CZ297424B6 - Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její pouzití - Google Patents

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ297424B6
CZ297424B6 CZ20004484A CZ20004484A CZ297424B6 CZ 297424 B6 CZ297424 B6 CZ 297424B6 CZ 20004484 A CZ20004484 A CZ 20004484A CZ 20004484 A CZ20004484 A CZ 20004484A CZ 297424 B6 CZ297424 B6 CZ 297424B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
ethoxy
chiral auxiliary
oso
Prior art date
Application number
CZ20004484A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004484A3 (en
Inventor
Andersson@Kjell
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20004484A3 publication Critical patent/CZ20004484A3/cs
Publication of CZ297424B6 publication Critical patent/CZ297424B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanová vzorce I a její farmaceuticky prijatelné soli, solváty a krystalické formy, zpusob pro její prípravu, farmaceutické prostredky, které tuto kyselinu obsahují, a její pouzití pro výrobu léciva pro lécení klinických stavu spojených s inzulinovou rezistencí.

Description

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyIoxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanová, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a její použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové kyseliny (S)-2-ethoxy-3-{4-[2- (4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové, kterou lze použít v klinických stavech spojených s inzulínovou rezistencí, způsobů přípravy této kyseliny, farmaceutického prostředku s jejím obsahem a jejího použití.
Dosavadní stav techniky
Inzulínová rezistence je stav definovaný jako snížená citlivost na účinky inzulínu v celém těle nebo v jednotlivých tkáních, například kosterním svalu, myokardu, tukové tkáni a játrech, a vyskytuje se u mnoha jedinců s nebo bez symptomů diabetes mellitus. Syndrom inzulínové rezistence, IRS, znamená soubor manifestací zahrnujících inzulínovou rezistenci a doprovázející hyperinzulinemii, s nebo bez symptomů non-inzulin dependentního diabetes mellitus (NIDDM); arteriální hypertenzi; obezitu centrálního (viscerálního) typu; dyslipidemii zaznamenanou jako anomální hladiny lipoproteinů typicky charakterizované zvýšením koncentrace VLDL (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou) a snížením koncentrace HDL (lipoproteiny s vysokou hustotou) a sníženou fibrinolýzou.
Nedávno provedená epidemiologická studie zdokumentovala, že u jednotlivců s inzulínovou rezistencí existuje významně zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a mortality, zejména výskyt infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. U non-inzulin dependentního diabetes mellitus způsobují tyto stavy související s aterosklerózou až 80 % všech úmrtí.
V klinické praxi existuje momentálně pouze velmi limitovaná obeznámenost s potřebou zvýšení citlivosti na inzulín u syndromu inzulínové rezistence a následné upravení dyslipidemie, která je považována za příčinu akcelerované progrese aterosklerózy.
Navíc není v současné době k dispozici žádná farmakoterapie pro adekvátní úpravu metabolických odchylek spojených s IRS. Až do současnosti je léčení NIDDM zaměřeno na úpravu porušené kontroly metabolismu cukrů, která rovněž s onemocněním souvisí. Stimulace endogenní sekrece inzulínu prostřednictvím sekretagog, například sulfonylmočovin, a pokud je to nezbytné, také podání exogenního inzulínu, jsou často používané způsoby pro normalizaci hladiny krevního cukru, nicméně tyto postupy dále posilují inzulínovou rezistenci, nevedou k úpravě ostatních manifestací IRS a neredukují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Takováto léčba navíc představuje signifikantní riziko hypoglykémie a s ní souvisejících komplikací.
Další terapeutické strategie jsou zaměřeny na poruchy metabolismu či absorpce glukózy, a zahrnují použití biguanidů, například metforminu, nebo inhibitorů glukosidázy, například akarbózy. I když jsou tyto přípravky do určité míry účinné, je jejich klinický účinek spojen s vedlejšími účinky.
Nová terapeutická strategie zahrnuje použití přípravků zvyšujících citlivost na inzulín, například thiazolidindionů, jejichž ůčinekje alespoň částečně zprostředkován jejich účinky prostřednictvím agonistického působení na jaderné receptory. Ciglitazon je prototypem této skupiny. Na zvířecích modelech IRS se zdá, že tyto sloučeniny korigují inzulínovou rezistenci a související hypertriglyceridemii a hyperinzulinemii, stejně jako hyperglykemii u diabetů, zlepšením citlivosti na inzulín prostřednictvím působení na transport a zpracování lipidů, čímž je zlepšeno působení inzulínu v kosterním svalu, játrech a tukové tkáni.
- 1 CZ 297424 B6
Používání ciglitazonu v klinickém vývoji, stejně jako dříve popsaných thiazolidondionů, bylo dle informací přerušeno buď pro nepřijatelnou toxicitu nebo pro nedostatečnou účinnost. Proto existuje potřeba nových a lepších sloučenin, které mají schopnost zvyšovat citlivost na inzulín.
Sloučeniny obecných vzorců
a jejich určité deriváty popsané v dokumentech US 5 306 726 a WO 91/19 702 jsou považovány za účinné jako hypoglykemizující a hypocholesterolemické přípravky, a v dokumentu US 5 232 945 jsou popisovány jako vhodné pro terapii hypertenze.
AU 650 429 popisuje strukturálně příbuzné sloučeniny, avšak udává, že mají jiné účinky: diuretické, antihypertenzivní, antiagregační a anti-lipoxygenázové účinky.
EP 139 421 popisuje sloučeniny mající schopnost snižovat hladiny krevních tuků a cukru. Mezi tyto sloučeniny patří troglitazon, sloučenina, která je na trhu dostupná jako přípravek pro léčbu NIDDM nebo snížené glukózové tolerance.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina, kterou je kyselina (5)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová, vzorce I
(I) a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také způsoby přípravy sloučeniny vzorce I, uvedeného výše, jejichž podstata spočívá ve způsobech uvedených dále pod označením způsob A až způsob H.
Předmětem tohoto vynálezu je také sloučenina svrchu uvedeného vzorce I pro použití v terapii.
-2CZ 297424 B6
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu svrchu uvedeného vzorce I X jako účinnou složku, popřípadě dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem, přídatným přípravkem a/nebo ředidlem.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití sloučeniny svrchu uvedeného vzorce I pro výrobu léčiva pro profylaxi a/nebo léčení klinických stavů spojených s inzulínovou rezistencí. Výhodné použití spočívá v profylaxi a/nebo léčení klinických stavů spojených s inzulínovou rezistencí, je profylaxe a/nebo léčení dyslipidemie u těchto stavů, nebo profylaxi a/nebo léčení klinických stavů spojených s inzulínovou rezistencí, je profylaxe a/nebo léčení hyperglykemie u non-inzulin dependentního diabetes mellitus.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související se svrchu popsanými předměty vynálezu.
S překvapením bylo nalezeno, nová sloučenina, kyselina (5)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová svrchu uvedeného vzorce I je účinná v léčení stavů spojených s inzulínovou rezistencí.
Přítomný vynález se týká také farmaceuticky přijatelných solí, solvátů, například hydrátů, a krystalických forem sloučeniny vzorce I.
V předmětném popisu se výrazem „farmaceuticky přijatelné soli“ zamýšlí definovat soli, jako jsou například soli alkalických kovů (tedy sodíku, lithia a draslíku), soli kovů alkalických zemin (tedy vápníku, barya a hořčíku), soli hliníku, zinku a bismutu, amonné soli, soli bazických aminokyselin, například argininu a lysinu, a soli organických aminů, jako je ethanolamin, ethylendiamin, triethanolamin, benzylfenethylamin, diethylamin, tromethamin, benzathin, chlorprokain, cholin, meglumin, prokain, klemizol a piperazin, avšak není na ně pouze omezeno.
V popisu a připojených patentových nárocích, má zahrnovat uvedený chemický vzorec nebo název všechny farmaceuticky přijatelné soli, krystalické formy a solváty, například hydráty.
Způsoby přípravy
Sloučenina podle přítomného vynálezu může být připravena podle popisu uvedeného níže, jakýmkoliv způsobem A až H. Nicméně přítomný vynález není omezen na tyto způsoby a sloučeniny mohou být také připraveny postupy popsanými pro strukturálně příbuzné sloučeniny, které byly popsány v oboru již dříve.
Způsob A
Sloučenina podle přítomného vynálezu vzorce I může být připravena konvertováním sloučeniny obecného vzorce II
(II).
kde
A je -ORP, kde RP je ochranná skupina, například ethylová skupina, nebo
A je chirální pomocná skupina, například chirální amin, jako je (7ř)-fenylglycinol, chirální alkohol, jako je menthol, nebo chirální oxazolidinon, jako je (5)-4-benzyl-2-oxazolidinon.
Konverze může být provedena hydrolýzou, která může být buď kyselá, nebo bazická, a provede se standardními postupy libovolnému odborníkovi v oboru známými, nebo postupy popsanými v experimentální části.
Způsob B
Sloučenina vzorce I nebo obecného vzorce II, kde A je chirální pomocná skupina nebo -ORP a Rp má význam popsaný výše, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce III
kde
X je OH nebo odstupující skupina, jako například sulfonatová skupina nebo atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), kde
Q je atom vodíku a
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP a Rp má význam popsaný výše.
Reakce může být provedena buď alkylační reakcí, nebo reakcí Mitsunobuovou.
V případě alkylace může odstupující skupina X být sulfonatová skupina, například skupina mesylatová, nosylatová, tosylatová nebo atom halogenu, jako je atom bromu nebo jodu. Sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou v přibližně ekvimolámích množstvích nebo s přebytkem jedné ze sloučenin, zahřívány na teplotu zpětného toku v inertním rozpouštědle, například isopropanolu nebo acetonitrilu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného.
-4CZ 297424 B6
Směs se zahřívá při zpětném toku po nezbytnou dobu, obvykle 0,5 až 24 hodin, postup zpracování většinou zahrnuje filtraci pro odstranění pevné soli, odpaření, neutralizaci v případě, kdy A je
OH, a extrakci vodou a organickým rozpouštědlem, například dichlormethanem, ethylacetátem nebo diethyletherem.
Surový produkt se čistí, pokud je to nutné, například rekrystalizací nebo běžnými chromatografickými metodami.
Reakce Mitsunobuova může být provedena běžnými způsoby, nebo způsoby popsanými například v publikaci T. Tsunoda, Y. Yamamiaya, S. Ito, Tetrahedron Letters, 34, 1639 až 1642 (1993) nebo O. Mitsunobu, Synthesis, str. 1 (1981). Pokud se použije reakce Mitsunobuova, nemůže A být -OH skupina.
V případě typické reakce Mitsunobuovy, se smísí sloučenina obecného vzorce III, kde skupina X je hydroxylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV v přibližně ekvimolámích množstvích nebo s přebytkem jedné z uvedených sloučenin, v inertním rozpouštědle, například chloroformu, dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu. K reakční směsi se přidá mírný molámí přebytek, 1 až 4 ekvivalenty, azodikarboxylatu, například DEAD nebo ADDP a 1 až 4 ekvivalenty fosfinu, například tributylfosfínu nebo trifenylfosfinu, a reakční směs se míchá při dostatečně vysoké teplotě, například teplotě místnosti, po dostatečně dlouhou dobu (1 až 24 hodin), za účelem získání produktu, který může být zpracován standardními v odborné literatuře popsanými postupy, a pokud je to třeba, je produkt čištěn, například standardními chromatografickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce III může být připravena běžnými postupy, které jsou kterémukoliv odborníkovi v oboru známé, z komerčně dostupných výchozích látek, nebo může být připravena postupem popsaným v experimentální části.
Sloučenina obecného vzorce IV, kde Q je atom vodíku a A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, může být připravena postupem popsaným níže v experimentální části, nebo konverzí sloučeniny obecného vzorce IV
kde
Q je Rq, a
Rq je ochranná skupina, například benzylová skupina, a
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše.
-5 CZ 297424 B6
Způsob C
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je chirální pomocná skupina a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je chirální pomocná skupina a Q je atom vodíku nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, mohou být připraveny diastereizomemí dělením sloučeniny obecného vzorce V
(V), kde
A je chirální pomocná skupina,
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH2 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše.
Dělení diastereomerů může být provedeno buď krystalizací, nebo chromatografií. Chromatografické oddělení může být provedeno postupy popsanými v experimentální části.
Sloučenina obecného vzorce V, kde A je chirální pomocná skupina, Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq kde R má význam popsaný výše, může být připravena konvertováním sloučeniny obecného vzorce VI
kde
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo R, a
Rx je atom vodíku nebo R kde R a Rp mají význam popsaný výše, například reakci této sloučeniny s chirálním aminem nebo chirálním alkoholem.
Sloučenina obecného vzorce V, kde A je chirální amin, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s chirálním aminem, jako je (R)-fenylglycinol, například za přítomnosti peptidového kondenzačního systému (například EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop nebo oxalylchlorid v DMF), příslušné báze (například pyridin, DMAP, TEA nebo DiPEA) a vhodného organického rozpouštědla (jako je dichlormethan, acetonitril nebo DMF) v souladu se způsoby, které jsou odborníkovi v oboru dobře známé, nebo které jsou popsané v příkladech provedení vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce V, kde A je chirální alkohol, může být připravena obdobným způsobem, s použitím chirálního alkoholu, například mentholu, namísto chirálního aminu, nebo způsobem s míšeným anhydridem s pivaloylchloridem a lithnou solí chirálního alkoholu.
-6CZ 297424 B6
Sloučenina obecného vzorce V, kde A je chirální pomocná skupina, Q je atom vodíku,
-CH2CH2Ph^-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, a sloučenina obecného vzorce VI, kde Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq a Rx je atom vodíku nebo
Rq, kde Rq a Rp mají význam popsaný výše, může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
VII /
kde
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph^l-OSO2CH3 nebo Rq kde Rq má význam popsaný výše, a pokud je to nutné, následujícím odstraněním ochranných skupin.
Redukce olefmu může být provedena za použití velkého počtu různých redukčních způsobů, o kterých je známo, že vedou k redukci dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, jako katalytickou hydrogenací za přítomnosti příslušného katalyzátoru nebo činidel zprostředkovávajících přenos vodíku, jako například diethyl-2,5-dimethyl l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylatu.
Katalytická hydrogenace může být provedena v alkoholu, celosolvech, protických polárních organických rozpouštědlech, etherech, nižších alifatických kyselinách, a obzvláště v methanolu, ethanolu, methoxyethanolu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, ethylacetátu nebo kyselině octové, použité buď jako takové, nebo ve směsi. Příklady použitých katalyzátorů zahrnují palladiovou čerň, palladium na uhlí, oxid platiny nebo Wilkinsonův katalyzátor. Tato reakce může být provedena při různých teplotách a tlacích, v závislosti na reaktivitě zamýšlené reakce.
V případě reakce přenosu vodíku s diethyl-2,5-di-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylatem může být tato reakce řízena smísením ekvimolámích množství reaktantů a zahřátím směsi na teplotu tání (140 až 250 °C) v inertní atmosféře nebo ve vakuu.
Sloučenina obecného vzorce VII, kde A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph^l-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena kondenzační reakcí, například reakcí Knoevenagelova nebo Wittigova typu, kdy reaguje karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII), kde
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce IX x
O (IX), kde
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce X
kde
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše,
L1 = L2 = L3 je fenylová skupina, nebo
L1 = L2 je -O-alkylová skupina, a
L3 =0 skupina, a pokud je to nutné, následované odstraněním ochranných skupin, nebo arylací, jak je popsáno například v publikaci S. Cacchi, P. G. Ciattini, E. Morera, G. Ortar, Tetrahedron Letters, 28 (28), 3039 až 3042 (1987)).
V kondenzačním kroku se smísí přibližně ekvimolární množství reaktantů v přítomnosti báze, čímž se připraví olefinová sloučenina. Tento krok může být proveden v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, při teplotě mezi -20 °C a teplotou tání této směsi. Pro získání olefínové sloučeniny může být nezbytné přidat dehydratační činidlo.
Obvykle se při této reakci smísí sloučeniny obecných vzorců VIII a IX v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Pomalu se při nízké teplotě, například -20 °C, přidá bezvodý terc.-butoxid. Reakce se přeruší přidáním kyseliny octové. Surový produkt se izoluje, znova se rozpustí v toluenu a s Dean-Starkovým nástavcem se refluxuje s kyselinou />ara-toluensulfonovou. Roztok se ochladí, produkt se izoluje a čistí se běžným způsoby (viz T. Groger, E. Waldmann, Monatsh Chem., 89, 370 (1958)).
-8CZ 297424 B6
Kondenzační krok může být také proveden reakcí Wittingova typu (viz například Comprehensive
Organic Synthesis, svazek 1, 755 až 781, vyd. Pergamon Press) nebo způsobem popsaným v experimentální části.
Obvykle se při reakci tohoto typu míchají přibližně ekvimolámí množství reaktantů obecných vzorců VIII a X za přítomnosti báze, například tetramethylguanidinu nebo uhličitanu draselného v jedno- až pětinásobném molámím přebytku. Tento krok může být proveden v přítomnosti inertního rozpouštědla, například dichlormethanu nebo acetonitrilu, při vhodné teplotě (-10 až 60 °C), po dostatečně dlouhou dobu.
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde Q je -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, může být připravena kondenzací sloučeniny obecného vzorce III, kde X je -OH nebo odstupující skupina, jako sulfonatová skupina nebo atom halogenu, se sloučeninou vzorce XI
(XI),
V případě, kdy X je odstupující skupina, jako sulfonatová skupina nebo atom halogenu, může být reakce provedena jako alkylační reakce, a pokud X je -OH, může být reakce provedena jako reakce Mitsunobuova, jak je popsáno výše.
Způsob D
Sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde A je -ORP a Rp a Rp má význam popsaný výše, a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je OH nebo -ORP a Q je atom vodíku nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena enantiomemím dělením, například chirální chromatografií, sloučeniny obecného vzorce V
kde
A je -OH nebo -ORP,
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rp a Rq mají význam popsaný výše.
-9CZ 297424 B6
Způsob E
Sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde A je chirální pomocná skupina nebo -ORP a Rp má význam popsaný výše, a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a Q je atom vodíku nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena asymetrickou redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
(Vil), kde
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše,
Q je atom vodíku, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše.
Asymetrická redukce může být provedena za použití velkého počtu redukčních postupů, o kterých je známo, že při nich dochází k redukci dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, jako je například katalytická hydrogenace za přítomnosti vhodného chirálního katalyzátoru, jako je RhBINAP nebo [Et-DuPHOS-Rh(COD)], nebo katalytická hydrogenace s vhodným katalyzátorem, jako například palladiem na uhlí, s použitím chirální auxiliámí skupiny za účelem navození asymetrie.
Katalytická hydrogenace může být provedena ve velkém počtu rozpouštědel, jako alkoholu, cetosolvech, protických polárních rozpouštědlech, etherech, nižších alifatických kyselinách, a obzvláště v methanolu, ethanolu, methoxyethanolu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimetoxyethanu, ethylacetátu nebo kyselině octové, použité buď jako takové, nebo ve směsi. Reakce může probíhat při různých teplotách a tlacích v závislosti na reaktivitě zamýšlené reakce.
Způsob F
Sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde A je chirální pomocná skupina nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a Q je atom vodíku nebo Rq kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena alkylací sloučeniny obecného vzorce XII kde
(XII)
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a
-10CZ 297424 B6
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq kde Rq má význam popsaný výše, s požadovanou stereochemií v závislosti na použitých reakčních podmínkách.
Alkylace může být provedena s použitím různých alkylačních činidel, jako je ethylhalogenid nebo diethylsulfat (viz například D. R. Benedict, T. A. Bianchi, L. A. Cate, Synthesis, str. 428 až 429 (1979); J. Barluenga, L. Alonso-Cires, P. J. Campos, G. Asensio, Synthesis, str. 53 až 55 (1983); Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 2 481 (1986); S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, str. 445 až 498, vyd. Wiley-Interscience NY (1967) nebo Survey of Organic Synthesis, svazek 1, str.285 až 328 vyd. Wiley-Interscience NY (1970)).
Sloučenina obecného vzorce XII, kde A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph—4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena asymetrickou redukcí sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII), kde
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph^l-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše.
Asymetrická redukce může být provedena za použití velkého počtu různých redukčních způsobů, o kterých je známo, že redukují enantiosektivně ketony (viz G. A. Flynn, D. W. Beight, Tetrahedron Letters, 29(4), 423 až 426 (1988)).
Sloučenina obecného vzorce XII, kde A je chirální pomocná skupina a Q je atom vodíku, -CTI2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být také připravena navozenou chirální redukcí sloučeniny obecného vzorce XIII, kde A je chirální pomocná skupina a Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph—4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše (viz Y. B. Xiang, K. Snow, M. J. Belley, J. Org. Chem., 58, 993 až 994 (1993)).
Sloučenina obecného vzorce XII, kde A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena konverzí sloučeniny obecného vzorce XIV kde
A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ORP, kde Rp má význam popsaný výše, a
- 11 CZ 297424 B6
Q je atom vodíku, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, s požadovanou stereochemií, v závislosti na použitých reakčních podmínkách (viz například K. Koga, C. C. Wu a S. Yamada, Tetrahedron Letters, 25, 2 283 až 2 286 (1971); H. Kunz, H.-G. Lerchen, Tetrahedron Letters, 28(17), 1 873 až 1 876 (1987)).
Způsob G
Sloučenina obecného vzorce II, kde A je chirální pomocná skupina a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je chirální pomocná skupina a Q je Rq kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XV
(XV), kde
X je odstupující skupina, jako atom halogenu nebo sulfonatová skupina, a
Q je -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq kde Rq má význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX), kde
A je chirální pomocná skupina.
V alkylačním kroku reaguje sloučenina obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce IX za přítomnosti jedné nebo více bází, jako jsou uhličitan draselný, tri-ethylbenzylamoniumchlorid, hydrid sodný, LDA, butyllithium nebo LHMDS v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, DMF nebo dichlormethan, při vhodné teplotě a po vhodnou dobu. Reakce může být provedena za použití běžných postupů popsaných v odborné literatuře (například W. H. Pearsson, M. C. Cheng, J. Org. Chem., 51(19), 3 746 až 3 748 (1986); A. G. Myers, B. H. Yang, J. L. Gleason, J. Am. Chem. Soc., 116, 9 361 až 9 362 (1994); G. R. Negrete, J. P. Konopelski, Tetrahedron Assymetiy, 2(2), 105 až 108 (1991); S. G. Davies, H. J. Sanganee, Tetrahedron Assymetry, 6(3), 671 až 674 (1995); B. Hulín, L. S. Newton, D. M. Lewis, P. E. Genereux, E. M. Gibbs, D. A. Clark, J. Med. Chem., 39, 3 897 až 3 907 (1996); a M. Savignac, J.-O. Durand, J.-P. Genet, Tetrahedron Assymetry, 5(4), 717 až 722 (1994)).
-12CZ 297424 B6
Sloučenina obecného vzorce XV, kde X je odstupující skupina, například atom halogenu nebo sulfonatová skupina, a Q je -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce XVI
(XVI), kde
Q je -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, za použití běžných postupů jakýmkoliv odborníkům v oboru známých.
Sloučenina obecného vzorce XVI, kde Q je -CH2CH2Ph^-OSO2CH2 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Q je -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 nebo Rq, kde Rq má význam popsaný výše, za použití běžných postupů odborníkům známých.
Způsob H
Sloučenina podle přítomného vynálezu obecného vzorce I a IV, kde A je -OH a Q je atom vodíku nebo Rp kde Rp má význam popsaný výše, může být připravena štěpením její racemické směsi, a pokud je to nutné, následována neutralizaci. Štěpení může být provedeno separativní krystalizaci soli sestávající z racátu, buď sloučeniny vzorce I, nebo sloučeniny obecného vzorce IV, a chirální báze, například chininu, v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo toluen (viz například P. Duhamel, L. Duhamei, D. Danvy, J. C. Plaquevent, B. Giros, C. Gros, J. C. Schwartz, J. M. Lecomte, US 5 136 076, R. Stephani, V. Cesare, J. Chem. Ed., 10, 1 226 (1997); a M. Yamamoto, M. Hayashi, M. Masaki, H. Nohira, Tetrahedron Assymetry, 2,6, 403 až 406 (1991)).
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být za použití běžných způsobů izolovány z jejich reakčních směsí.
Odborník v oboru ocení, že pro přípravu sloučenin podle přítomného vynálezu alternativním způsobem a v některých případech, pohodlněji, mohou být jednotlivé kroky z výše popsaných postupů provedeny v jiném pořadí, a/nebo mohou být jednotlivé reakce provedeny v odlišném stadiu celého postupu (například chemické transformace mohou být provedeny s použitím jiných meziproduktů, než s těmi, které jsou uvedeny dříve v souvislosti s konkrétní reakcí).
Pokud je to nutné, v jakémkoliv z předcházejících způsobů přípravy A až H, mohou být hydroxyskupina, aminoskupina nebo jiné reaktivní skupiny chráněny použitím ochranné skupiny Rp nebo Rq způsobem popsaným v běžně používané odborné publikaci Greene a Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vyd. (1991). Ochranné skupiny Rp nebo Rq mohou být také pryskyřice, například Wangova pryskyřice nebo 2-chlortritylchloridová pryskyřice. Ochrana a sejmutí ochranných skupin může být provedeno před nebo po jakémkoliv z reakčních kroků popsaných výše. Ochranné skupiny mohou být odstraněny způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé.
Výraz „inertní rozpouštědlo“ znamená rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, činidly, meziprodukty či produkty takovým způsobem, kteiý by negativně ovlivnil výtěžek požadovaného produktu.
-13 CZ 297424 B6
Pokud není uvedeno jinak, uvedení nebo vyznačení termínu chirální pomocná skupina znamená chirální skupinu, jako chirální alkohol nebo amin, například (-)-menthol, (+)-isomenthol, (-)nomeol, (R)-2-fenyl-glycinol, (5)-2-fenylglycinol, (7?)-4-fenyl-2-oxazolidinon nebo (5)-4benzyl-2-oxazolidinon, které mohou být po navázání na karbonylovou skupinu snadno štěpeny na odpovídající kyselinu.
Meziprodukty
Při přípravě sloučeniny obecného vzorce I podle přítomného vynálezu je obzvláště vhodný meziprodukt obecného vzorce IV
(IV), kde
Q atom vodíku; a
A je -OH nebo -ORP, kde RP je ochranná skupina, například ethylová skupina; nebo
A je chirální pomocná skupina, například chirální amin, jako obzvláště (R)-fenylglycinol, nebo chirální alkohol, jako je menthol, nebo chirální oxazolidinon, jako je (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon.
Tento meziprodukt se připraví postupem popsaným výše, stejně je ve stejném postupu popsáno jeho použití jako meziproduktu pro přípravu výsledné sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Farmaceutické prostředky
Sloučenina podle přítomného vynálezu bude obvykle podána cestou orální, parenterální, intravenózní, bukální, rektální, vaginální, transdermální a/nebo nasální a/nebo inhalací, ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinnou složku, buď ve formě volné kyseliny, nebo jako farmaceuticky přijatelná adiční sůl s organickou nebo anorganickou bází, ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. V závislosti na onemocnění, na pacientovi, který je léčen a na způsobu podání, mohou být prostředky podávány v rozličných dávkách.
Sloučenina podle přítomného vynálezu může být také spojena s jiným terapeutickými přípravky, které jsou vhodné pro léčení poruch spojených s rozvojem a postupem aterosklerózy, jako je hypertenze, hyperlipidemie, dyslipidemie, diabetes a obezita.
Vhodné denní dávky sloučeniny podle přítomného vynálezu pro terapeutické účely člověka jsou asi 0,005 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Podle dalšího aspektu podle přítomného vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle přítomného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými přídatnými látkami, ředidly a/nebo nosiči.
-14CZ 297424 B6
Farmakologické vlastnosti
Sloučenina obecného vzorce I podle přítomného vynálezu bude použita pro profylaxi a/nebo léčení klinických stavů spojených se sníženou citlivostí na inzulín (inzulínovou rezistencí) a s tím spojenými metabolickými poruchami. Tyto klinické stavy zahrnují, avšak nejsou limitovány na, obezitu abdominálního typu, arteriální hypertenzi, hyperinzulinemii, hyperglykemii (non-inzulin dependentní diabetes mellitus (N1DDM)) a dyslipidemii (poruchy plazmatických lipoproteinů), které se charakteristicky objevují současně s inzulínovou rezistencí. Tento typ dyslipidemie, také známý jako atherogenní lipoproteinový profil fenotypu B, je charakterizovaný mírným zvýšením hodnot neesterifíkovaných mastných kyselin, zvýšením lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), triacyglycerolů, snížením HDL-cholesterolu (cholesterolu vázaného na lipoproteiny s vysokou hustotou) a přítomností malých lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Očekává se, že léčení sloučeninou podle přítomného vynálezu sníží kardiovaskulární morbiditu a mortalitu spojenou s aterosklerózou. Tato kardiovaskulární onemocnění zahrnují makroangiopathie zapříčiňující infarkt myokardu, cerebrovaskulámí onemocnění a periferní arteriální insufícienci dolních končetin. Jelikož sloučenina obecného vzorce I má účinek zlepšující citlivost na inzulín, očekává se také, že bude redukovat progresi klinických stavů zapříčiněných chronickou hyperglykemii u diabetů podobných mikroangiopathií, které vedou k renálnímu postižení a poškození sítnice. Navíc může být tato sloučenina vhodná při léčení různých stavů mimo kardiovaskulární systém souvisejících s inzulínovou rezistencí, například syndrom polycystických ovarií. Sloučenina pojmenovaná v nadpisuje netoxický přípravek zvyšující citlivost na inzulín, který má překvapivě dobrý terapeutický účinek a farmakokinetické vlastnosti, aniž by způsoboval nežádoucí zvyšování tělesné hmotnosti.
Obecné experimentální postupy 'H NMR a l3C NMR měření se provedou na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500, při frekvencích 'H 300, 400 a 500 Hz, a při frekvencích 13C 75, 100 a 125 Hz.
Pokud není uvedeno jinak, jsou chemické posuny uvedeny v ppm s rozpouštědlem jako vnitřní standard.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina (S’)-2-ethoxy—3—{4—[2- ( 4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová
a) 2-(4-Methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat g (0,108 mol) pč/ra-hydroxyfenethylalkoholu se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se 27,3 g (0,27 mol) triethylaminu a potom roztok 27,2 g (0,239 mol) methansulfonylchloridu v dichlormethanu, při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se míchá při teplotě místnosti a míchání je následováno TLC. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu, čímž se dostane 28 g (výtěžek 88 %) 2-(4-methan-sulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu.
’H NMR (400 MHz; CDC13): δ 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
,3C NMR (100 MHz; CDC13) : δ 34,8; 37; 27; 37; 31; 69,6; 122,2; 130,5; 135,8; 148,1.
-15 CZ 297424 B6
b) 4-[2- ( 4-Formylfenoxy) ethyl]fenylmethansulfonat g (0,102 mol) 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethyl-methansulfonatu se rozpustí v acetonitrilu a pomalu se přidá do směsi 31,1 g (0,255 mol) /?ara-hydroxybenzaldehydu a 41,46 g (0,3 mol) uhličitanu draselného v acetonitrilu. Výsledná směs se zahřívá při zpětném toku až je 2-(4methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonat spotřebován. Soli se odfiltrují, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se dichlormethan a organická fáze se promyje vodou. Po odpaření rozpouštědla se čištěním chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluantu dostane 21,6 g (výtěžek 66 %) 4-[2-(4-formylfenoxy) ethyljfenylmethansulfonatu.
'H NMR (400 MHz; CDC13) : δ 3,05 až 3,15 (t, 2H+s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
l3CNMR(100 MHz; CDC13): δ 37,3; 38,3; 63,4; 116,1; 122,1; 129,2; 130,6; 132,6; 138,1; 147,7; 162,6; 191,7.
c) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxyjfenyl(akrylové g (78 mmol) tetramethylguanidinu se pomalu při teplotě 0 °C přidá k roztoku 27 g (84,2 mmol) 4-[2-(4-formylfenoxy) ethyljfenylmethansulfonatu a 30 g (72 mmol) (l,2-diethoxy-2-oxyfenyljtrifenylfosfoniumchloridu ve 300 ml chloroformu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. K odparku se přidá diethylether a nerozpustná látka se odfiltruje. Přidá se další diethylether a směs se znovu přefiltruje. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Rekrystalizací odparku v ethanolu se dostane 20,2 g (výtěžek 64,6 %) ethylesteru kyseliny 2ethoxy-3-{4-[2- (4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxyjfenyl(akrylové.
'NMR (500 MHz; CDC13): § 1,34 až 1,38 (2t, 2x6H, J = 7 Hz pro oba), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2Η, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, nerozlišeno).
13C NMR (125 MHz; CDC13): δ 14,3; 15,5; 35,0; 37,3; 61,0; 67,5; 68,1; 114,4; 122,0; 123,8; 126,6; 130,5; 131,7; 137,7; 143,1; 147,9; 159,0; 164,9.
d) Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy]fenyl(propanové
1,47 g (3,38 mmol) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy]fenyl(akrylové se po dobu 3 hodin hydrogenuje při atmosférickém tlaku v 50 ml ethylacetatu za použití 0,75 g 5 % palladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 1,44 g (výtěžek 98%) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2-( 4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxyjfenyl (propanové.
'NMR (500 MHz; CDC13): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,92 až 2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31 až 3,38 (m, 1H), 3,56 až 3,63 (m, 1H), 3,94 až 3,98 (m, 1H), 4,12 až 4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,14 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno).
13C NMR (125 MHz; CDC13) : δ 14,2; 15,0; 35,1; 37,2; 38,4; 60,7; 66,1; 68,1; 80,3; 114,3; 121,9;
129,5; 130,4; 130,5; 138,0; 147,8; 157,4; 172,5.
-16CZ 297424 B6
e) Kyselina 2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)- ethoxy]fenyl}propanová
0,12 g (2,82 mmol) hydrátu hydroxidu lithného rozpuštěného v 10 ml vody se pomalu přidá k roztoku 1,12 g (2,56 mmol) ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2- (4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl} propanové ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin se přidá 50 ml vody a tetrahydrofuran se odstraní odpařením ve vakuu. Vodný odparek se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 1 g (výtěžek 96 %) kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl (propanové.
'NMR (500 MHz; CDCI3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91 až 2,99 (m, 1H), 3,03 až 3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H) , 3,39 až 3,47 (m, 1H), 3,57 až 3,64 (m, 1H), 4,01 až 4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nerozlišeno).
I3C NMR (125 MHz; CDC13): δ 15,0; 35,1; 37,2; 37,8; 66,8; 68,1; 79,7; 114,4; 121,9; 128,8; 130,49; 130,52; 137,9; 147,8; 157,5; 169,1.
f) Amid kyseliny (ó)-2-ethoxy-A-(2-hydroxy-(7?)-l-fenethyl)-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxy feny l)ethoxy] fenyl} propanové
Roztok 10,5 g (25,7 mmol) kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[2(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxyJfenyl)propanové ve 150 ml suchého dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přidá se 5,42 g (28,3 mmol) EDC, 4,8 ml (28,3 mmol) diisopropylethylaminu a 3,82 g (28,3 mmol) HOBt x H2O. Po 20 minutách se ledová lázeň odstraní a přidá se 3,88 g (28,3 mmol) (R)-fenylglycinolu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se přidá 100 ml dichlormethanu, 60 ml 10 % kyseliny citrónové a ethylacetát a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 60 ml kyseliny citrónové, dvakrát 60 ml hydrogenuhličitanu sodného a 60 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se nechá dvakrát krystalizovat ve směsi ethylacetátu a heptanu, čímž se dostane 4,43 g amidu kyseliny (7?)-2-ethoxy-A(2-hydroxy-(7?)-l-fenethyl)-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové.
Matečné louhy se spojí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování směsí acetatu a heptanu s gradientem ethylacetátu 25 až 100 %, čímž se dostane 5,14 g (výtěžek 38 %) amidu kyseliny (S)-2-ethoxy-A-(2-hydroxy-(J?)-l-fenethyl)-3{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové a0,51g (celkově 4,94 g, výtěžek 36 %) amidu kyseliny (R)-2-ethoxy-A-(2-hydroxy-(R)-l-fenethyl)-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfeny l)ethoxy] fenyl} propanové.
'NMR (500 MHz; CDC13) : δ 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 13,9 a 7,6 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,9 a 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 7,3 a 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 10H, J = 5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 1NH, J = 8,2 Hz).
13C NMR (150 MHz; CDC13): δ 15,2; 34,4; 37,5; 38,0; 54,6; 64,5; 65,1; 67,9; 81,1; 114,2; 122,2; 126,8; 127,0; 128,1; 129,8; 130,4; 130,7; 138,1; 141,2; 147,8; 157,0; 171,1
g) Kyselina (ó)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanová
4,49 g (8,59 mmol) amidu kyseliny (S)-2-ethoxy-A-(2-hydroxy-(7?)-l-fenethyl)-3-{4-[2-(4methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové, 12,5 ml koncentrované kyseliny sírové, 50 ml dioxanu a 50 ml vody se míchá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se přidá 100 ml vody a produkt se extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí a promyjí ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří ve vakuu. Čištěním
- 17CZ 297424 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi heptanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru
10: 10 : 1 jako gradientu a azeotropickou destilací s toluenem se dostane 2,78 g (výtěžek 79 %) kyseliny (Š)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]feny]}propanové.
'NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 a 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,9 a 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 a 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, široký signál, 1OH).
13C NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2; 34,4; 37,5; 37,7; 65,0; 67,9; 79,4; 114,2; 122,2; 129,6; 130,4; 130,7; 138,0; 147,8; 157,1; 173,4.
Příklad 2
Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl} propanová
a) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové g (0,286 mol) tetramethylguanidinu se při teplotě 0 °C přidá do roztoku 59,1 g (0,278 mol) 4-benzyloxybenzaldehydu a 101,8 g (0,237 mol) (1,2-diethoxy-2-oxyethyl)(trifenyl)fosfoniumchloridu v 600 ml dichlormethanu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí v diethyletheru, nerozpustná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se míchá přes noc s nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a diethyletherem. Pevná látka se odfiltruje, filtrát se extrahuje diethyletherem, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním surového produktu bleskovou chromatografií a kiystalizací v isopropanolu se dostane 66,8 g (výtěžek 86,3 %) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové.
13C NMR (125 MHz; CDC13): δ 14,4; 15,6; 61,0, 67,5; 70,0; 114,8; 124,0; 126,7; 127,5; 128,1; 128,6; 131,7; 136,7; 143,1; 159,2; 165,0.
b) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové
0,5 g (1,5 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové se hydrogenuje při atmosférickém tlaku s použitím 50 mg (5 %) rhodia na aktivním uhlí jako katalyzátoru ve 20 ml methanolu. Surový produkt se čistí chromatografií za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako eluantu, aby se dostalo 50 mg (výtěžek 10 %) ethylesteru kyseliny 3-(4benzy I oxyfenyl )-2-ethoxy-propanové.
'NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,47 až 7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (z, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz; CDC13): δ 172,6; 157,6; 137,1; 130,4; 129,5; 128,6; 127,9; 127,5; 114,6; 80,4; 70,0; 79,9; 60,8; 38,5; 15,1; 14,2.
c) Kyselina 3-( 4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanová
7,4 g (177 mmol) hydrátu hydroxidu lithného rozpuštěného ve 150 ml vody se pomalu přidá k roztoku 23,25 g (70,8 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové ve 150 ml dioxanu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se dioxan odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se promyje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou
-18CZ 297424 B6 a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 21,1 g (výtěžek 99,2 %) kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové.
'H NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,15 (t, 3H), 2,9 až 3,1 (m, 2H), 3,35 až 3,45 (m, 1H), 3,6 až 3,7 (m, 1H), 3,95 až 3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25 až 7,5 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz; CDC13): δ 15,0; 38,1; 66,6; 70,0; 79,9 114,7; 127,5; 128,0; 128,6; 129,3; 130,5; 137,1; 157,7; 176,3.
d) Amid kyseliny 3-(4-benzyloxyfcnyl)-(X)-2-ethoxy-V-(2-hydroxy-(7?)-]-fenethyl)propanové
Roztok 2,92 g (9,74 mmmol) kyseliny 3-(4-benzyl-oxyfenyl)-2-ethoxypropanové ve 30 ml suchého dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přidá se 2,03 g (10,61 mmol) EDC, 1,84 ml (10,61 mmol) diisopropylethylaminu a 1,43 g (10,61 mmol) HOBt x H2O. Po 30 minutách se ledová lázeň odstraní a přidá se 1,46 g (10,61 mmol) (R)-fenylgIycinolu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se promyje IM hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetatu a heptanu, čímž se dostane 1,5 g (výtěžek 37 %) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(ÓJ-2ethoxy-/V-(2-hydroxy-(7?)-l-fcnethyl)propanové a 1,25 g (výtěžek 31 %) amidu kyseliny 3-(4benzyloxyfenyl)-(7?)-2-ethoxy-íV-(2-hydroxy-(7?)-l-fenethyl)propanové.
’NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,43 až 7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J =
7.8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz; CDC13): δ 172,3; 157,5; 138,9; 137,0; 130,7; 129,4; 128,6; 128,4; 127,7; 127,6; 127,3; 126,5; 114,4; 81,0; 69,8; 66,3; 66,0; 55,3; 37,8; 15,1.
e) Kyselina 3~(4-benzyloxyfenyl)-(.SY)-2-ethoxypropanová
8.9 g (21,22 mmol) amidu kyseliny 3-(4-benzyloxy-fenyl)-0S')-2-ethoxy-Ař-(2-hydroxy-(/i’)l-fenethyl)propanové se při teplotě 90 °C hydrolyzuje s 27 ml koncentrované kyseliny sírové ve 104 ml vody a 104 ml dioxanu po dobu 5 hodin. Reakční směs se vlije do 220 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se dostane 6,85 g směsi kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(ó')-2-ethoxypropanové a kyseliny (.S')-2-cthoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové, která se použije bez dalšího čištění.
’NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,47 až 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,8 a 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1H), 3,44 (dq, J =
9.8 a 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 a 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,2 a 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J =
6.8 Hz, 3H).
f) Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(1S)-2-ethoxypropanové
Roztokem 6,85 g kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(ó)-ethoxypropanové ve 400 ml ethanolu probublává plynný chlorovodík. Pomalu se přidá 2 ml (27,4 mmol) thionylchloridu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 8 g směsi ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyIoxyfenyl)-(£)-2-ethoxypropanové a ethylesteru kyseliny (X)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové, která se použije bez dalšího čištění.
-19CZ 297424 B6 'H NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,47 až 7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 a 6,8
Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 a 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t,
J = 6,8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz; CDCI3): δ 172,6; 157,6; 137,1; 130,4; 129,5; 128,6; 127,9; 127,5; 114,6; 80,4; 70,0; 66,2; 60,8; 38,5; 15,1; 14,2.
ίο g) Ethylester kyseliny (δ)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-(5)-2-ethoxypropanové se hydrogenuje v ethylacetátu za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Čištěním chromatografií na silikagelu za eluování směsí toluenu a ethylacetátu se dostane 3,83 g (výtěžek 15 ve 3 krocích je 76 %) ethylesteru kyseliny (5)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové.
'NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34 až 3,43 (m, 1H), 3,57 až 3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozli20 šeno).
13C NMR (100 MHz; CDC13): δ 14,2; 15,0; 38,4; 60,9; 66,2; 80,4; 115,1; 129,0; 130,5; 154,5;
172,7.
h) Ethylester kyseliny (5)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové
Roztok 2,41 g (8,14 mmol) 2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethylmethansulfonatu (popsáno v příkladu la) v 11,8 ml acetonitrilu se přidá ke směsi 1,3 g (5,46 mmol) ethylesteru kyseliny 30 (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové, 2,26 g (16,4 mmol) uhličitanu draselného a lg síranu horečnatého v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 19 hodin. Přidá se více (0,8 g, 2,73 mmol) 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonatu a reakční směs se zahřívá po dobu dalších 25 hodin při zpětném toku. Pevná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 3,6 g ethylesteru kyseliny (.S')-2-ethoxy-3-{435 [2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl} propanové.
i) Kyselina GS')-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfbnyloxyfenyl)ethoxy]fenyl} propanová
0,229 g (5,45 mmol) hydrátu hydroxidu lithného rozpuštěného v 6 ml vody se pomalu přidá ke 40 2,29 g (5,24 mmol) směsi ethylesteru kyseliny (5)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové v 50 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody při teplotě 5 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 2,5 hodiny, při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin, při teplotě 0 °C po dobu 15 hodin a při teplotě 20 °C po dobu 3,5 hodiny. Při teplotě 10 °C se přidá dalších 44 mg (1,05 mmol) hydrátu hydroxidu lithného rozpuštěného v 1 ml vody. Po dalších 21,5 hodi45 nách míchání při teplotě 10 °C se přidá dalších 44 mg (1,05 mmol) hydrátu hydroxidu lithného rozpuštěného v 1 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin a potom se udržuje při teplotě 2 °C po dobu 67 hodin. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a potom se přidá voda a ethylacetat. Nerozpustná látka se odfiltruje a fáze filtrátu se oddělí. Vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem, okyselí se 3,2 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 30 ml ethyl50 acetatu. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 1,9 g (výtěžek 72 % ve 2 krocích) kyseliny (5)-2ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl}propanové.
-20CZ 297424 B6 'NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 a 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,9 a 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H),
3,49 (dq, 1H, J = 9,1 a 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 a 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, široký, 1 OH).
13C NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,2; 34,4; 37,5; 37,7; 65,0; 67,9; 79,4; 114,2; 122,2; 129,6; 130,4; 130,7; 138,0; 147,8; 157,1; 173,4.
Biologické účinky
Biologické účinky sloučeniny podle přítomného vynálezu se testují na obézních myších kmene Umeá ob/ob. Skupiny myší dostávají testovanou sloučeninu gaváží jednou za den po dobu 7 dnů. Poslední den experimentu dostanou zvířata 2 hodiny po obdržení dávky, v nenakrmeném stavu, anestezii a z incidované arterie se odebere krev. Analyzuje se koncentrace glukózy, inzulínu a triglycerolů v plazmě. Jako kontrola se použije skupina neléčených obézních diabetických myší stejného věku. Hmotnost myší se měří před a po experimentu a získané hodnoty hmotnostního přírůstku se porovnají s hmotnostním přírůstkem kontrolních zvířat. Individuální hodnoty glukózy, inzulínu a triglycerolů myši z testované skupiny se vyjádří jako procentuální rozmezí odpovídajících hodnot kontrolní skupiny.
Požadovaný „terapeutický účinek“ se vypočítá jako průměrné procentuální snížení tří proměnných, glukózy, inzulínu a triglycerolů, pod hladiny u kontrolních zvířat. Terapeutický účinek testovaných sloučenin podle přítomného vynálezu se porovná se stejným účinkem sloučeniny troglitazonu popsané v odborné literatuře dříve, podávaného gaváží v perorální dávce 100 pmol/kg po dobu 7 dní.
Vynikající účinky účinek testovaných sloučenin podle přítomného vynálezu v porovnání s účinky troglitazonu při podávání ve stejné perorální dávce demonstrují zvýšenou potenci a účinnost sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Zkratky
NIDDM non-inzulin dependentní diabetes mellitus
VLDL lipoproteiny s velmi nízkou hustotou
HDL lipoproteiny s vysokou hustotou
IRS syndrom inzulínové rezistence
PPAR aktivovaný peroxizomový proliferátorový receptor
DEAD diethylazodikarboxylat
ADDP azodikarbonyldipiperidin
EDC 1 -(3-dimethylaminopropy l)-3-ethylkarbodiimid
EDCxHCl hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
DCC dicyklohexylkarbodiimid
HBTU O-benzo-1 -triazoly l-V /V, ΛΛ jV-tetramethylhy luron iumhexafluor fosfát
TBTU O-benzo-l-triazolyl-A/A(2V', V'-tetramethylhyluronium-tetrafluorborat
PyBop 1-benzotriazolyloxy-tris-pyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfat
DMF dimethylformamid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
TEA triethylamin
DiPEA diisopropylethylamin
-21 CZ 297424 B6
BINAP COD LDA LHMDS TLC THF Pd/C HOBtxH2O M 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1 '-binaftyl cyklooktadien lithium-diisopropylamid lithium-hexamethyldisilylamin chromatografie na tenké vrstvě tetrahydrofuran palladium na uhlí hydrát 1-hydroxybenzotriazolu multiplet
t triplet
s d singlet dublet
q kvartet qvint kvintet br široký dm dublet multipletu rac racemát

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je kyselina (1S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy]fenyl} propanová, vzorce I (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy.
    -22CZ 297424 B6
  2. 2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vzorce I, vyznačující se tím, že
    a) konvertuje se sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém
    A je chirální pomocná skupina nebo skupina -ORP, kde Rp je ochranná skupina, nebo
    b) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce III (ΠΙ), se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), přičemž v těchto vzorcích
    A je -OH, chirální pomocná skupina nebo skupina -ORP kde RP je ochranná skupina,
    X je -OH nebo odstupující skupina a
    Q je atom vodíku, a potom, pokud je to nutné, získaná sloučenina se hydrolyzuje, nebo
    -23 CZ 297424 B6 (V),
    c) diastereoizomerně se dělí sloučenina obecného vzorce V ve kterém
    Q je -CH2CH2Ph^l-OSO2CH3 a
    A je chirální pomocná skupina, a potom se získaná sloučenina hydrolyzuje; nebo
    d) enantiomemě se dělí sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém
    Q je -CHzCHjPh-A-OSOzCHs a
    A je -OH, nebo -ORP, kde Rp je ochranná skupina, a potom, pokud je to nutné, získaná sloučenina se hydrolyzuje, nebo
    e) asymetricky se redukuje sloučenina obecného vzorce VII (VII), ve kterém
    Q je CH2CH2Ph^l-OSO2CH3 a
    A je -OH, chirální pomocná skupina nebo -ORP, kde Rp je ochranná skupina, a potom, pokud je to nutné, získaná sloučenina se hydrolyzuje, nebo (XII),
    f) alkyluje se sloučenina obecného vzorce XII
    Q ve kterém
    Q je -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 a
    A je -OH, chirální pomocná skupina nebo -ORP, kde Rp je ochranná skupina, a potom, pokud je to nutné, získaná sloučenina se hydrolyzuje, nebo
    g) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XV
    s (XV)
    se sloučeninou obecného vzorce IX (IX), přičemž v těchto vzorcích
    X je odstupující skupina;
    Q je -CH2CH2Ph^4-OSO2CH3 a
    A je chirální pomocná skupina používaná pro indukci chirality v produktu, a potom se získaná sloučenina hydrolyzuje, nebo
    -25 CZ 297424 B6
    h) štěpí se racemát vzorce lrac a potom, pokud je to nutné, sloučenina připravená jakýmkoliv způsobem a) až h) se konvertuje na její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo solvát, jako hydrát.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako účinnou složku, popřípadě dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem, přídatným přípravkem a/nebo ředidlem.
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro profylaxi a/nebo léčení klinických stavů spojených s inzulínovou rezistencí.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde profylaxe a/nebo léčení klinických stavů spojených s inzulínovou rezistencí, je profylaxe a/nebo léčení dyslipidemie u těchto stavů.
  7. 7. Použití podle nároku 5, kde profylaxe a/nebo léčení klinických stavů spojených s inzulínovou rezistencí, je profylaxe a/nebo léčení hyperglykemie u non-inzulin dependentního diabetes mellitus.
CZ20004484A 1998-06-04 1999-05-31 Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její pouzití CZ297424B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004484A3 CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
CZ297424B6 true CZ297424B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004484A CZ297424B6 (cs) 1998-06-04 1999-05-31 Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její pouzití

Country Status (40)

Country Link
US (5) US6258850B1 (cs)
EP (1) EP1084103B1 (cs)
JP (2) JP3554539B2 (cs)
KR (1) KR100625152B1 (cs)
CN (2) CN1311772A (cs)
AR (2) AR020875A1 (cs)
AT (1) ATE246674T1 (cs)
AU (1) AU752261B2 (cs)
BR (1) BR9910928A (cs)
CA (1) CA2333938C (cs)
CZ (1) CZ297424B6 (cs)
DE (1) DE69910203T2 (cs)
DK (1) DK1084103T3 (cs)
DZ (1) DZ2800A1 (cs)
EE (1) EE04772B1 (cs)
EG (1) EG24140A (cs)
ES (1) ES2205844T3 (cs)
HK (1) HK1035711A1 (cs)
HR (1) HRP20000782B1 (cs)
HU (1) HUP0103376A3 (cs)
ID (1) ID28833A (cs)
IL (1) IL139636A (cs)
IS (1) IS2071B (cs)
MA (1) MA26635A1 (cs)
MY (1) MY117785A (cs)
NO (1) NO323426B1 (cs)
NZ (1) NZ508452A (cs)
PL (1) PL195189B1 (cs)
PT (1) PT1084103E (cs)
RS (1) RS49688B (cs)
RU (1) RU2214999C2 (cs)
SA (1) SA99200304B1 (cs)
SE (1) SE9801992D0 (cs)
SK (1) SK284642B6 (cs)
TN (1) TNSN99108A1 (cs)
TR (1) TR200003581T2 (cs)
TW (1) TW446696B (cs)
UA (1) UA71912C2 (cs)
WO (1) WO1999062872A1 (cs)
ZA (1) ZA200006774B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
US6956026B2 (en) 1997-01-07 2005-10-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins for the reduction of food intake
AU1198699A (en) * 1997-10-27 1999-04-23 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
US7084177B2 (en) * 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
CA2392038A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US20030036504A1 (en) * 2000-01-10 2003-02-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
ATE341343T1 (de) 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US20050014955A1 (en) * 2001-06-01 2005-01-20 Robert Ehrl Process for the preapartion 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
CA2449256A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
MXPA03011558A (es) * 2001-06-12 2004-03-26 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
BR0311932A (pt) * 2002-06-20 2005-03-22 Astrazeneca Ab Composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou prevenir resistência à insulina, uso de um composto, processo para preparar um composto, e, tratamento combinado
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
CA2527953A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
JP2007512222A (ja) * 2003-11-27 2007-05-17 高砂香料工業株式会社 光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸類の製造方法
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0509515A (pt) 2004-04-03 2007-09-11 Astrazeneca Ab composto, formulação farmacêutica, uso de um composto método para tratamento de doenças, e, processo para a preparação de um composto
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
NZ560269A (en) * 2005-03-08 2010-12-24 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
GB2454615A (en) * 2006-07-21 2009-05-13 Lupin Ltd Antidiabetic azabicyclo (3.1.0) hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
SG190029A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
DK2978748T3 (en) * 2013-03-27 2017-07-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process and intermediates for the preparation of pregabalin
MX2016000724A (es) * 2013-07-22 2016-04-13 Metabolic Solutions Dev Co Llc Compuestos de reserva de los receptores activados del proliferador de peroxisoma (ppar) para el tratamiento de enfermedades metabolicas.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
NZ253742A (en) * 1992-07-03 1997-06-24 Smithkline Beecham Plc Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU708919B2 (en) * 1996-04-04 1999-08-19 Sankyo Company Limited Phenylalkylcarboxylic acid derivatives
CN100376560C (zh) * 1997-10-27 2008-03-26 雷迪实验室有限公司 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IS2071B (is) 2005-12-15
CN1310881C (zh) 2007-04-18
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
CN1311772A (zh) 2001-09-05
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
AU4667199A (en) 1999-12-20
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
AR020875A1 (es) 2002-06-05
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
PT1084103E (pt) 2003-12-31
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
MY117785A (en) 2004-08-30
AR024061A2 (es) 2002-09-04
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
NO323426B1 (no) 2007-04-30
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
ID28833A (id) 2001-07-05
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
NZ508452A (en) 2003-05-30
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
RS49688B (sr) 2007-12-31
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
UA71912C2 (en) 2005-01-17
TW446696B (en) 2001-07-21
EG24140A (en) 2008-08-06
IL139636A0 (en) 2002-02-10
IL139636A (en) 2005-08-31
CA2333938C (en) 2007-08-07
ZA200006774B (en) 2002-02-20
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
PL345205A1 (en) 2001-12-03
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
YU74500A (sh) 2002-12-10
US6258850B1 (en) 2001-07-10
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
IS5714A (is) 2000-11-17
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
BR9910928A (pt) 2001-02-13
EE04772B1 (et) 2007-02-15
EE200000720A (et) 2002-04-15
CN1680308A (zh) 2005-10-12
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
AU752261B2 (en) 2002-09-12
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
US6660879B2 (en) 2003-12-09
NO20006115L (no) 2001-02-07
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
CA2333938A1 (en) 1999-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297424B6 (cs) Kyselina (S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-ethoxy]fenyl}propanová, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její pouzití
US6362360B1 (en) 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative III
US6630600B1 (en) 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
AU2002256960A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
CZ20004482A3 (cs) Nové deriváty a analogy kyseliny 3- arylpropionové

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090531