SK284642B6 - Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284642B6
SK284642B6 SK1768-2000A SK17682000A SK284642B6 SK 284642 B6 SK284642 B6 SK 284642B6 SK 17682000 A SK17682000 A SK 17682000A SK 284642 B6 SK284642 B6 SK 284642B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
chiral auxiliary
oso
ethoxy
Prior art date
Application number
SK1768-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17682000A3 (sk
Inventor
Kjell Andersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK17682000A3 publication Critical patent/SK17682000A3/sk
Publication of SK284642B6 publication Critical patent/SK284642B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Sú opísané deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli, solváty a kryštalické formy, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, a použitie zlúčeniny pri klinických stavoch spojených s inzulínovou rezistenciou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov kyseliny 3-aryl-2hydroxypropiónovej, spôsobu na prípravu takejto zlúčeniny, ktorá je využiteľná v klinických podmienkach spojených s inzulínovou rezistenciou, farmaceutických kompozícií, ktoré ju obsahujú, a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Inzulínová rezistencia, definovaná ako znížená citlivosť na účinok inzulínu v celom tele alebo v jednotlivých tkanivách, ako je kostrové svalstvo, srdcový sval, tuk a pečeň, prevažuje u mnohých jednotlivcov s diabetes mellitus alebo bez diabetes mellitus. Syndróm inzulínovej rezistencie, 1RS, sa vzťahuje na súbor prejavov vrátane inzulínovej rezistencie so sprievodnou hyperinzulinémiou, možnej diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (MDDM); arteriálnej hypertenzie; centrálnej (viscerálnej) obezity; dyslipidémie pozorovanej ako porušenie hladín lipoproteínov typicky charakterizované zvýšenými koncentráciami VLDL (very low density lipoproteins, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou) a zníženými koncentráciami HDL (high density lipoproteins, lipoproteíny s vysokou hustotou) a zníženou fibrinolýzou.
Nedávny epidemiologický výskum dokumentoval, že u jednotlivcov s inzulínovou rezistenciou sa prejavuje značne zvýšené riziko kardiovaskulárnej chorobnosti a úmrtnosti, s význačným ochorením na infarkt myokardu a mŕtvicu. Pri diabetes mellitus nezávislej od inzulínu tieto stavy súvisiace s aterosklerózou sú príčinou až do 80 % všetkých úmrtí.
V klinickej medicíne je v súčasnosti iba obmedzené uvedomenie si potreby zvýšiť inzulínovú citlivosť pri IRS a teda upraviť dyslipidémiu, ktorá sa považuje za príčinu zvýšeného rozvoja aterosklerózy.
Okrem toho nejestvuje v súčasnosti dostupná farmakoterapia na primeranú korekciu metabolických porúch spojených s IRS. Až doteraz bolo liečenie NIDDM zamerané na úpravu poškodenej regulácie metabolizmu uhľohydrátov spojenú s ochorením. Stimulácia endogénnej sekrécie inzulínu pomocou liekov podporujúcich vylučovanie, ako sú sulfonylureázy, a v prípade potreby podávanie exogénneho inzulínu, sú spôsoby, ktoré sa často používajú na úpravu krvného cukru na normálne hodnoty, ale toto bude len ďalej zvyšovať inzulínovú rezistenciu a nebude korigovať ďalšie prejavy IRS ani znižovať kardiovaskulárne ochorenia a úmrtnosť. Navyše, takéto liečenie znamená signifikantné riziko hypoglykémie so sprievodnými komplikáciami.
Ďalšie terapeutické stratégie sú zamerané na anomálie v metabolizme alebo v absorpcii glukózy vrátane biguanidov, ako je metformín, alebo inhibitorov glukozidázy, ako je akarbóza. Hoci tieto činidlá boli účinné do určitého stupňa, ich obmedzený klinický účinok je spojený s vedľajšími účinkami.
Nová terapeutická stratégia zahrnuje použitie činidiel senzibilizujúcich inzulín, ako sú tiazolidíndióny, ktoré, prinajmenšom aspoň sčasti, sprostredkovávajú svoje účinky cez agonistický účinok na nukleáine receptory. Ciglitazón je prototypom v tejto triede. V živočíšnych modeloch IRS sa tieto zlúčeniny javia, že korigujú inzulínovú rezistenciu a pridruženú hypertriglyceridémiu a hyperinzulinémiu, ako aj hypcrglykcmiu pri cukrovke, zlepšením inzulínovej senzibility pomocou účinku na transport a spracovanie lipidov, čo vedie k zvýšenému inzulínovému účinku v kostrovom svalstve, pečeni a tukovom tkanive.
Ciglitazón, ako aj neskoršie opísané tiazolidíndióny v klinickom vývoji boli podľa literárnych údajov buď prerušené z dôvodu neakceptovateľnej toxicity alebo vykazovali neadekvátnu účinnosť. Preto tu jestvuje potreba nových a lepších zlúčenín s inzulín senzitizivujúcimi vlastnosťami.
Zlúčeniny vzorca
a ich určité deriváty opísané v dokumentoch U. S. 5 306 726 a WO 91/19702 sa uvádzajú, že sú využiteľné ako hypoglykemické a hypocholesterolemické činidlá a v U. S. 5 232 945 sú uvedené ako činidlá využiteľné pri liečení hypertenzie.
Dokument AU 650 429 opisuje štruktúrne príbuzné zlúčeniny, ktoré sú však nárokované, že majú rozdielne vlastnosti: diuretické vlastnosti, antihypertenzivne vlastnosti, vlastnosti proti zrážaniu krvných doštičiek a vlastnosti pôsobenia proti lipoxygenáze.
Dokument EP 139 421 opisuje zlúčeniny, ktoré vykazujú schopnosť znižovať krvné lipidy a hladiny krvného cukru. Medzi týmito zlúčeninami je troglitazón, zlúčenina, ktorá bola uvedená na trh na liečenie NIDDM alebo na zníženie tolerancie proti glukóze.
Podstata vynálezu
Opis vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že nová zlúčenina, kyselina (S)-2-etoxy-3-[4-(2- {4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyljpropánová vzorca (I)
je účinná pri stavoch spojených s inzulínovou rezistenciou. Vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí, solvátov, ako sú hydráty, a kryštalických foriem zlúčeniny vzorca (I).
V predloženej opise je výraz „farmaceutický prijateľné soli“ mienený tak, že definuje, ale nie je obmedzený na, také soli, ako sú soli alkalických kovov (napríklad sodík, lítium a draslík), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápnik, bárium a horčík), soli hliníka, zinku a bizmutu, amónne soli, soli so zásaditými aminokyselinami, ako je arginín, lyzin, a soli s organickými amínmi, ako je etanolamín, etyléndiamín, trietanolamín, benzylfenetylamín, dietylamín, trometamín, benzatin, chlórprokaín, chotín, meglumin, prokaín, clcmizol apipcrazín.
V celom opise a v pripojených patentových nárokoch bude uvedený chemický vzorec alebo názov zahrňovať všetky jeho farmaceutický prijateľné soli, jeho kryštalické formy a solváty, ako sú napríklad hydráty.
Spôsoby prípravy
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže pripraviť, ako je načrtnuté neskôr, podľa ktoréhokoľvek zo spôsobov A až H. Ale vynález nie je obmedzený na tieto spôsoby, zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť, ako je opísané pre štruktúrne príbuzné zlúčeniny v doterajšom stave techniky.
A. Zlúčenina podľa vynálezu vzorca (I) sa môže pripraviť konvertovaním zlúčeniny vzorca (II)
kde A znamená -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, napríklad etyl, alebo A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, ako je chirálny amín, napríklad (R)-fenylglycinol, chirálny alkohol, ako je mentol alebo chirálny oxazolidinón, ako je (S)-4-benzyl-2-oxazolidinón. Konverzia sa môže uskutočniť ako hydrolýza, ktorou môže byť buď kyslá alebo zásaditá hydrolýza a uskutočňovať sa v súlade so štandardnými postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, alebo s použitím spôsobov, ktoré sú opísané v experimentálnej časti.
B. Zlúčenina vzorca (I) alebo vzorca (II), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP a Rp má definovaný význam, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (III)
kde X znamená OH alebo odstupujúcu skupinu, ako je sulfonát alebo halogén, so zlúčeninou vzorca (IV)
Surový produkt sa podľa potreby prečistí, napríklad rekryštalizáciou alebo s použitím štandardných chromatografických postupov.
Mitsunobuova reakcia sa môže uskutočniť v súlade so štandardnými postupmi alebo ako opísali napríklad Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34, 1639 až 1642 (1993) alebo O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, str. 1. Pri použití Mitsunobuovej reakcie A nemôže znamenať -OH.
Pri typickej Mitsunobuovej reakcii sa zlúčenina vzorca (III), v ktorej skupina X znamená hydroxylovú skupinu, a zlúčenina vzorca (IV), zmiešajú približne v ekvimolámych množstvách alebo pri nadbytku jednej zo zlúčenín, v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán. Pridá sa mierny molámy nadbytok, 1 až 4 ekvivalenty, azodikarboxylátu, ako je DEAD alebo ADDP a fosfín (1 až 4 ekvivalenty), ako je tributylfosfin alebo trifenylfosfín a reakčná zmes sa mieša pri dostatočne vysokej teplote - napríklad pri laboratórnej teplote - a dostatočne dlhom čase (1 až 24 hodín), pričom sa získa produkt, ktorý sa môže spracovať v súlade so štandardnými postupmi uvedenýmí v literatúre a podľa potreby sa prečistiť, napríklad pomocou štandardných chromatografíckých postupov.
Zlúčenina vzorca (III) sa môže pripraviť pomocou štandardných postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, z komerčne dostupných východiskových materiálov alebo ako je opísané v experimentálnej časti.
Zlúčenina vzorca (IV), kde Q znamená H a A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, sa môže pripraviť, ako je opísaní neskôr v experimentálnej časti alebo konverziou zlúčeniny
kde Q znamená Rq, kde Rq znamená chrániacu skupinu, napríklad benzyl, a A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam.
(iv).
C. Zlúčenina vzorca (II), kde A znamená chirálnu chrániacu skupinu, a zlúčenina vzorca (IV), kde A znamená chirálnu chrániacu skupinu a Q predstavuje vodík alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou diastereoizomémeho rozdelenia zlúčeniny vzorca (V) kde Q znamená H a A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, a Rp má definovaný význam. Reakcia sa môže uskutočňovať buď pomocou alkylačnej reakcie alebo pomocou Mitsunobuovej reakcie.
Pri alkylačnej reakcii odstupujúcou skupinou X môže byť sulfonát, ako je mezylát, nozylát, tozylát alebo halogén, ako je bróm alebo jód. Zlúčeniny vzorca (III) a (IV), približne v ekvimolámych množstvách alebo v nadbytku jednej z dvoch zlúčenín, sa zahrievajú pri teplote refluxu v inertnom rozpúšťadle, ako je izopropanol alebo acetonitril, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny.
Zmes sa refluxuje počas potrebného času, typicky medzi 0,5 hodín až 24 hodín, postup spracovania zvyčajne zahrnuje filtráciu, na odstránenie pevnej soli, odparenie, neutralizáciu (ak A = OH) a extrakciu s vodou a organickým rozpúšťadlom, ako je dichlórmetán, etylacetát alebo dietyléter.
(V).
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam. Rozdelenie diastereoizomérov sa môže uskutočniť buď pomocou kryštalizácie alebo pomocou chromatografie. Chromatografické rozdelenie sa môže uskutočniť, ako je opísané v experimentálnej časti.
Zlúčenina vzorca (V), v ktorej A znamená chirálnu pomocnú skupinu, Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť konvertovaním zlúčeniny vzorca (VI)
SK 284642 Β6
Zlúčenina vzorca (VII), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH, alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou kondenzačnej reakcie, ako je Knoevenagelov alebo Wittigov typ reakcie, karbonylovej zlúčeniny vzorca (VIII) kde Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, a R“ znamená vodík alebo Rp, pričom Rq, a Rp majú definované významy, napríklad reakciou s chirálnym amínom alebo s chirálnym alkoholom.
Zlúčenina vzorca (V), ak A znamená chirálny amín, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VI) s chirálnym amínom, ako je (R)-fenylglycinol, napríklad v prítomnosti peptidového kopulačného systému (napríklad EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop alebo oxalylchloridu v DMF), vhodnej zásady (napríklad pyridínu, DMAP, TEA alebo DiPEA) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu, acetonitrilu alebo DMF) v súlade s postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe alebo ktoré sú opísané v príkladoch.
Zlúčenina vzorca (V), ak A znamená chirálny alkohol, sa môže pripraviť rovnakým spôsobom s použitím chirálneho alkoholu, ako je mentol, namiesto chirálneho amínu, alebo s použitím metódy zmesného anhydridu s pivaloylchloridom a lítiovou soľou chirálneho alkoholu.
Zlúčenina vzorca (V), ak A znamená chirálnu pomocnú skupinu a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, a zlúčenina vzorca (VI), kde Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq a R“ znamená vodík alebo Rp, kde Rq a Rp majú definované významy, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (VII)
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam a Q znamená vodík, CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam a prípadne odstránením chrániacich skupín.
Redukcia olefínu sa môže uskutočniť s použitím širokého rozsahu redukčným metód známych na redukciu dvojitých väzieb uhlik-uhlík, ako je katalytická hydrogenácia v prítomnosti vhodného katalyzátora alebo činidiel prenášajúcich vodík, ako je dietyl-2,5-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát.
Katalytická hydrogenácia sa môže uskutočniť v alkohole, celosolvátoch, protických polárnych organických rozpúšťadlách, éteroch, nižších alifatických kyselinách a predovšetkým v metanole, etanole, metoxyetanole, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetoxyetáne, etylacetáte alebo kyseline octovej, použitých buď samotných alebo v zmesi. Príklady katalyzátorov zahrnujú paládiovú čerň, paládium na aktívnom uhlí, oxid platiny alebo Wilkinsonov katalyzátor. Táto rekcia sa môže uskutočňovať pri rozličných teplotách a tlakoch, v závislosti od reaktivity zamýšľanej reakcie.
V prípade reakcie prenosu vodíka s dietyl-2,5-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátom sa reakcia môže uskutočniť zmiešaním ekvimolámych množstiev reakčných činidiel a zahriatím zmesi do roztopenia (140 až 250 °C) v inertnej atmosťére alebo vo vákuu.
(VIII), kde Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (IX)
YA (IX), o
pričom v tomto vzorci (A) znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, alebo zlúčeninou vzorca (X)
J
A (X).
pričom v tomto vzorci (A) znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, Ľ = L2 = = L3 znamená fenyl alebo Ľ = L2 znamená -Oalkyl a L3 predstavuje O, a prípadne, s následným odstránením chrániacich skupín alebo pomocou arylačnej reakcie, ako opísali napríklad Cacchi S., Ciattini P. G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28 (28), 1987, str. 3039 - 3042.
V kroku kondenzácie sa približne ekvimoláme množstvá reakčných činidiel zmiešajú v prítomnosti zásady, pričom sa získa olefínová zlúčenina. Tento krok sa môže uskutočniť v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo bez prítomnosti rozpúšťadla pri teplote medzi -20 °C a teplotou topenia zmesi. Môže byť potrebné pridanie dehydratačného činidla, aby sa získala olefínová zlúčenina.
Pri takejto reakcii sa typicky zlúčeniny vzorca (VIII) a vzorca (IX) zmiešajú v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Pomaly sa pridá bezvodý Zerc-butoxid pri nízkej teplote, t. j. - 20 °C. Reakčná zmes sa rýchlo ochladí s kyselinou octovou. Surový produkt sa izoluje, opätovne rozpusti v touléne a refluxuje sa s kyselinou p-toluénsulfónovou v Dean-Starkovej aparatúre. Roztok sa ochladí a produkt sa izoluje a prečistí v súlade so štandardnými metódami (pozri Groger T., Waldmann E., Monatsh Chem 89, 1958, str. 370).
Krok kondenzácie by sa tiež mohol uskutočniť ako Wittigov typ reakcie (pozri napríklad Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 str. 755-781, Pergamon Press) alebo ako je opísané v experimentálnej časti.
Pri takejto reakcii sa typicky približne ekvimoláme množstvá reakčných činidiel vzorca (VIII) a vzorca (X) zmiešajú v prítomnosti zásady, ako je tetrametylguanidín alebo uhličitan draselný, v 1- až 5-násobnom molámom nadbytku. Tento krok sa môže uskutočniť v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán alebo acetonitril a pri vhodnej teplote (-10 °C až + 60 °C) a počas dostatočne dlhého času.
Zlúčenina vzorca (VIII), ak Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, sa môže pripraviť kopuláciou zlúčeniny vzorca (III), kde X znamená -OH alebo odstupujúcu skupinu, ako je sulfonát alebo halogén, so zlúčeninou vzorca (XI)
(XI).
F. Zlúčenina vzorca (I) alebo vzorca (II), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam a zlúčenina vzorca (IV), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má definovaný význam, a Q znamená vodík alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť alkyláciou zlúčeniny vzorca (XII)
Ak X znamená odstupujúcu skupinu, ako je sulfonát alebo halogén, reakcia sa môže uskutočniť ako alkylačná reakcia a ak X znamená -OH, ako Mitsunobuho reakcia, ako je opísané.
D. Zlúčenina vzorca (I) alebo vzorca (II), kde A znamená -ORP a Rp má definovaný význam a zlúčenina vzorca (IV), kde A znamená OH alebo -ORP a Q predstavuje H alebo Rq, kde Rp a Rq majú definované významy, sa môže pripraviť pomocou enantiomémeho rozdelenia, ako je chirálna chromatografia zlúčeniny vzorca (V)
(V), kde A znamená -OH alebo -ORP, Q predstavuje H, -CH,CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rp a Rq majú definované významy.
E. Zlúčenina vzorca (I) alebo vzorca (II), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo -ORP, pričom Rp má definovaný význam, a zlúčenina vzorca (IV), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má definovaný význam a Q znamená vodík alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou asymetrickej redukcie zlúčeniny vzorca (VII)
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má definovaný význam a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam.
Asymetrická redukcia sa môže uskutočniť s použitím širokej škály redukčných metód, ktoré sú známe na redukciu dvojitých väzieb uhlík-uhlík, ako je katalytická hydrogenácia v prítomnosti vhodného chirálneho katalyzátora, ako je Rh-BINAP alebo [Et-DuPHOS-Rh(COD)] alebo katalytická hydrogenácia s vhodným katalyzátorom, ako jc paládium na aktívnom uhlí s použitím chirálnej pomocnej skupiny na spôsobenie asymetrie.
Katalytická hydrogenácia sa môže uskutočňovať v širokej škále rozpúšťadiel, ako je alkohol, celosolváty, protické poláme organické rozpúšťadlá, étery, nižšie alifatické kyseliny a predovšetkým výhodne v metanole, etanole, metoxyetanole, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetoxyetáne, etylacetáte alebo kyseline octovej, buď s použitím samotných alebo v zmesi. Reakcia sa môže uskutočniť pri rozličných teplotách a tlakoch, v závislosti od reaktivity zamýšľanej reakcie.
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má definovaný význam, a Q znamená vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, s požadovanou stereochémiou v závislosti od použitých reakčných podmienok.
Alkylácia sa môže uskutočniť s použitím rozmanitých alkylačných činidiel, ako je etylhalogenid alebo dietylsulfát (pozri napríklad Benedict D. R., Bianchi T. A., Čate L. A., Synthesis (1979), str. 428 - 429; Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P. J., Asensio G., Synthesis, 1983, str. 53 - 55; BuII. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59, 2481; S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445 - 498 alebo Survey of Organic Synthesis vol. 1, Wiley-Interscience 1970, NY, str. 285 - 328).
Zlúčenina vzorca (XII), v ktorej A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má vyššie definovaný význam, sa môže pripraviť pomocou asymetrickej redukcie zlúčeniny vzorca (XIII)
kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, pričom Rp má definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam.
Asymetrická redukcia sa môže uskutočniť s použitím širokej škály rozmanitých redukčných metód, o ktorých je známe, že redukujú ketóny enantioselektívne (pozri Flynn
G. A., Beight D. W., Tetrahedron Letters, 29 (4), 1988, str. 423 - 426).
Zlúčenina vzorca (XII), v ktorom A znamená chirálnu pomocnú skupinu a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže tiež pripraviť indukovanou chirálnou redukciou zlúčeniny vzorca (XIII), kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam (pozri Xiang Y. B., Snow K., Belley M., J. Org. Chem., 1993, 58, str. 993 - 994).
Zlúčenina vzorca (XII), v ktorej A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť konvertovaním zlúčeniny vzorca (XIV)
(XIV), v ktorom A znamená chirálnu pomocnú skupinu, -OH alebo -ORP, kde Rp má definovaný význam, a Q predstavuje vodík, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, s požadovanou stereochémiou, v závislosti od použitých reakčných podmienok (pozri napríklad K. Koga, C. C. Wu a S. Yamada, Tetrahedron Letters, 25, 1971, str. 2283 - 2286, Kunz H., Lerchen H.-G., Tetrahedron Letters, 28 (17) 1987, str. 1873 až 1876).
G. Zlúčenina vzorca (II), v ktorom A znamená chirálnu pomocnú skupinu a zlúčenina vzorca (IV), v ktorom A znamená pomocnú chirálnu skupinu a Q predstavuje Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XV)
kde X znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonát, a Q predstavuje -CH.CHjPh-á-OSCLCH, alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (ix)
o kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu.
V kroku alkylácie sa zlúčenina vzorca (XV) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IX) v prítomnosti jednej alebo viacerých zásad, ako je uhličitan draselný, trietylbenzylamóniumchlorid, hydrid sodný, LDA, butyllítium alebo LHMDS, v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, DMF alebo dichlórmetán, pri vhodnej teplote a čase. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím štandardných postupov, ktoré sú známe z literatúry, (pozri napríklad Pcarsson W. H., Cheng M. C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746 - 3748, Myers A. G., Yang B. H., Gleason J. L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, str. 9361 - 9362, Negrete G. R., Konopelski J. P., Tetrahedron Assymetry, 2, 2, str. 105 - 108, 1991, Davies S. G., Sanganee H. J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, str. 671 - 674, 1995, Hulin B., Newton L. S., Lewis D. M., Genereux P.E., Gibbs E. M., Clark D. A. J. Med. Chem. 39, 3897 - 3907 (1996) a Savignac M., Durand J.-O., Genet I-P., Tetrahedron Assymetry, 5,4, str.717 - 722, 1994).
Zlúčenina vzorca (XV), v ktorom X znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonát, a Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť zo zlúčeniny vzorca (XVI)
0^
kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, s použitím štandardných postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Zlúčenina vzorca (XVI), v ktorom Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, kde Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (VIII), kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, s použitím štandardných postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
H. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu vzorca (I) a zlúčenina vzorca (IV), kde A znamená -OH a Q predstavuje vodík alebo Rq, pričom Rq má definovaný význam, sa môže pripraviť rozštiepením jej racemátu na enantioméry a, v prípade potreby, následnou neutralizáciou.
Rozštiepenie sa môže uskutočniť s použitím separačnej kryštalizácie soli pozostávajúcej z racemátu, buď zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vzorca (I), alebo zlúčeniny vzorca (IV), a chirálnej zásady, ako je chinín, v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo toluén (pozri napríklad Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J. C., Giros B., Gros C., Schwartz J. C., Lecomte J. M., US 5 136 076; Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., PO, 1997, str. 1226 a Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, str. 403 - 406, 1991).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu izolovať zo svojich reakčných zmesí s použitím konvenčných postupov.
Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že aby sa získali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v alternatíve a v niektorých prípadoch výhodnejším spôsobom, jednotlivé spôsobové kroky, ktoré sú uvedené, sa môžu uskutočňovať v odlišnom poradí a/alebo sa jednotlivé reakcie môžu uskutočňovať v odlišnom stupni celkového spôsobu (t. j. chemické transformácie sa môžu uskutočňovať na základe odlišných medziproduktov v porovnaní s tými, ktoré sú vyššie spojené s jednotlivými reakciami).
V ktoromkoľvek z predchádzajúcich spôsobov prípravy A až H môžu byť v prípade potreby bydroxylové skupiny, aminoskupiny alebo ďalšie reakčné skupiny chránené s použitím chrániacich skupín Rp alebo Rq, ako je opísané v štandardnom texte „Protective groups in Organic Synthesis“, 2nd Edition (1991), Greena a Wutsa. Chrániacou skupinou Rp alebo Rq môže byť tiež živica, ako je Wangova živica alebo 2-chlórtritylchloridová živica. Chránenie a odstránenie funkčných skupín sa môže uskutočniť pred alebo po ktoromkoľvek z reakčných krokov, ktoré sú opísané. Chrániace skupiny sa môžu odstrániť v súlade s metódami, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.
Výraz „inertné rozpúšťadlo“ sa týka rozpúšťadla, ktoré nereaguje s východiskovými materiálmi, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje výťažok požadovaného produktu.
Pokým nie je uvedené alebo naznačené inak, termín chirálna pomocná skupina označuje chirálnu skupinu, ako je chirálny alkohol alebo amín, napríklad (-)-mentol, (+)-izomentol, (-)-nomeol, (R)-2-fenylglycinol, (S)-2-fenylglycinol, (R)-4-fenyl-2-oxazolidinón alebo (S)-4-benzyl-2-oxazolidinón, ktorý, ak je pripojený ku karbonylovej skupine, môže sa ľahko rozštiepiť na zodpovedajúcu kyselinu.
Medziprodukty
Pri príprave zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu je predovšetkým využiteľný medziprodukt vzorca (IV)
v ktorom Q znamená vodík a A predstavuje -OH alebo -ORP, kde Rp znamená chrániacu skupinu, napríklad etyl, alebo A predstavuje chirálnu pomocnú skupinu, ako je chirálny amín, napríklad (R)-fenylglycinol, alebo chirálny alkohol, ako je mentol, alebo chirálny oxazolidinón, ako je (S)-4-benzyl-2-oxazolidinóni. Pripraví sa, ako je opísané skôr. Pod rovnakým nadpisom je opísané jeho použitie ako medziproduktu na prípravu finálnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Farmaceutické prípravky
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa bude bežne podávať orálnou, parenterálnou, intravenóznou, bukálnou, rektálnou, vaginálnou, transdermálnou a/alebo nazálnou cestou a/alebo pomocou inhalácie, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej kyseliny alebo farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej zásaditej adičnej soli, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. V závislosti od ochorenia a pacienta, ktorý sa má ošetrovať od spôsobu podávania, kompozície sa môžu podávať v rozličných dávkach.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže tiež kombinovať s ďalšími terapeutickými činidlami, ktoré sú využiteľné pri liečení ochorení spojených s rozvojom postupu aterosklerózy, ako je hypertenzia, hyperlipidémia, dyslipidémia, cukrovka a obezita.
Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri terapeutickej liečbe človeka predstavujú približne 0,005 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti.
Predložený vynález sa ďalej týka tiež farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, prípadne v zmesi s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, riedidlami a/alebo nosičmi.
Farmakologické vlastnosti
Predložená zlúčenina vzorca (I) bude upravená na profylaxiu a/alebo liečenie klinických stavov spojených so zníženou senzibilitou na inzulín (inzulínová rezistencia) a spojených s metabolickými poruchami. Tieto klinické stavy zahrnujú, ale nie sú obmedzené na abdominálnu obezitu, arteriálnu hypertenziu, hyperinzulinémiu, hyperglykémiu (diabetes mellitus nezávislú od inzulínu (NIDDM)) a dyslipidémiu (poruchy lipoproteínov v plazme) charakteristicky sa objavujúcich pri inzulínovej rezistencii. Táto dyslipidémia, známa tiež ako aterogénny lipoproteínový profil fenotypu B, je charakterizovaná miernym zvýšením neesterifíkovaných mastných kyselín, zvýšením triglyceridov lipoproteinov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a prítomnosťou malých, hutných lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Očakáva sa, že liečenie s použitím predloženej zlúčeniny zníži kardiovaskulárnu chorobnosť a úmrtnosť spojenú s aterosklerózou. Tieto kardiovaskulárne chorobné stavy zahrnujú makro-angiopatiu spôsobujúcu infarkt myokardu, cerebrovaskuláme ochorenie a periferálnu arteriálnu nedostatočnosť v dolných končatinách. Z dôvodu ich inzulín senzitizivujúceho účinku sa tiež očakáva, že zlúčeniny vzorca (I) budú znižovať vývoj klinických stavov spojených s chronickou hyperglykémiou pri cukrovke rovnako ako mikro-angiopatiu spôsobujúcu renálne ochorenie a poškodenie sietnice. Okrem toho môže byť zlúčenina využiteľná pri liečení rozličných stavov mimo kardiovaskulárneho systému spojených s inzulínovou rezistenciou, ako je polycystický ovariálny syndróm. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je netoxickým inzulín senzibilizačným činidlom s prekvapujúco dobrým terapeutickým účinkom a farmakokinetickými vlastnosťami a bez nežiaduceho zvyšovania hmotnosti.
Všeobecné experimentálne postupy 'H NMR a ’3C NMR merania sa uskutočnili na BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 spektrometroch, pracujúcich pri ’H frekvenciách 300, 400 a 500 MHz a pri ’3C frekvenciách 75,100 a 125 MHz.
Pokiaľ nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm s rozpúšťadlom ako vnútorným štandardom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)-2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyljpropánová kyselina
a) 2- {4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát p-Hydroxyfenetylalkohol (15 g; 0,108 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne. Potom sa pridal trietylamín (27,3 g; 0,27 mol) a následne roztok metánsulfonyl-chloridu (27,2 g; 0,239 mole) v dichlórmetáne pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu, potom sa miešala pri laboratórnej teplote a stanovila sa pomocou TLC. Reakčná zmes sa prefiltrovala a fíltrát sa premyl s vodou. Organická fáza sa vysušila so síranom sodným a potom sa odparila vo vákuu, pričom sa získalo 28 g (výťažok 88 %) 2-(4-metánsulfonyloxyfenytjetyl-metánsulfonátu.
‘H-NMR (400 MHz; CDClj): δ 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 34,8, 37,27, 37,31,
69,6, 122,2,130,5,135,8,148,1.
b) 4-[2-(4-Formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonát
2-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát (30 g; 0,102 mol) sa rozpustil v acetonitrile a pomaly sa pridal k zmesi p-hydroxybenzaldehydu (31,1 g; 0,255 mol) a uhličitanu draselného (41,46 g; 0,3 mol) v acetonitrile. Výsledná zmes sa refluxovala pokým sa 2-(4-metánsulfonyloxyfenyljetylmetánsulfonát nespotreboval. Soli sa odfiltrovali, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pridal sa dichlórmetán a organická fáza sa premyla s vodou. Po odparení rozpúšťadla poskytlo prečistenie pomocou chromatografie na silikagéli s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla 21,6 g (výťažok 66 %) 4-[2-(4-formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu.
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 3,05 - 3,15 (t, 2H+s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz; CDC13): δ 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6,132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
c) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-(4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl} akrylo vej
Tetrametylguanidín (9 g; 78 mmol) sa pomaly pridával k roztoku 4-(2-(4- formylfenoxy)etyl]fenylmetánsulfonátu (27 g; 84,2 mmol) a (l,2-dietoxy-2-oxyetyl)-trifenylfosfóniumchloridu (30 g; 72 mmol) v chloroforme (300 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Ku zvyšku sa pridal dietyléter a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Pridal sa ďalši dietyléter a zmes sa opäť prefiltrovala. Filtrát sa premyl s roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo. Rekryštalizáciou zvyšku z etanolu sa získalo 20,2 g (výťažok 64,6 %) etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl) akrylovej.
’H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,34 -1,38 (2t, 2 x 6H, J = 7 Hz pre obidva), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozštiepené).
’3C-NMR (125 MHz; CDCI3): δ 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
d) Etylester kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyl]propánovej
Etylester kyseliny 2-etoxy-3-{4-[2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-akrylovej (1,47 g; 3,38 mmol) sa hydrogenoval počas 3 hodín pri atmosférickom tlaku v etylacetáte (50 ml) s použitím Pd/C (5 %; 0,75 g) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a vysušila sa (síran horečnatý). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získal (1,44 g; výťažok 98 %) etylester kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2- {4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyl]propánovej.
’H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,52 -2.96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = = 6,6), 3,13 (s, 3H), 3,31 - 3,38 (m, IH), 3,56 - 3,63 (m, IH), 3,94 až 3,98 (m, IH), 4,12 - 4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozštiepené), 7,14 (dm, 2H, J=8,9 Hz, nerozštiepené), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nerozštiepené), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené).
I3C-NMR (125 MHz; CDCI3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2,
38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8,157,4, 172,5.
e) 2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenylJpropánová kyselina
Hydrát hydroxidu lítneho (0,12 g; 2,82 mmol) rozpustený vo vode (10 ml) sa pomaly pridal k roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyljpropánovej (1,12 g; 2,56 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 3 hodín sa pridala voda (50 ml) a tetrahydrofurán sa odstránil odparením vo vákuu. Vodný zvyšok sa okyslil s kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahoval sa trikrát s etylacetátom. Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získal 1 g (výťažok 96 %) 2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny.
’H-NMR (500 MHz; CDCI3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91 - 2,99 (m, IH), 3,03 -3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39 až 3,47 (m, IH), 3,57 - 3,64 (m, IH), 4,01 - 4,06 (m, IH), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozštiepené).
13C-NMR (125 MHz, CDCI3): δ 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8,68,1,79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
f) Amid kyseliny (S)-2-ctoxy-N-(2-hydroxy-(R)-l-fcnylctyl)-3-[4-(2-{4-metánsulfonyl-oxyfenyl} etoxy)fenyl]propánovej
Roztok kyseliny 2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]-propánovej (10,5 g; 25,7 mmol) v suchom dichlórmetáne (150 ml) sa ochladil na ľadovom kúpeli a pridali sa EDC (5,42 g; 28,3 mmol), diizopropyletylamín (4,8 ml; 28,3 mmol) a HOBt x H2O (3,82 g; 28,3 mmol). Po 20 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a pridal sa (R)-fenylglycinol (3,88 g; 28,3 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa pridali dichlórmetán (100 ml), kyselina citrónová (60 ml, 10 %) a etylacetát a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla s kyselinou citrónovou (60 ml), hydrogenuhličitanom sodným (2 x 60 ml) a soľankou (60 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt sa kryštalizoval dvakrát zo zmesi etylacetát/heptán, čím sa získalo 4,43 g amidu kyseliny (R)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-l-fenyletyl)-3-[4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl}ctoxy)fcnyl]propánovej. Materské lúhy sa spojili, rozpúšťadlo sa odpa rilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : heptán (gradient 25 až 100 % etylacetátu), čím sa získalo 5,14 g (výťažok 38 %) amidu (S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-l-fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metán-sulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny a 0,51 g (celkom 4,94 g, výťažok 36 %) amidu (R) -2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2- {4-metánsulfonyl-oxyfenyl J etoxyjfenyljpropánovej kyseliny.
’H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,74 (dd, 1 H, J = 13,9 a 7,6 Hz), 2,84 (dd, IH, J = = 13,9 a 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,30 (m, IH), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, IH), 3,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,88 (dd, I H, J = 7,3 a 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,83 (m, IH), 4,85 (t, 1 OH, J = 5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 1 NH, J = 8,2 Hz).
I3C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 65,1, 67,9, 81,1, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0, 128,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2, 147,8, 157,0, 171,1.
g) (S)-2-Etoxy-3-[4-(2- {4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyljpropánová kyselina
Amid kyseliny (S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-l-fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metán-sulfonyIoxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej (4,49 g; 8,59 mmol), koncentrovaná kyselina sírová (12,5 ml), dioxán (50 ml) a voda (50 ml) sa miešali pri teplote 80 °C počas 6 hodín. Po ochladení sa pridala voda (100 ml) a produkt sa extrahoval s dichlórmetánom (2 x x 100 ml). Organické fázy sa spojili a premyli so soľankou (60 ml), vysušili sa (síran sodný), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi heptán : etylacetát : kyselina octová (10 : : 10 : 1) ako gradient a azeotropickou destiláciou s toluénom sa získalo 2,78 g (výťažok 79 %) (S)-2-etoxy-3-[4-(2- {4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyl]-propánovej kyseliny.
’H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, IH, J = 13,9 a 8,0 Hz), 2,86 (dd, IH, J= 13,9 a 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, IH, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, IH, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1 H, J = 5,2 a 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
13C-NMR ( 150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5,
37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
Príklad 2 (S) -2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyljpropánová kyselina
a) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej
Tetrametylguanidín (33 g; 0,286 mol) sa pridal k roztoku 4-benzyloxybenzaldehydu (59,1 g; 0,278 mol) a (1,2-dietoxy-2-oxyetyl)-(trifenyl)fosfóniumchloridu (101,8 g; 0,237 mol) v dichlórmetáne (600 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri, nerozpustný materiál sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa miešal cez noc s hydrogensiričitanom sodným (nasýtený vodný roztok) a dietyléterom. Pevný materiál sa odfiltroval, filtrát sa extrahoval s dietyléterom, vysušil (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie surového produktu pomocou bleskovej chromatografie a kryštáli zácia z izopropanolu poskytli 66,8 g (výťažok 86,3 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxyakrylovej.
13C-NMR (125 MHz; CDCI3): δ 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
b) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ctoxyakrylovej (0,5 g; 1,5 mmol) sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku s použitím rodia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (5 %, 50 mg) v metanole (20 ml). Surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie s použitím zmesi heptán : etylacetát (5 : 1) ako elučného činidla, čím sa získalo 50 mg (výťažok 10 %) etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej.
'H NMR (300 MHz; CDCI3): δ 7,47 - 7,30 (m, 5H),
7.17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H),
4.17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
’3C NMR (75 MHz; CDC13): δ 172,6, 157,6, 137,1,
130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8,38,5, 15,1, 14,2.
c) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánová kyselina
Hydrát hydroxidu lítneho (7,4 g; 177 mmol) rozpustený vo vode (150 ml) sa pridal do roztoku etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej (23,25 g; 70,8 mmol) v dioxáne (150 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa dioxán odparil vo vákuu, pridala sa voda a zmes sa premyla s dietyléterom. Vodná fáza sa okyslila s kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa premyla s vodou a soľankou, vysušila sa a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 21,1 g (výťažok 99,2 %) 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej kyseliny.
'H NMR (300 MHz; CDCI3): δ 1,15 (t, 3H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 1H), 3,95 - 3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25 - 7,5 (m, 5H).
I3C NMR (75 MHz; CDCI3): δ 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9,114,7,127,5,128,0,128,6,129,3,130,5,137,1,157,7,
176,3.
d) Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -fenyletylj-propánovej
Roztok 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-etoxypropánovej kyseliny (2,92 g, 9,74 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) sa ochladil na ľadovom kúpeli a pridal sa EDC (2,03 g; 10,61 mmol), diizopropyletylamín (1,84 ml, 10,61 mmol) a HOBt x H20 (1,43 g; 10,61 mmol). Po 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a pridal sa (R)-fenylglycinol (1,46 g, 10,61 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa pridal etylacetát (100 ml) a zmes sa premyla s hydrogensiranom draselným (1 M), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom uhličitanu sodného a soľankou. Organická fáza sa vysušila (síran sodný), prefíltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : heptán, čím sa získalo 1,5 g (výťažok 37 %) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-l-fenyletyl)-propánovej a 1,25 g (výťažok 31 %) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(R)-2-etoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1 -fcnylctyl)propáno vej.
H NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,43 - 7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1 H), 2,94 (m, OH, 1 H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
I3C NMR (100 MHz; CDCI3): δ 172,3, 157,5, 138,9, 13,.0, 130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3,
126.5, 114,4,81,0, 69,8,66,3,66,0, 55,3,37,8, 15,1.
e) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánová kyselina
Amid 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxy-N-(2-hydroxy(R)-l-fenyletylj-propánovej kyseliny (8,9 g; 21,22 mmol) sa hydrolyzoval s koncentrovanou kyselinou sírovou (27 ml) vo vode (104 ml) a dioxáne (104 ml) pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody (220 ml) a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa premyla so soľankou, vysušila sa (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 6,85 g zmesi 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej kyseliny a (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-propánovej kyseliny, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,8 a 4,4 Hz, 1 H), 3,64 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz,
H), 3,44 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 a
4.4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,2 a 7,8 Hz, 1 H), 1,19 (t, J = = 6,8 Hz, 3H).
f) Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánovej
Chlorovodík (g) sa nechal prebublávať cez roztok kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-etoxypropánovej (6,85 g) v etanole (400 ml). Pomaly sa pridal tionylchlorid (2 ml,
27.4 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 8 g zmesi etylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánovej a etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propáovej, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
'H NMR (300 MHz; CDCI3): δ 7,47 - 7,30 (m, 5H),
7.17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H),
4.17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz: 1 H), 3,61 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz; CDC1,): δ 172,6, 157,6, 137,1,
130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2,
60.8.38.5, 15,1, 14,2.
g) Etylester kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej
Etylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-etoxypropánovej sa hydrogenoval pri atmosférickom tlaku počas hodín v etylacetáte s použitím Pd/C ako katalyzátora. Prečistenie pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi toluén : etylacetát ako elučného činidla, pričom sa získalo 3,83 g (výťažok v troch krokoch 76 %) etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)-propánovej.
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34 až 3,43 (m, 1H), 3,57 - 3,66 (m, IH), ,.00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozštiepené), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozštiepené).
13C-NMR (100 MHz; CDCI3): δ 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
h) Etylester (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovcj kyseliny
Roztok 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonátu (opísaný v príklade la) (2,41 g; 8,14 mmol) v acetonitrile (11,8 ml) sa pridal k zmesi etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (1,3 g; 5,46 mmol), uhličitanu draselného (2,26 g; 16,4 mmol) a síranu horečnatého (1 g) v acetonitrile (50 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 19 hodín. Pridal sa ďalší 2-(4-metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát (0,8 g; 2,73 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 25 hodín. Pevný materiál sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pričom sa získalo 3,6 g etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyl]propáno vej.
i) (S)-2-Etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyljpropánová kyselina
Hydrát hydroxidu lítneho (0,229 g; 5,45 mmol) sa rozpustený vo vode (6 ml) sa pomaly pridal k zmesi etylesteru (S)-2-etoxy-3-[4-(2- {4-metánsulfonyloxyfenyl} -etoxy)fenyljpropánovej (2,29 g; 5,24 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a vode (10 ml) pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 5 °C počas 2,5 hodín, pri teplote 20 °C počas 3 hodín, pri teplote 0 °C počas 15 hodín a pri teplote 20 °C počas 3,5 hodín. Pridal sa ďalší hydrát hydroxidu lítneho (44 mg, 1,05 mmol) rozpusteného vo vode (1 ml) pri teplote 10 °C. Po ďalších 21,5 hodinách miešania pri teplote 10 °C sa pridal ďalší hydrát hydroxidu lítneho (44 mg; 1,05 mmol) rozpustený vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín a potom sa udržiavala pri teplote 2 °C počas 67 hodín. Tetrahydrofurán sa odparil vo vákuu a potom sa pridala voda a etylacetát. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a fázy filtrátu sa oddelili. Vodná fáza sa premyla dvakrát s etylacetátom, okyslila sa s kyselinou chlorovodíkovou (2 M; 3,2 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (30 ml). Organická fáza sa premyla dvakrát s vodou, vysušila sa (síran horečnatý), prefiltrovala sa s rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čim sa získalo 1,9 g (výťažok 72 % v dvoch krokoch) (S)-2-etoxy-3-[4-(2- {4-metánsulfonyloxyfenyl} etoxy)fenyl]propánovej kyseliny.
'H-NMR (600 MHz; DMSO-df>): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 a 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1 H, J = 13,9 a 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1 H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1 H, J = 5,2 a 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2, 34,4, 37,5,
37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
Biologická účinnosť
Biologická účinnosť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovala na obéznych diabetických myšiach kmeňa Umea ob/ob. Skupiny myší dostávali testovanú zlúčeninu núteným dokrmom jedenkrát denne počas 7 dní. Posledný deň experimentu sa zvieratá anestetizovali 2 hodiny po dávke v nenakŕmenom stave a krv z prerezanej artérie sa zachytila. Plazma sa analyzovala na koncentráciu glukózy, inzulínu a triglyceridov. Skupina neošetrených obéznych diabetických myší rovnakého veku slúžila ako kontrola. Hmotnosť myši sa stanovila pred experimentom a po experimente a dosiahnutý hmotnostný prírastok sa porovnal s hmotnostným prírastkom kontrolných zvierat. Jednotlivé hodnoty pre hladiny glukózy, inzulínu a triglyceridov myší z testovanej skupiny sa vyjadrili ako percentuálny rozsah zodpovedajúcich hodnôt z kontrolnej skupiny.
Požadovaný „terapeutický účinok“ sa vypočítal ako priemerná percentuálne zníženie troch premenných, glukózy, inzulínu a triglyceridov, pod hodnoty dosiahnuté u kontrolných zvierat. Terapeutický účinok testovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa porovnal s rovnakým účinkom pre zlúčeninu z doterajšieho stavu techniky, troglitazón, podávanú pomocou núteného dokrmu v orálnej dávke 100 pmol/kg počas 7 dní.
Lepšie účinky testovanej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v porovnaní s účinkami pre troglitazón podávaný v rovnakej orálnej dávke demonštrujú zvýšenú účinnosť a efektívnosť nárokovanej zlúčeniny.
Skratky
NIDDM diabetes mellitus nezávislá od inzulínu
VLDL lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou
HDL lipoproteíny s vysokou hustotou
IRS syndróm inzulínovej rezistencie
PPAR peroxizómový proliferátor aktivovaného receptora
DEAD dietylester kyseliny azodikarboxylovej
ADDP azodikarbonyldipiperidin
EDC 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid EDC x HCI l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid
DCC dicyklohexylkarbodiimid
HBTU O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát
TBTU O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tctramctyluróniumtetrafluórborát
PyBop benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-pyrolidinfosóniumhexafluórfosfát
DMF dimetylformamid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
TEA trietylamín
DiPEA diizopropyletylamín
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl
COD cyklooktadičn
LDA diizopropylamid lítia
LHMDS hexametyldisilylamín lítia
TLC tenkovrstvová chromatografia
THF tetrahydrofurán
Pd/C paládium na aktívnom uhlí
HOBtx H2O 1 -hydroxybenzotriazol-hydrát m multiplet t triplet s singlct d dublet q kvartet br široký dm multiplet dubletu rac racemát

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej vzorca formy.
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vy značujúci sa tým, že zahrnuje a) konverziu zlúčeniny vzorca (II) kde A znamená chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp predstavuje chrániacu skupinu, alebo b) reakciu zlúčeniny vzorca (III), 0 (XII).
    kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, a potom prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    g) reakciu zlúčeniny vzorca (XV) (XV) so zlúčeninou vzorca (IX)
    O pričom v týchto vzorcoch (A) predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, X znamená -OH alebo odstupujúcu skupinu a Q predstavuje H, a následne prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    c) diastereoizoméme rozdelenie zlúčeniny vzorca (V) pričom v týchto vzorcoch (X) znamená odstupujúcu skupinu, Q predstavuje -CH2CH2.Ph-4-OSO2CH3 a A znamená chirálnu pomocnú skupinu použitú na indukciu chirality v prípravku, a následnú hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo pričom Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A znamená chirálnu pomocnú skupinu následne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    d) enantioméme rozdelenie zlúčeniny vzorca (V) (V), kde Q predstavuje -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A znamená -OH alebo -ORP, kde Rp predstavuje chrániacu skupinu, a následne prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo e) asymetrickú redukciu zlúčeniny vzorca (Vil) pričom následne sa prípadne zlúčenina získaná podľa ktoréhokoľvek zo spôsobov a) až h) konvertuje na jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo solvát, ako je hydrát.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, na použitie ako liečivo.
  4. 4. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1, ako účinnú zložku prípadne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pomocnou látkou a/alebo riedidlom.
  5. 5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, na prípravu liečiva na profylaxiu a/alebo liečenie klinických stavov, spojených s inzulínovou rezistenciou.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde profylaxiou a/alebo liečením klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou je profylaxia a/alebo liečenie dyslipidémie pri takýchto stavoch.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde profylaxiou a/alebo liečením klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou je profylaxia a/alebo liečenie hyperglykémie pri diabetes mellitus nezávislej od inzulínu.
  8. 8. Farmaceutický prípravok na profylaxiu a/alebo liečenie klinických stavov spojených s inzulínovou rezistenciou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 ako účinnú zložku.
    (Vil), kde Q znamená -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a A predstavuje -OH, chirálnu pomocnú skupinu alebo skupinu -ORP, pričom Rp znamená chrániacu skupinu, a potom prípadne hydrolýzu získanej zlúčeniny, alebo
    f) alkyláciu zlúčeniny vzorca (XII)
SK1768-2000A 1998-06-04 1999-05-31 Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie SK284642B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PCT/SE1999/000941 WO1999062872A1 (en) 1998-06-04 1999-05-31 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17682000A3 SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
SK284642B6 true SK284642B6 (sk) 2005-08-04

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1768-2000A SK284642B6 (sk) 1998-06-04 1999-05-31 Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (40)

Country Link
US (5) US6258850B1 (sk)
EP (1) EP1084103B1 (sk)
JP (2) JP3554539B2 (sk)
KR (1) KR100625152B1 (sk)
CN (2) CN1311772A (sk)
AR (2) AR020875A1 (sk)
AT (1) ATE246674T1 (sk)
AU (1) AU752261B2 (sk)
BR (1) BR9910928A (sk)
CA (1) CA2333938C (sk)
CZ (1) CZ297424B6 (sk)
DE (1) DE69910203T2 (sk)
DK (1) DK1084103T3 (sk)
DZ (1) DZ2800A1 (sk)
EE (1) EE04772B1 (sk)
EG (1) EG24140A (sk)
ES (1) ES2205844T3 (sk)
HK (1) HK1035711A1 (sk)
HR (1) HRP20000782B1 (sk)
HU (1) HUP0103376A3 (sk)
ID (1) ID28833A (sk)
IL (1) IL139636A (sk)
IS (1) IS2071B (sk)
MA (1) MA26635A1 (sk)
MY (1) MY117785A (sk)
NO (1) NO323426B1 (sk)
NZ (1) NZ508452A (sk)
PL (1) PL195189B1 (sk)
PT (1) PT1084103E (sk)
RS (1) RS49688B (sk)
RU (1) RU2214999C2 (sk)
SA (1) SA99200304B1 (sk)
SE (1) SE9801992D0 (sk)
SK (1) SK284642B6 (sk)
TN (1) TNSN99108A1 (sk)
TR (1) TR200003581T2 (sk)
TW (1) TW446696B (sk)
UA (1) UA71912C2 (sk)
WO (1) WO1999062872A1 (sk)
ZA (1) ZA200006774B (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
US6956026B2 (en) 1997-01-07 2005-10-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins for the reduction of food intake
AU1198699A (en) * 1997-10-27 1999-04-23 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
US7084177B2 (en) * 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
CA2392038A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US20030036504A1 (en) * 2000-01-10 2003-02-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
ATE341343T1 (de) 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US20050014955A1 (en) * 2001-06-01 2005-01-20 Robert Ehrl Process for the preapartion 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
CA2449256A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
MXPA03011558A (es) * 2001-06-12 2004-03-26 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
BR0311932A (pt) * 2002-06-20 2005-03-22 Astrazeneca Ab Composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou prevenir resistência à insulina, uso de um composto, processo para preparar um composto, e, tratamento combinado
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
CA2527953A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
JP2007512222A (ja) * 2003-11-27 2007-05-17 高砂香料工業株式会社 光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸類の製造方法
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0509515A (pt) 2004-04-03 2007-09-11 Astrazeneca Ab composto, formulação farmacêutica, uso de um composto método para tratamento de doenças, e, processo para a preparação de um composto
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
NZ560269A (en) * 2005-03-08 2010-12-24 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
GB2454615A (en) * 2006-07-21 2009-05-13 Lupin Ltd Antidiabetic azabicyclo (3.1.0) hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
SG190029A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
DK2978748T3 (en) * 2013-03-27 2017-07-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process and intermediates for the preparation of pregabalin
MX2016000724A (es) * 2013-07-22 2016-04-13 Metabolic Solutions Dev Co Llc Compuestos de reserva de los receptores activados del proliferador de peroxisoma (ppar) para el tratamiento de enfermedades metabolicas.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
NZ253742A (en) * 1992-07-03 1997-06-24 Smithkline Beecham Plc Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU708919B2 (en) * 1996-04-04 1999-08-19 Sankyo Company Limited Phenylalkylcarboxylic acid derivatives
CN100376560C (zh) * 1997-10-27 2008-03-26 雷迪实验室有限公司 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IS2071B (is) 2005-12-15
CN1310881C (zh) 2007-04-18
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
CN1311772A (zh) 2001-09-05
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
AU4667199A (en) 1999-12-20
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
AR020875A1 (es) 2002-06-05
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
PT1084103E (pt) 2003-12-31
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
MY117785A (en) 2004-08-30
AR024061A2 (es) 2002-09-04
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
NO323426B1 (no) 2007-04-30
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
ID28833A (id) 2001-07-05
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
NZ508452A (en) 2003-05-30
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
RS49688B (sr) 2007-12-31
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
UA71912C2 (en) 2005-01-17
TW446696B (en) 2001-07-21
EG24140A (en) 2008-08-06
IL139636A0 (en) 2002-02-10
IL139636A (en) 2005-08-31
CA2333938C (en) 2007-08-07
ZA200006774B (en) 2002-02-20
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
PL345205A1 (en) 2001-12-03
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
YU74500A (sh) 2002-12-10
US6258850B1 (en) 2001-07-10
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
IS5714A (is) 2000-11-17
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
BR9910928A (pt) 2001-02-13
EE04772B1 (et) 2007-02-15
EE200000720A (et) 2002-04-15
CN1680308A (zh) 2005-10-12
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
AU752261B2 (en) 2002-09-12
US6660879B2 (en) 2003-12-09
NO20006115L (no) 2001-02-07
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
CA2333938A1 (en) 1999-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284642B6 (sk) Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
US6362360B1 (en) 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative III
SK284849B6 (sk) Deriváty a analógy kyseliny 3-arylpropiónovej, spôsob ich prípravy, farmaceutické formulácie s ich obsahom a ich použitie
AU2002256960A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
EP1404649A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090531