DE69910203T2 - Neue 3-aryl-2-hydroxypropionsäure-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues 3-Aryl-2-hydroxypropionsäure-Derivat, ein Verfahren und ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer derartigen Verbindung mit Nutzen bei klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz einhergehen, Verfahren zur therapeutischen Verwendung des Derivats und das Derivat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bei vielen Personen mit oder ohne Diabetes mellitus ist Insulinresistenz anzutreffen, welche als verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Insulin im gesamten Körper oder in einzelnen Geweben, wie Skelettmuskel, Myokard, Fett und Leber, definiert ist. Das Insulinresistenzsyndrom (IRS) bezieht sich auf einen Cluster von Manifestationen mit begleitender Hyperinsulinämie, möglicherweise insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM); arterieller Hypertonie; zentraler (viszeraler) Adipositas; Dyslipidämie, die in Form von gestörten Lipoproteinspiegeln beobachtet wird, welche in der Regel durch erhöhte Konzentrationen an VLDL (Very Low Density Lipoproteins = Lipoproteine sehr niedriger Dichte) und verringerte Konzentrationen an HDL (High Density Lipoproteins = Lipoproteine hoher Dichte) gekennzeichnet ist, und verringerter Fibrinolyse.
  • Bei neueren epidemiologischen Forschungsarbeiten hat sich herausgestellt, daß Personen mit Insulinresistenz ein stark erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität laufen und insbesondere an Myokardinfarkt und Schlaganfall leiden. Bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus verursachen diese mit Atherosklerose in Zusammenhang stehenden Zustände bis zu 80% aller Todesfälle.
  • In der klinischen Medizin ist gegenwärtig noch nicht allgemein bekannt, daß man bei IRS die Insulinempfindlichkeit erhöhen und so die Dyslipidämie, von der angenommen wird, daß sie das beschleunigte Fortschreiten der Atherosklerose verursacht, korrigieren muß.
  • Des weiteren steht derzeit keine Pharmakotherapie zur Verfügung, mit der die mit IRS einhergehenden metabolischen Störungen hinreichend korrigiert werden können. Bisher konzentrierte man sich bei der Behandlung von NIDDM auf die Korrektur der mit der Krankheit einhergehenden gestörten Regulierung des Kohlenhydratmetabolismus. Zur Blutzuckernormalisierung bedient man sich häufig der Stimulierung der endogenen Insulinsekretion mit Sekretagoga, wie Sulfonylharnstoffen, und gegebenenfalls der Verabreichung von exogenem Insulin, was jedoch allenfalls die Insulinresistenz weiter verstärkt und weder andere Manifestationen von IRS korrigiert noch die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringert. Darüber hinaus birgt eine derartige Behandlung ein beträchtliches Risiko von Hypoglykämie mit den damit einhergehenden Komplikationen.
  • Andere therapeutische Strategien konzentrierten sich auf Aberrationen des Metabolismus oder der Resorption von Glucose, einschließlich Biguaniden, wie Methformin, oder Glucosidase-Inhibitoren, wie Acarbose. Diese Mittel waren zwar in gewissem Maße wirksam, jedoch ist ihre begrenzte klinische Wirkung mit Nebenwirkungen verbunden.
  • Bei einer neuen therapeutischen Strategie verwendet man Insulinsensibilisierer, wie die Thiazolindione, die zumindest teilweise ihre Wirkungen über einen antagonistischen Einfluß auf nukleare Rezeptoren vermitteln. Der Prototyp in dieser Klasse ist Ciglitazon. In Tiermodellen von IRS scheinen diese Verbindungen die Insulinresistenz und die damit einhergehende Hypertriglyceridämie und Hyperinsulinämie sowie Hyperglykämie bei Diabetes durch Verbesserung der Insulinempfindlichkeit über eine Wirkung auf den Transport und die Verarbeitung von Lipiden, die zu einer erhöhten Insulinwirkung in Skelettmuskel-, Leber- und Fettgewebe führt, zu korrigieren.
  • Ciglitazon sowie später beschriebene Thiazolidindione in der klinischen Entwicklung wurden entweder wegen angeblicher unannehmbarer Toxizität aufgegeben oder zeigen eine unzureichende Wirksamkeit. Daher besteht Bedarf an neuen und besseren Verbindungen mit insulinsensibilisierenden Eigenschaften.
  • Stand der Technik
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    und bestimmte Derivate davon, die in der US 5 306 726 und der WO 91/19702 beschrieben werden, sollen zur Verwendung als hypoglykämische und hypocholesterinämische Mittel und gemäß der US 5 232 945 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie geeignet sein.
  • In der AU 650 429 werden strukturverwandte Verbindungen beschrieben, die aber andere Eigenschaften haben sollen, nämlich diuretische Eigenschaften, blutdrucksenkende Eigenschaften, der Thrombozytenaggregation entgegenwirkende Eigenschaften und Antilipoxygenase-Eigenschaften.
  • In der EP 139 421 werden Verbindungen beschrieben, die zur Herabsetzung des Blutlipid- und Blutzuckerspiegels befähigt sind. Zu diesen Verbindungen gehört Troglitazon, eine Verbindung, die es für die Behandlung von NIDDM oder verringerter Glucosetoleranz bis zur Marktreife gebracht hat.
  • Darstellung der Erfindung
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß die neue Verbindung (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure der Formel I
    Figure 00040001
    bei Zuständen, die mit Insulinresistenz einhergehen, wirksam ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Solvate, wie z. B. Hydrate, und kristalline Formen der Verbindung der Formel I.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung soll der Begriff "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" solche Salze wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium, Lithium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium, Barium und Magnesium), Aluminium-, Zink- und Bismutsalze, Ammoniumsalze, Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, und Salze mit organischen Aminen, wie Ethanolamin, Ethylendiamin, Triethanolamin, Benzylphenethylamin, Diethylamin, Tromethamin, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Meglumin, Procain, Clemizol und Piperazin, einschließen, aber nicht darauf beschränkt sein.
  • In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder eine gegebene chemische Bezeichnung alle pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, kristalline Formen und Solvate davon, wie z. B. Hydrate, umfassen.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann wie nachstehend beschrieben nach einem der Verfahren A–H hergestellt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern man kann die Verbindungen auch so herstellen, wie es im Stand der Technik für strukturverwandte Verbindungen beschrieben wird.
    • A. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I kann man eine Verbindung der Formel II
      Figure 00050001
      worin A für -ORp, worin Rp eine Schutzgruppe z. B. Ethyl, bedeutet, oder eine chirale Hilfsgruppe, wie ein chirales Amin, z. B. (R)-Phenylglycinol, einen chiralen Alkohol, wie Menthol, oder ein chirales Oxzolidinon, wie (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, steht, umwandeln. Die Umwandlung kann als Hydrolyse durchgeführt werden, welche entweder sauer oder basisch sein kann und nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardmethoden oder wie im Versuchsteil beschrieben durchgeführt werden kann.
    • B. Zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder Formel II, worin A für eine chirale Hilfsgruppe oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel III
      Figure 00060001
      worin X für OH oder eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Sulfonat oder ein Halogen, steht, mit einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00060002
      worin Q für H steht und A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORP, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, umsetzen. Die Umsetzung kann entweder als Alkylierungsreaktion oder als Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden.
  • Bei einer Alkylierungsreaktion kann die Abgangsgruppe X für ein Sulfonat, wie z. B. Mesylat, Nosylat, Tosylat, oder ein Halogen, wie z. B. Brom oder Iod, stehen. Die Verbindungen der Formel III und IV werden in ungefähr äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuß einer der beiden Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Isopropanol oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, auf Rückflußtemperatur erhitzt.
  • Die Mischung wird über den erforderlichen Zeitraum, in der Regel zwischen 0,5 und 24 h, erhitzt, wonach bei der Aufarbeitung in der Regel zur Abtrennung von festem Salz filtriert, eingedampft, neutralisiert (wenn A=OH) und mit Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Essigsäureethylester oder Diethylether, extrahiert wird. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls gereinigt, z. B. durch Umkristallisieren oder nach standardmäßigen chromatographischen Methoden.
  • Die Mitsunobu-Reaktion kann nach Standardmethoden oder wie beispielsweise in Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34, 1639–1642 (1993), oder 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, S. 1, beschrieben durchgeführt werden. Bei Anwendung der Mitsunobu-Reaktion darf A nicht für -OH stehen.
  • In einer typischen Mitsunobu-Reaktion vermischt man eine Verbindung der Formel III, worin die Gruppe X für eine Hydroxylgruppe steht, und eine Verbindung der Formel IV in ungefähr äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuß einer der beiden Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran. Man gibt einen leichten molaren Überschuß von 1–4 Äquivalenten eines Azodicarboxylats, wie z. B. DEAD oder ADDP, und ein Phosphin (1–4 Äquivalente), wie z. B. Tributylphosphin oder Triphenylphosphin, zu und rührt den Ansatz bei einer so hohen Temperatur – beispielsweise Raumtemperatur – und über einen so langen Zeitraum (1– 24 Stunden), daß man Produkt erhält, welches nach standardmäßigen Literaturmethoden aufgearbeitet und gegebenenfalls gereinigt werden kann, z. B. nach standardmäßigen chromatographischen Methoden.
  • Die Verbindung der Formel III kann der Durchschnittsfachmann nach Standardmethoden aus im Handel erhältlichen Edukten oder wie im Versuchsteil beschrieben herstellen.
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel IV, worin Q für H steht und A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORP, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man wie nachstehend im Versuchsteil beschrieben verfahren oder eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00080001
    worin Q für Rq steht, wobei Rq für eine Schutzgruppe, z. B. Benzyl, steht und A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, umwandeln.
    • C. Zur Herstellung der Verbindung der Formel II, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht, und der Verbindung der Formel IV, worin A für eine chirale Hilfsgruppe und Q für Wasserstoff oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man die Verbindung der Formel V
      Figure 00080002
      worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, einer Diastereoisomerentrennung unterwerfen. Die Trennung der Diastereomere kann entweder durch Kristallisation oder durch Chormatographie erfolgen. Die chromatographische Trennung kann wie im Versuchsteil beschrieben durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel V, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00090001
    worin Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq steht und Rx für Wasserstoff oder Rp steht, wobei Rq und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandeln, beispielsweise indem man sie mit einem chiralen Amin oder einem chiralen Alkohol umsetzt.
  • Wenn A für ein chirales Amin steht, kann man zur Herstellung der Verbindung der Formel V eine Verbindung der Formel VI beispielsweise in Gegenwart eines Peptidkupplungssystems (z. B. EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop oder Oxalylchlorid in DMF), einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, DMAP, TEA oder DIPEA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Acetontril oder DMF) nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben mit einem chiralen Amin, wie z. B. (R)-Phenylglycinol, umsetzen.
  • Wenn A für einen chiralen Alkohol steht, kann man zur Herstellung der Verbindung der Formel V unter Verwendung eines chiralen Alkohols, wie z. B. Menthol, anstelle eines chiralen Amins, analog vorgehen oder nach der Mischanhydrid-Methode mit Pivaloylchlorid und dem Lithiumsalz des chiralen Alkohols verfahren.
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel V, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, und der Verbindung der Formel VI, worin Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq steht und Rx für Wasserstoff oder Rp steht, wobei Rq und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, kann man eine Verbindung der Formel VII
    Figure 00100001
    worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, reduzieren und danach gegebenenfalls Schutzgruppen abspalten.
  • Die Reduktion des Olefins kann nach einer der zahlreichen zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bekannten Reduktionsmethoden erfolgen, wie z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder Wasserstoffüberträgers, wie z. B. 2,5-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester.
  • Die katalytische Hydrierung kann in Alkohol, Cellosolven, protischen polaren organischen Lösungsmitteln, Ethern, niederen aliphatischen Säuren und insbesondere in Methanol, Ethanol, Methoxyethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Essigsäureethylester oder Essigsäure für sich alleine oder im Gemisch durchgeführt werden. Beispiele für verwendete Katalysatoren sind Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle, Platinoxid oder Wilkinson-Katalysator. Diese Reaktion kann je nach der Reaktivität der beabsichtigten Reaktion bei verschiedenen Temperaturen und Drücken durchgeführt werden.
  • Im Fall einer Wasserstoffübertragungsreaktion mit 2,5-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester kann man die Reaktion durchführen, indem man äquimolare Mengen der Reaktanden vermischt und die Mischung unter Inertatmosphäre oder Vakuum bis zum Schmelzen (140–250°C) erhitzt.
  • Die Verbindung der Formel VII, worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORP, worin RP die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann durch eine Kondensationsreaktion, wie z. B. einer Knoevenagel- oder Wittig-Reaktion, einer Carbonylverbindung der Formel VIII
    Figure 00110001
    worin Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00110002
    worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, oder einer Verbindung der Formel X
    Figure 00120001
    worin A für eine chirale Hilfsgruppe oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und L1 = L2 = L3 für Phenyl stehen oder L1 = L2 für -O-Alkyl stehen und L3 für = 0 steht, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder durch eine Arylierungsreaktion, wie sie beispielsweise in Cacchi S., Ciattini P. G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28 (28) 1987, S. 3039–3042, beschrieben wird, hergestellt werden.
  • Beim Kondensationsschritt vermischt man ungefähr äquimolare Reaktandenmengen in Gegenwart einer Base, um die Olefinverbindung bereitzustellen. Dieser Schritt kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Schmelzpunkt der Mischung durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann der Zusatz eines Dehydratisierungsmittels notwendig sein, um die olefinische Verbindung zu erhalten.
  • Bei einer typischen derartigen Reaktion vermischt man die Verbindungen der Formel VIII und Formel IX in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Dann gibt man bei einer niedrigen Temperatur, d. h. –20°C, langsam wasserfreies Kalium-tert.-butoxid zu. Der Ansatz wird mit Essigsäure gequencht. Das Rohprodukt wird isoliert, in Toluol wieder gelöst und in einer Dean-Stark-Apparatur mit p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und das Produkt nach Standardmethoden isoliert und gereinigt (siehe Groger T., Waldmann E., Monatsh. Chem. 89, 1958, S. 370).
  • Der Kondensationsschritt könnte auch als Wittig-Reaktion (siehe beispielsweise Comprehensive Organic Synthesis, Band 1, S. 755–781, Pergamon Press) oder wie im Versuchsteil beschrieben durchgeführt werden. Bei einer typischen derartigen Reaktion werden ungefähr äquimolare Mengen an Reaktanden der Formel VIII und Formel X in Gegenwart einer Base, wie z. B. Tetramethylguanidin oder Kaliumcarbonat, in 1-5fachem molarem Überschuß gerührt. Dieser Schritt kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan oder Acetonitril, und bei einer geeigneten Temperatur (–10°C bis +60°C) und über einen ausreichend langen Zeitraum durchgeführt werden.
  • Wenn Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 steht, kann man die Verbindung der Formel VIII durch Kuppeln einer Verbindung der Formel III, worin X für -OH oder eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Sulfonat oder ein Halogen, steht, mit einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00130001
    herstellen.
  • Wenn X für eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Sulfonat oder ein Halogen, steht, kann man die Reaktion als Alkylierungsreaktion wie oben beschrieben durchführen, und wenn X für -OH steht, kann man die Reaktion als Mitsunobu-Reaktion wie oben beschrieben durchführen.
    • D. Zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder Formel II, worin A für -ORP steht und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, und der Verbindung der Formel IV, worin A für OH oder -ORp und Q für H oder Rq steht, wobei Rp und Rq die oben angegebene Bedeutung besitzen, kann man die Verbindung der Formel V
      Figure 00140001
      worin A für -OH oder -ORP und Q für H, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq steht, wobei Rp und Rq die oben angegebene Bedeutung besitzen, einer Enantiomerentrennung, wie z. B. einer chiralen Chromatographie, unterwerfen.
    • E. Zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin A für eine chirale Hilfsgruppe oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, und der Verbindung der Formel IV, worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel VII
      Figure 00140002
      worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, asymmetrisch reduzieren.
  • Die asymmetrische Reduktion kann nach einer der vielen zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bekannten Reduktionsmethoden erfolgen, wie z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten chiralen Katalysators, wie z. B. Rh-BINAP oder [Et-DuPHOS-Rh(COD)], oder katalytishe Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie z. B. Palladium auf Kohle, unter Verwendung der chiralen Hilfsgruppe zur Induktion der Asymmetrie.
  • Die katalytische Hydrierung kann in verschiedensten Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Cellosolven, protischen polaren organischen Lösungsmitteln, Ethern, niederen aliphatischen Säuren und insbesondere in Methanol, Ethanol, Methoxyethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Essigsäureethylester oder Essigsäure für sich alleine oder im Gemisch durchgeführt werden. Die Umsetzung kann je nach der Reaktivität der beabsichtigten Reaktion bei verschiedenen Temperaturen und Drücken durchgeführt werden.
    • F. Zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin A für eine chirale Hilfsgruppe oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, und der Verbindung der Formel IV, worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel XII
      Figure 00150001
      worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORP, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, mit der je nach den angewandten Reaktionsbedingungen geforderten Stereochemie alkylieren.
  • Die Alkylierung kann mit verschiedenen Alkylierungsmitteln, wie z. B. Ethylhalogenid oder Diethylsulfat durchgeführt werden (siehe beispielsweise Benedict D. R., Bianchi T. A., Cate L. A., Synthesis (1979), S. 428–429, Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P. J., Asensio G., Synthesis (1983), S. 53–55, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59, 2481, S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445–498, oder Survey of Organic Synthesis, Band 1, Wiley-Interscience 1970, NY, S. 285–328).
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel XII, worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORP, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstof f, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00160001
    worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, asymmetrisch reduzieren.
  • Die asymmetrische Reduktion kann nach einer der vielen zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen bekannten Reduktionsmethoden erfolgen (siehe Flynn G. A., Beight D. W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, S. 423–426).
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel XII, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man auch eine Verbindung der Formel XIII, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, einer induzierten chiralen Reduktion unterwerfen (siehe Xiang Y. B., Snow K., Belley M., J. Org. Chem., 1993, 58, S. 993–994).
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel XII, worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel XIV
    Figure 00170001
    worin A für eine chirale Hilfsgruppe, -OH oder -ORp, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und Q für Wasserstoff, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder R4, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, mit der je nach den angewandten Reaktionsbedingungen geforderten Stereochemie umwandeln (siehe beispielsweise K. Koga, C. C. Wu und S. Yamada, Tetrahedron Letters, Nr. 25, 1971, S. 2283–2286, Kunz H., Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28 (17) 1987, S. 1873–1876).
    • G. Zur Herstellung der Verbindung der Formel II, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht, und der Verbindung der Formel IV, worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht und Q für Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel XV
      Figure 00180001
      worin X für eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogen oder Sulfonat, steht, und Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, mit einer Verbindung der Formel IX
      Figure 00180002
      worin A für eine chirale Hilfsgruppe steht, umsetzen.
  • Im Alkylierungsschritt wird die Verbindung der Formel XV in Gegenwart einer oder mehrerer Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat, Triethylbenzylammoniumchlorid, Natriumhydrid, LDA, Butyllithium oder LHMDS, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, DMF oder Dichlormethan, bei einer geeigneten Temperatur und über einen geeigneten Zeitraum mit einer Verbindung der Formel IX umgesetzt. Die Umsetzung kann nach literaturbekannten Standardmethoden durchgeführt werden (siehe beispielweise Pearsson W. H., Cheng M. C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746–3748, Myers A. G., Yang B. H., Gleason J. L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, S. 9361–9362, Negrete G. R., Konopelski J. P., Tetrahedron Assymetry, 2, 2, S. 105–108, 1991, Davies S. G., Sanganee H. J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, S. 671–674, 1995, Hulin B., Newton L. S., Lewis D. M., Genereux P. E., Gibbs E. M., Clark D. A. J. Med. Chem. 39, 3897–3907 (1996), und Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5, 4, S. 717–722, 1994).
  • Die Verbindung der Formel XV, worin X für eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogen oder Sulfonat, steht, und Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardmethoden aus einer Verbindung der Formel XVI
    Figure 00190001
    worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindung der Formel XVI, worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man eine Verbindung der Formel VIII, worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardmethoden reduzieren.
    • H. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I und der Verbindung der Formel IV, worin A für -OH steht und Q für Wasserstoff oder Rq, worin Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, kann man das Racemat davon spalten und gegebenenfalls danach neutralisieren.
  • Die Spaltung kann durch separative Kristallisation eines Salzes aus dem Racemat der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder der Verbindung der Formel IV und einer chiralen Base, wie z. B. Chinin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäureethylester oder Toluol, durchgeführt werden (siehe beispielsweise Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J. C., Giros B., Gros C., Schwartz J. C., Lecomte J. M., US 5136076 , Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., 10, 1997, S. 1226, und Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, S. 403–406, 1991).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
  • Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die oben aufgeführten einzelnen Verfahrensschritte in anderer Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Reaktionen in einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (z. B. kann man chemische Transformationen an anderen Zwischenprodukten durchführen, als sie oben einer bestimmten Reaktion zugeordnet worden sind).
  • Bei jedem der obigen Herstellungsverfahren A–H kann man gegebenenfalls Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder andere reaktive Gruppen mit einer Schutzgruppe Rp oder Rq schützen, wie in dem Standardwerk "Protective groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), von Greene und Wuts beschrieben. Bei der Schutzgruppe Rp oder Rq kann es sich auch um ein Harz handeln, wie z. B. ein Wang-Harz oder 2-Chlortritylchlorid-Harz. Die Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen kann vor oder nach einem beliebigen der oben beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen. Schutzgruppen können nach dem Fachmann gut bekannten Methoden abgespalten werden.
  • Unter einem "inerten Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das keine die Ausbeute des gewünschten Produkts beeinträchtigende Reaktion mit den Edukten, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten eingeht.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff chirale Hilfsgruppe eine chirale Gruppe, wie z. B. einen chiralen Alkohol oder ein chirales Amin, beispielsweise (–)-Menthol, (+)-Isomenthol, (–)-Norneol, (R)-2-Phenylgylcinol, (S)-2-Phenylglycinol, (R)-4-Phenyl-2- oxazolidinon oder (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, die bei Anbindung an eine Carbonylgruppe leicht wieder abgespalten werden kann, wobei man die entsprechende Säure erhält.
  • Zwischenprodukte
  • Zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I ist ein Zwischenprodukt der Formel IV
    Figure 00210001
    worin Q für Wasserstoff steht und A für -OH oder -ORP, worin RP eine Schutzgruppe, z. B. Ethyl, bedeutet, oder für eine chirale Hilfsgruppe, wie z. B. ein chirales Amin, z. B. (R)-Phenylglycinol, oder einen chiralen Alkohol, wie z. B. Menthol, oder ein chirales Oxazolidinon, wie z. B. (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, steht, besonders gut geeignet. Es wird wie oben beschrieben hergestellt. Unter derselben Überschrift wird seine Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Endverbindung beschrieben.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt normalerweise auf oralem, parenteralem, intravenösem, bukkalem, rektalem, vaginalem, transdermalem und/oder nasalem Wege und/oder per Inhalation in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Säure oder als pharmazeutich unbedenkliches organisches oder anorganisches Basenadditionssalz in einer pharmazeu tisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Je nach zu behandelnder Erkrankung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in variierenden Dosen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch mit anderen Therapeutika, die zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von Atherosklerose einhergehen, wie z. B. Hypertonie, Hyperlipidämien, Dyslipidämien, Diabetes und Adipositas, geeignet sind, kombiniert werden.
  • Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei etwa 0,005–5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01–0,5 mg/kg Körpergewicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet somit eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
  • Pharmakologische Eigenschaften
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) wird auf die Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit verringerter Insulinempfindlichkeit (Insulinresistenz) und damit assoziierten Stoffwechselstörungen einhergehen, ausgelegt werden. Zu diesen klinischen Zuständen gehören u. a. abdominale Adipositas, arterielle Hypertonie, Hyperinsulinämie, Hyperglykämie (insulinunabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)) und die charakteristischerweise mit Insulinresistenz auftretende Dyslipidämie (Plasmalipoprotein-Störungen). Diese Dyslipidämie, die auch als atherogenes Lipoproteinprofil des Phänotyps B bekannt ist, ist durch mäßig erhöhte nichtveresterte Fettsäuren, erhöhte VLDL-Triglyceride, wenig HDL-Cholesterin und die Gegenwart von kleinen, dichten LDLs (Low Density Lipoproteins = Lipoproteine niedriger Dichte) gekennzeichnet. Es wird erwartet, daß die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung die mit Atherosklerose einhergehende kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität herabsetzt. Zu diesen kardiovaskulären Krankheitszuständen gehören zu Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit und peripherer Arterieninsuffizienz der unteren Extremitäten führende Makroangiopathien. Es wird außerdem erwartet, daß die Verbindung der Formel (I) aufgrund ihrer insulinsensibilisierenden Wirkung das Fortschreiten klinischer Zustände, die mit chronischer Hyperglykämie bei Diabetes einhergehen, wie die zu Nierenleiden und Netzhautschäden führenden Mikroangiopathien, verzögern. Des weiteren kann die Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener außerhalb des Herz-Kreislauf-Systems auftretender Zustände, die mit Insulinresistenz einhergehen, wie dem polyzystischen Ovarialsyndrom, geeignet sein. Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um einen nichttoxischen Insulinsensibilisierer mit überraschend guter therapeutischer Wirkung und überraschend guten pharmakokinetischen Eigenschaften und ohne unerwünschte Gewichtszunahme.
  • Allgemeine experimentelle Verfahrensweisen
  • Zur Durchführung der 1H-NMR- und 13C-NMR-Messungen dienten Spektrometer der Bauart BRUKER ACP 300 und Varian UNITY plus 400 und 500 mit einer 1H-Betriebsfrequenz von 300, 400 bzw. 500 MHz und einer 13C-Betriebsfrequenz von 75, 100 bzw. 125 MHz.
  • Sofern nicht anders vermerkt, sind die chemischen Verschiebungen in ppm angegeben, wobei das Lösungsmittel als interner Standard diente.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1.
  • (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäure
  • a) 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat
  • p-Hydroxyphenethylalkohol (15 g; 0,108 mol) wurde in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (27,3 g; 0,27 mol) wurde bei 0°C eine Lösung von Methansulfonylchlorid (27,2 g; 0,239 mol) in Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann bei Raumtemperatur gerührt und mittels DC verfolgt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, was 28 g (Ausbeute 88%) 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 34,8, 37, 27, 37, 31, 69,6, 122,2, 130,5, 135,8, 148,1.
  • b) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat
  • 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (30 g; 0,102 mol) wurde in Acetonitril gelöst und langsam zu einer Mischung aus p-Hydroxybenzaldehyd (31,1 g; 0,255 mol) und Kaliumcarbonat (41,46 g; 0,3 mol) in Acetonitril gegeben. Die erhalten Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis das 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat verbraucht war. Nach Abfiltrieren der Salze wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, Dichlormethan zugegeben und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 21,6 g (Ausbeute 66%) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,05–3,15 (t, 2H + s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,95 (dm, 2H); 7,2 (dm, 2H); 7,3 (dm, 2H); 7,8 (dm, 2H); 9,8 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
  • c) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}acrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat (27 g; 84,2 mmol) und (1,2-Diethoxy-2-oxyethyl)triphenylphosphoniumchlorid (30 g; 72 mmol) in Chloroform (300 ml) wurde bei 0°C langsam mit Tetramethylguanidin (9 g; 78 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, wonach unlösliches Material abfiltriert wurde. Dann wurde mehr Diethylether zugegeben und die Mischung erneut filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol wurden 20,2 g (Ausbeute 64,6%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,34–1,38 (2t, 2 × 6H, J = 7 Hz für beide), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4, 2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
  • d) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}acrylsäureethylester (1,47 g; 3,38 mmol) wurde in Essigsäureethylester (50 ml) mit Pd/C (5%; 0,75 g) als Katalysator 3 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 1,44 g (Ausbeute 98%) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,92–2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31–3,38 (m, 1H), 3,56– 3,63 (m, 1H), 3,94–3,98 (m, 1H), 4,12–4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
  • e) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester (1,12 g; 2,56 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde langsam mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,12 g; 2,82 mmol) in Wasser (10 ml) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Der Wasserrückstand wurde mit Salzsäure (2 M) angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1 g (Ausbeute 96%) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91 –2,99 (m, 1H), 3,03–3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39 –3,47 (m, 1H), 3,57–3,64 (m, 1H), 4,01–4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
  • f) (S)-2-Ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure (10,5 g; 25,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (150 ml) wurde auf einem Eisbad abgekühlt und mit EDC (5,42 g; 28,3 mmol), Diisopropylethylamin (4,8 ml; 28,3 mmol) und HOBt × H2O (3,82 g; 28,3 mmol) versetzt. Nach 20 Minuten wurde das Eisbad weggenommen und (R)-Phenylglycinol (3,88 g; 28,3 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden Dichlormethan (100 ml), Citronensäure (60 ml, 10%ig) und Essigsäureethylester zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Citronensäure (60 ml), Natriumhydrogencarbonat (2 × 60 ml) und Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Essigsäureethylester/Heptan kristallisiert, was 4,43 g (R)-2-Ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid ergab. Die Mutterlaugen wurden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan (Gradient von 25 bis 100% Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was 5,14 g (Ausbeute 38%) (S)-2-Ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenyl-ethyl)-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäureamid und 0,51 g (insgesamt 4,94 g, Ausbeute 36%) (R)-2-Ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenyl-ethyl)-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäureamid ergab.
    1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 13,9 und 7,6 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,9 und 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3, 88 (dd, 1H, J = 7,3 und 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 1 OH, J = 5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 1 NH, J = 8,2 Hz).
    13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 65,1, 67,9, 81,1, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0, 128,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2, 147,8, 157,0, 171,1.
  • g) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäure
  • (S)-2-Ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid (4,49 g; 8,59 mmol), konzentrierte Schwefelsäure (12,5 ml), Dioxan (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das Produkt mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester/Essigsäure (10 : 10 : 1) als Gradient und azeotrope Destillation mit Toluol wurden 2,78 g (Ausbeute 79%) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 und 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,9 und 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J = 9,1 und 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J = 9,1 und 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 und 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
    13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
  • Beispiel 2.
  • (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäure
  • a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-Benzyloxybenzaldehyd (59,1 g; 0,278 mol) und (1,2-Diethoxy-2-oxyethyl)(triphenyl)-phosphoniumchlorid (101,8 g; 0,237 mol) in Dichlormethan (600 ml) wurde bei 0°C mit Tetramethylguanidin (33 g; 0,286 mol) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, wonach unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde über Nacht mit Natriumhydrogensulfit (gesättigte wäßrige Lösung) und Diethylether gerührt. Nach Abfiltrieren des festen Materials wurde das Filtrat mit Diethylether extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels Flasch-Chromatographie und Kristallisation aus Isopropanol wurden 66,8 g (Ausbeute 86,3%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester erhalten.
    13C-NMR (125 MHz; CDC13): δ 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
  • b) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester (0,5 g; 1,5 mmol) wurde unter Verwendung von Rhodium auf Kohle als Katalysator (5%, 50 mg) in Methanol (20 ml) bei Normaldruck hydriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 50 mg (Ausbeute 10%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,61 (dq, 1H, J = 8,9 und 6,8 Hz), 3,36 (dq, 1H, J = 8,9 und 6,8 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
    13C-NMR (75 MHz; CDC13): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
  • c) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäure
  • Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester (23,25 g; 70,8 mmol) in Dioxan (150 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (7,4 g; 177 mmol) in Wasser (150 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Dioxan im Vakuum abgezogen, Wasser zugegeben und die Mischung mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (1 M) angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 21,1 g (Ausbeute 99,2) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,35–3,45 (m, 1H), 3,6–3,7 (m, 1H), 3,95– 3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25–7,5 (m, 5H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9, 114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.
  • d) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid
  • Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäure (2,92 g; 9,74 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde auf einem Eisbad abgekühlt und mit EDC (2,03 g; 10,61 mmol), Diisopropylethylamin (1,84 ml; 10, 61 mmol) und HOBt × H2O (1,43 g; 10,61 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad weggenommen und (R)-Phenylglycinol (1,46 g; 10,61 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde Essigsäureethylester (100 ml) zugegeben und die Mischung mit Kaliumhydrogensulfat (1 M), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan gereinigt, was 1,5 g (Ausbeute 37%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid und 1,25 g (Ausbeute 31%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,43–7,27 (m, 8H), 7,22 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, NH, J = 7, 8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H, J = 6,8 und 3,9 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2 und 3,9 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 14,2 und 6,8 Hz), 2,94 (m, 1H, OH), 1,16 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
    13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 172,3, 157,5, 138,9, 137,0, 130,7 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.
  • e) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropansäure
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid (8,9 g; 21,22 mmol) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (27 ml) in Wasser (104 ml) und Dioxan (104 ml) 5 Stunden bei 90°C hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (220 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 6,85 g eines Gemischs aus 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäure und (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, 1H, J = 7,8 und 4,4 Hz), 3,64 (dq, 1H, J = 9,8 und 6,8 Hz), 3,44 (dq, 1H, J = 9,8 und 6,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 14,2 und 4,4 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 14,2 und 7,8 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • f) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropansäureethyl-ester
  • Durch eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäure (6,85 g) in Ethanol (400 ml) wurde Chlorwasserstoff (g) geleitet. Dann wurde die Reaktionsmischung langsam mit Thionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 8 g eines Gemischs aus 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropansäureethylester und (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy phenyl)propansäureethylester erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,61 (dq, 1H, J = 8,9 und 6,8 Hz), 3,36 (dq, 1H, J = 8,9 und 6,8 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
  • g) (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxypropansäureethylester wurde in Essigsäureethylester unter Verwendung von Pd/C als Katalysator 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester als Elutionsmittel wurden 3,83 g (Ausbeute über 3 Schritte: 76%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34 –3,43 (m, 1H), 3,57–3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
  • h) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäureethylester
  • Eine Mischung aus (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (1,3 g; 5,46 mmol), Kaliumcarbonat (2,26 g; 16,4 mmol) und Magnesiumsulfat (1 g) in Acetonitril (50 ml) wurde mit einer Lösung von 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (in Beispiel 1a beschrieben) (2,41 g; 8,14 mmol) in Acetonitril (11,8 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiterem 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (0,8 g; 2,73 mmol) wurde die Reaktionsmischung noch 25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde festes Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 3,6 g (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester ergab.
  • i) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäure
  • Eine Mischung aus (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester (2,29 g; 5,24 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei 5°C langsam mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,229 g; 5,45 mmol) in Wasser (6 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei 5°C, 3 Stunden bei 20°C, 15 Stunden bei 0°C und 3,5 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde bei 10°C weiteres Lithiumhydroxidhydrat (44 mg, 1,05 mmol) in Wasser (1 ml) gelöst zugegeben. Nach weiteren 21,5 Stunden Rühren bei 10°C wurde weiteres Lithiumhydroxidhydrat (44 mg; 1,05 mmol) in Wasser (1 ml) gelöst zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt und dann 67 Stunden bei 2°C gehalten. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichem Material wurden die Phasen des Filtrats getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen, mit Salzsäure (2 M; 3,2 ml) angesäuert und mit Essigsäureethylester (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1,9 g (Ausbeute 72% über 2 Schritte) (S)-2-Ethoxy-3-[4- (2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure ergab.
    1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 und 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,9 und 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J = 9,1 und 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J = 9,1 und 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 und 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
    13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
  • Biologische Wirkung
  • Die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an adipösen diabetischen Mäusen vom Umeå-ob/ob-Stamm geprüft. Hierzu wurde die Testverbindung Gruppen von Mäusen über einen Zeitraum von 7 Tagen einmal täglich per Schlundsonde verabreicht. Am letzten Versuchstag wurden die Tiere 2 h nach der Verabreichung nüchtern anästhesiert, wonach aus einer aufgeschnittenen Arterie Blut entnommen wurde. Das Plasma wurde hinsichtlich der Konzentration von Glucose, Insulin und Triglyceriden analysiert. Als Kontrolle diente eine Gruppe unbehandelter adipöser Mäuse gleichen Alters. Die Mäuse wurden vor und nach dem Versuch gewogen, wonach die erhaltene Gewichtszunahme mit der Gewichtszunahme der Kontrolltiere verglichen wurde. Die einzelnen Werte für Glucose-, Insulin und Triglyceridspiegel der Mäuse aus der Testgruppe wurden als Prozentsatz der entsprechenden Werte der Kontrollgruppe ausgedrückt.
  • Die gewünschte "therapeutische Wirkung" wurde als durchschnittliche prozentuale Verringerung der drei Variablen Glucose, Insulin und Triglyceride unter die Spiegel in den Kontrolltieren berechnet. Die therapeutische Wirkung der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der gleichen Wirkung der vorbekannten Verbindung Troglitazon bei Verabreichung mittels Schlundsonde in einer oralen Dosis von 100 μmol/kg über einen Zeitraum von 7 Tagen verglichen.
  • Die überlegenen Wirkungen der geprüften erfindungsgemäßen Verbindung im Vergleich zu Troglitazon bei Verabreichung in der gleichen oralen Dosis belegen die erhöhte Stärke und Wirksamkeit der benaspruchten Verbindung. Abkürzungen
    NIDDM insulinunabhängiger Diabetes mellitus
    VLDL Lipopoteine sehr niedriger Dichte
    HDL Lipoproteine hoher Dichte
    IRS Insulinresistenzsyndrom
    PPAR Peroxisomenproliferator-aktivierter Rezeptor
    DEAD Diethylazodicarboxylat
    ADDP Azodicarbonyldipiperidin
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    EDC × HCl 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    HBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
    TBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
    PyBop Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
    DMF Dimethylformamid
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    TEA Triethylamin
    DiPEA Diisopropylethylamin
    BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
    COD Cyclooctadien
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    LHDMS Lithiumhexamethyldisilylamin
    DC Dünnschichtchromatographie
    THF Tetrahydrofuran
    Pd/C Palladium auf Kohle
    HOBt × H2O 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    m Multiplett
    t Triplett
    s Singulett
    d Dublett
    q Quartett
    quint Quintett
    br breit
    dm Multiplett von Dublett
    rac Racemat

Claims (7)

  1. Die Verbindung (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure der Formel I
    Figure 00380001
    und pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Solvate und kristalline Formen davon.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00380002
    worin A für eine chirale Hilfsgruppe oder die Gruppe -ORp, worin RP eine Schutzgruppe bedeutet, steht, umwandelt, oder b) eine Verbindung der Formel III
    Figure 00390001
    mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00390002
    umsetzt, wobei in diesen Formeln A für -OH, eine chirale Hilfsgruppe oder die Gruppe -ORp, worin RP eine Schutzgruppe bedeutet, steht, X für -OH oder eine Abgangsgruppe steht und Q für H steht, und danach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, oder c) eine Verbindung der Formel V
    Figure 00390003
    worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 steht und A für eine chirale Hilfsgruppe steht, einer Diastereoisomerentrennung unterwirft und danach die erhaltene Verbindung hydrolysiert, oder d) eine Verbindung der Formel V
    Figure 00400001
    worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 steht und A für -OH oder -ORP, worin RP eine Schutzgruppe bedeutet, steht, einer Enantiomerentrennung unterwirft und danach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, oder e) eine Verbindung der Formel VII
    Figure 00400002
    worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 steht und A für -OH, eine chirale Hilfsgruppe oder die Gruppe -ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, asymmetrisch reduziert und danach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, oder f) eine Verbindung der Formel XII
    Figure 00400003
    worin Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 steht und A für -OH, eine chirale Hilfsgruppe oder die Gruppe -ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, alkyliert und danach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, oder g) eine Verbindung der Formel XV
    Figure 00410001
    mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00410002
    umsetzt, wobei in diesen Formeln X für eine Abgangsgruppe steht, Q für -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 steht und A für eine zur Einführung von Chiralität in das Produkt verwendete chirale Hilfsgruppe steht, und danach die erhaltene Verbindung hydrolysiert, oder h) ein Racemat der Formel Irac
    Figure 00410003
    spaltet, und danach gegebenenfalls die nach einem der Verfahren a) bis h) erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder ein Solvat, wie ein Hydrat, davon umwandelt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Therapie.
  4. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz einhergehen.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der es sich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz einhergehen, um die Prophylaxe und/oder Behandlung von Dyslipidämie bei derartigen Zuständen handelt.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, bei der es sich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz einhergehen, um die Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperglykämie bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus handelt.
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