JP3554539B2 - 新規な3−アリール−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体i - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、新規な3−アリール−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体、インスリン抵抗性に伴なう臨床状態に用途を有する、そのような化合物の調製のための方法及び中間体、治療におけるその使用の方法、並びにそれを含む医薬品組成物に関する。
【0002】
発明の背景
インスリンの作用に対する、全身又は骨格筋、心筋層、脂肪及び肝臓のような個々の組織の感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の又は糖尿病ではない多くの個体で優勢となっている。インスリン抵抗性症候群、IRSは、高インスリン血症、或いはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM);動脈性高血圧症;中枢性(内臓性)肥満症;典型的には高いVLDL(超低比重リポタンパク質)及び低いHDL(高比重リポタンパク質)濃度並びに低いフィブリン溶解によって特徴付けられる、障害を受けたリポタンパク質の濃度として観察される異常脂質血症を伴なうインスリン抵抗性を含む一群の発症を指す。
【0003】
最近の疫学の研究は、インスリン抵抗性を持つ個体は、心臓血管の罹病率及び死亡率、特に心筋梗塞及び発作による、増大する大きな危険性を持つことを詳細に報告している。インスリン非依存性糖尿病において、これらのアテローマ性動脈硬化症に関係する状態は、全死亡数の80%までの原因となっている。
【0004】
臨床医学において、IRSにおけるインスリン感受性を増加させ、そしてそれによってアテローマ性動脈硬化の進行を加速させると考えられる異常脂質血症(dyslipidemia)を正す必要性については、現在限られた知識しかない。
【0005】
更に、IRSに伴なう代謝障害を、充分に正すための利用可能な薬物治療法は現在のところない。今日まで、NIDDMの治療は、疾患に伴なう炭水化物代謝の乱れた制御を、正すことに焦点が当てられている。スルホニル尿素のような分泌促進物質による内因性インスリン分泌の刺激、及び必要な場合の外因性インスリンの投与が、血糖を正常化するためにしばしば使用される方法であるが、しかし、それどころか、これはインスリン抵抗性を更に助長し、そしてIRSの他の発症を矯正せず、更に心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させもしないであろう。更にこのような治療は、合併症を伴なう低血圧症の重大な危険性を含んでいる。
【0006】
他の治療戦略は、メトホルミンのようなビグアニド、又はアカルボース(acarbose)のようなグルコシダーゼ阻害剤を含む、グルコースの代謝又は吸収の異常型に焦点を当てている。これらの試薬は、ある程度の効果を有するが、これらの限られた効果は副作用を伴なう。
【0007】
新規な治療戦略は、少なくとも部分的にその効果をアンタゴニスト性作用を経由して核受容体に媒介する、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作剤の使用を含む。シグリタゾン(Ciglitazone)は、この群のプロトタイプである。IRSの動物実験において、これらの化合物は、脂質の運搬及び処理上の効果を経由して、骨格筋、肝臓及び脂肪組織中のインスリンの作用を助長するように導き、インスリン感受性を改良することによって、インスリン抵抗性並びにそれに伴なう高トリグリセリド血症及び高インスリン症、並びに糖尿病の高血糖症を矯正するようにみうけられる。
【0008】
臨床開発中の、シグリタゾン並びに後記されるチアゾリジンジオンは、報告によれば、受容できない毒性又は不充分な効力を示したかいずれかのために中止されている。従って、インスリン感作の特性を持つ、新規な、そしてより良好な化合物の必要性がある。
【0009】
従来の技術
米国特許第5 306 726号及びPCT出願公開WO91/19702に開示されている、以下の式の化合物:
【0010】
【化13】
【0011】
及び:
【0012】
【化14】
【0013】
並びにこれらのある種の誘導体は、血糖降下剤又はコレステロール降下剤として有用であると記載されており、そして米国特許第5 232 945号においては高血圧の治療に有用であることが記載されている。
【0014】
AU650 429は、構造的に同類の化合物を開示しているが、しかし異なった特性を有すること:利尿、抗高血圧、血小板抗凝集及び抗リポキシゲナーゼ特性が特許請求されている。
【0015】
欧州特許第650 429号は、血中脂質及び血糖値を低下させる能力を有する化合物を開示している。これらの中で、NIDDM又は低下した耐糖能の治療のために、市場に達した化合物は、トログリタゾン(troglitazone)である。
【0016】
発明の説明
以下の式I:
【0017】
【化15】
【0018】
を有する新規な化合物(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸が、インスリン抵抗性に伴なう状態に効果的であることが、いまや驚きをもって見出された。
【0019】
本発明は、更に医薬的に受容可能な式Iの化合物の塩、水和物のような溶媒和物及び結晶形にも関する。
本明細書において、“医薬的に受容可能な塩”の表現は、制約されるものではないが、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リチウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム、バリウム及びマグネシウム)、アルミニウム、亜鉛及びビスマス塩、アンモニウム塩、アルギニン、リシンのような塩基性アミノ酸との塩、並びにエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン(benzathine)、クロロプロカイン、コリン、メグルミン、プロカイン、クレミゾール及びピペラジンのような有機アミンとの塩のような塩、と定義することを意図している。
【0020】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、示した化学式又は名称は、全ての医薬的に受容可能なその塩、その結晶形及び例えば水和物のような溶媒和物を包含している。
【0021】
調製方法
本発明の化合物は、以下に概略を記載するように方法A−Hのいずれかによって調製してもよい。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されるものではなく、化合物は、更に従来の技術で構造的に同類の化合物のために記載されているように調製してもよい。
【0022】
A.式Iの本発明の化合物は、以下の式II:
【0023】
【化16】
【0024】
[式中、Aは、−ORpであり、ここでRpは保護基、例えばエチルであり、或いはAは、キラルアミン、例えば(R)−フェニルグリシノールのようなキラル補助基、メントールにようなキラルアルコール又は(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンのようなキラルオキサゾリジノンである。]
の化合物を転換することによって、調製することができる。転換は、酸性又は塩基性のいずれでもあることができる加水分解として行うことができ、そして当業者に既知の標準的な方法、又は実験の部に記載するように行うことができる。
【0025】
B.式I又は式IIの化合物[Aはキラル補助基又は−ORpであり、そしてRpは上記で定義した通りである]は、以下の式III:
【0026】
【化17】
【0027】
[式中、XはOH又はスルホネート若しくはハロゲンのような脱離基である。]の化合物を、以下の式IV:
【0028】
【化18】
【0029】
[式中、QはHであり、そしてAはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、そしてRpは上記で定義した通りである。]
の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、アルキル化反応又はMitsunobu反応のいずれかによって行うことができる。
【0030】
アルキル化反応において、脱離基Xは、メシラート、ノシラート、トシラートのようなスルホネート、又は臭素若しくはヨウ素のようなハロゲンであることができる。式III及びIVの化合物を、概略等モル量又はいずれかの化合物の過剰で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在中で、イソプロパノール又はアセトニトリルのような不活性溶媒中の還流温度に加熱する。
【0031】
混合物を、必要な時間、典型的には0.5時間ないし24時間還流する。作業手順は通常、固体の塩を取り出すための濾過、蒸発、中和(A=OHの場合)、並びに水及びジクロロメタン、酢酸エチル、又はジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出を含む。
【0032】
粗産物は、所望する場合は、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー法によって精製される。
Mitsunobu反応は、標準的な方法によって、或いは例えば、Tsunoda T.,Yamamiaya Y.,Ito S.,Tetrahedron Letters,34,1639−1642(1993)又はO.Mitsunobu,Synthesis,1981,p.1に記載されているように行うことができる。Mitsunobu反応を使用する場合、Aは、−OHであることはできない。
【0033】
典型的なMitsunobu反応において、式IIIの化合物[X基がヒドロキシル基である]及び式IVの化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、概略等モル量又はいずれかの化合物の過剰で混合する。わずかにモル過剰、即ち1−4当量のDEAD又はADDPのようなアゾジカルボン酸塩及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィン(1−4当量)を加え、そして反応物を充分高い温度−例えば室温−で、そして充分長い時間(1−24時間)撹拌して、産物を得て、これを標準的な文献の方法で処理することができ、そして所望する場合は、例えば標準的なクロマトグラフィー法によって精製することができる。
【0034】
式IIIの化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、当業者に既知の標準的な方法によって、又は実験の部に記載するように調製することができる。
式IVの化合物[QはHであり、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りである]は、以下の実験の部に記載するように、又は以下の式IV:
【0035】
【化19】
【0036】
[式中、QはRqであり、ここでRqは保護基、例えばベンジルであり、そしてAはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りである。]
の化合物を転換することによって調製することができる。
【0037】
C.式IIの化合物[Aはキラル補助基である]及び式IVの化合物[Aはキラル補助基であり、そしてQは、水素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式V:
【0038】
【化20】
【0039】
[式中、Aはキラル補助基であり、Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物のジアステレオマー的分離によって調製することができる。ジアステレオマーの分離は、結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかによって行うことができる。クロマトグラフィーによる分離は、実験の部に記載したように行うことができる。
【0040】
式Vの化合物[Aはキラル補助基であり、Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式VI:
【0041】
【化21】
【0042】
[式中、Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、そしてRxは水素又はRpであり、ここでRq及びRpは上記で定義した通りである。]の化合物を、例えばキラルアミン又はキラルアルコールと反応させることにより転換することによって調製することができる。
【0043】
Aがキラルアミンの場合、式Vの化合物は、式VIの化合物を、(R)−フェニルグリシノールのようなキラルアミンと、例えばペプチドカップリング系(例えば、DMF中のEDC、DCC、HBTU、TBTU、PyBop又は塩化オキサリル)、適当な塩基(例えば、ピリジン、DMAP、TEA又はDiPEA)及び適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はDMF)の存在中で、当業者に公知の方法によって反応させることによって、又は実施例中に記載するように調製することができる。
【0044】
Aがキラルアルコールの場合、式Vの化合物は、キラルアミンの代わりに、メントールのようなキラルアルコールを使用して同様な方法で、又は塩化ピバロイル及びキラルアルコールのリチウム塩による混成無水物法によって調製することができる。
【0045】
式Vの化合物[Aはキラル補助基であり、Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]及び式VIの化合物[Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、そしてRxは、水素又はRpであり、ここでRq及びRpは上記で定義した通りである]は、以下の式VII:
【0046】
【化22】
【0047】
[式中、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物の還元によって調製することができ、そして所望する場合は、その後保護基を除去する。
【0048】
オレフィンの還元は、適当な触媒の存在中の接触水素化又はジエチル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートのような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元する幅広い既知の還元法を使用することによって行ってもよい。
【0049】
接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル又は酢酸中で、単独又は混合物のいずれかで使用して行うことができる。使用される触媒の例は、パラジウム黒、木炭上のパラジウム、酸化白金又はWilkinson触媒を含む。この反応は、目的とする反応の反応性によって、異なった温度及び圧力で行うことができる。
【0050】
ジエチル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートによる水素転移反応の場合、反応は等モル量の反応物を混合し、そして混合物を不活性雰囲気又は真空中で、融解(140ないし250℃)するまで温めることによって行うことができる。
【0051】
式VIIの化合物[Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式VIII:
【0052】
【化23】
【0053】
[式中、Qは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
のカルボニル化合物の、以下の式IX:
【0054】
【化24】
【0055】
[式中、式Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りである。]
の化合物或いは以下の式X:
【0056】
【化25】
【0057】
[式中、式Aはキラル補助基又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、L1=L2=L3は、フェニルであるか、又はL1=L2が、−Oアルキルであり、そしてL3は=Oである。]
の化合物との、Knoevenagel又はWittig型の反応のような、縮合反応によって調製することができ、そして所望する場合、引き続き保護基の除去又は例えばCacchi S.,Ciattini P.G.,Morera E.,Ortar G.,Tetrahedron Letters,28(28)1987,pp3039−3042に記載されているようなアリール化反応を行う。
【0058】
縮合工程において、概略等モル量の反応物を塩基の存在中で混合して、オレフィン化合物を得る。この工程は、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−20℃及び混合物の融点間の温度で行ってもよい。オレフィン化合物を得るために、脱水剤を加えることが必要かもしれない。
【0059】
典型的なこのような反応においては、式VIII及び式IXの化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中で混合する。無水のカリウムtert−ブトキシドを低温、即ち−20℃で、ゆっくりと加える。反応を酢酸でクエンチする。粗産物を分離し、トルエンに再溶解し、そしてDean−Stark装置で、p−トルエンスルホン酸で還流する。溶液を冷却し、そして産物を分離し、そして標準的方法によって精製する(Groger T.,Waldmann E.,Monatsh Chem 89,1958,p370を参照されたい)。
【0060】
縮合工程は、更にWittig型の反応(例えば、Comprehensive Organic Synthesis vol.1 p.755−781 Pergamon Pressを参照されたい)のように、又は実験の部に記載するように行ってもよい。
【0061】
典型的なこのような反応において、概略等モル量の式VIII及び式Xの反応物を、1−5倍のモル過剰のテトラメチルグアニジン又は炭酸カリウムのような塩基の存在中で撹拌する。この工程は、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような不活性溶媒の存在中及び適当な温度(−10℃ +60℃)で、そして充分に長い時間行ってもよい。
【0062】
Qが−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3の場合、式VIIIの化合物は、式IIIの化合物[Xは−OH或いはスルホネート又はハロゲンのような脱離基である]の以下の式XI:
【0063】
【化26】
【0064】
の化合物とのカップリングによって調製することができる。
Xがスルホネート又はハロゲンのような脱離基の場合、反応はアルキル化反応として、そしてXが−OHの場合、先に記載したMitsunobu反応として行ってもよい。
【0065】
D.式I又は式IIの化合物[Aは−ORpであり、そしてRpは上記で定義した通りである]及び式IVの化合物[AはOH又は−ORpであり、そしてQはH又はRqであり、ここでRp及びRqは上記で定義した通りである]は、以下の式V:
【0066】
【化27】
【0067】
[式中、Aは−OH又は−ORpであり、そしてQはH、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRp及びRqは上記で定義した通りである。]
の化合物のキラルクロマトグラフィーのような鏡像異性体的な分離によって調製することができる。
【0068】
E.式I又は式IIの化合物[Aはキラル補助基又は−ORpであり、そしてRpは上記で定義した通りである]及び式IVの化合物[Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式VII:
【0069】
【化28】
【0070】
[式中、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、そしてRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物の不斉還元によって調製することができる。
【0071】
不斉還元は、Rh−BINAP又は[Et−DuPHOS−Rh(COD)]のような適当なキラル触媒の存在下における接触水素化、或いは不斉性を導入するためのキラル補助基を使用した、炭素上のパラジウムのような適当な触媒による接触水素化のような、炭素−炭素二重結合を還元する既知の幅広い還元方法を使用して行うことができる。
【0072】
接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル又は酢酸のような幅広い溶媒を、単独又は混合物のいずれかで使用する中で行うことができる。この反応は、目的とする反応の反応性によって、異なった温度及び圧力で行うことができる。
【0073】
F.式I又は式IIの化合物[Aはキラル補助基又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りである]及び式IVの化合物[Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式XII:
【0074】
【化29】
【0075】
[式中、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物を、アルキル化することによって、使用する反応条件によって必要な立体配置(stereochemistry)で調製することができる。
【0076】
アルキル化は、ハロゲン化エチル又は硫酸ジエチルのような、各種のアルキル化剤を使用して行ってもよい(例えば、Benedict D.R.,Bianchi T.A.,Cate L.A.,Synthesis(1979),pp.428−429、Barluenga J.,Alonso−Cires L.,Campos P.J.,Asensio G.,Synthesis,1983,p.53−55、Bull Chem Soc Jpn,1986,59,2481、S.Patai,The Chemistry of the Ether Linkage,Wiley−Interscience NY,1967,445−498又はSurvey of Organic Synthesis vol 1,Wiley−Interscience 1970,NY,p.285−328を参照されたい)。
【0077】
式XIIの化合物[Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式XIII:
【0078】
【化30】
【0079】
[式中、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物の不斉還元によって調製することができる。
【0080】
不斉還元は、ケトンをエナンチオ選択的に還元することが知られている、幅広い還元法を使用して行ってもよい(Flynn G.A.,Beight D.W.,Tetrahedron Letters,29(4),1988,pp.423−426を参照されたい)。
【0081】
式XIIの化合物[Aはキラル補助基であり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、更に式XIIIの化合物[Aはキラル補助基であり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]のキラル誘導還元によって調製してもよい(Xiang Y.B.,Snow K.,Belley M.,J.Org.Chem.,1993,58,pp993−994を参照されたい)。
【0082】
式XIIの化合物[Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式XIV:
【0083】
【化31】
【0084】
[式中、Aはキラル補助基、−OH又は−ORpであり、ここでRpは上記で定義した通りであり、そしてQは水素、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物を転換することによって、使用する反応条件によって、必要な立体配置で調製することができる(例えば、K.Koga,C.C.Wu及びS.Yamada,Tetrahedron Letters,no.25,1971,p 2283−2286、Kunz H.,Lerchen H−G.,Tetrahedron Letters,28(17)1987,pp.1873−1876を参照されたい)。
【0085】
G.式IIの化合物[Aはキラル補助基である]及び式IVの化合物[Aはキラル補助基であり、そしてQはRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式XV:
【0086】
【化32】
【0087】
[式中、Xはハロゲン又はスルホネートのような脱離基であり、そしてQは、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物を、以下の式IX:
【0088】
【化33】
【0089】
[式中、Aはキラル補助基である。]
の化合物と反応させることによって調製することができる。
アルキル化工程において、式XVの化合物を、アセトニトリル、DMF又はジクロロメタンのような不活性溶媒中の、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、LDA、ブチルリチウム又はLHMDSのような一つ又はそれ以上に塩基の存在中で、適当な温度及び時間で式IXの化合物と反応させる。反応は、文献中で既知の標準的な方法で行うことができる。(例えば、Pearsson W.H.,Cheng M.C.,J.Org.Chem.,51(19)1986,3746−3748、Myers A.G.,Yang B.H.,Gleason J.L.,J.Am.Chem.Soc.1994,116,pp9361−9362、Negrete G.R.,Konopelski J.P.,Tetrahedron Assymetry,2,2,pp.105−108、Davies S.G.,Sanganee H.J.,Tetrahedron Assymetry,6,3,pp.671−674,1995、Hulin B.,Newton L.S.,Lewis D.M.,Genereux P.E.,Gibbs E.M.,Clark D.A.,J.Med.Chem.39,3897−3907(1996)及びSavignac M.,Durand J−O,Genet J−P,Tetrahedron Assymetry,5,4,pp.717−722,1994を参照されたい)。
【0090】
式XVの化合物[Xはハロゲン又はスルホネートのような脱離基であり、そしてQは、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、以下の式XVI:
【0091】
【化34】
【0092】
[式中、Qは、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである。]
の化合物から、当業者に既知の標準的な方法を使用して調製することができる。
【0093】
式XVIの化合物[Qは、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、式VIIIの化合物[Qは、−CH2CH2Ph−4−OSO2CH3又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]の、当業者に既知の標準的方法による還元によって調製することができる。
【0094】
H.式Iの本発明の化合物及び式IVの化合物[Aは−OHであり、そしてQは水素又はRqであり、ここでRqは上記で定義した通りである]は、そのラセミ体の分割によって調製することができ、そして所望する場合、引き続いて中和する。分割は、式Iの本発明の化合物又は式IVの化合物のいずれかからなるラセミ体の塩及びキニンにようなキラル塩基の、酢酸エチル又はトルエンのような不活性溶媒中の分離性の結晶化によって行うことができる(例えば、Duhamel P.,Duhamel L.,Danvy D.,Plaquevent J.C.,Giros B.,Gros C.,Schwartz J.C.,Lecomte J.M.,US5136076、Stephani R.,Cesare V.,J.Chem.Ed.,10,1997,p.1226及びYamamoto M.,Hayashi M.,Masaki M.,Nohira H.,Tetrahedron Assymetry,2,6,pp.403−406,1991を参照されたい)。
【0095】
本発明の化合物は、その反応混合物から慣用的な技術を使用して分離してもよい。
当業者は、本発明の化合物を、別の方法及びある場合には更に都合のよい方法で得るために、本明細書中で先に記載した個々の操作工程を異なった順序で行ってもよいこと及び/又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行ってもよい(即ち、化学的成分置換は、本明細書中で先に記載した特定の反応に伴なうものとは、異なった中間体に行ってもよい)ことを認識するであろう。
【0096】
先に記載した調製方法A−Hのいずれにおいても、必要な場合には、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性の基は、保護基Rp又はRqを使用して、Greene及びWutsによる標準的な教本“Protective groups in Organic Synthesis”第2版(1991)に記載されているように保護してもよい。保護基Rp又はRqは、またWang樹脂又は塩化2−クロロトリチル樹脂のような樹脂であってもよい。反応基の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの前又は後で行ってもよい。保護基は、当業者のとって公知の技術によって除去してもよい。
【0097】
“不活性溶媒”の表現は、出発物質、試薬、中間体又は産物と、所望する産物の収率に悪影響を与えるような反応をしない溶媒を指す。
他に記載され又は示されない限り、キラル補助基の用語は、キラルアルコール又はアミン、例えば、(−)−メントール、(+)−イソメントール、(−)−ノルネオール、(R)−2−フェニルグリシノール、(S)−2−フェニルグリシノール、(R)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン又は(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンのようなキラル基を示し、これらはカルボニル基に結合した場合、対応する酸に容易に切断することができる。
【0098】
中間体
本発明の式Iの化合物を調製する場合、以下の式IV:
【0099】
【化35】
【0100】
[式中、Qは水素であり、Aは、−OH又は−ORpであり、ここでRpは保護基、例えば、エチルであるか、或いはAは、キラルアミン、例えば(R)−フェニルグリシノール、又はメントールのようなキラルアルコール、又は(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンのようなキラルオキサゾリジンのようなキラル補助基である。]
の中間体は、特に有用である。これは先に記載したように調製される。同じ表題で、本発明の最終化合物の調製のための中間体としての使用について、記載される。
【0101】
医薬調製物
本発明の化合物は、通常経口、非経口、静脈、口内、直腸、膣、経皮及び/又は鼻腔経路経由及び/又は吸入経由で、遊離酸又は医薬的に受容可能な有機又は無機塩基の付加塩のいずれかとして、有効成分を含む医薬調製物の形で、医薬的に受容可能な投与形態で投与される。疾患及び治療される患者並びに投与の経路によって、組成物は異なった投与量で投与してもよい。
【0102】
本発明の化合物は、高血圧症、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病及び肥満症のようなアテローマ性動脈硬化症の発生及び進行に伴なう疾患の治療に有用である、他の治療剤と更に組み合わせてもよい。
【0103】
ヒトの医療的処置における、本発明の化合物の一日当たりの適当な投与量は、体重当たり約0.005−5mg/kg、好ましくは体重当たり0.01−0.5mg/kgである。
【0104】
本発明の更なる側面によれば、所望による医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤及び/又は担体との混合物中の、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその誘導体を含む医薬製剤が提供される。
【0105】
薬理学的特性
本発明の式(I)の化合物は、インスリンに対する低下した感受性(インスリン抵抗性)及び関連する代謝疾患に伴なう臨床的状態の予防及び/又は治療に適応されるであろう。これらの臨床的状態は、制約されるものではないが、特徴としてインスリン抵抗性と共に発現する、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症(インスリン非依存性糖尿病(NIDDM))及び異常脂質血症(血漿リポタンパク質障害)を含むであろう。表現型Bのアテローム発生リポタンパク質の形態としてもまた知られるこの異常高脂質血症は、適度に高い非エステル化脂肪酸、高い超低比重リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質(HDL)コレステロール及び少量の密な低比重リポタンパク質(LDL)の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物による治療は、アテローマ性動脈硬化症に伴なう、心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾患の状態は、心筋梗塞、脳血管性疾患及び下肢の末梢動脈不全症の原因となる大血管障害を含む。そのインスリン感作効果のために、式(I)の化合物は、更に腎臓病及び網膜損傷の原因となる微小血管障害のような、糖尿病の慢性の高血糖症に伴なう臨床状態の進行を軽減させることも期待される。更にこの化合物は、多嚢胞性卵巣症症候群のような、心臓血管系以外のインスリン抵抗性に伴なう各種の状態の治療に、有用かもしれない。本発明の化合物は、驚くほど良好な治療効果及び薬物動態学的特性を伴ない、そして望ましくない体重増加を伴なわない、非毒性インスリン感作剤である。
【0106】
一般的実験方法
1H NMR及び13C NMRの測定は、それぞれ300、400及び500MHzの1H周波数並びにそれぞれ75、100及び125MHzの13C周波数で操作される、BRUKER ACP300並びにVarian UNITYプラス400及び500分光計で行った。
【0107】
他に明記しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準としたppmで与えられる。
実験実施例
実施例1
(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸。
【0108】
a)メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル
p−ヒドロキシフェネチルアルコール(15g;0.108mole)を、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(27.3g;0.27mole)を加え、引き続いてジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル(27.2g;0.239mole)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温に達するまで放置し、次いで室温で撹拌し、そして引き続いてTLCを行った。反応混合物を濾過し、そして濾液を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで真空中で蒸発して、28g(88%収率)のメタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチルを得た。
【0109】
【化36】
【0110】
b)メタンスルホン酸4−[2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル]フェニル
メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル(30g;0.102mole)を、アセトニトリル中に溶解し、そしてアセトニトリル中の、p−ヒドロキシベンズアルデヒド(31.1g;0.255mole)及び炭酸カリウム(41.46g;0.3mole)の混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を、メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチルが消費されるまで還流した。塩を濾過して除去し、溶媒を真空中で蒸発し、ジクロロメタンを加え、そして有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発した後、シリカゲルのクロマトグラフィーのジクロロメタンを溶出剤として使用した精製により、21.6g(66%収率)のメタンスルホン酸4−[2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル]フェニルを得た。
【0111】
【化37】
【0112】
c)2−エトキシ−3−{4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン(9g;78mmole)を、クロロホルム(300ml)中の、メタンスルホン酸4−[2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル]フェニル(27g;84.2mmole)及び塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキシエチル)トリフェニルホスホニウム(30g;72mmole)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣にジエチルエーテルを加え、そして不溶物を濾過して除去した。更にジエチルエーテルを加え、そして混合物を再び濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして溶媒を蒸発した。残渣をエタノールから再結晶化して、20.2g(64.6%収率)の2−エトキシ−3−{4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチルエステルを得た。
【0113】
【化38】
【0114】
d)2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル
2−エトキシ−3−{4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチルエステル(1.47g;3.38mmole)を、酢酸エチル(50ml)中で、Pd/C(5%;0.75g)を触媒として使用して、常圧で3時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空中で蒸発して、2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル(1.44g;98%収率)を得た。
【0115】
【化39】
【0116】
e)2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸
水(10ml)中に溶解した、水酸化リチウム水和物(0.12g;2.82mmole)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の、2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル(1.12g;2.56mmole)の溶液にゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌した後、水(50ml)を加え、そしてテトラヒドロフランを真空中の蒸発で除去した。水の残留物を塩酸(2M)で酸性化し、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、1g(96%収率)の2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸を得た。
【0117】
【化40】
【0118】
f)(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパンアミド
乾燥したジクロロメタン(150ml)中の、2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸(10.5g;25.7mmole)の溶液を、氷浴で冷却し、そしてEDC(5.42g;28.3mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(4.8ml;28.3mmole)及びHOBtxH2O(3.82g;28.3mmole)を加えた。20分後、氷浴を取り除き、そして(R)−フェニルグリシノール(3.88g;28.3mmole)を加えた。室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン(100ml)、クエン酸(60ml;10%)及び酢酸エチルを加え、そして相を分離した。有機相をクエン酸(60ml)、重炭酸ナトリウム(2×60ml)及び食塩水(60ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物を酢酸エチル/ヘプタンで2回結晶化して、4.43gの(R)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパンアミドを得た。母液を混合し、溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル:ヘプタン(酢酸エチル25ないし100%の勾配溶出)を使用して精製して、5.14g(38%収率)の(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパンアミド及び0.51g(合計4.94g、36%収率)の(R)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパンアミドを得た。
【0119】
【化41】
【0120】
g)(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸
(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパンアミド(4.49g;8.59mmole)、濃硫酸(12.5ml)、ジオキサン(50ml)及び水(50ml)を、80℃で6時間撹拌した。冷却後、水(100ml)を加え、そして産物をジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。有機相を混合し、そして食塩水(60ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘプタン:酢酸エチル:酢酸(10:10:1)を勾配溶出剤として使用し、そしてトルエンと共沸蒸留して、2.78g(79%収率)の(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸を得た。
【0121】
【化42】
【0122】
実施例2
(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸
a)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン(33g;0.286mole)を、ジクロロメタン(600ml)中の、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(59.1g;0.278mole)及び塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキシエチル)(トリフェニル)ホスホニウム(101.8g;0.237mole)の溶液に0℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残渣を重亜硫酸ナトリウム(飽和水溶液)及びジエチルエーテルと一晩撹拌した。固形物を濾過して除去し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー及びイソプロパノールからの結晶化により精製して、66.8g(86.3%収率)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
【0123】
【化43】
【0124】
b)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エチルエステル
3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステル(0.5g;1.5mmole)を、メタノール(20ml)中で木炭上のロジウムを触媒(5%、50mg)として使用して、常圧で水素化した。粗産物をクロマトグラフィーでヘプタン:酢酸エチル(5:1)を溶出剤として使用して精製して、50mg(10%収率)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【0125】
【化44】
【0126】
c)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸
水(150ml)に溶解した水酸化リチウム水和物(7.4g;177mmole)を、ジオキサン(150ml)中の、3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エチルエステル(23.25g;70.8mmole)の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、ジオキサンを真空中で蒸発し、水を加え、そして混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を塩酸(1M)で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発して、21.1g(99.2%収率)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸を得た。
【0127】
【化45】
【0128】
d)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミド
乾燥したジクロロメタン(30ml)中の、3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸(2.92g;9.74mmole)の溶液を、氷浴で冷却し、そしてEDC(2.03g;10.61mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(1.84ml;10.61mmole)及びHOBtxH2O(1.43g;10.61mmole)を加えた。30分後氷浴を取り外し、そして(R)−フェニルグリシノール(1.46g;10.61mmole)を加えた。室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル(100ml)を加え、そして混合物を硫酸水素カリウム(1M)、飽和重炭酸ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物をシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル:ヘプタンを使用して精製して、1.5g(37%収率)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミド及び1.25g(31%収率)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(R)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミドを得た。
【0129】
【化46】
【0130】
e)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシプロパン酸
3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシ−N−(2−ヒドロキシ−(R)−1−フェニルエチル)プロパンアミド(8.9g;21.22mmole)を、水(104ml)中の濃硫酸(27ml)及びジオキサン(104ml)で、90℃で5時間加水分解した。反応混合物を水(220ml)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして溶媒を真空中で蒸発して、6.85gの3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(S)−エトキシプロパン酸及び(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸の混合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
【0131】
【化47】
【0132】
f)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシプロパン酸エチルエステル
塩化水素(ガス)を、エタノール(400ml)中の、3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(S)−エトキシプロパン酸(6.85g)の溶液を通して泡状で流した。塩化チオニル(2ml、27.4mmole)をゆっくりと加え、そして反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発して、8gの3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシプロパン酸エチルエステル及び(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステルの混合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
【0133】
【化48】
【0134】
g)(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル
3−(4−ベンジルオキシフェニル)−(S)−2−エトキシプロパン酸エチルエステルを、酢酸エチル中で、Pd/Cを触媒として使用して、常圧で2時間水素化した。シリカゲルのクロマトグラフィーでトルエン:酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、3.83g(3工程の収率76%)の(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステルを得た。
【0135】
【化49】
【0136】
h)(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル
アセトニトリル(11.8ml)中の、メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル(実施例1aに記載した)(2.41g;8.14mmole)溶液を、アセトニトリル(50ml)中の、(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(1.3g;5.46mmole)、炭酸カリウム(2.26g;16.4mmole)及び硫酸マグネシウム(1g)の混合物に加えた。反応混合物を19時間還流した。更にメタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル(0.8g;2.73mmole)を加え、そして反応混合物を更に25時間還流した。固形物を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で蒸発して、3.6gの(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステルを得た。
【0137】
i)(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸
水(6ml)中に溶解した、水酸化リチウム水和物(0.229g;5.45mmole)を、テトラヒドロフラン(50ml)及び水(10ml)中の、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチルエステル(2.29g;5.24mmole)の混合物に、5℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、5℃で2.5時間、20℃で3時間、0℃で15時間、そして20℃で3.5時間撹拌した。更に水(1ml)に溶解した水酸化リチウム水和物(44mg、1.05mmole)を、10℃で加えた。更に10℃で21.5時間撹拌した後、更に水(1ml)に溶解した水酸化リチウム水和物(44mg;1.05mmole)を加えた。反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、そして次いで2℃で67時間保持した。テトラヒドロフランを真空中で蒸発し、そして次いで水及び酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過して除去し、そして濾液の相を分離した。水相を酢酸エチルで2回洗浄し、塩酸(2M;3.2ml)で酸性化し、そして酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機相を水で2回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、1.9g(2工程で72%収率)の(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸を得た。
【0138】
【化50】
【0139】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的な活性を、Umea ob/ob系の肥満糖尿病マウスで試験した。マウスのグループに、試験化合物を胃管注入により一日一回7日間与えた。実験の最終日に、マウスに絶食状態で投与した2時間後に麻酔をかけ、そして切開した動脈から血液を採取した。血漿をグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度について分析した。同年齢の処置を受けない肥満糖尿病マウスのグループを、対照として使用した。マウスの体重を実験の前と後で測定し、そして体重の増加を対照マウスの体重の増加と比較した。試験グループのマウスのグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度の個々の値は、対照グループの対応する値のパーセントとして表現した。
【0140】
所望の“治療効果”を、グルコース、インスリン及びトリグリセリドの三つの変数の対照マウスの濃度以下への平均減少パーセントとして計算した。本発明の試験化合物の治療効果を、100μmol/kgの経口投与量で7日間胃管注入により投与された、従来の技術の化合物であるトログリタゾンの同様な効果と比較した。
【0141】
本発明の試験化合物の優れた効果は、同一の経口投与量を与えた場合のトログリタゾンと比較して、特許請求の化合物の増大した効能及び効果を証明する。
略語
NIDDM インスリン非依存性糖尿病
VLDL 超低比重リポタンパク質
HDL 高比重リポタンパク質
ISL インスリン抵抗性症候群
PPAR ペルオキシソーム増殖体活性化受容体
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
ADDP アゾジカルボニルジピペリジン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDCxHCl 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
HBTU ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
TBTU テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
ByBop ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TEA トリエチルアミン
DiPEA ジイソプロピルエチルアミン
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
COD シクロオクタジエン
LAD リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミン
TLC 薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
Pd/C 木炭上のパラジウム
HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
m 多重線
t 三重線
s 単一線
d 二重線
q 四重線
quint 五重線
br 広幅線
dm 二重線の多重線
rac ラセミ体
Claims (16)
- 治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 有効成分として請求項1に記載の化合物を、所望により医薬的に受容可能な担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に含む、医薬製剤。
- インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療が、そのような状態の異常脂質血症(dyslipidaemia)の予防及び/又は治療である、請求項12に記載の使用。
- 前記インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療が、インスリン非依存性糖尿病の高血糖症の予防及び/又は治療である、請求項12に記載の使用。
- 有効成分が請求項1に記載の化合物である、インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び/又は治療に使用するための医薬製剤。
- (S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸である化合物。
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