ « palladium black ‏خليط . وتشتمل أمثلة المواد المحفزة المستخدمة على البلاديوم الأسسود‎
‏أ
‎١4 -‏ - بلاديوم ‎palladium‏ على فحم نباتي ؛ أو أكسيد بلاتين ‎«platinum oxide‏ أو المادة المحفزة ل 'ويلكينسون” ‎Wilkinson's‏ ويمكن تنفيذ أو إجراء هذا التفاعل عند درجات حرارة وضغوط مختلفة وهذا يتوقف على أو يعتمد على مدى نشاط وتفاعلية التفاعل المقصود أو المستهدف . وفي حالة تفاعل نقل الهيدروجين ‎hydrogen‏ باستخدام ‎diethyl-2,5-dimethyl-1,4-‏ ‎«dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o‏ فإنه يمكن تنفيذ أو إجراء التفاعل بخليط كميات مولارية متساوية من المواد المتفاعلة مع تسخين الخليط إلى درجة الانصهار [من درجة حرارة )£0 )+( إلى درجة حرارة ‎(TO)‏ ] وفي جو خامل أو في جو تفريغي (تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص) . ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(VII)‏ ؛ حيث تكون فيها م عبارة عن ‎٠‏ مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ أو ‎~OH‏ أو ‎OR”‏ ؛ حيث تكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ ‏سبق ؛ وتكون ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎fl « hydrogen‏ بلل0و050 -4 ‎RY J « CH,CHoPh-‏ ¢ حيث تكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ يمكن تحضير هذا المركب باستخدام أي تفاعل كثيف ؛ مثل التفاعل الذي ‎Knoevenagel gs Oe‏ أو ‎Wittig‏ لأي مركب كربونيل ‎carbonyl‏ له الصيغة رقم ‎(VII)‏ التالية : ‎VII‏ ‎a‏ ‏0 ‎H o‏ حيث تكون فيها © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أن ‎CHyCH,Ph- 4- OSO,CH;‏ « أو ‎RY‏ حيث تكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ سبق ؛ وذلك بأن يتم مثل هذا التفاعل من نب راب ‎١‏
‎Vo —‏ - تفاعل التكثيف من النوع السابق ذكره لأي مركب كربونيل ‎carbonyl‏ له الصيغة رقم ‎(VIN)‏ ‏السابقة وذلك مع أي مركب له الصيغة رقم ‎(IX)‏ التالية : ‎Xx‏ ‏0 ‎Y‏ ‏حيث تكون ‎A‏ في هذه الصيغة ‎lu‏ 5 عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ أو ‎ORY « OH‏ « ‎٠‏ حيث تكون ‎RT‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ أو أن يتم مثل هذا التفاعل مع أي مركب له الصيغة رقم ‎(X)‏ التالية : ‎X‏ ‎P‏ ‎L‏ ‎A‏ \ ب ملي / ‎Ls 0‏ حيث تكون م في هذه الصيغة عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ ‎ORY‏ حيث تكون ‎RE‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ سبق ؛ وتكون أ.1آ = 12 = 13 وكلها عبارة عن مجموعة فينيل ‎٠‏ الإصعم « أو أن تكون ‎LF‏ = 17 وكل منها عبارة عن مجموعة ‎-alkyl‏ 0 وتكون 13 - و (أكسجين) ؛ وقد يكون المطلوب أو المرغوب فيه أن تتبع ذلك بإزالة مجموعات الحماية أو بإجراء تفاعل أرايللة ‎"arylation"‏ (إدخال مجموعة أريل ‎(aryl‏ كما ثم وصف ذلك على سبيل المثال في : ‎Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G.
Tertahedron Letters, 28 (28) 1987, pp‏ ‎\o‏ . 3039-3042 ‎YYVY‏
‎١١ -‏ - وفي خطوة التكثيف ؛ يتم خلط كميات مولارية متساوية تقريباً من المواد المتفاعلة في وجود قاعدة ؛ وذلك للحصول على مركب الأوليفين ‎olefin‏ وقد يتم تنفيذ أو إجراء هذه الخطوة في وجود مذيب خامل أو في وجود مذيب عند درجة حرارة تتراوح فيما بين من (- 2.؟ 5 إلى درجة حرارة نقطة انصهار الخليط . وقد يكون من الضروري إضافة عامل من عوامل نزع ‎٠‏ الماء أو مزيل للماء للحصول على المركب الأوليفيني ‎olefinic‏ ‏وفي تفاعل نموذجي لمثل هذا التفاعل ؛ فإنه يتم خلط المركبين اللذين لهما الصيغتين رقمي ‎(IX) « (VII)‏ في مذيب من المذيبات مثل تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ثم تتم ببطء إضافة ثلاثي- بيوتو أكسيد البوتاسيوم ‎p-toluene sulfonic acid‏ اللامائي عند درجة حرارة منخفضة (أي عند درجة (70 م) . ثم تتم تسقية وتبريد التفاعل بحمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ . ‎٠‏ بعدها يتم ‎Joe‏ وفصل الناتج الخام ؛ ثم تعاد تسقية وتبريد التفاعل بحمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ . بعدها يتم عزل وفصل الناتج الخام ؛ ثم تعاد إذابته في التولوين ‎toluene‏ ؛ ويتم تسخينه لدرجة النكثيف مع حمض م-تولوين سلفونيك ‎p-toluene sulfonic acid‏ (تحت مكثف راد) وذلك في جهاز 'ديان - ستارك' ‎(Dean- Strak)‏ . بعد ذلك يتم تبريد المحلول ثم يتم عزل وفصل الناتج ثم تنقيته وفقاً للطرق القياسية (انظر ‎(See Groger T., Waldmann E., Monatsh Chem 89, 1958, p370 vo‏ . كما يمكن ‎Lead‏ تنفيذ أو إجراء خطوة التكثيف في صورة تفاعل من نوع فيتج ‎Wittig- type‏ ‎reaction‏ (انظر على سبيل المثال 1 -755 ‎Comprehensive Organic Synthesis Vol. 1p.‏ ‎(pergamon press‏ أو كما تم وصفه في الجزء التجريبي . وفي تفاعل نموذجي لمثل هذا التفاعل ؛ يتم خلط كميات مولارية متساوية تقريباً من كل من ‎٠‏ المواد المتفاعلة التي لها الصيغة رقم ‎(VII)‏ ؛ والصيغة رقم ‎(X)‏ مع التقليب في وجود قاعدة من القواعد ‎Jie‏ تتراميثيل جو ‎tetramethylguanidine (pal‏ أو كربونات البوتاسيوم ‎potassium‏
EV
‏وبزيادة مولارية تتراوح من مرة واحدة إلى )0( مرات ( )7 © مرة زيادة مولارية)‎ carbonate ‏أو‎ dichloromethane ‏وقد يتم تنفيذ هذه الخطوة في وجود مذيب خامل مثل داي كلوروميشان‎ ٠ ‏وعلى‎ (pT) ‏م إلى‎ ٠١-( ‏أسيتونيتريل 76 وفي درجة حرارة مناسبة تتراوح من‎ . ‏مدى فترة زمنية طويلة بقدر كاف‎ ‏تكون © عبارة عن‎ Laie )711( ‏ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم‎ ° ‏؛ بدمج أي مركب له الصيغة رقم (111) حيث تكون فيها‎ OR ‏أر‎ CH,CH,Ph- 4- OSO,CH; ‏أو هالوجين‎ sulfonate ‏سلفونات‎ Jie ‏عبارة عن 011- أو عبارة عن مجموعة راحلة أو تاركة‎ X : ‏التالية‎ (XT) ‏وذلك مع أي مركب له الصيغة رقم‎ «halogen
XI
0 or ~o ‏أو هالوجين‎ sulfonate ‏سلفونات‎ Jie ‏عبارة عن مجموعة راحلة أو تاركة‎ X ‏وعندما تكون‎ ve
X ‏وعندما تكون‎ ¢ (alkylation) ‏فيمكن إجراء التفاعل في صورة تفاعل الكيللة‎ «halogen ‏التفاعل في صورة تفاعل ميتسيونوبيو "718000510" كما سبق‎ el ja) ‏عبارة عن 011- « فيمكن‎ ‏وصف ذلك من قبل.‎ ‏عبارة‎ A ‏حيث تكون فيها‎ (IT) ‏د. ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم )1( أو الصيغة‎ ‏عن ل08-وتكون "8 حسما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وكذلك يمكن تحضير المركب الذي‎ ٠ ‏عبارة عن 011- أو 01- وتكون © عبارة عن‎ A ‏حيث تكون فيها‎ (IV) ‏له الصيغة رقم‎ ‏حسبما تم تعريف كل‎ RY ¢ RP ‏أو 185 ؛ حيث تكون فيها كل من‎ (H) hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏منهما من قبل فيما سبق ؛ ويمكن تحضير مثل هذه المركبات بواسطة الفصل الأنانتيوميري‎ ٠ ‏بل‎
م١‏ - 058 (فصل التمائل الصوري أو فصل ‎Jai‏ الصور في الوجود البللوري الثنائي الصورة) ؛ كأن يتم ذلك بكروماتوجرافية ‎chiral‏ للمركب الذي له الصيغة رقم (7) التالية : ‎Vv‏ ‏8 و ‎A‏ ليآ 0 حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎“OH‏ ؛ أو ‎OR”‏ ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎(H) hydrogen ©‏ ؛ أو ‎CH,CHyPh- 4- 0SO,CH;‏ أو ‎RY‏ ؛ حيث تكون كل من ‎١8‏ 89 حسبما تم تعريف ‎JS‏ منهما من قبل فيما سبق . هخ - ويمكن تحضير الذي له الصيغة رقم (آ) أو الصيغة رقم ‎(ID)‏ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة أو *8- ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق 6 وكذلك يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IV)‏ حيث تكون فيها م عبارة عن ‎٠‏ مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ أو ‎OH‏ « أو ‎OR”‏ حيث تكون فيها 8 حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وتكون ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎١ hydrogen‏ أو ‎RY‏ حيث تكون فيها 189 حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ يمكن تحضير مثل هذه المركبات بواسطة الاختزال اللاتمائلي ‎asymmetric reduction‏ للمركب الذي له الصيغة رقم ‎(VID)‏ التالية : ‎vi‏ ‎a P‏ ‎TLL‏ ‏0 ‏ال
و١‏ - حيث يكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎chiral de sane‏ مساعدة ؛ أو ‎OH‏ =« او "2-08 حيث تكون فيها ‎R”‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ سبق ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎٠‏ أو 0800115 -4 -طي21:01©_ أو ‎RY‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق. َ ويمكن تنفيذ الاختزال اللا ‎(BLS‏ باستخدام طرق عديدة متنوعة من طرق الاختزال المعروفة جيداً في اختزال الروابط الثنائية 'كربون- كربون" ؛ مثل طريقة الاختزال بالهدرجة المحفزة في وجود مادة محفزة ‎Rh-BINAP J chiral‏ أر ‎J [E+-DuPHOS-Rh (COD)]‏ بالهدرجة المحفزة باستخدام مادة محفزة مناسبة ؛ ‎Jie‏ البلاديوم ‎palladium‏ على ‎pad‏ نباتي باستخدام مجموعة ‎chiral‏ المساعدة لحث اللا تمائل .
‎١‏ ويمكن تنفيذ الهدرجة المحفزة على نطاق واسع وبأعداد كثيرة متنوعة من المذيبات ‎٠‏ كأن يتم تنفيذها على سبيل المثال في كحول ؛ أو مذيبات للسيليلوز (سيللوسولفيس ‎ (cellosolves‏ ‏مذيبات عضوية بروتيك قطبية (بروتيك ‎Protic‏ قادرة على إعطاء بروتونات) ؛ إيثيرات ‎«ethers‏ ‏أحماض أليفاتية (دهنية) منخفضة ‎lower alifatic acids‏ ؛ وإجراء الهدرجة المحفزة بصفة خاصة في ميثانول ‎methanol‏ (كحول ميثيلي) + أو إيثانول ‎ethanol‏ (كحول ‎(hi‏ + أو ميثوكسي إيثانول
‎methoxyethanol ٠٠‏ « أو داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ » أو تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ « أو ‎gla‏ اوكسان ‎dioxan‏ ¢ أو داي ميثوكسي إينان ‎dimetoxyethane‏ « أو إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ « أو أحماض أسيتيك ‎acetic acid‏ سواء تم استخدامه بمفرده أو في خليط . ويمكن إجراء التفاعل في درجات حرارة مختلفة وفي ضغوط مختلفة وهذا يتوقف على أو يعتمد على مدى نشاط وتفاعلية التفاعل المقصود أو المستهدف .
‎٠‏ = ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم )1( أو الصيغة رقم ‎(IT)‏ ؛ حيث تكون فيها م عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة أو 01- ؛ حيث تكون فيها ‎R‏ حسبما تم تعريفها من قبل ب
= ولا -— ‎Lah‏ سبق ؛ وكذلك يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IV)‏ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ‎—OH Jf‏ « أو ‎٠ OR’‏ حيث تكون فيها 18 حسبما تم تعريفها فيما سابق ؛ وتكون ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎RE‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ¢ يمكن تحضير ‎(fie‏ هذه المركبات بو اسطة ألكيللة أي مركب له الصيغة رقم ‎(X11)‏ ‏0 التالية : ‎XII‏ ‏0 ‎od OH‏ ‎A‏ ‏0 ‏حيث يكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ أو ‎OH‏ « أو 087 حسبما تكون فيها ‎RT‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ سبق ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ‎CH,CH,Ph- 4- 0500‏ § تع ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ سبق ؛ ‎ye‏ وذلك مع استخدام الكيمياء المجسمة المطلوبة أو اللازمة (الخاصة بدراسة توزيع ذرات الجزيئات في الفراغ) وهذا يتوقف على أو يعتمد على ظروف التفاعل المستخدمة . وقد يتم تنفيذ الكيللة إدخال مجموعة الكيل ‎(the alkylation)‏ باستخدام أنواع كثيرة متنوعة من عوامل ألكيللة ‎Jie ٠‏ إيثيل هاليد ‎ethyl halide‏ « أو داي إيثيل سلفات ‎diethyl sulfate‏ [انظر على سبيل المثال : ‎Synthesis (1979), pp. (428-429) , Barluenga I, Ve‏ محا ‎Benedic D.R., Bianchi 1. A., Cate‏ ‎Alonso- Cires L., Campos P.J., Asensio G., Synthesis, (1983), p. (53-55), Bull Chem‏ ‎Soc Jpn, (1986), 59, 2481, S.
Patatai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-‏ ‎Interscience NY, (1967), pp. (445-498) or Survey of Organic Synthesis Synthesis vol 1,‏ ‎Wiley Interscience (1970), NY, p(285-328)‏ اا
‎yy -‏ - ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(XI)‏ ؛ حيث تكون فيه عبارة ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ أو ‎OH‏ ؛ أو 8- ؛ حيث تكون فيها 8 حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وتكون ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أن ‎CH,CH,Ph- 4- OSO,CH;‏ أو لح ؛ حيث تكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ‎٠‏ يمكن تحضير مثل هذا المركب ‎٠‏ _بواسطة الاختزال اللا ‎GELS‏ لأي مركب له الصيغة رقم ‎AJ) (XII)‏ 2111 0 و ‎A‏ ليآ 0 حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة « أو 011-؛ أو 0187 حسبما تكون فيها ‎RT‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎CHRCH,Ph- 4-075‏ أو ‎RY‏ « حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق . ‎١‏ وقد يتم تنفيذ الاختزال اللا تماثلي باستخدام طرق عديدة ‎de sia‏ من طرق الاختزال المعروفة جيداً في اختزال الكيتونات ‎sill‏ الانتقائي ‎Enantioselectively‏ (فصل ‎Jil‏ الصور في الوجود البللوري الثنائي الصورة إنتقائياً) [انظر : ‎Flynn G.A., Beight D.w, Tetrahedron Letters, 29 (4), 1988, pp. (423-426)‏ ويمكن أيضاً تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(XII)‏ ؛ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎٠‏ مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛» وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أو -4 ‎CH,CH,Ph-‏ ‏م0500 أو ‎RY‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك بواسطة اختزال ‎chiral‏ مستحدث لأي مركب له الصيغة ‎(XII)‏ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة وتكون ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أر ‎CH,CH,Ph- 4- 0SO,CH;‏ ب
‎Y Y —‏ — أو ‎RY‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق . [انظر ‎Xiang Y.B., K., Belly‏ ‎J.Org.
Chem., 1993,58, pp.(993-994)‏ .11 ] . ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(XT)‏ ؛ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدف أر ‎OR” « —OH‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وتكون ‎Q‏ ‏© عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ج0501 -4 ‎CHCHPh-‏ أو ‎RY‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل ‎La?‏ سبق ؛ وذلك بتحويل أي مركب له الصيغة رقم ‎(XIV)‏ التالية: ‎XIV‏ ‏0 ‎od NH,‏ ‎A‏ ‏0 ‏حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ أو ‎OR" « —OH‏ حيث تكون فيها وح حسبما تم تعريفها من قبل ‎Lad‏ سبق + وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎٠١‏ م050 -4 ‎CH,CH,Ph-‏ أو ‎RY‏ ‘ حيث تكون فيها ‎(DRIVEN RY‏ ثم تعريفها من قبل فيما سبق ‘ ‎dg‏ مع استخدام الكيمياء المجسمة المطلوبة أو اللازمة وهذا يتوقف على أو يعتمد على ظروف التفاعل المستخدمة [انظر على سبيل المثال : ‎K.
Koga, C.C.
Wu and S.
Yamada, Tetrahedron Letters, no. 25, (1971), p. (2283-2286),‏ ‎kunz H., Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28 (17) 1987, pp. (1873-1867)‏ ‎(Sas TD ٠‏ تحضير المركب الذي له الصيغة رقم (11) ؛ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ وكذلك المركب الذي له الصيغة رقم ‎dua ¢ (Iv)‏ تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ وتكون © عبارة عن ‎RY‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك ‎ob‏ يتم تفاعل أي مركب له الصيغة رقم ‎(XV)‏ التالية ؛ ا
- سج - ‎XV‏ ‏0 ‏0 ‎x‏ ‏حيث تكون فيها ‎X‏ عبارة عن مجموعة راحلة أو تاركة ¢ كأن تكون مثلاً هالوجين ‎halogen‏ ‏أو سلفونات ‎sulfonate‏ ؛ وتكون © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو -4 ‎CH,CH,Ph-‏ ‎sl 0S0;CH;‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك مع أي ‎٠‏ مركب له الصيغة رقم ‎(IX)‏ التالية : ‎IX‏ ‎oN‏ ‎A‏ ب 0 حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة .
وفي خطوة ألكيللة ‎alkylation step‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة رقم ‎(XV)‏ مع أي
مركب له الصيغة ‎(IX)‏ في وجود قاعدة واحدة أو أكثر ‎Jie‏ كربونات البوتاسيوم ‏ تيقاوم
‎carbonate ٠‏ ¢ أو تراي إيثيل بنزيل أمونيوم كلوريد ‎triethylbenzyl-ammonium chloride‏ + أو
‏هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ ؛ أو ‎LDA‏ ؛ أو بيوتيل ليقيوم ‎butyllithium‏ « أو ‎LHMDS‏
‏وذلك في وجود مذيب خامل مثل أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ + أو ‎DMF‏ « أو داي كلوروميثقان
‎dichloromethane‏ وفي درجة حرارة مناسبة ولفترة زمنية مناسبة . ويمكن تنفيذ أو إجراء
‏التفاعل باستخدام الطرق القياسية المعروفة في الكتب والمطبوعات والمراجع [انظر على سبيل
‎: ‏المثال‎ ve
‎Pearsson W.H., Cheng M.C,, J.
Org, Chem., 51 (19) 1986, (3746-3748), Myers AG,
‎Yang B.H., Gleason J.L.,J.
Am.
Chem Soc. 1994, 116, pp.(9361-9362), Negrete GR,
‎Konopelski J.P., Tetragedron Assymetry, 2,2 pp. (105-108), 1991, Davies S.G.,
ي؟ - ‎Sanganee H.J., Tetraheron Assy,etry, 6, 3, pp. (671 -674), 1995, Hulin B., Newton L.S.,‏ ‎Lewis D.M., Generux P.E., Gibbs EM, Clark D.A., J.Med.
Chem 39, (3897-3907),‏ ‎and Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5, 4, pp. (7 17-‏ )1996( )1994( ,)722 ° ويمكن تحضير المركب الذي له الصيغة رقم ‎(XV)‏ حيث تكون فيها ‎X‏ عبارة عن مجموعة راحلة أو تاركة ؛ كأن تكون مثلاً هالوجين ‎halogen‏ أو سلفونات ‎sulfonate‏ ؛ وتكون © عبارة عن :050:01 -4 1011© أو 83 « حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك من أي مركب له الصيغة رقم ‎(XVI)‏ التالية : ‎XVI‏ ‎a‏ ‎OH‏ ‎ve‏ حيث تكون فيها ‎Q‏ عبارة عن ب0802011 -4 ‎CH,CHpPh-‏ أو ‎RY‏ « حيث تكون فيها ‎RO‏ ‏حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق © حيث يتم ذلك باستخدام الطرق القياسية المعروفة لأي شخص من أولئك المهرة وذوي الخبرة في مثال هذا المجال من هذا الفن . ويمكن تحضير الذي له الصيغة رقم ‎(XVI)‏ « حيث تكون فيها ‎Q‏ عبارة عن :080:05 -4 -اطيتاعيت ‎CRY J‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك باختزال أي مركب له الصيغة ‎٠‏ رقم ‎(VII‏ ؛ حيث تكون فيه © عبارة عن و0502011 -4 -5ا01:01120© أو 84 ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ وذلك باستخدام الطرق القياسية المعروفة لأي شخص من ‎SJ‏ المهرة وذوي الخبرة في مثل هذا المجال من هذا الفن . ح- ويمكن تحضير المركب الخاص بالاختراع الذي له الصيغة رقم (آ) ؛ وكذلك المركب الذي له الصيغة ‎(IV)‏ ؛ حيث تكون ‎A led‏ عبارة عن 011- وتكون ‎Q‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen ٠٠‏ أو ‎RS‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ؛ يمكن تحضير هذين المركبين بتحليل وفصل راسيميهما 56 (مركبيهما اللاستقاطبيين عديمي الفاعلية
— مج ‎Y‏ _— البصرية) . وقد يكون المطلوب أو من المرغوب فيه أن يستتبع ذلك بإجراء التعادل . ويمكن تنفيذ التحليل والفصل بعملية الفصل بالتبلر لأي ملح يحتوي على راسيمه أي يحتوي على راسيم ‎racem‏ المركب ؛ سواء كان هذا المركب هو مركب الاختراع الذي له اللصيغة رقم ‎(I)‏ ؛ أو المركب الذي له الصيغة رقم ‎(IV)‏ ؛ وقاعدة ‎fie ¢ chiral‏ كويتين ‎quinine‏ ¢ وذلك كله في ‎٠‏ وجود مذيب خامل مثل إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ أو تولوين : انظر على سبيل المثال : ‎Duhamel p., L.,Danvy D,, Plaquevent J.C., Giros B., Gros C., Schwartz J.C., Lecomete‏ ‎L.
M.
Lecomte J.
M., US 5136076, Stephani R., Cesare V., J.
Chem.
Ed., 10, 1997, p.‏ ‎and Yamamote M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry,2,‏ 1226 ‎pp. (403-406), 1991‏ ,6 ‎Ve‏ وقد يتم عزل وفصل مركبات الاختراع من مخاليط تفاعلاتها باستخدام التقنيات التقليدية المألوفة . وسيقوم الأفراد المهرة وذوي الخبرة في مثل هذا المجال ؛ بتقدير وإدراك أنه للحصول على المركبات الخاصة بالاختراع بطريقة بديلة ؛ وفي بعض الظروف المناسبة ؛ وبأسلوب أكثر ملائمة ؛ فقد يتم إجراء الخطوات المستقلة للعملية السابق ذكرها من قبل بصورة مختلفة أو بنظام ‎ae‏ مختلف و/أو قد يدم إجراء التفاعلات المستقلة بمرحلة مختلفة على طول امتداد المسار كله ككل (أي قد تم تنفيد التحويلات الكيميائية بمركبات وسيطة مختلفة عن تلك المركبات التي تكون مصاحبة آنفاً لأي تفاعل محدد بصفة خاصة) . وفي أية طريقة من طرق التحضير السابقة من الطريقة أ إلى الطريقة ح ؛ فقد يكون من الضروري حماية مجموعة الهيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ أو مجموعة ا لأمينو ‎amino‏ ¢ أو ‎i‏ ‎٠‏ مجموعات تفاعلية أخرى وذلك باستخدام مجموعة حماية ‎RY RP Jie‏ حسبما تم وصف ذلك في النص القياسي في المرجع الذي يحمل عنوان ‎le goad‏ الحماية في الكيمياء العضوية التخليقية ‎Protective Groups in Organic Synthesis‏ " الطبعة الثائية ؛ لعام (991٠)؛‏ تأليف ‎Greene and‏
‎xq -‏ - ‎Wuts‏ وقد تكون أيضاً مجموعة الوقاية 18 ؛ ‎RT‏ عبارة عن راتنج ‎Jie resin‏ راتنج 5 ‎Wang gel‏ ‎resin‏ أو راتنج "- كلوروترايتيل كلوريد ‎2-chlorotrityl chloride resin‏ . وقد تحدث حماية أو نزع حماية المجموعات الفعالة قبل أو بعد أي خطوة من خطوات التفاعل السابق وصفها آنفاً . وقد تتم ‎Al)‏ مجموعات الحماية وفقاً للتقنيات المعروفة جيداً لدى أولئك المهرة وذوي الخبرة في ‎٠‏ مثل هذا ‎Jad‏ من هذا الفن .
‏ويشير مصطلح ‎dd‏ خامل" إلى أي مذيب لا يتفاعل مع كل من مواد بدء التفاعل ؛ أو مع الكواشف ؛ أو المركبات الوسيطة ؛ أو مع النواتج ؛ وبالأسلوب الذي لا يؤدي إلى إحداث تأثيرات عكسية على حصيلة الناتج المطلوب المرغوب فيه .
‏وما لم يتم ذكر أو التوضيح والإشارة بصورة محددة لمصطلح مجموعة ‎chiral‏ مساعدة فإن
‎٠‏ مصطلح مجموعة ‎chiral‏ مساعدة يشير ‎Mua‏ إلى مجموعة ‎Jie chiral‏ كحول ‎chiral‏ أو أمين ‎chiral‏ « على سبيل المثال « ‎(R)-2-phenyl « (-)-norneol ١ (+)-isomenthol ¢ (-)-menthol‏ ‎(R)-4-phenyl-2-oxazolidinone « (S)-2-phenyl glycinol « glycinol‏ أو ‎(S)-4-benzyl-2-‏ ‎١. oxazolidinone‏ والتي عندما ترتبط بأي مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ فإنه يمكنها بسهولة أن تلتصق أو تتعلق بالحمض المقابل . ‎ao‏ المركبات الوسيطة :
‏عند تركيب المركب الخاص بالاختراع الذي له الصيغة رقم () ؛ فإن المركب الوسيط الذي
‏له الصيغة رقم ‎(IV)‏ التالية : ‎Iv‏ ‏ل ‎ve‏ ‏0
EV
- ‏عبارة عن 011- أو‎ A ‏وتكون‎ « hydrogen ‏حيث تكون فيها © عبارة عن هيدروجين‎ ‏عبارة‎ A ‏أو أن تكون‎ ethyl ‏عبارة عن مجموعة حماية ؛ مثل إيثيل‎ RP ‏؛ حيث تكون فيه‎ OR’ )8(- ‏المثال‎ das ‏كأن يكون على‎ «chiral ‏أمين‎ Jie ‏مساعدة ؛‎ chiral ‏عن مجموعة‎ ‏مثل‎ « chiral oxazolidinone s « menthol ‏مينتول‎ Jw ‏؛‎ chiral ‏أو كحول‎ ٠ fenylglycinol ‏هذا المركب الوسيط سيكون مفيداً وبصفة خاصة . ويتم‎ » (S)-4-benzyl-2-oxazolidineone © ‏تحضيره حسبما تم وصف ذلك من قبل فيما سبق . وتحت نفس العنوان فإن استخدامه كمركب‎ . ‏وسيط يكون في تحضير المركب النهائي للاختراع الجاري وصفه‎ : ‏المستحضرات الدوائية (الصيدلانية)‎ ‏سيتم تناول أو تعاطي المركب الخاص بالاختراع بصورة عادية عن طريق الفم » أو عن‎ ‏طريق غير معوي (من غير طريق المرئ أو الأمعاء) ؛ أو في الوريد ؛ أو عن طريق فمي ؛ أو‎ ٠ ‏أو عن طريق المهبل ؛ أو عن طريق الجلد و/أو عن طريق الأنف و/أو عن‎ ٠» ‏المعي أو المستقيم‎ ‏طريق الاستنشاق ؛ وذلك في صورة مستحضرات دوائية تشتمل على المكون النشط الفعال سواء‎ ‏كان في صورة حمض حر ؛ أو في صورة ملح إضافة لقاعدة عضوية أو غير عضوية مقبول‎ ‏صيدلانياً (دوائياً) ؛ وفي صورة جرعة مقبولة دوائياً ؛ ووفقاً لحالة الاضطراب وشدة المرض‎ ‏وحالة المريض المطلوب علاجه وطريق أو مسار تناول أو تعاطي الدواء ؛ فقد يتم تناول أو‎ . ‏تعاطي التركيبات (الدوائية) بجرعات مختلفة متفاوتة‎ ‏وقد يتحد مركب الاختراع أيضاً بعوامل علاجية أخرى تكون مفيدة ونافعة في علاجات‎ ‏الارتفاع‎ Jie ‏حالات الاضطراب وشدة المرض المصاحبة لتطور وتقدم حالة تصلب الشرايين‎ ‏المفرط لضغط الدم (الشرياني خاصة) ؛ فرط التطور الدهني (زيادة الدهون في الدم)‎ . ‏والسمنة‎ ٠ ‏البول السكري‎ elas ‏اضطراب التطور الدهني (في الدم)‎ ‏الا‎
Cova ‏وتكون الجرعات اليومية المناسبة لمركب الاختراع في حالة علاج الكائنات البشرية‎ ‏بالمداواة في حدود مدى يتراوح فيما بين من )0000( ملليجرام/كجم إلى (*) ملليجرام/كجم من‎ ‏بين من‎ Lad ‏وزن الجسم (جسم المريض) ؛ ومن المفضل أن تتراوح الجرعة اليومية المناسبة‎ . ‏ملليجرام/ كجم إلى )10( ملليجرام/كجم من وزن الجسم (جسم المريض)‎ )0.0( ‏ووفقاً لسمة أخرى إضافية من سمات الاختراع ؛ فإنه يتم لذلك الإمداد بتركيبة دوائية تشتمل‎ ‏أو على مشتقات منه مقبولة دوائياً (صيدلانياً) ؛ ويكون ذلك في صورة‎ ٠ ‏على مركب الاختراع‎ . ‏مخاليط اختيارية مع مواد مساعدة ؛ مواد مخففة ؛ و/أو مواد حاملة مقبولة دوائياً (صيدلانياً)‎ : ‏الخواص الدوائية (صيدلانية)‎ ‏لأغراض الوقاية من المرض و/أو علاج‎ (I) ‏سيتم تكييف وتهيئة المركب الحالي رقم‎ ‏الحالات الإكلينيكية المصاحبة للمقاومة المنخفضة للأنسولين (مقاومة الإنسولين) واضطرابات‎ ٠ ‏التمثيل الغذائي المصاحبة . وستشمل هذه الحالات الإكلينيكية ؛ ولكنها لا تكون قاصرة على ذلك؛‎ ‏الدم ¢ زيادة‎ insulin ‏وذلك على سمنة البطن ؛ وارتفاع ضغط الدم الشرياني ؛ وفرط إنسولين‎ non isulin dependent ( ‏في الدم (مرض السكر غير المعتمد على الإنسولين‎ glucose ‏الجلوكوز‎ ‏واضطرابات التطور والنمو الدهني (اضطرابات بلازما‎ ) diabetes mellitus (NIDDM) ‏لقد عرف‎ . insulin ‏البروتينات الدهنية) حيث تتميز هذه الحالات بظهورها مع مقاومة الإنسولين‎ ve ‏أيضاً أن التطور والنمو الدهني الموجود على أنه صورة من صور البروتين الدهني المرتبط‎ non- ‏؛ يتميز بأحماض دهنية غير مؤسترة‎ (phenotype B) B ‏بتصلب الشرايين من نوع فينو‎ triglycerides ‏مرتفعة إلى حد ما ؛ وقيمة مرتفعة للتراي جلايسيريدات‎ esterified fatty acids ‏؛ وقيمة منخفضة لكوليسترول البروتينات‎ (VLDL) ‏للبروتينات الدهنية ذات الكثافة المنخفضة‎ ‏ووجود كميات صغيرة وكثيفة من البروتينات الدهنية ذات‎ ¢ (HDL) ‏الدهنية ذات الكثافة المرتفعة‎ © ‏ومن المتوقع أن العلاج بالمركب الحالي يؤدي إلى خفض خل‎ . (LDL) ‏الكثافة المنخفضة‎
VEY
و الأوعية القلبية واحتمال حدوث الوفاة الناتجة عن تصلب الشرايين . وتتضمن حالات مرض الأوعية القلبية الاعتلال الوعائي للأوعية الدموية الرئيسة المسببة لضمور عضلة القلب ‏ مرض الأوعية القلبية ؛ وقصور الدورة الوريدية السطحية لمنطقة الأطراف السفلية . ونظراً لتأثيرهما الحساس للأنسولين ؛ فإنه لمن المتوقع أيضاً أن يقوم المركب الذي له الصيغة رقم )1( بتقليل أو خفض نمو وتطور الحالات الإكلينيكية المصحوبة بارتفاع أو زيادة السكر في الدم في حالات مرض السكر أو داء البول السكري مثل الاعتلال الوعائي للأوعية الدموية الدقيقة المؤدية إلى المرض الكلوي (أمراض الكلية) وتلف شبكة العين . علاوة على ذلك ؛ فقد يكون المركب ‎ube‏ ‏في علاج الحالات العديدة المختلفة خارج نظام الأوعية القلبية المصاحبة لمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ وذلك مثل علاج أعراض الأكياس أو الحويصلات المبيضية العديدة . ويعتبر مركب ‎٠‏ الاختراع عاملاً استشعاريا غير سام للأنسولين مع تأثير علاجي ومداوة في غاية الروعة وخواص دوائية حركية وبدون أن يكون ذا وزن يذكر غير مرغوب فيه . الإجراءات التجريبية العامة : لقد تم ‎of ja)‏ قياسات التحليل النووي المغناطيسي ‎(NMR)‏ باستخدام ‎(HNMR)‏ ؛ ‎(PCNMR)‏ وذلك على أجهزة التحليل الطيفي 300 ‎Varian UNITY , BRUKER ACP‏ بالإضافة ‎vo‏ إلى مقياسي الطيف (سبكترومترات) 400 ؛ 500 حيث تعمل هذه الأجهزة على ترددات بالنسبة للهيدروجين ‎hydrogen‏ (11) تكون 700 ؛ 4060 900 ميجا هرتز على الترتيب وعلى ترددات بالنسبة للكربون ‎(PC)‏ تكون 75 ؛ ‎0٠00‏ ©؟١‏ ميجاهرتز على الترتيب . وما لم يذكر خلاف ذلك ؛ فقد أعطيت الإزاحات الكيميائية مع المذيب بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ كمعيار داخلي .
سوسم أمثلة عملية : [ مثال رقم ‎)١(‏ ] : ‎(5)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl } ethoxy)phenyl]propanoic acid‏ ) أ ( ‎2-(4-Methanesulfonyloxyphenyl)ethyhlmethanesulfonate‏ ‏م تمت إذابة [ ‎(an) o)‏ بتركيز ‎[J se (0) A)‏ من ‎p-Hydroxyphenethylalcohole‏ في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . ثم أضيف [ (77,7) جم ؛ بتركيز ‎)0,7١7(‏ مول] من تراي ميثيل أمين ؛ ثم أعقب ذلك إضافة محلول من [(77,7) جم ‎١‏ )4077( مول] من كلوريد ميثان سلفونيل مذاب في داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ عند درجة الصفر المئوي (صفرام) . ثم ترك التفاعل لتصل درجة حرارته إلى درجة حرارة الغرفة ‘ بعدها ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة ؛ وأعقب ذلك إجراء التحليل الكروماتوجرافي للطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ بعد ذلك تم ترشيح الخليط ثم غسل الرشيح بالما ء. بعدها ثم تجفيف الطور العضوي بكبريتات اللصوديوم ‎sodium sulfate‏ ثم تبخيره تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص ليعطي ناتجاً بمقدار ‎(YA)‏ جم ؛ وبنسبة ‎ANY‏ 7)] من ‎2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethylmethanesulfonate sulfonate‏ + ‎(s, 3H), 3.05 (1, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.2‏ 2.85 ة ‎H-NMR (400 MHz; CDCl3):‏ ' ‎(dm, 2H), 7.25 (dm, 2H). Vo‏ ‎C-NMR (100 MHz; CDCls): 6 34.8, 37, 27, 37, 31, 69.6, 122.2, 130.5, 1 35.8, 148.1.‏ (ب) ‎4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethanesulfonate‏ + تمت إذابة ]) ‎(pV ٠‏ ‘ بتركيز ) ‎oY ey‏ ( مول] من : ا
‎2-(4-Methanesulfonyloxypheny)ethylmethanesulfonate‏ في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ثم
‏تمت ببطء إضافة خليط من ‎)٠١١([‏ جم ؛ بتركيز ‎(+,Y00)‏ مول] ‎p-hydroxybenzaldehyde‏ ؛
‏1) 3 )جم ؛ بتركيز )07+( مول] من كربونات بوتاسيوم مذابه في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ . بعد ذلك تم تسخين الخليط الناتج إلى درجة التكثيف (تحت مكثف راد) إلى أن تم إستنفاذ :
‎2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethylmethanesulfonate ٠‏ . بعدها تم ترشيح الاملاح ؛ ثم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض ‎all fie‏ ؛ ثم أضيف داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ¢ وغسل الطوب العضوي بالماء . وبعد أن تم تبخير المذيب ؛ تمت التنقية بواسطة التحليل الكروماتوجرافي على سيليكاجيل ‎silica gel‏ باستخدام داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ كسائل فصل وتصفية تتابعية ليعطي ‎lass‏ بمقدار [(711)جم ؛ وبنسبة
‎-4-[2-(4-formylphenoxy)ethyl]phenylmethanesulfonate ‏من‎ [(% 13 ) ٠١
‎١ H-NMR (400 MHz; CDCl3): 8 3.05-3.15 ) 2H+s, 3H), 4.2 (t, 2H), 6.95 (dm, 2H), 7.2 (dm, 2H), 7.3 (dm, 2H), 7.8 (dm, 2H), 9.8 (s, 1H).
‎P C-NMR (100 MHz; CDCl): 837.3, 38.3, 63.4, 116.1, 122.1, 129.2, 130.6, 132.6, 138.1, 147.7, 162.6,
‎٠‏ (ج): ‎2-Ethoxy-3- {4-[2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy]pheny! acrylic acid ethyl ester‏ تمت ببطء إضافة [(9) جم ؛ بتركيز ‎(YA)‏ مللي مول] من تتراميثيل جواينيدين
‎: ‏مول] من‎ Ae ALY) ‏إلى محلول من [(77) جم ؛ بتركيز‎ Tetramethylguanidine ‏مللي‎ (YY) ‏جم ؛ بتركيز‎ )0([ ٠ 4-[2-(4-formylphenoxy)ethyl]phenylmethanesulfonate
‎٠‏ مول] من ‎(1,2-diethoxy-2-oxyethyl)triphenylphosphonium chloride‏ مذاب في ) ‎)6٠6‏ مل
‎YYVYY
‎Ag Y —‏ — كلورفورم ‎chloroform‏ عند درجة الصفر المنوية (صفر >( ‎٠.‏ وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة على مدى طوال الليل ؛ تم تبخير المذاب في ضغط تفريغي منخفض متناقص . بعدها تمت إضافة داي إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ إلى الراسب المتبقي أو المتخلف ثم ترشيح المادة غير القابلة للذوبان . بعد ذلك تمت إضافة المزيد من داي ‎Ji)‏ إيثير ‎diethyl ether‏ ثم تم م ترشيح الخليط مرة أخرى . بعدها تم غسل الرشيح بمحلول بيكربونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ . ثم جفف الطور العضوي (باستخدام كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium‏ ‎(sulfate‏ وتم تبخير المذيب بعد ذلك . لقد أعطت عملية إعادة التبلر للراسب المتبقي أو المتخلف في الإيثانول ‎)7١7([ tie Lil ethanol‏ جم ‎١‏ وبنسبة (775,1) ] من : ‎2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl} acrylic acid ethyl ester‏ ‎"H-NMR (500 MHz; CDCl3): & 1.34-1.38 (2t, 2.times.6H, J=7 Hz for both), 3.11 (t, 2H, \‏ ‎J=6 Hz), 3.13 (s, 3H), 3.98 (q, 2H, J=7 Hz), 4.2 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J=7 Hz),‏ ‎(dm, 2H, J=9 Hz, unresolved), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dm, 2H, J=9 Hz, unresolved),‏ 6.87 ‎(dm, 2H, J=9 Hz, unresolved), 7.73 (dm, 2H, J=9 Hz, unresolved).‏ 7.33 ,122.0 ,114.4 ,68.1 ,67.5 ,61.0 ,37.3 ,35.0 ,15.5 ,14.3 8 ابلط ‎٠3 C-NMR (125 MHz;‏ ‎\o‏ .164.9 ,159.0 ,147.9 ,143.1 ,137.7 ,131.7 ,130.5 ,126.6 ,123.8 )9( : ‎2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl}propanoic acid ethyl‏ ‎ester‏ ‏تمت هدرجة ‎Vl‏ ¢,\ ( جم ؛ ‎(¥,¥A) OS‏ مللي مول] من : ‎2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylic acid ethyl ester 7‏ ethyl ‏وذلك لمدة (3) ساعات عند ضغط مساوي للضغط الجوي وفي )04( مل أسيتات إيثيل‎ ‏كربون (©) كمادة محفزة . بعد ذلك تم‎ / (pd) ‏لا جم) بلاديوم‎ ٠ Jo) ‏وباستخدام‎ acetate ‏ثم جفف (باستخدام كبريتات الماغنسيوم‎ celite ‏ترشيح خليط التفاعل من خلات سيلايت‎ ‏ليعطي‎ (allie ‏بعدها تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض‎ (magnesium sulfate : ‏ناتجاً بمقدار ])€6 ,1( جم ؛ وبنسبة (794)] من‎ ٠ 2-ethoxy-3-[4(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propanoic acid ethyl ester "H-NMR (500 MHz; CDCls): 6 1.16 (t, 3H, J=7 Hz),1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.6), 3.13 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 4H), 6.8 (dm, 2H, J=8.8 Hz, unresolved), 7.14 (dm, 2H, J=8.9 ٠١
Hz, unresolved), 7.22 (dm, 2H, 128.9 Hz, unresolved), 7.33 (dm, 2H, 128.6 Hz, unresolved). ‏ذا‎ C-NMR (125 MHz; CDCls): 8 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5. ‏(ه):‎ ٠ 2-FEthoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanoic acid ‏مللي مول] من هيدرات هيدروكسيد الليثيوم‎ (YAY) ‏جم ؛ بتركيز‎ (00 T)] ‏تمت ببطء إضافة‎ ‏جم‎ (VY) ‏وذلك إلى محلول مكون من‎ ela ‏مل‎ )٠١( ‏المذابة في‎ Lithium hydroxide hydrate : ‏مللي مول] من‎ (Y,07) ‏بتركيز‎ ٠ 2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxypheny! ( ethoxy)phenyl]propanoic acid ethyl Y. ester
مذاب في ‎)١(‏ مل تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة )79( ساعات »+ تمت إضافة ) ‎Ja (° ٠‏ ماء مع التخلص من تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ بالتبخير في ضغط تفريغي منخفض متناقص . بعد ذلك تم تحميض الراسب ‎JL)‏ المتخلف بحمض هيدروكلوريك (7مول) ثم استخلص ثلاث مرات بأسيتات ‎ethyl Jay)‏ ‎acetate ©‏ . بعدها تم تجفيف الطور العضوي (باستخدام كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ‎١)‏ ثم أجرى الترشيح وتم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص ليعطي ناتجا بمقدار ‎)١([‏ جم » وبنسبة (795)] من : ‎2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propanoic acid‏ ‎"H-NMR (500 MHz; CDCl3): 8 1.17 (t, 3H, J=7 Hz), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.03-3.11 (m,‏ ‎3H), 3.12 (s, 3H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, Ve‏ ‎J=6.7 Hz), 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Hz, unresolved), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, unresolved),‏ ‎(dm, 2H, J=8.6 Hz, unresolved), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, uresolved).‏ 7.22 ‎C-NMR (125 MHz; CDCl3): 8 15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4, 121.9,‏ لا .169.1 ,157.5 ,147.8 ,137.9 ,130.52 ,130.49 ,128.8 ‎٠‏ (و): ‎(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxy phenyl}-‏ ‎ethoxy)phenyl]propanoic amide.‏ تم تبريد محلول مكون من ‎(V4,0)]‏ جم ؛ بتركيز (79,7) مللي مول] من : ‎2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propanoic acid‏ ‎٠‏ > مذاب في ‎(N00)‏ مل من داي كلوروإيثان ‎dichloromethane‏ جاف وذلك باستخدام خمام ثلجي ؛ ثم أضيف [(5,47) جم ؛ بتركيز ‎[Use le (YAY)‏ من ‎EDC‏ « [(8,؛) مل ؛ بتركيز
‎Yo -‏ - ‎(YAY)‏ مللي مول] من داي أيسوبروبيل إيثيل أمين ‎a> (YAY )] « diisopropylethylamine‏ ¢ بتركيز ‎Sle (YAY)‏ مول] من )= هيدروكسي بنزو تراي أزول = هيدرات ‎x H0)‏ :0103 . وبعد مضي ‎)٠١(‏ دقيقة تم رفع الحمام ‎(al‏ ثم أضيف ‎(MAN)‏ جم ؛ بتركيز ‎(YAY)‏ مللي مول] من ‎(R)-phenylglycinol‏ وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة على مدى طوال الليل تمت إضافة ‎)٠٠١(‏ مل داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ « [(30) مل ؛ بتركيز ‎])71١(‏ ‏حمض ستريك ‎citric acid‏ ؛ أسيتات ‎«ethyl acetate Ji‏ ثم تم فصل الأطوار . بعدها تم غسل ‎shall‏ العضوي بمقدار (10) مل حمض ستريك ‎(Tr XY) citric acid‏ مل بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ « (1) مل محلول ملحي ؛ ثم جفف (باستخدام كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ) © ورشح ؛ ثم تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض ‎٠‏ > متناقص . بعد ذلك تم إجراء عملية تبلر للناتج الخام مرتين في أسيتات ‎[ethyl acetate Jiu‏ هبتان ‎heptan‏ ليعطي (5,47) جم من : ‎(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxy‏ ‎phenyl} -ethoxy)phenyl]propanoic amide‏ ‎all ١‏ اتحدت السوائل الأصلية ؛ حيث تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض ثم تمت تنقية الراسب المتبقي أو المتخلف بواسطة التحليل الكروماتوجرافي على سليكاجيل ‎silica gel‏ باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ : هبتان ‎heptan‏ [المكون من ‎)7٠٠٠( (FY)‏ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ] ليعطي ‎ZUG‏ بمقدار ‎)5,١([‏ جم وبنسبة (774)] من : ‎(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methanesulfonylo‏ ‏ى ‎xyphenyl}ethoxy)-phenyl]propanoic amide‏ 6,0 ) جم [بإجمالي (4,54) جم ؛ وبنسبة ‎(AT)‏ من : ‎YYVY‏
(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2- {4-methanesulfonyloxy phenyl}-ethoxy)phenyl]propanoic amide ‏أ‎ H-NMR (600 MHz; DMSO-d): 6 1.04 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.74 (dd, 1H, J=13.9 and 7.6
Hz), 2.84 (dd, 1H, J=13.9 and 5.3 Hz), 3.05 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.30 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.55 ) 2H, J=5.8 Hz), 3.88 (dd, 1H, J=7.3 and 5.5 Hz), 4.15 (t, 2H, °
J=6.7 Hz), 4.83 (m, 1H), 4.85 ) | OH, J=5.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (d, 2H,
J=8.4 Hz), 7.17 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.06 (d, 1 NH, J=8.2 Hz). '¥ C-NMR (150 MHz; DMSO- dg): 8 15.2, 34.4, 37.5, 38.0, 54.6, 64.5, 65.1, 67.9, 81.1, 114.2, 122.2, 126.8, 127.0, 128.1, 129.8, 130.4, 130.7, 138.1, 141.2, 147.8, 157.0, 171.1. ١ : ‏(ز)‎ (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl }ethoxy)phenyl]propanoic acid تم تقليب خليط مكون من [(4,49؛) جم ؛ بتركيز ‎(M90)‏ مللي مول] من : ‎(S)-2-Ethoxy-N-(2-hydroxy(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyph‏ ‎enyl}ethoxy)phenyl]propanoic amide Vo‏ ‎(V0) «‏ مل من حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ مركز + )+0( مل من داي اوكسان ‎dioxan‏ ‎dioxane‏ « )+0( مل ماء ؛ حيث تم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة ‎Ae)‏ »( لمدة )1( ساعات ؛ وبعد التبريد ؛ تمت إضافة ‎)٠٠١(‏ مل ماء ؛ ثم أستخلص الناتج مرتين بمقدار ‎)٠٠١(‏ ‏مل من داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ في كل مرة ‎(Je ٠٠١ XY)‏ . لقد اتحدت الأطوار 9 العضوية ثم غسلت بمقد ار ) ‎AX‏ ( مل محلول ملحي ‘ ثم جففت (باستخد ام ‎aby ys‏ الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ( » ورشحت وتم تبخيرها في ضغط تفريغي منخفض متناقص . بعدها تمت التنقية بواسطة التحليل الكروماتوجرافي على سليكا جيل ‎silica gel‏ باستخدام هبتان ‎heptan‏ : أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ (بنسب ‎)١ :٠١ :٠١‏ كمكون مع
‎vv —‏ — إجراء التقطير الأزوتروبي ‎azeotropic‏ بالتولوين ‎Cua toluen‏ أعطى ناتج بمقدار ‎(Y,VA)]‏ جم ؛ وبنسبة (797/9)] من : ‎(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanoic acid.‏ ‎H-NMR (600 MHz; DMSO- dg): 6 1.02 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.78 (dd, 1H, J=13.9 and 8.0‏ ' ‎Hz), 2.86 (dd, 1H, J=13.9 and 5.2 Hz), 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.28 (dq, 1H, J32 9.1 and o‏ ‎Hz), 3.35 (s, 3H), 3.49 (dq, 1H, J=9.1 and 7.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=5.2 and 7.7‏ 7.0 ‎Hz),4.15(t, 2H, J=6.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.27 (d, 2H,‏ ‎J=8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz), 12.59 (s, br, 1 OH).‏ ,114.2 ,79.4 ,67.9 ,65.0 ,37.7 ,37.5 ,34.4 ,15.2 ة ‎C-NMR (150 MHz; DMSO- dg):‏ 13 \ .173.4 ,157.1 ,147.8 ,138.0 ,130.7 ,130.4 ,129.6 ,122.2 [مثال رقم ‎)١(‏ ] : ‎(S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanoic acid‏ ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylic acid ethyl ester (1)‏ تمت إضافة 1[ ‎Y‏ ( جم ء؛ بتركيز ) ‎YA‏ ( مول] من تر ‎Jnl‏ جو ‎Oil‏ ‎Tetramethylguanidine ٠‏ إلى محلول مكون من [(945,1) جم ؛ (0,778) مول]من -4 ‎)٠١١,([ cbenzyloxybenzaldehyde‏ جم ؛ بتركيز ‎(YY)‏ مول] من : ‎(1,2-diethoxy-2-oxyethyl) (triphenyl) phosphonium chloride‏ مذاب في ) ‎“e‏ 1( مل داي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وفي درجة حرارة (صفر م) . وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل ؛ تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص . بعد ذلك تمت إذابة ‎ys‏ الراسب المتبقي أو المتخلف في داي ‎Ji‏ إيثير ‎«diethyl ether‏ ثم تم ترشيح المادة غير ‎ALE‏ ‏للذوبان في الماء غير القابلة للذوبان في الماء ؛ ثم أجرى تبخير المرشح . بعدها تم تقليب الراسب المتبقي 0 المتخلف طوال الليل مع كل من بيكبريتيست الصوديوم ‎sodium bisulfite‏
رم - (محلول ماء مشبع) ؛ داي إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ . بعد ذلك تم ترشيح المادة الصلبة ثم استخلص الرشيح باستخدام داي إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ؛ ثم جفف (باستخدام كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ( ؛ وبعدها أجرى تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص . بعد ذلك تمت التتقية بواسطة التحليل الكروماتوجرافي بالوميض وأجريت عملية التبلر ‎٠‏ في أيسوبروبانول ‎isopropanol‏ ليعطي ناتجاً بمقدار [(17,48) جم ؛ وبنسبة (783,7)] من : ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylic acid ethyl ester.‏ ‎C-NMR (125 MHz; CDCl;): 8 14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5,‏ ذا .165.0 ,159.2 ,143.1 ,136.7 ,131.7 ,128.6 ,128.1 ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropanoic acid ethyl ester (<2)‏ ‎٠‏ تمت هدرجة )0+( جم ؛ بتركيز )0,}( مللي مول] من ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-‏ ‎ethoxyacrylic acid ethyl ester‏ في ضغط مساوي للضغط الجوي وباستخدام ])00( ملليجرام ؛ وبتركيز (79)] من روديوم ‎rhodium‏ على فحم نباتي كمادة محفزة مذابة في ‎(T+)‏ مل ميثانول ‎methanol‏ . بعد ذلك تمت تنقية الناتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي باستخدام هبتان : أسيتات إيثيل ‎)١ 10) sip ethyl acetate‏ كسائل فصل وتصفية تتابعية ليعطي ناتجاً بمقدار [(50) ‎٠١‏ . ملليجرام ؛ وبنسبة ‎Vo)‏ *([ من ‎.3-(4-benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropanoic acid ethyl ester‏ ‎"H-NMR (300 MHz; CDCl3): 8 7.47-7.30 (m, SH), 7 (d, J=8.8, 2H), 6.91 (d, J=8.8‏ ‎Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.61 (dq, J=8.9 and‏ ‎Hz, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 and 6.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.22 (t,J=7.2 Hz,‏ 6.8 ‎3H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H).‏ ‎.sup.13 C NMR (75 MHz; CDCl): 6 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, Ye‏ .14.2 ,15.1 ,38.5 ,60.8 ,66.2 ,70.0 ,80.4 ,114.6 ,127.5 ‎YYVY‏
‎Tv a —‏ ب ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropanoic acid (2)‏ تمت إضافة 1 "م 0( جم ؛ ‎YV) OS‏ \ ( مللي مول] من هيدرات هيدروكسيد الليثيوم ‎Lithium‏ ‎hydroxide hydrate‏ مذابة في ‎)١9١(‏ مل ماء إلى محلول مكون من ‎(YY)‏ جم ؛ بتركيز ‎(V1.4)‏ مللي مول] من ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-2-cthoxypropanoic acid ethyl ester:‏ مذاب ‎oo‏ في ‎(Vor)‏ مل داي اوكسان ‎dioxan‏ . وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم تبخير الد اي اوكسان ‎dioxan‏ في ضغط تفريغي منخفض متناقص ¢ ثم أضيف الماء وغسل الخليط بالداي إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ . بعد ذلك تم تحميض الطور المائي بحمض هيدروكلوريك بتركيز ‎)١(‏ مول ؛ ثم استخلص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ . بعدها تم غسل الطور العضوي بما ع ثم محلول ملحي ‘ ثم جفف وتم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص ليعطي ناتجاً بمقدار [(71,1) جم ؛ وبنسبة )19,7( من : ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropanoic acid.‏ ‎sup.] HNMR (300 MHz; CDCl): & 1.15 (t, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.95-3.41 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.25-7.5 (m,‏ 3.6-3.7 ‎5H).‏ ‎C NMR (75 MHz; CDCl): § 15.0, 38.1, 66.6, 70.0, 79.9, 1 14.7, 127.5, 128.0, 128.6, \o‏ لا .176.3 ,157.7 ,137.1 ,130.5 ,129.3 )9( : ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -phenylethyl)propanoic amide‏ تم تبريد محلول مكون من [(1,57) جم ؛ بتركيز (5,74) مللي مول] من : ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropanoic acid ٠‏ مذاب في ) ‎(v ٠‏ مل من داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ جاف وذلك باستخدام حمام تلجي ‎٠‏ ثم أضيف ])¥ ,7 ( جم ؛ بتركيز
‎(V 0,1)‏ مللي ‎[Use‏ من ‎EDC‏ ؛ ‎)٠,84([‏ مل ؛ بتركيز ‎)٠١,3١(‏ مللي مول] من داي أيسوبروبيل أيثيل أمين ‎)٠47([ « diisopropylethylamine‏ جم ؛ بتركيز ‎le )٠١3١(‏ مول] من ‎.(HOBt X H,0)‏ وبعد مضي ‎٠‏ 0 دقيقة ثم رفع الحمام ‎Nl‏ ثم أضيف 1) ا ( جم ؛ وبتركيز ‎)٠٠١31(‏ مللي مول] من ‎(R)-phenylglycinol‏ . وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إضافة ‎)٠٠١(‏ مل أستات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل الخليط بمحلول ‎)١(‏ مول بكبريتات البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎hydrogensulfate‏ + محلول بيكربونات الصوديوم المشبعة ؛ محلول كربونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ ؛ محلول ملحي « بعدها تم تجفيف الطور العضوي (باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(sodium sulfate‏ ثم رشح ؛ ثم أجرى تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص . بعد ‎٠‏ ذلك تمت تنقية الناتج الخام بواسطة التحليل الكروماتوجرافي على سيليكا جيل باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate Jiu‏ : هبتان ‎heptan‏ ليعطي ناتجاً بمقدار ‎(V,0)]‏ جم ؛ وبنسبة ‎VV)‏ من : ‎3-(4-benzyloxyphenyl)(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propanocic amide‏ ‘ وناتاج بمقدار ])¢ ب ( جم ؛ وبنسبة ) ‎(VA ١‏ من ؛ ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propanoic amide.‏ ‎H-NMR (400 MHz; CDCl3): 8 7.43-7.27 (m, 8H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.13 (d, NH, Vo‏ ' ‎J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.99 (dd, J=6.8 and‏ ‎Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.15 (dd, J=14.2 and 3.9 Hz, 1H),‏ 3.9 ‎(dd, J=14.2 and 6.8 Hz, 1H), 2.94 (m, OH, 1H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H).‏ 2.97 ‎sup.13 C NMR (100 MHz; CDCl3): 6 172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6,‏ ‎Y.‏ .15.1 ,37.8 ,55.3 ,66.0 ,66.3 ,69.8 ,81.0 ,114.4 ,126.5 ,127.3 ,127.6 ,127.7 ,128.4 (ه) ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropanoic acid‏ تم إجراء تحلل مائي لمقدار 1) ‎q‏ 0 جم ؛ بتركيز ) 7 0 مللي مول] من : ا
‎4١ -‏ - ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propanoic amide‏ مع ‎(YY)‏ مل من حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ مركز في (؛١٠)‏ مل ماء ؛ (؛١٠)‏ مل داي اوكسان ‎dioxane‏ في درجة حرارة )44 م) لمدة (5) ساعات . ثم تم صب خليط التفاعل في ‎(YY)‏ مل ماء وأستخلص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ . بعد ذلك تم ‎Jue‏ الطور العضوي م بمحلول ملحي ثم جفف (باستخدام كبريتات الصوديوم ‎(sodium sulfate‏ وبعدها تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص ليعطي ناتجاً بمقدار (1,45) جم من خليط مكون من : ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropanoic acid‏ و ‎(S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propanoic acid‏ . والذي تم استخدامه بدون إجراء المزيد من التنقية الإضافية . ‎HNMR (400 MHz; 01001(: 5 7.47-7.30 (m, SH), 7.19 (d, J=8.8, 2H), 6.93 (d, Ve‏ 1.صناة. ‎J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.06 (dd, J=7.8 and 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dq, J=9.8 and 6.8 Hz,‏ ‎1H), 3.44 (dq, J=9.8 and 6.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=14.2 and 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, 1-2‏ ‎and 7.8 Hz, 1H), 1.19 (t, J=6.8 Hz,3H).‏ ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropanoic acid ethyl ester (5)‏ ‎١‏ تم دفع ‎Sle‏ كلوريد الهيدروجين ‎Hydrogen chloride‏ (في صورة فقاعات) خلال محلول مكون من (1,85)جم من : ‎ 3-(4-benzyloxyphenyl)-2-(S)-cthoxypropanoic acid‏ في (400) مل إيثانول ‎ethanol‏ . ثم تمت ببطء إضافة [(7) مل ؛ بتركيز (77,4) مللي ‎[Use‏ من كلوريد ثيونيل ‎Thionyl chloride‏ وسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف (تحت مكثف راد) لمدة ساعتين . بعد ذلك تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص ليعطي ناتجاً بمقدار ‎(A)‏ ‎٠‏ جم من خليط مكون من : ‎3-(4-benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropanoic acid ethyl ester‏ ‎YYVY‏
و ‎(S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid ethyl ester‏ » والذي تم استخدامه بدون إجراء المزيد من التنقية الإضافية . ‎HNMR (300 MHz; CDCl): 8 7.47-7.30 (m, SH), 7.17 (d, 128.8, 2H), 6.91 (d,‏ 1.صناة. ‎J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.61 (dq,‏ ‎J=8.9 and 6.8 Hz, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 and 6.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H),1.22(t, °‏ ‎J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H).‏ ‎sup.13 © NMR (75 MH; CDCl3): 8 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9,‏ .14.2 ,15.1 ,38.5 ,60.8 ,66.2 ,70.0 ,80.4 ,114.6 ,127.5 ‎(S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid ethyl ester (0)‏ ‎٠١‏ تمت هدرجة ‎3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropanoic acid ethyl ester‏ ؛ في ضغط مساوي للضغط الجوي ولمدة ساعتين في أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وباستخدام بلاديوم ‎(pd)‏ / كربون (©) كمادة محفزة . لقد أعطت التنقية بواسطة التحليل الكروماتوجرافي على سيليكا جيل ‎silica gel‏ باستخدام تولوين ‎toluen‏ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ كسائل فصل وتصفية تتابعية ناتجاً بمقدار [(87,©) جم ؛ بنسبة ‎(V1)‏ وفي ثلاث خطوات] من : ‎(S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid ethyl ester Vo‏ . ‎"H-NMR (400; CDCls); 8 1.18 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7 Hz), 2.96 (d, 2H,‏ ‎J=6.5 Hz), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.57-3.66 (mn, 1H), 4.00 (t, 1H, 6.5 Hz), 4.18 (q, 2H, J=7‏ ‎Hz), 5.30 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, unresolved), 7.10 (dm, 2H, J=8.5 Hz,‏ ‎unresolved).‏ ‎C-NMR (100 MHz; CDCl): 8 14.2, 15.0, 38.4, 60.9, 66.2, 80.4, 115.1, 129.0, 130.5, 7‏ 3 ‎7٠‏ ,154.5 ‎YYVY‏
ب 7 ¢ _ (ح) : ‎(S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl ( ethoxy)phenyl]propanoic acid‏ ‎ethyl ester‏ تمت إضافة محلول مكون من [(7,51) جم ؛ بتركيز ‎(AVE)‏ مللي مول] من : ‎2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethylmethanesulfonate ٠‏ إمثال رقم ( ‎)١‏ أ] مذابة في )11,0( مل أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ « وذلك إلى خليط مكون من [(©,1) جم ؛ بتركيز )2:7( مللي مول] من ‎(S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl) propanoic acid ethyl ester:‏ ‎٠‏ (1؟,)) ‎pa‏ بتركيز ‎)١٠6,4(‏ مللي مول] من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ « ‎)١(‏ جم كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ في (0*) مل أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ . ثم ‎٠‏ تتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة التكثيف (تحت مكثف راد) لمدة ‎(V9)‏ ساعة . بعد ذلك تمت إضافة زيادة من ‎)١,48([‏ جم ؛ بتركيز (7,77) ‎(Ala‏ مول] من : ‎2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethyl-methanesulfonate‏ وتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة التكثيف (تحت مكثف راد) لمدة ‎(Yo)‏ ساعة أخرى . بعدها تم ترشيح المادة الصلبة ثم تم ‎Vo‏ ع ‎(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl }ethoxy)phenyl]-propanoic‏ ‎ethyl ester‏ ‎(5)-2-Ethoxy-3-[4-(2- {4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy)phenyl]propanoic acid (5)‏ تمت ببطء إضافة ‎YY A)]‏ ,4( جم ؛ 58 )0,80( مللي مول] من هيدرات هيدروكسيد الليثيوم ‎Lithium hydroxide hydrate‏ المذابة في )1( مل ماء إلى خليط مكون من [(7,79) جم ؛ بتركيز ‎E) ©‏ 0,7( مللي مول] من :
(S)-2-ethoxy-3-[4-(2- {4-methanesulfonyloxyphenyl ( ethoxy)phenyl]-propanoic acid ethyl ester 0) ‏مل ماء عند درجة حرارة‎ (V+) ١ tetrahydrofuran ‏مذاب في )04( مل تتراهيدروفيوران‎ ‏أم) . بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة )©( لمدة ساعتين ونصف الساعة ؛‎ ‏ولمدة‎ ١ ‏م) ؛ ولمدة )10( ساعة عند درجة (صفر م)‎ 7١( ‏ولمدة (7) ساعات عند درجة حرارة‎ ٠ ‏ثم تمت إضافة كمية إضافية بمقدار ])£8( ملليجرام‎ . (oY) ‏ساعات عند درجة حرارة‎ )“,©(
Sodium hydroxide hydrate ‏مللي مول] من هيدرات هيدروكسيد الصوديوم‎ ( Y, v0 ) ‏بتركيز‎ ٠ ‏م) . بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ ٠١( ‏مل ماء عند درجة حرارة‎ )١( ‏المذابة في‎ ‏حرارة (75أم) لمدة (©) ساعات وتمت المحافظة على بقاء درجة الحرارة حينئذ عند (7 م) لمدة‎ ‏في ضغط تفريغي منخفض‎ tetrahydrofuran ‏ساعة . بعدها تم تبخير تتراهيدروفيوران‎ (TV) ٠ ‏بعد ذلك تم تبخير المادة غير‎ . ethyl acetate ‏متناقص ثم أضيف حينئذ ماء وأسيتات إيثيل‎ ‏القابلة للذوبان ثم تم فصل أطوار الرشيح . بعد ذلك تم غسل الطور المائي مرتين بأسيتات إيثيل‎ ‏ثم تم تحميضه بمقدار [(7,7) مل ؛ وبتركيز (7) مول] من حمض‎ «ethyl acetate . ethyl acetate ‏مل أسيتات إيقيل‎ (Yr) ‏وأستخلص بمقدار‎ «hydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ‏الطور العضوي بالماء مرتين ؛ ثم جفف (باستخدام كبريتات الماغنسيوم‎ Jue ‏بعدها تم‎ ١ ‏ثم رشح ؛ ثم تم تبخير المذيب في ضغط تفريغي منخفض متناقص‎ ¢ (magnesium sulfate : ‏وفي خطوتين] من‎ (IVY) ‏ليعطي ناتجاً بمقدار [(1,9) جم؛ بنسبة‎ (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl }-ethoxy)phenyl]propanoi ¢ acid "H-NMR (600 MHz; DMSO- de): § 1.02 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.78 (dd, 1H, J=13.9 and 8.0
Hz), 2.86 (dd, 1H, J=13.9 and 5.2 Hz), 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.28 (dq, 1H, J=9.1 and 0 7.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.49 (dq, 1H, J=9.1 and 7.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=5.2 and 7.7 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8
Hz), 7.42 ) 2H, J=8.5 Hz), 12.59 (s, br, 1 OL).
‎o —‏ $ _— ,114.2 ,79.4 ,67.9 ,65.0 ,37.7 ,37.5 ,34.4 ,15.2 ق ‎C-NMR (150 MHz; DMSO- dg):‏ .173.4 ,157.1 ,147.8 ,138.0 ,130.7 ,130.4 ,122.2,129.6 النشاط الحيوي : تم قياس النشاط الحيوي لمركب هذا الاختراع في فئران ‎lad‏ سمينة ومصابة بمرض السكر © من نوع ‎the "Umea ob/ob strain‏ وقد أعطبت مجموعة من هذه الفثران مركب الاختراع مرة واحدة كل (7) أيام عن طريق التغذية الأنبوبية . وفي اليوم الأخير من التجربة تم تخدير الحيوانات بعد ساعتين من متناول الجرعة عندما منعت من تناول الطعام ؛ وأخذت عينات الدم من الشريان بعد شقه بمدية قاطعة . وتم تحليل البلازما لمعرفة تركيز كل من الجلوكوز ‎glucose‏ ‏والإنسولين ‎insulin‏ والجلايسيريدات الثلاثية ‎triglycerides‏ . وأخذت ‎dc sane‏ من الفئران ‎٠‏ المصابة بمرض السكر ولها نفس العمر السني ولم تتم معالجتها لتكون بمثابة عينة السيطرة ‎of dl‏ غير المعالجة والتي استخدمت هنا كمستوى شاهد . وقد تم وزن الفثران قبل التجربة وبعدها وقورنت الزيادة الوزنية بها في حيوانات المستوى الشاهد (عينات السيطرة) . أما القيم الفردية لمستوى الجلوكوز ‎glucose‏ والإنسولين ‎insulin‏ والتراي جلايسيريدات ‎triglycerides ٠‏ في مجموعة الاختبار فقد تم التعبير عنها كنسبة مثوية من القيم المناظرة لها في حيوانات المستوى الشاهد . وقد تم تقدير التأثير العلادجي ‎therapeutic sffsct‏ المطلوب أو المرغوب فيها كنسبة ‎Adie‏ ‏متوسطة للانخفاض الحادث في المتغيرات الثلاثة وهي الجلوكوز ‎glucose‏ والتقراي جلايسيريدات ‎triglycerides‏ تحت مستوى تلك المتغيرات في حيوانات المستوى الشاهد (عينات ‎٠‏ السيطرة) . كما تمت مقارنة التأثير العلاجي للمركبات المختبرة وفقاً للاختراع مع نفس التأثير ‎YYVY‏
الناتج عن مركب التروجليتازون ‎troglitazone‏ الذي تناولته الأبحاث والدراسات السابقة والذي استعمل بطريقة التغذية الأنبوبية بالفم بجرعة قدرها ‎)٠٠١(‏ ميكرومول/ كجم لمدة (7) أيام . إن التأثيرات المتميزة للمركب المختبر وفقاً لهذا الاختراع مقارنة بالتأثيرات الناتجة عن مركب التروجليتازون ‎troglitazone‏ عند إعطائهما بنفس الجرعة عن طريق الفم ليؤكد على زيادة قوة وكفاءة المركب المطلوب حمايته . الاختصارات | ‎Abbreviations‏ ‏داء بول سكري غير معتمد على الإنسولين ‎NIDDM insulin‏ بروتينات دهنية بكثافة منخفضة جداً ‎VLDL‏ ‏بروتينات دهنية بكثافة مرتفعة ‎HDL‏ ‎٠‏ مجموعة الأعراض الملازمة ‎IRS insulin de staal‏ المستقبلات المنشطة لتكائر ‎PPAR peroxisome‏ ‎DEAD diethyl azodicarboxylate‏ ‎ADDP azodicarbonyl! dipiperidine‏ ‎EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide ١‏ ‎EDCxHCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride \o‏ ‎DDC dicyclohexylcarbodiimide‏ ‎HBTU O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎PyBop O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ ‎PyBop benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrolidino-phosphonium hexafluorophosphate‏ ‎TEA dimethylformamide | ٠‏ ‎DMAP 4-dimethylaminopyridine‏ ‎DiPEA Diisopropylethylamine‏ ‎BINAP 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl‏ ‎COD Cyclooctadiene‏
LDA lithium diisopropylamide
LHMDS lithium hexamethyldisilylamine
TLC ‏التحليل الكروماتوجرافي للطبقة الرقيقة‎
THF tetrahydrofuran pd/C ‏على فحم نباتي‎ palladium °
HOBt x ‏0ل‎ 1-hydroxybenzotriazole-hydrate m ‏متضاعف‎ ‎t ‏ثلاثي‎ ‎5 S$ ‏أحاد‎ d ‏مزدوج‎ ٠ q ‏رباعي‎ ‏خماسي تم‎ br ‏واسع المدى‎ dm ‏ثنائي متعدد‎ rac Racemate ١٠
YYVYY

Claims (1)

  1. ‎A —‏ $ _ عناصر_الحماية ‎١ ١‏ — عبارة عن مركب له الصيغة رقم )0 التالية : 1 ححص 0 ‎OH‏ 1 ‎Ong”‏ ‎/N ° :‏ ¥ وأملاحه ومحاليله ؛ وصوره البللورية المقبولة صيدلانياً (دوائياً) ‎١‏ 7 وفقا لعنصر الحماية رقم ) ‎١‏ ( ‘ فهي عبارة عن عملية لتحضير أي مركب ‎al‏ ‎Y‏ الصيغة رقم ‎٠ (I)‏ حيث تتميز هذه العملية بما يلى : ‎v‏ )1( تحويل أي مركب له الصيغة )11( ‎al‏ ‏11 ‏: حص 0 ‎oo ٍْ A‏ مجه ‎AN S‏ حيث يكون فيها ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ أو عبارة عن المجموعة ‎OR” “‏ « حيث تكون فيها ”18 عبارة عن مجموعة حماية أو (ب) تفاعل أي مركب له الصيغة ‎(IT)‏ التالية : ‎I‏ ‎X‏ ‎JO‏ ‎Ox”‏ ‏/ ‎YYVY‏
    — 8 ¢ ب_ 4 وذلك مع أي مركب له الصيغة رقم ‎(IV)‏ التالية : 18% 0 ‎CL‏ 7 ‎z Ye‏ ‎A‏ ‏0
    ‎١‏ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن 011- « أو مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ أو مجموعة ‎OR” VY‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RP‏ عبارة عن مجموعة حماية ؛ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎-OH VY‏ « أو مجموعة راحلة أو تاركة ‎٠‏ وتكون 0 عبارة عن 1] ؛ ‎dus‏ يتم بعد ذلك ‎Vi‏ + إذا كان من الضروري ؛ إجراء تحلل مائي للمركب الذي يتم الحصول عليه ؛ أو ‎el yal (z) Vo‏ فصل داي أستيروميري (فصل مزدوج المشاكلة الفراغية ‎(diastereoisomerically 1‏ لأي مركب له الصيغة رقم ‎(V)‏ التالية :
    ‎Vv ‎0 ‎0 EN VV A 0 ‏عبارة عن‎ A ‏عبارة عن 0802011 -4 -01ي11.011© ؛ وتكون‎ Q ‏حيث تكون فيها‎ A ‏مساعدة ¢ حيث يتم بعد ذلك إجراء تحلل مائي للمركب الذي يثم‎ chiral ‏مجموعة‎ ١ ‏الحصول عليه ‘ أو‎ 7 ‏(فصل تمائل الصور في الوجود‎ enantionmeric ‏(د) إجراء فصل أنانيتوميري‎ ‘ : ‏ب البللوري الثنائي الصورة) لأي مركب له الصيغة رقم (7) التالية‎ ‏ل‎
    = وج -— ‎Vv‏ ‎YY‏ جه 0 ‎Qo” 0‏ ‎A‏ ‏0 ‎ve‏ حيث تكون ‎led‏ © عبارة عن .05020131 -4 -011:011:,0 ؛ وحيث تكون فيها ‎RP‏ ‎Yo‏ عبارة عن مجموعة ‎Ales‏ حيث يتم بعد ذلك ؛ إذا كان من الضروري ؛ إجراء أ تحلل مائي للمركب الذي يتم الحصول عليه ؛ أو ب (ه) إجراء اختزال ‎BLY‏ لأي مركب له الصيغة رقم ‎(VID)‏ التالية : ‎VII‏ ‏0 ‎Zz A YA‏ 0 ‎Ya‏ حيث تكون فيها © عبارة عن 0502011 -4 -5ط:1]1:011© ؛ وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎-OH 2‏ أو مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ أو مجموعة ‎OR‏ ؛ حيث تكون فيها ‎RP‏ عبارة ‎١‏ عن مجموعة حماية ؛ حيث يتم بعد ذلك ؛ إذا كان من الضروري ؛ إجراء تحلل م مائي للمركب الذي يتم الحصول علبه ؛ أو ‎ry‏ (و) إجراء ألكيللة ‎alkylating‏ لأي مركب له الصيغة رقم ‎A (XT)‏ ‎XII‏ ‏0 ‎o” OH‏ ‎A Ye‏ 0 ل
    — \ 0 — ‎ro‏ حيث تكون فيها © عبارة عن ‎CHCHpPh- 4- OSO,CH;‏ « وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎OH 8‏ أو مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ¢ أو مجموعة "01 ؛ حيث تكون فيها ‎R‏ عبارة ‎vv‏ عن مجموعة حماية حيث يتم بعد ذلك ؛ اذا كان من الضروري ¢ إجراء تحلل ‎YA‏ مائي للمركب الذي يتم الحصول عليه ؛ أو ‎v4‏ (ز) تفاعل أي مرب له الصيغة رقم ‎PAE (XV)‏ ‎XV‏ ‏0 ‏وب ‏0 ‏6 ‎X‏ ‏3 وذلك مع أي مركب له الصيغة رقم ©17) التالية : ‎IX‏ ‎oN‏ ‎ey‏ ‎A‏
    0 2 حيث تكون ‎X Led‏ عبارة عن مجموعة راحلة أو تاركة ؛ وتكون © عبارة عن ؛ عبارة عن 0502011 -4 ‎CHo,CHLPh-‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎chiral‏ ‏0‘ مساعدة ؛ تستخدم لحث الشير ‎al)‏ في الناتج حيث يدم بعد ذلك ¢ ‎a)‏ اء تحلل ب مائي للمركب الذي يتم الحصول عليه ؛ أو ‎IN‏ (ح) إجراء تحلل لأي راسيمات ‎racemate‏ لها الصيغة رقم ™ )1( التالية :
    {rae © ‏لذلا‎ ‎OH ‎Ong? $A 2 YTV
    — ا 0 —-— 2 حيث يتم بعد ذلك ؛ إذا كان المطلوب ومن المرغوب فيه ؛ ووفقاً لأية طريقة من 9 الطرق من رقم (أ) إلى رقم (ح) ؛ أن يتم تحويل المركب الذي يتم الحصول عليه )0 إلى ملح و/أو محلول من أملاح و/أو محاليل هذا المركب المقبولة صيدلانيا ‎ov‏ (دوائياً) ‎٠‏ ‎ke -* ١‏ 3 عن أي مركب له الصيغة رقم ‎(IV)‏ التالية : ‎Iv‏ ‏0 ‏بخص ص0 ‎Y‏ 9 ‎A‏ ~ 0 ’ حيث تكون فيها © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « وتكون ‎A‏ عبارة عن 011- ‎٠ :‏ أو مجموعة ‎chiral‏ مساعدة ؛ أو مجموعة ‎—OR®‏ ؛ حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن د مجموعة حماية . \ ؛- وفقا لعنصر الحماية رقم (©) ؛ فهو عبارة عن مركب ؛ حيث تكون مه في . الصيغة رقم ‎(IV)‏ عبارة عن ‎“OH‏ أو مجموعة ألكوكسي لها عدد من ذرات . الكربون يتراوح من ذرة كربون واحدة إلى () ذرات كربون . ‎lad 4 —0 \‏ لعنصر الحماية رقم ) \ ( ¢ فهو عبارة عن مركب يتم استخدامه في ‎v‏ المداواة والعلاج . !, 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم )1( ؛ فهو عبارة عن تركيبة صيدلانية (دوائية) :0 تحتوي على مركب يعمل كمكون نشط وفعال ومعه ماده حاملة ¢ ومادة مسشاعدة ب
    الاج و/أو مادة مخففة وكلها تكون مقبولة ‎Aa‏ لانياً )59 ‎(Ll‏ . ‎lad 4 7 ١‏ لعنصر الحماية رقم ) ‎١‏ ( ؛» فهو عبارة عن استخدام لمركب في تصنيع 0 دواء معين بغرض توفير الوقاية و/أو علاج الحالات الإكلينيكية المصاحبة لمقاومة 1 الإنسولين ‎insulin‏ . ‎—A ١‏ عبارة عن طريقة لتوفير الوقاية و/أو العلاج من الحالات الإكلينيكية المصاحبة ‎Y‏ لمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ حيث يتم فيها وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ تناول ‎r‏ الكمية النشطة أو الفعالة علاجياً من المركب بالنسبة للثدييات وذلك وفقاً لمدى 1 الحاجة لمثل هذه الوقاية و/أو العلاج . ‎١‏ 9- وفقا لعنصر الحماية رقم ‎(A)‏ فهي عبارة عن طريقة حيث تكون ‎Led‏ الوقاية ‎Y‏ و/أو العلاج من الحالات الإكلينيكية المصاحبة لمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ عبارة 1 عن وقاية و/أو علاج الاضطراب التطور أو النمو الدهني في مثل هذه الحالات . ‎-٠ ١‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎(A)‏ ؛ فهي عبارة عن طريقة حيث تكون فيها 0 الوقاية و/أو العلاج من الحالات الإكلينيكية المصاحبة لمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ ‎v‏ عبارة عن وقاية و/أو علاج فرط زيادة الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم في مرضى ‎elo ¢‏ البول السكري غير المعتمد على الإنسولين. ‎-١١ ١‏ عبارة عن تركيبة دوائية (صيدلانية) للاستخدام في وقاية و/أو علاج ‎Y‏ الحالات الإكلينيكية المصاحبة لمقاومة الإنسولين ‎Cua insulin‏ يكون فيها المكون ‎v‏ النشط أو الفعال عبارة عن أي مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ .
    YYVY
SA99200304A 1998-06-04 1999-06-28 مشتق جديد رقم 1 لـــ -2-aryl-3 hydroxypropionic acid SA99200304B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200304B1 true SA99200304B1 (ar) 2006-10-04

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200304A SA99200304B1 (ar) 1998-06-04 1999-06-28 مشتق جديد رقم 1 لـــ -2-aryl-3 hydroxypropionic acid

Country Status (40)

Country Link
US (5) US6258850B1 (ar)
EP (1) EP1084103B1 (ar)
JP (2) JP3554539B2 (ar)
KR (1) KR100625152B1 (ar)
CN (2) CN1310881C (ar)
AR (2) AR020875A1 (ar)
AT (1) ATE246674T1 (ar)
AU (1) AU752261B2 (ar)
BR (1) BR9910928A (ar)
CA (1) CA2333938C (ar)
CZ (1) CZ297424B6 (ar)
DE (1) DE69910203T2 (ar)
DK (1) DK1084103T3 (ar)
DZ (1) DZ2800A1 (ar)
EE (1) EE04772B1 (ar)
EG (1) EG24140A (ar)
ES (1) ES2205844T3 (ar)
HK (1) HK1035711A1 (ar)
HR (1) HRP20000782B1 (ar)
HU (1) HUP0103376A3 (ar)
ID (1) ID28833A (ar)
IL (1) IL139636A (ar)
IS (1) IS2071B (ar)
MA (1) MA26635A1 (ar)
MY (1) MY117785A (ar)
NO (1) NO323426B1 (ar)
NZ (1) NZ508452A (ar)
PL (1) PL195189B1 (ar)
PT (1) PT1084103E (ar)
RS (1) RS49688B (ar)
RU (1) RU2214999C2 (ar)
SA (1) SA99200304B1 (ar)
SE (1) SE9801992D0 (ar)
SK (1) SK284642B6 (ar)
TN (1) TNSN99108A1 (ar)
TR (1) TR200003581T2 (ar)
TW (1) TW446696B (ar)
UA (1) UA71912C2 (ar)
WO (1) WO1999062872A1 (ar)
ZA (1) ZA200006774B (ar)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
US6956026B2 (en) 1997-01-07 2005-10-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins for the reduction of food intake
WO1999016758A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US7084177B2 (en) 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
IL149577A0 (en) * 1999-12-03 2002-11-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
DE60105547T3 (de) * 2000-01-10 2014-12-31 Amylin Pharmaceuticals, Llc Verwendung von exendinen und deren agonisten zur behandlung von hypertriglyceridämie
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
EP1695716A2 (en) 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
EP1404651A1 (en) * 2001-06-01 2004-04-07 AstraZeneca AB Process for the preparation 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
SK14912003A3 (sk) 2001-06-07 2004-09-08 Eli Lilly And Company Modulátory receptorov aktivovaných peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR)
KR101009472B1 (ko) * 2001-06-12 2011-01-19 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002351752A1 (en) 2001-12-29 2003-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
PT1517883E (pt) * 2002-06-20 2008-04-21 Astrazeneca Ab Derivados do ácido benzóico substituído na posição orto para o tratamento de resistência à insulina
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005019152A2 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314078D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1687250A1 (en) * 2003-11-27 2006-08-09 Takasago International Corporation Process for producing optically active 3-(4-hydroxyphenyl)propionic acids
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2377238C2 (ru) 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
EA015382B1 (ru) * 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2008010238A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
SG190029A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
CN105287604B (zh) 2010-11-08 2019-07-09 阿尔比里奥公司 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
SI2978748T1 (sl) * 2013-03-27 2017-07-31 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Postopek in intermediati za pripravo pregabalina
WO2015013187A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Metabolic Solutions Development Co., Llc Ppar-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
WO2024100051A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genfit Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
ATE207470T1 (de) * 1992-07-03 2001-11-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazol- und benzothiazol-derivate als arzneimittel
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
DE69725585T2 (de) * 1996-04-04 2004-07-01 Sankyo Co., Ltd. Phenylalkylcarbonsäure-derivate
CA2307820C (en) * 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NO323426B1 (no) 2007-04-30
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
PT1084103E (pt) 2003-12-31
CA2333938C (en) 2007-08-07
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
UA71912C2 (en) 2005-01-17
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
CN1311772A (zh) 2001-09-05
ZA200006774B (en) 2002-02-20
YU74500A (sh) 2002-12-10
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
CA2333938A1 (en) 1999-12-09
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
AR024061A2 (es) 2002-09-04
IL139636A (en) 2005-08-31
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
NZ508452A (en) 2003-05-30
AU4667199A (en) 1999-12-20
US6258850B1 (en) 2001-07-10
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
IL139636A0 (en) 2002-02-10
TW446696B (en) 2001-07-21
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
NO20006115L (no) 2001-02-07
IS5714A (is) 2000-11-17
BR9910928A (pt) 2001-02-13
IS2071B (is) 2005-12-15
PL345205A1 (en) 2001-12-03
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
EE200000720A (et) 2002-04-15
EG24140A (en) 2008-08-06
MY117785A (en) 2004-08-30
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
CN1310881C (zh) 2007-04-18
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
AR020875A1 (es) 2002-06-05
ID28833A (id) 2001-07-05
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
EE04772B1 (et) 2007-02-15
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
RS49688B (sr) 2007-12-31
US6660879B2 (en) 2003-12-09
AU752261B2 (en) 2002-09-12
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
CN1680308A (zh) 2005-10-12
DE69910203D1 (en) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200304B1 (ar) مشتق جديد رقم 1 لـــ -2-aryl-3 hydroxypropionic acid
TW548263B (en) New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
EP1084101B1 (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
CA2448645A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)