SK17682000A3 - Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej - Google Patents

Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej Download PDF

Info

Publication number
SK17682000A3
SK17682000A3 SK1768-2000A SK17682000A SK17682000A3 SK 17682000 A3 SK17682000 A3 SK 17682000A3 SK 17682000 A SK17682000 A SK 17682000A SK 17682000 A3 SK17682000 A3 SK 17682000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
chiral auxiliary
prophylaxis
treatment
Prior art date
Application number
SK1768-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284642B6 (sk
Inventor
Kjell Andersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK17682000A3 publication Critical patent/SK17682000A3/sk
Publication of SK284642B6 publication Critical patent/SK284642B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, spôsobu a medziproduktov na prípravu takejto zlúčeniny, ktorá je využiteľná v klinických podmienkach spojených s inzulínovou rezistenciou, spôsobov jej terapeutického použitia a farmaceutických kompozícií, ktoré ju obsahujú.
Doterajší stav techniky
Inzulínová rezistencia, definovaná ako znížená citlivosť na účinok inzulínu v celom tele alebo v jednotlivých tkanivách, ako je kostrové svalstvo, srdcový sval, tuk a pečeň, prevažuje u mnohých jednotlivcov s alebo bez diabetes mellitus. Syndróm inzulínovej rezistencie, IRS, sa vzťahuje na súbor prejavov, vrátane inzulínovej rezistencie so sprievodnou hyperinzulinémiou, možnej diabetes mellitus nezávislej na inzulíne (MDDM); arteriálnej hypertenzie; centrálnej (viscerálnej) obezity; dyslipidémie pozorovanej ako porušenie hladín lipoproteínov typicky charakterizované zvýšenými koncentráciami VLDL (very low density lípoproteins, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou) a zníženými koncentráciami HDL (high density lipoproteins, lipoproteíny s vysokou hustotou) a zníženou fibrinolýzou.
Nedávny epidemiologický výskum dokumentoval, že u jednotlivcov s inzulínovou rezistenciou sa prejavuje značne zvýšené riziko kardiovaskulárnej chorobnosti a úmrtnosti, s význačným ochorením na infarkt myokardu a mŕtvicu. Pri diabetes mellitus nezávislej na inzulíne tieto stavy súvisiace s aterosklerózou sú príčinou až do 80 % všetkých úmrtí.
V klinickej medicíne je v súčasnosti iba obmedzené uvedomenie si potreby zvýšiť inzulínovú citlivosť pri IRS a teda upraviť dyslipidémiu, ktorá sa považuje za príčinu zvýšeného rozvoja aterosklerózy.
Okrem toho nejestvuje v súčasnosti dostupná farmakoterapia na primeranú korekciu metabolických porúch spojených s IRS. Až doteraz bolo liečenie NIDDM zamerané na úpravu poškodenej regulácie metabolizmu uhľohydrátov spojenú s ochorením. Stimulácia endogénnej sekrécie inzulínu pomocou liekov
-2·· ···· • · · · · · · I • ···· · · · · · · · • · · · · · · · • · · ·· ·· ·· podporujúcich vylučovanie, ako sú sulfonylureázy, a v prípade potreby podávanie exogénneho inzulínu, sú spôsoby, ktoré sa často používajú na úpravu krvného cukru na normálne hodnoty, avšak toto bude len ďalej zvyšovať inzulínovú rezistenciu a nebude korigovať ďalšie prejavy IRS ani znižovať kardiovaskulárne ochorenia a úmrtnosť. Navyše, takéto liečenie znamená signifikantné riziko hypoglykémie so sprievodnými komplikáciami.
Ďalšie terapeutické stratégie sú zamerané na anomálie v metabolizme alebo v absorpcii glukózy, vrátane biguanidov, ako je metformín, alebo inhibítorov glukozidázy, ako je akarbóza. Hoci tieto činidlá boli účinné do určitého stupňa, ich obmedzený klinický účinok je spojený s vedľajšími účinkami.
Nová terapeutická stratégia zahrňuje použitie činidiel senzibilizujúcich inzulín, ako sú tiazolidíndióny, ktoré, prinajmenšom aspoň sčasti, sprostredkovávajú svoje účinky cez agonistický účinok na nukleálne receptory. Ciglitazón je prototypom v tejto triede. V živočíšnych modeloch IRS sa tieto zlúčeniny javia, že korigujú inzulínovú rezistenciu a pridruženú hypertriglyceridémiu a hyperinzulinémiu, ako aj hyperglykémiu pri cukrovke, zlepšením inzulínovej senzibility pomocou účinku na transport a spracovanie lipidov, čo vedie k zvýšenému inzulínovému účinku v kostrovom svalstve, pečeni a tukovom tkanive.
Ciglitazón ako aj neskoršie opísané tiazolidíndióny v klinickom vývoji boli podľa literárnych údajov buď prerušené z dôvodu neakceptovateľné toxicity alebo vykazovali neadekvátnu účinnosť. Preto tu jestvuje potreba nových a lepších zlúčenín s inzulín senzitizivujúcimi vlastnosťami.
Zlúčeniny vzorca
/COOH
OPh • ·· ···· ·· • · · · · · ·
-3······ · ··· · · • ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ··· a ich určité deriváty opísané v dokumentoch U.S. 5,306,726 a WO 91/19702 sa uvádzajú, že sú využiteľné ako hypoglykemické a hypocholesterolemické činidlá a v U.S. 5,232,945 sú uvedené ako činidlá využiteľné pri liečení hypertenzie.
Dokument AU 650 429 opisuje štruktúrne príbuzné zlúčeniny, ktoré sú však nárokované, že majú rozdielne vlastnosti: diuretické vlastnosti, antihypertenzívne vlastnosti, vlastnosti proti zrážaniu krvných doštičiek a vlastnosti pôsobenia proti lipoxygenáze.
Dokument EP 139 421 opisuje zlúčeniny, ktoré vykazujú schopnosť znižovať krvné lipidy a hladiny krvného cukru. Medzi týmito zlúčeninami je troglitazón, zlúčenina, ktorá bola uvedená na trh na liečenie NIDDM alebo na zníženie tolerancie voči glukóze.
Podstata vynálezu
Opis vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že nová zlúčenina, kyselina (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová vzorca I
je účinná pri stavoch spojených s inzulínovou rezistenciou.
Vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí, solvátov, ako sú hydráty, a kryštalických foriem zlúčeniny vzorca I.
V predloženej opise je výraz 'farmaceutický prijateľné soli mienený tak, že definuje, ale nie je obmedzený na, také soli, ako sú soli alkalických kovov (napríklad sodík, lítium a draslík), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápnik, bárium a horčík), soli hliníka, zinku a bismutu, amónne soli, soli so zásaditými aminokyselinami, ako je arginín, lyzín, a soli s organickými amínmi, ako je etanolamín, etyléndiamín, trietanolamín, benzylfenetylamín, dietylamín, trometamín, benzatín, chlórprokaín, chotín, meglumín, prokaín, clemizol a piperazín.
-4V celom opise a v pripojených patentových nárokoch bude uvedený chemický vzorec alebo názov zahrňovať všetky jeho farmaceutický prijateľné soli, jeho kryštalické formy a solváty, ako sú napríklad hydráty.
Spôsoby prípravy
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže pripraviť ako je načrtnuté nižšie, podľa ktoréhokoľvek zo spôsobov A až H. Avšak vynález nie je obmedzený na tieto spôsoby, zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť, ako je opísané pre štruktúrne príbuzné zlúčeniny v doterajšom stave techniky.
A. Zlúčenina podľa vynálezu vzorca I sa môže pripraviť konvertovaním zlúčeniny vzorca II
(H), kde A znamená -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, napríklad etyl, alebo A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, ako je chirálny amín, napríklad (R)-fenylglycinol, chirálny alkohol, ako je mentol alebo chirálny oxazolidinón, ako je (S)-4-benzyl-2-oxazolidinón. Konverzia sa môže uskutočniť ako hydrolýza, ktorou môže byť buď kyslá alebo zásaditá hydrolýza a uskutočňovať sa v súlade so štandardnými postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, alebo s použitím spôsobov, ktoré sú opísané v experimentálnej časti.
B. Zlúčenina vzorca I alebo vzorca II, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP a Rp má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III
(III),
-5·· ···· kde X znamená OH alebo odstupujúcu skupinu, ako je sulfonát alebo halogén, so zlúčeninou vzorca IV
kde Q znamená H a A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, a Rp má vyššie definovaný význam. Reakcia sa môže uskutočňovať buď pomocou alkylačnej reakcie alebo pomocou Mitsunobuovej reakcie.
Pri alkylačnej reakcii odstupujúcou skupinou X môže byť sulfonát, ako je mezyiát, nozylát, tozylát alebo halogén, ako je bróm alebo jód. Zlúčeniny vzorca llf a IV, približne v ekvimolárnych množstvách alebo v nadbytku jednej z dvoch zlúčenín, sa zahrievajú pri teplote refluxu v inertnom rozpúšťadle, ako je izopropanol alebo acetonitril, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny.
Zmes sa refluxuje počas potrebnej doby, typicky medzi 0,5 hodín až 24 hodín, postup spracovania zvyčajne zahrňuje filtráciu, na odstránenie pevnej soli, odparenie, neutralizáciu (ak A = OH) a extrakciu s vodou a organickým rozpúšťadlom, ako je dichlórmetán, etylacetát alebo dietyléter.
Surový produkt sa podľa potreby prečistí, napríklad rekryštalizáciou alebo s použitím štandardných chromatografických postupov.
Mitsunobuova reakcia sa môže uskutočniť v súlade so štandardnými postupmi alebo ako opísali napríklad Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34, 1639-1642 (1993) alebo O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, str. 1. Pri použití Mitsunobuovej reakcie A nemôže znamenať -OH.
Pri typickej Mitsunobuovej reakcii sa zlúčenina vzorca III, v ktorej skupina X znamená hydroxylovú skupinu, a zlúčenina vzorca IV, zmiešajú približne v ekvimolárnych množstvách alebo pri nadbytku jednej zo zlúčenín, v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán. Pridá sa
-6·· ···· ·· • ·· ···· • · · · · « · ···· · · · · · · · • · · · · « · * · · ·· ·· · mierny molárny nadbytok, 1 až 4 ekvivalenty, azodikarboxylátu, ako je DEAD alebo
ADDP a fosfín (1 až 4 ekvivalenty), ako je tributylfosfín alebo trifenylfosfín a reakčná zmes sa mieša pri dostatočne vysokej teplote - napríklad pri laboratórnej teplote - a dostatočne dlhom čase (1 až 24 hodín), pričom sa získa produkt, ktorý sa môže spracovať v súlade so štandardnými postupmi uvedenými v literatúre a podľa potreby sa prečistiť, napríklad pomocou štandardných chromatografických postupov.
Zlúčenina vzorca lll sa môže pripraviť pomocou štandardných postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, z komerčne dostupných východiskových materiálov alebo ako je opísané v experimentálnej časti.
Zlúčenina vzorca IV, kde Q znamená H a A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť ako je opísaní nižšie v experimentálnej časti alebo konverziou zlúčeniny vzorca IV
(iv), kde Q znamená Rq, kde Rq znamená chrániacu skupinu, napríklad benzyl, a A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam.
C. Zlúčenina vzorca II, kde A znamená chirálnu chrániacu skupinu, a zlúčenina vzorca IV, kde A znamená chirálnu chrániacu skupinu a Q predstavuje vodík alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou diastereoizomérneho rozdelenia zlúčeniny vzorca V
o (V),
-Ί• ·· ···· ·· • · · · · · · ······ · ··· · • · · · · | · • ·· ·· ·· · kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam. Rozdelenie diastereoizomérov sa môže uskutočniť buď pomocou kryštalizácie alebo pomocou chromatografie. Chromatografické rozdelenie sa môže uskutočniť ako je opísané v experimentálnej časti.
Zlúčenina vzorca V, v ktorej A znamená chirálnu pomocnú skupinu, Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť konvertovaním zlúčeniny vzorca VI
kde Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, a R* znamená vodík alebo Rp, pričom Rq, a Rp majú vyššie definované významy, napríklad reakciou s chirálnym amínom alebo s chirálnym alkoholom.
Zlúčenina vzorca V, ak A znamená chirálny amín, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI s chirálnym amínom, ako je (R)-fenylglycinol, napríklad v prítomnosti peptidového kopulačného systému (napríklad EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop alebo oxalylchloridu v DMF), vhodnej zásady (napríklad pyridínu, DMAP, TEA alebo DiPEA) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu, acetonitrilu alebo DMF) v súlade so postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe alebo ktoré sú opísané v príkladoch.
Zlúčenina vzorca V, ak A znamená chirálny alkohol, sa môže pripraviť rovnakým spôsobom s použitím chirálneho alkoholu, ako je mentol, namiesto chirálneho amínu, alebo s použitím metódy zmesného anhydridu s pivaloylchloridom a lítiovou soľou chirálneho alkoholu.
Zlúčenina vzorca V, ak A znamená chirálnu pomocnú skupinu a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, a zlúčenina vzorca VI, kde Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3
-8·· ···· • · · · ·· ·· « alebo Rq a R* znamená vodík alebo Rp, kde Rq a Rp majú vyššie definované významy, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca VII
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam a Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam a prípadne odstránením chrániacich skupín.
Redukcia olefínu sa môže uskutočniť s použitím širokého rozsahu redukčným metód známych na redukciu dvojitých väzieb uhlík-uhlík, ako je katalytická hydrogenácia v prítomnosti vhodného katalyzátora alebo činidiel prenášajúcich vodík, ako je dietyl-2,5-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát.
Katalytická hydrogenácia sa môže uskutočniť v alkohole, celosolvátoch, protických polárnych organických rozpúšťadlách, éteroch, nižších alifatických kyselinách a predovšetkým v metánole, etanole, metoxyetanole, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetoxyetáne, etylacetáte alebo kyseline octovej, použitých buď samotných alebo v zmesi. Príklady katalyzátorov zahrňujú paládiovú čerň, paládium na aktívnom uhlí, oxid platiny alebo Wilkinsonov katalyzátor. Táto rekcia sa môže uskutočňovať pri rozličných teplotách a tlakoch, v závislosti od reaktivity zamýšľanej reakcie.
V prípade reakcie prenosu vodíka s dietyl-2,5-dimetyI-1,4-dihydropyridín3,5-dikarboxylátom sa reakcia môže uskutočniť zmiešaním ekvimolárnych množstiev reakčných činidiel a zahriatím zmesi do roztopenia (140 až 250 °C) v inertnej atmosfére alebo vo vákuu.
Zlúčenina vzorca VII, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH, alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, a Q predstavuje vodík, CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže
-9·· ···· • · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·· pripraviť pomocou kondenzačnej reakcie, ako je Knoevenagelov alebo Wittigov typ reakcie, karbonylovej zlúčeniny vzorca VIII
kde Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca IX r
V* <ix)' o
pričom v tomto vzorci A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, alebo zlúčeninou vzorca X
(X), pričom v tomto vzorci A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, L1 = L2 = L3 znamená fenyl alebo L1 = L2 znamená Oalkyi a L3 predstavuje O, a prípadne, s následným odstránením chrániacich skupín alebo pomocou arylačnej reakcie, ako opísali napríklad Cacchi S., Ciattini P. G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28 (28), 1987, str. 3039-3042.
V kroku kondenzácie sa približne ekvimolárne množstvá reakčných činidiel zmiešajú v prítomnosti zásady, pričom sa získa olefínová zlúčenina. Tento krok sa môže uskutočniť v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo bez prítomnosti rozpúšťadla pri teplote medzi -20 °C a teplotou topenia zmesi. Môže byť potrebné pridanie dehydratačného činidla, aby sa získala olefínová zlúčenina.
Pri takejto reakcii sa typicky zlúčeniny vzorca VIII a vzorca IX zmiešajú v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Pomaly sa pridá bezvodý terc-butoxid pri nízkej teplote, t.j. - 20 °C. Reakčná zmes sa rýchlo ochladí s kyselinou octovou.
• · ·· ····
-10• · · · • · · · · ···· · · · 9 9 • 9 9 9 9 • 99 99
9 9
9 ·
• ·
Surový produkt sa izoluje, opätovne rozpustí v touléne a refluxuje sa s kyselinou ptoluénsutfónovou v Dean-Starkovej aparatúre. Roztok sa ochladí a produkt sa izoluje a prečistí v súlade so štandardnými metódami (pozri Groger T., Waldmann
E., Monatsh Chem 89.1958, str. 370).
Krok kondenzácie by sa tiež mohol uskutočniť ako Wittigov typ reakcie (pozri napríklad Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 str. 755-781, Pergamon Press) alebo ako je opísané v experimentálnej časti.
Pri takejto reakcii sa typicky približne ekvimolárne množstvá reakčných činidiel vzorca VIII a vzorca X zmiešajú v prítomnosti zásady, ako je tetrametylguanidín alebo uhličitan draselný, v 1- až 5-násobnom molárnom nadbytku. Tento krok sa môže uskutočniť v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán alebo acetonitril a pri vhodnej teplote (-10 °C až + 60 °C) a počas dostatočnej dlhej doby.
Zlúčenina vzorca VIII, ak Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, sa môže pripraviť kopuláciou zlúčeniny vzorca lll, kde X znamená -OH alebo odstupujúcu skupinu, ako je sulfonát alebo halogén, so zlúčeninou vzorca XI
Ak X znamená odstupujúcu skupinu, ako je sulfonát alebo halogén, reakcia sa môže uskutočniť ako alkylačná reakcia a ak X znamená -OH, ako Mitsunobuho reakcia, ako je opísané vyššie.
D. Zlúčenina vzorca I alebo vzorca II, kde A znamená -ORP a Rp má vyššie definovaný význam a zlúčenina vzorca IV, kde A znamená OH alebo -ORP a Q predstavuje H alebo Rq, kde Rp a Rq majú vyššie definované významy, sa môže pripraviť pomocou enantiomérneho rozdelenia, ako je chirálna chromatografia zlúčeniny vzorca V • ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·· ·
(V), kde A znamená -OH alebo -ORP, Q predstavuje H, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo R’, kde Rp a Rq majú vyššie definované významy.
E. Zlúčenina vzorca I alebo vzorca II, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP, pričom Rp má vyššie definovaný význam, a zlúčenina vzorca IV, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -OR”, pričom Rp má vyššie definovaný význam a Q znamená vodík alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou asymetrickej redukcie zlúčeniny vzorca Vil
(VII), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má vyššie definovaný význam a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam.
Asymetrická redukcia sa môže uskutočniť s použitím širokej škály redukčných metód, ktoré sú známe na redukciu dvojitých väzieb uhlík-uhlík, ako je katalytická hydrogenácia v prítomnosti vhodného chirálneho katalyzátora, ako je Rh-BINAP alebo [Et-DuPHOS-Rh(COD)] alebo katalytická hydrogenácia s vhodným katalyzátorom, ako je paládium na aktívnom uhlí s použitím chirálnej pomocnej skupiny na spôsobenie asymetrie.
Katalytická hydrogenácia sa môže uskutočňovať v širokej škále rozpúšťadiel, ako je alkohol, celosolváty, protické polárne organické rozpúšťadlá,
-12• · · ·· ···· ···· · · · • · · · • ·· étery, nižšie alifatické kyseliny a predovšetkým výhodne v metanole, etanole, metoxyetanole, dimetylformamide, tetrahydrofúráne, dioxáne, dimetoxyetáne, etylacetáte alebo kyseline octovej, buď s použitím samotných alebo v zmesi. Reakcia sa môže uskutočniť pri rozličných teplotách a tlakoch, v závislosti od reaktivity zamýšľanej reakcie.
F. Zlúčenina vzorca I alebo vzorca II, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam a zlúčenina vzorca IV, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má vyššie definovaný význam, a Q znamená vodík alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť alkyláciou zlúčeniny vzorca XII
Q o
(XII), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má vyššie definovaný význam, a Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, s požadovanou stereochémiou v závislosti od použitých reakčných podmienok.
Alkylácia sa môže uskutočniť s použitím rozmanitých alkylačných činidiel, ako je etylhalogenid alebo dietylsulfát (pozri napríklad Benedict D. R., Bianchi T. A, Čate L A., Synthesis (1979), str. 428-429; Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P. J., Asensio G., Synthesis, 1983, str. 53-55; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59. 2481; S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-lnterscience NY, 1967, 445-498 alebo Survey of Organic Synthesis vol. 1, Wiley-lnterscience 1970, N Y, str. 285-328).
Zlúčenina vzorca XII, v ktorej A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, a Q predstavuje vodík, CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou asymetrickej redukcie zlúčeniny vzorca XIII ·· ··*·
-13• · · • · · · ···· · · · ·· ·· .0
Q
A (XIII), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má vyššie definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam.
Asymetrická redukcia sa môže uskutočniť s použitím širokej škály rozmanitých redukčných metód, o ktorých je známe, že redukujú ketóny enantioselektívne (pozri Flynn G. A., Beight D. W., Tetrahedron Letters, 29 (4), 1988, str. 423-426).
Zlúčenina vzorca XII, v ktorom A znamená chirálnu pomocnú skupinu a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže tiež pripraviť indukovanou chirálnou redukciou zlúčeniny vzorca XIII, kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam (pozri Xiang Y. B., Snow K., Belley M., J. Org. Chem., 1993, 58, str. 993-994).
Zlúčenina vzorca XII, v ktorej A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, a Q predstavuje vodík, CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť konvertovaním zlúčeniny vzorca XIV .0
O v ktorom A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má vyššie definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, s požadovanou stereochémiou, v závislosti od použitých reakčných podmienok (pozri napríklad K. Koga, C. C. Wu (XIV),
-14·· ···· a S. Yamada, Tetrahedron Letters, 25, 1971, str. 2283-2286, Kunz H., Lerchen H.G., Tetrahedron Letters, 28 (17) 1987, str. 1873-1876).
G. Zlúčenina vzorca II, v ktorom A znamená chirálnu pomocnú skupinu a zlúčenina vzorca IV, v ktorom A znamená pomocnú chirálnu skupinu a Q predstavuje Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XV (XV), kde X znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonát, a Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca IX
O
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu.
V kroku alkylácie sa zlúčenina vzorca XV nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IX v prítomnosti jednej alebo viacerých zásad ako je uhličitan draselný, trietylbenzyl-amóniumchlorid, hydrid sodný, LDA, butyllítium alebo LHMDS, v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, DMF alebo dichlórmetán, pri vhodnej teplote a čase. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím štandardných postupov, ktoré sú známe z literatúry, (pozri napríklad Pearsson W. H., Cheng M. C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746-3748, Myers A G., Yang B. H., Gleason J. L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116. str. 9361-9362, Negrete G. R., Konopelski J. P„ Tetrahedron Assymetry, 2, 2, str. 105-108, 1991, Davies S. G., Sanganee H. J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, str. 671-674, 1995, Hulin B., Newton L. S., Lewis D. M., Genereux P.E., Gibbs E. M., Clark D. A. J. Med. Chem. 39, 3897-3907 (1996) a Savignac M., Durand J.-O., Genet J.-P., Tetrahedron Assymetry, 5,4, str.717-722,1994).
-15• · ······ ·· ·· · · · · · · • · é ··· ·· • ···· · · · · · · « • · · · · · · ··· · ·· ·· ··
Zlúčenina vzorca XV, v ktorom X znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonát, a Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť zo zlúčeniny vzorca XVI
kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, s použitím štandardných postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Zlúčenina vzorca XVI, v ktorom Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca VIII, kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, s použitím štandardných postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
H. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu vzorca I a zlúčenina vzorca IV, kde A znamená -OH a Q predstavuje vodík alebo Rq, pričom Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť rozštiepením jej racemátu na enantioméry a, v prípade potreby, následnou neutralizáciou.
Rozštiepenie sa môže uskutočniť s použitím separačnej kryštalizácie soli pozostávajúcej z racemátu, buď zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vzorca I, alebo zlúčeniny vzorca IV, a chirálnej zásady, ako je chinín, v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo toluén (pozri napríklad Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J. C., Giros B., Gros C., Schwartz J. C., Lecomte J. M., US 5,136,076; Stephani R., Cesare V, J. Chem. Ed., 10, 1997, str. 1226 a Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, str. 403-406, 1991).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu izolovať zo svojich reakčných zmesí s použitím konvenčných postupov.
Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že aby sa získali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v alternatíve a v niektorých prípadoch výhodnejším spôsobom, jednotlivé spôsobové kroky, ktoré sú uvedené vyššie, sa môžu
-16·· ···· • · ······ ··· · ·· ·· ·· · uskutočňovať v odlišnom poradí a/alebo sa jednotlivé reakcie môžu uskutočňovať v odlišnom stupni celkového spôsobu (t.j. chemické transformácie sa môžu uskutočňovať na základe odlišných medziproduktov v porovnaní s tými, ktoré sú vyššie spojené s jednotlivými reakciami).
V ktoromkoľvek z predchádzajúcich spôsobov prípravy A až H môžu byť v prípade potreby hydroxylové skupiny, aminoskupiny alebo ďalšie reakčné skupiny chránené s použitím chrániacich skupín Rp alebo Rq ako je opísané v štandardnom texte Protective groups in Organic Synthesis, 2nd Edition (1991), Greena a Wutsa. Chrániacou skupinou Rp alebo Rq môže byť tiež živica, ako je Wangova živica alebo 2-chlórtritylchloridová živica. Chránenie a odstránenie funkčných skupín sa môže uskutočniť pred alebo po ktoromkoľvek z reakčných krokov, ktoré sú opísané vyššie. Chrániace skupiny sa môžu odstrániť v súlade s metódami, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.
Výraz inertné rozpúšťadlo sa týka rozpúšťadla, ktoré nereaguje s východiskovými materiálmi, reakčnými činidlami, rmedziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje výťažok požadovaného produktu.
Pokým nie je uvedené alebo naznačené inak, termín chirálna pomocná skupina označuje chirálnu skupinu, ako je chirálny alkohol alebo amín, napríklad ()-mentol, (+)-izomentol, (-)-norneol, (R)-2-fenylglycinol, (S)-2-fenylglycinol, (R)-4fenyl-2-oxazolidinón alebo (S)-4-benzyl-2-oxazolidinón, ktorý ak je pripojený ku karbonylovej skupine, môže sa ľahko rozštiepiť na zodpovedajúcu kyselinu.
Medziprodukty
Pri príprave zlúčeniny vzorca I podľa predloženého vynálezu je predovšetkým využiteľný medziprodukt vzorca IV
o (iv),
-179 9 *· ···· • · · · ·· 99 • · ·· · • · · • 999 • · ··· · v ktorom Q znamená vodík a A predstavuje -OH alebo -ORP, kde Rp znamená chrániacu skupinu, napríklad etyl, alebo A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, ako je chirálny amín, napríklad (R)-fenylglycinol, alebo chirálny alkohol, ako je mentol, alebo chirálny oxazolidinón, ako je (S)-4-benzyl-2-oxazolidinóni. Pripraví sa ako je opísané vyššie. Pod rovnakým nadpisom je opísané jeho použitie ako medziproduktu na prípravu finálnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Farmaceutické prípravky
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa bude bežne podávať orálnou, parenterálnou, intravenóznou, bukálnou, rektálnou, vaginálnou, transdermálnou a/alebo nazálnou cestou a/alebo pomocou inhalácie, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej kyseliny alebo farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej zásaditej adičnej soli, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. V závislosti od ochorenia a pacienta, ktorý sa má ošetrovať od spôsobu podávania, kompozície sa môžu podávať v rozličných dávkach.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže tiež kombinovať s ďalšími terapeutickými činidlami, ktoré sú využiteľné pri liečení ochorení spojených s rozvojom postupu aterosklerózy, ako je hypertenzia, hyperlipidémia, dyslipidémia, cukrovka a obezita.
Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri terapeutickej liečbe človeka predstavujú približne 0,005 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti.
Predložený vynález sa ďalej týka tiež farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, prípadne v zmesi s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, riedidlami a/alebo nosičmi.
Farmakologické vlastnosti
Predložená zlúčenina vzorca I bude upravená na profylaxiu a/alebo liečenie klinických stavov spojených so zníženou senzibilitou na inzulín (inzulínová rezistencia) a spojených s metabolickými poruchami. Tieto klinické stavy zahrňujú, ··
-18·· ···· • · ·· · • · « • ··· • · ··· · avšak nie sú obmedzené na, abdominálnu obezitu, arteriálnu hypertenziu, hyperinzulinémiu, hyperglykémiu (diabetes mellitus nezávislú na inzulíne (NIDDM)) a dyslipidémiu (poruchy lipoproteínov v plazme) charakteristicky sa objavujúcich pri inzulínovej rezistencii. Táto dyslipidémia, známa tiež ako aterogénny lipoproteínový profil fenotypu B, je charakterizovaná miernym zvýšením neesterifikovaných mastných kyselín, zvýšením triglyceridov lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a prítomnosťou malých, hutných lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Očakáva sa, že liečenie s použitím predloženej zlúčeniny zníži kardiovaskulárnu chorobnosť a úmrtnosť spojenú s aterosklerózou. Tieto kardiovaskulárne chorobné stavy zahrňujú makro-anglopatiu spôsobujúcu infarkt myokardu, cerebrovaskulárne ochorenie a periferálnu arteriálnu nedostatočnosť v dolných končatinách. Z dôvodu ich inzulín senzitizivujúceho účinku sa tiež očakáva, že zlúčeniny vzorca I budú znižovať vývoj klinických stavov spojených s chronickou hyperglykémiou pri cukrovke rovnako ako mikro-angiopatiu spôsobujúcu renálne ochorenie a poškodenie sietnice. Okrem toho môže byť zlúčenina využiteľná pri liečení rozličných stavov mimo kardiovaskulárneho systému spojených s inzulínovou rezistenciou, ako je polycystický ovariálny syndróm. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je netoxickým inzulín senzibilizačným činidlom s prekvapujúco dobrým terapeutickým účinkom a farmakokinetickými vlastnosťami a bez nežiadúceho zvyšovania hmotnosti.
Všeobecné experimentálne postupy 1H NMR a 13C NMR merania sa uskutočnili na BRUKER ACP 300 a Varian U NITY plus 400 a 500 spektrometroch, pracujúcich pri 1H frekvenciách 300, 400 a 500 MHz a pri 13C frekvenciách 75,100 a 125 MHz.
Pokiaľ nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm s rozpúšťadlom ako vnútorným štandardom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)-2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová kyselina • ·
-19• ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
a) 2-{4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát p-Hydroxyfenetylalkohol (15 g; 0,108 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne.
Potom sa pridal trietylamín (27,3 g; 0,27 mol) a následne roztok metánsulfonylchloridu (27,2 g; 0,239 mole) v dichlórmetáne pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu, potom sa miešala pri laboratórnej teplote a stanovila sa pomocou TLC. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa premyl s vodou. Organická fáza sa vysušila so síranom sodným a potom sa odparila vo vákuu, pričom sa získalo 28 g (výťažok 88 %) 2-(4-metánsulfonyloxyfenyt)etylmetánsulfonátu.
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s,
2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
13C-NMR (100 MHz; CDCb): δ 34,8, 37,27, 37,31, 69,6, 122,2, 130,5, 135,8,
148,1.
b) 4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonát
2-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát (30 g; 0,102 mol) sa rozpustil v acetonitrile a pomaly sa pridal k zmesi p-hydroxybenzaldehydu (31,1 g; 0,255 mol) a uhličitanu draselného (41,46 g; 0,3 mol) v acetonitrile. Výsledná zmes sa refluxovala pokým sa 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát nespotreboval.
Soli sa odfiltrovali, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pridal sa dichlórmetán a organická fáza sa premyla s vodou. Po odparení rozpúšťadla poskytlo prečistenie pomocou chromatografie na silikagéle s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla 21,6 g (výťažok 66 %) 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu.
1H-NMR (400 MHz; CDCb): δ 3,05 - 3,15 (t, 2H+s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm,
2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz; CDCb): δ 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6,
132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl)akrylovej
Tetrametylguanidín (9 g; 78 mmol) sa pomaly pridával k roztoku 4-(2-(4formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu (27 g; 84,2 mmol) a (1,2-dietoxy-2-oxyetyl)trifenylfosfóniumchloridu (30 g; 72 mmol) v chloroforme (300 ml) pri teplote 0 °C.
• ·· ···· ·· • · · · · · ·
-20······ · ··· · • · · · · · · ··· · ·· ·· ··
Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Ku zvyšku sa pridal dietyléter a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Pridal sa ďalší dietyléter a zmes sa opäť prefiltrovala. Filtrát sa premyl s roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo. Rekryštalizáciou zvyšku z etanolu sa získalo 20,2 g (výťažok 64,6 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}akrylovej.
1H-NMR (500 MHz; CDCI3): δ 1,34 -1,38 (2t, 2 x 6H, J = 7 Hz pre obidva),
3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené), 6,95 (s, 1 H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené).
13C-NMR (125 MHz; CDCI3): δ 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
d) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}akrylovej (1,47 g; 3,38 mmol) sa hydrogenoval počas 3 hodín pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (50 ml) s použitím Pd/C (5 %; 0,75 g) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a vysušila sa (síran horečnatý). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získal (1,44 g; výťažok 98 %) etylester kyseliny 2-etoxy3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej.
’H-NMR (500 MHz; CDCI3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,52 -2.96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6), 3,13 (s, 3H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 3,56 3,63 (m, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozštiepené), 7,14 (dm, 2H, J=8,9 Hz, nerozštiepené), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nerozštiepené), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené).
13C-NMR (125 MHz; CDC«3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1,
80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
e) 2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová kyselina ·· ····
-21 ··· ·· · · · · ··· ··· ·· • ···· · · · · · · · • · ···· · · ··· · ·· ·· ·· ·
Hydrát hydroxidu lítneho (0,12 g; 2,82 mmol) rozpustený vo vode (10 ml) sa pomaly pridal k roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej (1,12 g; 2,56 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 3 hodín sa pridala voda (50 ml) a tetrahydrofurán sa odstránil odparením vo vákuu. Vodný zvyšok sa okyslil s kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahoval sa trikrát s etylacetátom. Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získal 1 g (výťažok 96 %) 2-etoxy-3-[4(2-{4-metánesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny.
1H-NMR (500 MHz; CDCh): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91 - 2,99 (m, 1H), 3,03 -3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39 - 3,47 (m, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 4,01 - 4,06 (m,
IH), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené), 7,15 (dm,
2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené), 7,33 (dm,
2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené).
13C-NMR (125 MHz; CDCI3): δ 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4,
121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5,169,1.
f) Amid kyseliny (S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej
Roztok kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej (10,5 g; 25,7 mmol) v suchom dichlórmetáne (150 ml) sa ochladil na ľadovom kúpeli a pridali sa EDC (5,42 g; 28,3 mmol), diizopropyletylamín (4,8 ml;
28,3 mmol) a HOBt x H2O (3,82 g; 28,3 mmol). Po 20 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a pridal sa (R)-fenylglycinol (3,88 g; 28,3 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa pridali dichlórmetán (100 ml), kyselina citrónová (60 ml, 10 %) a etylacetát a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla s kyselinou citrónovou (60 ml), hydrogen-uhličitanom sodným (2 x 60 ml) a soľankou (60 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt sa kryštalizoval dvakrát zo zmesi etylacetát/heptán, čím sa získalo 4,43 g amidu kyseliny (R)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej. Matečné lúhy sa spojili, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle s použitím
-22·· ··· • · ·· ·· · · · · ··· ··· · · ······· ··· · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · zmesi etylacetát: heptán (gradient 25 až 100 % etylacetátu), čím sa získalo 5,14 g (výťažok 38 %) amidu (S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny a 0,51 g (celkom 4,94 g, výťažok 36 %) amidu (R)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny.
’H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,74 (dd, 1 H, J =
13,9 a 7,6 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,9 a 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,30 (m,
1H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,88 (dd, 1 H, J = 7,3 a 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 1 OH, J = 5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 1 NH, J = 8,2 Hz).
13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 65,1, 67,9, 81,1, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0, 128,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2,
147,8, 157,0, 171,1.
g) (S)-2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová kyselina
Amid kyseliny (S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej (4,49 g; 8,59 mmol), koncentrovaná kyselina sírová (12,5 ml), dioxán (50 ml) a voda (50 ml) sa miešali pri teplote 80 °C počas 6 hodín. Po ochladení sa pridala voda (100 ml) a produkt sa extrahoval s dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické fázy sa spojili a premyli so soľankou (60 ml), vysušili sa (síran sodný), prefiitrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie pomocou chrómatografie na silikagéle s použitím zmesi heptán : etylacetát: kyselina octová (10; 10:1) ako gradient a azeotropickou destiláciou s toluénom sa získalo 2,78 g (výťažok 79 %) (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny.
’H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J =
13,9 a 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,9 a 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1 H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1 H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 a 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
-23• · ··· · ·· · · · · • · e · · · • ······ · · • · · · · · ··· · ·· ·· 13C-NMR ( 150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4,
114,2, 122,2, 129,6, 130,4,130,7, 138,0, 147,8,157,1, 173,4.
Príklad 2 (S)-2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová kyselina
a) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
Tetrametylguanidín (33 g; 0,286 mol) sa pridal k roztoku 4-benzyloxybenzaldehydu (59,1 g; 0,278 mol) a (1,2-dietoxy-2-oxyetyl)-(trifenyl)fosfóniumchloridu (101,8 g; 0,237 mol) v dichlórmetáne (600 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dietylétere, nerozpustný materiál sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa miešal cez noc s hydrogensiričitanom sodným (nasýtený vodný roztok) a dietyléterom. Pevný materiál sa odfiltroval, filtrát sa extrahoval s dietyléterom, vysušil (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie surového produktu pomocou bleskovej chromatografie a kryštalizácia z izopropanolu poskytli
66,8 g (výťažok 86,3 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej.
13C-NMR (125 MHz; CDCI3): δ 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0,
126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7,136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
b) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej (0,5 g; 1,5 mmol) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku s použitím rodia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (5 %, 50 mg) v metánole (20 ml). Surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie s použitím zmesi heptán : etylacetát (5:1) ako elučného činidla,. Čím sa získalo 50 mg (výťažok 10 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2etoxy-propánovej.
1H NMR (300 MHz; CDCI3): δ 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
-24···· • · • ••f • · « • · · • · · « • · · « ·· ·· 13C NMR (75 MHz; CDCb): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6,
127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
c) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánová kyselina
Hydrát hydroxidu lítneho (7,4 g; 177 mmol) rozpustený vo vode (150 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej (23,25 g; 70,8 mmol) v dioxáne (150 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa dioxán odparil vo vákuu, pridala sa voda a zmes sa premyla s dietyléterom. Vodná fáza sa okyslila s kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa premyla s vodou a soľankou, vysušila sa a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 21,1 g (výťažok 99,2 %) 3-(4benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej kyseliny.
Ή NMR (300 MHz; CDCb): δ 1,15 (t, 3H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 1H), 3,95 - 3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H),
7,25 - 7,5 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz; CDCb): δ 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9, 114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.
d) Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenyletyl)propánovej
Roztok 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej kyseliny (2,92 g, 9,74 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) sa ochladil na ľadovom kúpeli a pridal sa EDC (2,03 g; 10,61 mmol), diizopropyletylamín (1,84 ml, 10,61 mmol) a HOBt x H20 (1,43 g; 10,61 mmol). Po 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a pridal sa (R)fenylglycinol (1,46 g, 10,61 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa pridal etylacetát (100 ml) a zmes sa premyla s hydrogensíranom draselným (1 M), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom uhličitanu sodného a soľankou. Organická fáza sa vysušila (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle s použitím zmesi etylacetát: heptán, čím sa získalo 1,5 g (výťažok 37 %) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletyl)• ·· ··· ·· • · · · · · ·
-25• ···· · · · · · · · • · ····· ··· · ·· ·· · · · propánovej a 1,25 g (výťažok 31 %) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(R)-2etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenyletyl)propánovej.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,43 - 7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H),
7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1 H),
3,99 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J =
14,2 a 3,9 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1 H), 2,94 (m, OH, 1 H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz; CDCI3): δ 172,3, 157,5, 138,9, 13,.0, 130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.
e) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánová kyselina
Amid 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenyletyl)propánovej kyseliny (8,9 g; 21,22 mmol) sa hydrolyzoval skoncentrovanou kyselinou sírovou (27 ml) vo vode (104 ml) a dioxáne (104 ml) pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody (220 ml) a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 6,85 g zmesi 3-(4benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej kyseliny a (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej kyseliny, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,8 a 4,4 Hz, 1 H), 3,64 (dq, J = 9,8 a
6,8 Hz, 1 H), 3,44 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 a 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,2 a 7,8 Hz, 1 H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
f) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánovej
Chlorovodík (g) sa nechal prebublávať cez roztok kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej (6,85 g) v etanole (400 ml). Pomaly sa pridal tionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 8 g zmesi etylesteru kyseliny 3(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánovej a etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4hydroxyfenyl)propánovej, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
9 9999
-269 9999 9 9 9 999 • · · · 9 9 9 9
9 · ·· ·· · · ·
Ή NMR (300 ΜΗζ; CDCl3): δ 7,47 - 7,30 (m, 5Η), 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz: 1 H),
3,61 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz,
2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
’3C NMR (75 MHz; CDCb): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6,
127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
g) Etylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánovej sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku počas 2 hodín v etylacetáte s použitím Pd/C ako katalyzátora. Prečistenie pomocou chromatografie na silikagéle s použitím zmesi toluén:etylacetát ako elučného činidla, pričom sa získalo 3,83 g (výťažok z
v troch krokoch 76 %) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej.
’H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34 - 3,43 (m, 1H), 3,57 - 3,66 (m, IH), „00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozštiepené), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozštiepené).
13C-NMR (100 MHz; CDCb): δ 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1,
129,0,130,5,154,5,172,7.
h) Etylester (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy.)fenyl]propánovej kyseliny
Roztok 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátu (opísaný v príklade 1a) (2,41 g; 8,14 mmol) v acetonitrile (11,8 ml) sa pridal k zmesi etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (1,3 g; 5,46 mmol), uhličitanu draselného (2,26 g; 16,4 mmol) a síranu horečnatého (1 g) v acetonitrile (50 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 19 hodín. Pridal sa ďalší 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát (0,8 g; 2,73 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 25 hodín. Pevný materiál sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pričom sa získalo 3,6 g etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej.
-27• · e
·· ····
I · · ( ·· ··
i) (S)-2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenylJpropánová kyselina
Hydrát hydroxidu lítneho (0,229 g; 5,45 mmol) sa rozpustený vo vode (6 ml) sa pomaly pridal k zmesi etylesteru (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej (2,29 g; 5,24 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a vode (10 ml) pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 5 °C počas 2,5 hodín, pri teplote 20 °C počas 3 hodín, pri teplote 0 °C počas 15 hodín a pri teplote 20 °C počas 3,5 hodín. Pridal sa ďalší hydrát hydroxidu lítneho (44 mg, 1,05 mmol) rozpusteného vo vode (1 ml) pri teplote 10 °C. Po ďalších 21,5 hodinách miešania pri teplote 10 °C sa pridal ďalší hydrát hydroxidu lítneho (44 mg; 1,05 mmol) rozpustený vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín a potom sa udržiavala pri teplote 2 °C počas 67 hodín. Tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu a potom sa pridala voda a etylacetát. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a fázy filtrátu sa oddelili. Vodná fáza sa premyla dvakrát s etylacetátom, okyslila sa s kyselinou chlorovodíkovou (2 M; 3,2 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (30 ml). Organická fáza sa premyla dvakrát s vodou, vysušila sa (síran horečnatý), prefiltrovala sa s rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,9 g (výťažok 72 % v dvoch krokoch) (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny.
’H-NMR (600 MHz; DMSO-de): 5 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J =
13,9 a 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1 H, J = 13,9 a 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1 H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1 H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 a 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
13C-NMR (150 MHz; DMSO-de): δ 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2,122,2,129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8,157,1,173,4.
Biologická účinnosť
Biologická účinnosť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovala na obéznych diabetických myšiach kmeňa Umea ob/ob. Skupiny myší dostávali testovanú zlúčeninu núteným dokrmom jedenkrát denne počas 7 dní. Posledný deň experimentu sa zvieratá anestetizovali 2 hodiny po dávke v nenakŕmenom stave a krv z prerezanej artérie sa zachytila. Plazma sa analyzovala na koncentráciu
-28• ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · « · ···· · · · · · 4 · • · · · · · · • · ·· ·· ·· glukózy, inzulínu a triglyceridov. Skupina neošetrených obéznych diabetických myší rovnakého veku slúžila ako kontrola. Hmotnosť myši sa stanovila pred a po experimente a dosiahnutý hmotnostný prírastok sa porovnal s hmotnostným prírastkom kontrolných zvierat. Jednotlivé hodnoty pre hladiny glukózy, inzulínu a triglyceridov myší z testovanej skupiny sa vyjadrili ako percentuálny rozsah zodpovedajúcich hodnôt z kontrolnej skupiny.
Požadovaný terapeutický účinok sa vypočítal ako priemerná percentuálne zníženie troch premenných, glukózy, inzulínu a triglyceridov, pod hodnoty dosiahnuté u kontrolných zvierat. Terapeutický účinok testovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa porovnal s rovnakým účinkom pre zlúčeninu z doteiajšieho stavu techniky, troglitazón, podávanú pomocou núteného dokrmu v orálnej dávke 100 pmol/kg počas 7 dní.
Lepšie účinky testovanej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v porovnaní s účinkami pre troglitazón podávaný v rovnakej orálnej dávke demonštrujú zvýšenú účinnosť a efektívnosť nárokovanej zlúčeniny.
Skratky
NIDDM
VLDL
HDL
IRS
PPAR
DEAD
ADDP
EDC
EDC x HCI
DCC
HBTU
TBTU
PyBop
DMF
DMAP diabetes mellitus nezávislá na inzulíne lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou lipoproteíny s vysokou hustotou syndróm inzulínovej rezistencie peroxizómový proliferátor aktivovaného receptora dietylester kyseliny azodikarboxylovej azodikarbonyldipiperidín 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid dicyklohexylkarbodiimid
O-benzotriazol-l-yl-N.N.N'.N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát
O-benzotriazol-l-yl-N.N.N'.N'-tetrametyluróniumtetrafluórborát benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrolidinfosóniumhexafluórfosfát dimetylformamid
4-dimetylaminopyridín

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ny.
    (I)
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje
    a) konverziu zlúčeniny vzorca II kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp predstavuje chrániacu skupinu, alebo
    b) reakciu zlúčeniny vzorca III, (III) (IV), ·· ····
    -31 ··· ·· ···· • · · · 9 · · · • .···· · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 ··· · ·· ·· ·· · pričom v týchto vzorcoch A predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, X znamená -OH alebo odstupujúcu skupinu a Q predstavuje H, a následne prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    c) diastereoizomérne rozdelenie zlúčeniny vzorca V (V), pričom Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A znamená chirálnu pomocnú skupinu následne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    d) enantiomérne rozdelenie zlúčeniny vzorca V (V).
    kde Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A znamená -OH alebo -ORP, kde Rp predstavuje chrániacu skupinu, a následne prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    e) asymetrickú redukciu zlúčeniny vzorca VII (VII), kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, a potom prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    • · ·· · ·· ···· • ·· • • • • · • ···· • · • • · • • • · ··· · • ·· • • · ·· • • • • ·
    f) alkyláciu zlúčeniny vzorca XII (XII), kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, a potom prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    g) reakciu zlúčeniny vzorca XV (XV) so zlúčeninou vzorca IX (IX), pričom v týchto vzorcoch X znamená odstupujúcu skupinu, Q predstavuje CH2CH2.Ph-4-OSO2CH3 a A znamená chirálnu pomocnú skupinu použitú na indukciu chirality v prípravku, a následnú hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    h) rozštiepením racemátu vzorca ľac
    OH
    O (lrac)
    • · ·· · ·· ···· • ·· • • · • • • ···· • · • • · • • • · • • • · • • ··· · ·· ·· ·· •
    pričom následne sa prípadne zlúčenina získaná podľa ktoréhokoľvek zo spôsobov a) až h) konvertuje na jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo solvát, ako je hydrát.
  3. 3. Zlúčenina vzorca IV kde Q znamená vodík a A predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde vo vzorci IV A znamená -OH alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, na použitie pri liečení.
  6. 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1, ako účinnú zložku prípadne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pomocnou látkou a/alebo riedidlom.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, na prípravu liečiva na profylaxiu a/alebo liečenie klinických stavov, spojených s inzulínovou rezistenciou.
  8. 8. Spôsob profylaxie a/alebo liečenia klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny ' podľa nároku 1 sa podáva cicavcovi, ktorý potrebuje takúto profylaxiu a/alebo liečenie.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že profylaxiou a/alebo liečením klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou je profylaxia a/alebo liečenie dyslipidémie pri takýchto stavoch.
    -34• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · · ··· ·· • ···· · · · · · · · • · ♦··· ·· ··· · ·· ·· ·· ·
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že profylaxiou a/alebo liečením klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou je profylaxia a/alebo liečenie hyperglykémie pri diabetes mellitus nezávislej na inzulíne.
  11. 11. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii a/alebo liečení klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 ako účinnú zložku.
SK1768-2000A 1998-06-04 1999-05-31 Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie SK284642B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PCT/SE1999/000941 WO1999062872A1 (en) 1998-06-04 1999-05-31 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17682000A3 true SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
SK284642B6 SK284642B6 (sk) 2005-08-04

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1768-2000A SK284642B6 (sk) 1998-06-04 1999-05-31 Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (40)

Country Link
US (5) US6258850B1 (sk)
EP (1) EP1084103B1 (sk)
JP (2) JP3554539B2 (sk)
KR (1) KR100625152B1 (sk)
CN (2) CN1311772A (sk)
AR (2) AR020875A1 (sk)
AT (1) ATE246674T1 (sk)
AU (1) AU752261B2 (sk)
BR (1) BR9910928A (sk)
CA (1) CA2333938C (sk)
CZ (1) CZ297424B6 (sk)
DE (1) DE69910203T2 (sk)
DK (1) DK1084103T3 (sk)
DZ (1) DZ2800A1 (sk)
EE (1) EE04772B1 (sk)
EG (1) EG24140A (sk)
ES (1) ES2205844T3 (sk)
HK (1) HK1035711A1 (sk)
HR (1) HRP20000782B1 (sk)
HU (1) HUP0103376A3 (sk)
ID (1) ID28833A (sk)
IL (1) IL139636A (sk)
IS (1) IS2071B (sk)
MA (1) MA26635A1 (sk)
MY (1) MY117785A (sk)
NO (1) NO323426B1 (sk)
NZ (1) NZ508452A (sk)
PL (1) PL195189B1 (sk)
PT (1) PT1084103E (sk)
RS (1) RS49688B (sk)
RU (1) RU2214999C2 (sk)
SA (1) SA99200304B1 (sk)
SE (1) SE9801992D0 (sk)
SK (1) SK284642B6 (sk)
TN (1) TNSN99108A1 (sk)
TR (1) TR200003581T2 (sk)
TW (1) TW446696B (sk)
UA (1) UA71912C2 (sk)
WO (1) WO1999062872A1 (sk)
ZA (1) ZA200006774B (sk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
WO1998030231A1 (en) 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
WO1999016758A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
US7084177B2 (en) 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
DE60008921T2 (de) * 1999-12-03 2005-01-20 Astrazeneca Ab Kristalline form von (s)-2-ethoxy-3-4-(2-4-methansulfonyloxyphenyl-ethoxy)phenyl]propansäure
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
ES2227115T5 (es) * 2000-01-10 2014-10-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Utilización de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
MXPA03011011A (es) * 2001-06-01 2004-02-27 Astrazeneca Ab Procedimiento para la preparacion del derivado del acido 3-aril-2-hidroxipropionico.
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2005509590A (ja) 2001-06-07 2005-04-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
US7329782B2 (en) * 2001-06-12 2008-02-12 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002351752A1 (en) 2001-12-29 2003-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE60319084T2 (de) * 2002-06-20 2009-01-29 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
CA2527953A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314078D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
EP1687250A1 (en) * 2003-11-27 2006-08-09 Takasago International Corporation Process for producing optically active 3-(4-hydroxyphenyl)propionic acids
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2005229459B9 (en) 2004-04-03 2009-01-22 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
CA2599376C (en) * 2005-03-08 2014-05-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2007274598A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
PL2637646T3 (pl) 2010-11-08 2017-01-31 Albireo Ab Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
CN107746834A (zh) * 2013-03-27 2018-03-02 辉瑞爱尔兰制药公司 用于制备普瑞巴林的方法和中间体
CA2918376C (en) * 2013-07-22 2023-05-02 Metabolic Solutions Development Co., Llc Ppar-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
WO2024100051A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genfit Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
PL176885B1 (pl) * 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
NZ332136A (en) * 1996-04-04 1999-08-30 Sankyo Co Phenylalkylcarboxylic acid derivatives useful for treating hyperglycemia
CA2307820C (en) * 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
UA71912C2 (en) 2005-01-17
AU752261B2 (en) 2002-09-12
CN1310881C (zh) 2007-04-18
CA2333938C (en) 2007-08-07
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
IL139636A0 (en) 2002-02-10
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
EG24140A (en) 2008-08-06
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
US6258850B1 (en) 2001-07-10
YU74500A (sh) 2002-12-10
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
PT1084103E (pt) 2003-12-31
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
NO20006115L (no) 2001-02-07
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
PL345205A1 (en) 2001-12-03
AR024061A2 (es) 2002-09-04
EE04772B1 (et) 2007-02-15
AU4667199A (en) 1999-12-20
EE200000720A (et) 2002-04-15
NZ508452A (en) 2003-05-30
US6660879B2 (en) 2003-12-09
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
IL139636A (en) 2005-08-31
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
RS49688B (sr) 2007-12-31
ID28833A (id) 2001-07-05
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
AR020875A1 (es) 2002-06-05
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
CN1680308A (zh) 2005-10-12
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
TW446696B (en) 2001-07-21
IS2071B (is) 2005-12-15
MY117785A (en) 2004-08-30
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
ZA200006774B (en) 2002-02-20
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
NO323426B1 (no) 2007-04-30
CA2333938A1 (en) 1999-12-09
BR9910928A (pt) 2001-02-13
IS5714A (is) 2000-11-17
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
CN1311772A (zh) 2001-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17682000A3 (sk) Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej
JP3568897B2 (ja) 新規な３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体ｉｉｉ
SK284849B6 (sk) Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie
AU2002256960A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
EP1404649A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
JP4209684B2 (ja) 新しい化合物
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090531