RS49688B - Novi derivat 3-aril-2- hidroksipropionske kiseline (i) - Google Patents

Novi derivat 3-aril-2- hidroksipropionske kiseline (i)

Info

Publication number
RS49688B
RS49688B YUP-745/00A YU74500A RS49688B RS 49688 B RS49688 B RS 49688B YU 74500 A YU74500 A YU 74500A RS 49688 B RS49688 B RS 49688B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
group
ch2ch2ph
ethoxy
Prior art date
Application number
YUP-745/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Anderson Kjell
Original Assignee
Astra Zeneca Ab.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Zeneca Ab., filed Critical Astra Zeneca Ab.,
Publication of YU74500A publication Critical patent/YU74500A/sh
Publication of RS49688B publication Critical patent/RS49688B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i kristalni oblici.- Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novi derivat 3-aril-2-propionske kiseline, na postupak i intermedijare za dobijanje tog jedinjenja koji nalaze upotrebu u kliničkim stanjima koja su povezana sa rezistencijom prema insulinu, na postupke njegove terapeutske upotrebe i na farmaceutske preparate koji ga sadrže.
Rezistencija prema insulinu, koja se definiše kao smanjena osetljivost na delovanje insulina u čitavom telu ili pojedinim tkivima, kao što su skeletni mišići, miokard, masnoće i jetra, dominira kod mnogih pojedinaca sa ili bez dijabetes melitusa. Sindrom rezistencije prema insulinu, IRS, odnosi se na klaster manifestacije koje obuhvataju rezistenciju prema insulinu sa pratećom hiperinsulinemijom, moguće i dijebetes melitusom koji ne zavisi od insulina (NIDDM); arterijskom hipertenzijom; centralnom (unutrašnjom) gojaznošću;
dislipidemijom koja se opaža po sadržajima lipoproteina izvan opsega, tipično
karakterisana povišenim koncentracijma VLDL (lipoproteini vrlo niske gustine), a sniženim HDL (lipoproteini visoke gustine) i smanjenom fibrinolizom.
Nedavno epidemiološko istraživanje je dokumentovalo da pojedinci sa rezistencijom prema insulinu većinom uleću u rizik kardiovaskularnog obolevanja i smrtnosti, preciznije pate od infarkta miokarda i moždanog udara. U slučaju dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina ova stanja, povezana sa aterosklerozom, uzrok su i do 80% svih smrtnih slučajeva.
U kliničkoj medicini danas postoji ograničena svest o potrebi povećavanja osetljivosti na insulin kod IRS i na taj način korigovanja dislipidemije, za koju se smatra da izaziva ubzano napredovanje ateroskleroze.
Pored toga, postoji raspoloživa farma kote rapija koja adekvatno koriguje metaboličke poremećaje koji su povezani sa IRS. Do danas, tretiranje NIDDM je usmereno na korekciju poremećene kontrole metabolizma ugljenih hidrata koja je povezana sa bolešću. Stimulacija endogenog lučenja insulina pomoću agenasa za izlučivanje, kao što su sulfoniluree i ukoliko je neophodno, ordiniranje egzogenog insulina, to su metode koje se često koriste za normalizovanja šećera u krvi, ali one će dalje povećati rezistentnost prema insulinu, a neće korigovati druge manifestacije IRS, niti sniziti kardiovaskularna oboljenja i smrtnost. Pored toga, takav tretman nosi značajan rizik od hipoglikemije sa pratećim komplikacijama.
Druge terapeutske strategije su usmerene na nenormalan metabolizam ili absorpciju glukoze, uključujući bigvanidine, kao što je metformin, ili inhibitore glukozidaze, kao što je akarboza. Mada su ova sredstva efikasna do određenog stepena, njihov ograničeni klinički efekat je povezan sa sporednim efektima.
Nova terapeutska strategija oslanja se na upotrebu sredstava za senzibilizovanje insulina, kao što su tiazolidindioni, koji bar delimično, posreduju njihove efekte preko agonističkog dejstva na receptore jezgra. Ciglitazon je prototip u ovoj klasi. Na modelu životinja sa IRS, izlazi da ova jedinjenja koriguju rezistenciju prema insulinu i sa njom povezanu hipergliceridiemiju i hiperinsulinemiju, kao i hiperglikemiju kod dijabetesa, poboljšavanjem osetljivosti insulina preko efekta transporta i postupka lipida, vodeći ka povećanom delovanju insulina u skeletnim mišićima i adipoznom tkivu.
Prema podacima, ciglitazon, kao i opisani tiazolidindioni u kliničkom razvoju ili su bili prekidani, usled neprihvatljive toksičnosti ili su pokazivali neadekvatan potencijal. Stoga, postoji potreba za novim i boljim jedinjenjima sa svojstvima senzibilizacije insulina.
Jedinjenja formule
I neki njihovi derivati, opisani u US 5 306 726 i VVO 91/19702, kaže se da su korisni kao hipoglikemična i hipoholesterolemična sredstva, a u US 5 232 945 se kaže da su korisna u tremanu hipertenzije.
AU 650 429 opisuje strukturno srodna jedinjenja, ali tvrdi da imju različita svojstva: diuretička, antihipertenziva, trombocitna i anti-agergaciona i anti-lipogenazna svosjtva.
EP 139 421 opisuje jedinjenja koja su u stanju da snižavaju sadržaje lipida u krvi i šećera u krvi. Među ovim jedinjenjima je troglitazon, jedinjenje koje je stiglo na tržište za tretman NIDDM ili smanjenu toleranciju prema glukozi.
Sa iznenađenjem je pronađeno da novo jedinjenje (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propanoinska kiselina, koje ima formulu (l)
je efikasno u uslovima koji su povezani sa rezistencijom prema insulinu.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli, solvate, kao što su hidrati, i kristalne oblike jedinjenja formule I.
U ovoj prijavi izrazom "farmaceutski prihvatljiva so" namera je da se definišu, ali i ograniče, takve soli, kao što su soli alkalnih metala (npr. natrijuma, litijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijuma, barijuma i magnezijuma), soli aluminijuma, cinka i bizmuta, amonijumove soli, soli sa baznim aminokiselinama, kao što su arginin, lizin, i soli sa organskim aminima, kao što su etanolamin, etilendiamin, trietanolamin, benzilfenetilamin, dietilamin, trometamin, benzatin, hloroprokain, holin, meglumin, prokain, klemizol i piperazin.
Kroz ovu prijavu i priključene zahteve, data hemijska formula ili ime, obuhvataće sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, kristalne oblike i solvate, kao što su na primer hidrati.
Jedinjenje ovog pronalaska se može dobiti kao što je opisano u nastavku, u skladu sa bilo kojim od postupaka A-H. Međutim, ovaj pronalazak se ne ograničava tim postupcima, ova jedinjenja se mogu takođe dobiti kao što je opisano u stanju tehnike za strukturno srodna jedinjenja.
A. Jedinjenje ovog pronalaska formule I se može dobiti konvertovanjem jedinjenja formule II
u kojoj A predstavlja -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, npr. etil, ili je A hiralna spoljašnja grupa, kao što je hiralni amin, npr. (R)-fenilglicinol, hiralni alkohol, kao što je mentol ili hiralni oksazolidinon, kao što je (S)-4-benzil-2-oksazilidinon. Konverzija se može obaviti kao hidroliza, koja može biti ili kisela ili bazna, i obaviti se u skladu sa standardnim postupcima koji su poznati svakome ko je verziran u stanju tehnike, ili kao što je opisano u eksperimentalnom delu. B. Jedinjenje formule I ili formule II, u kome je A hiralna spoljašnja grupa, ili -OR<p>, a Rp je definisano gore, može se dobiti reagovanjem jedinjenja formule III u kojoj X predstavlja OH ili odlazeću grupu, kao što je sulfonat ili haiogen, sa jedinjenjem formule IV
gde Q predstavlja H, a A je hiralna spoljašnja grupa, -OH ili -OR<p>, a R<p>je definisano gore. Ova reakcija se može obaviti ili kao reakcija alkilovanja ili kao Mitsunobu reakcija.
U reakciji alkilovanja odlazeća grupa X može da bude sulfonat, kao što je mesilat, nozilat, tozilat ili haiogen, kao što je brom ili jod. Jedinjenja formula III i IV, u približno ekvimolskim količinama, ili sa viškom bilo koga od jedinjenja, zagrevaju se na temperaturi refluksa u inertnom rastvaraču, kao što je izopropanol ili acetonitril, u prisustvu baze, kao što je kalijum-karbonat ili cezijum-karbonat.
Smeša se refluksuje neophodno vreme, tipično između 0,5 i 24 h, postupak obrade obično obuhvata filtriranje radi uklanjanja čvrste soli, isparavanje, neutralizaciju (kada je A=OH) i ekstrakciju sa vodom i organskim rastvaračem, kao što je dihlorometan, etilacetat ili dietiletar.
Sirovi proizvod se prečišćava, ukoliko se želi, npr. rekristalizacijom ili standardnim hromatografskim metodama.
Mitsunobu reakcija se može voditi prema standardnim postupcima, ili kao što je opisano u na primer, Tsunoda T., Yamammiaya Y., Ito S.,Tetrahedron Letters1993, 34, 1639.1642, ili O.Mitsunobu,Synthesis,1981, str. 1. Kada se koristi Mitsunobu rekacija, A ne može biti -OH.
U tipičnoj Mitsunobu reakciji, jedinjenje formule III, gde je grupa X hidroksi grupa, se pomeša sa približno ekvimolskom količinom ili sa viškom bilo kog od jedinjenja, u inertnom rastvaraču, kao što je hloroform, dihlorometan ili tetrahidrofuran. Dodaju se mali molski višak, 1-4 ekvivalenta, azidokarboksilata, kao što je DEAD ili ADDP i fosfina (1-4 ekvivalenta), kao što je tributilfosfin ili trifenilfosfin, pa se reakcija meša na dovoljno visokoj temperaturi, na primer na sobnoj temperaturi, dovoljno dugo vrmenea (1-24 h) da bi se dobio proizvod, koji se može obraditi standardnim postupcima iz literature i, ako se želi, da se prečisti, npr. standardnim hromatografskim metodama.
Jedinjenja formule III se mogu dobiti standardnim procedurama koje su poznate svakom ko je verziran u stanju tehnike, iz komercijalno pristupačnih polaznih materijala, ili kao što je opisano i eksperimentalnom delu.
Jedinjenje formule IV u kojoj Q predstavlja H, a A je spoljašnja hiralna grupa,
-OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, može se dobiti kao što je opsano u nastavku, u eksperimentalnom delu, ili konvertovanjem jedinjenja formule IV. gde Q predstavlja R<q>, a R<q>je zaštitna grupa, npr. benzil, dok je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore. C. Jedinjenje formule II, gde je A spoljašnja hiralna grupa i jedinjenje formule IV, gde je A spoljašnja grupa, a Q je vodonik ili Rq dok je R<q>definisano gore, mogu se dobiti dijastereoizomernim razdvajanjem jedinjenja formule V gde je A spoljašnja hiralna grupa, Q je vodonik, -CH2CH2PIV4-OSO2CH3ili R<q>, gde je R<q>definisano gore. Razdvajanje dijastereomera se može obaviti bilo kristalizacijom ili hromatorafijom. Hromatografsko razdvajanje se može obaviti kao što je opisano u eksperimentalnom delu. Jedinjenje formule V, gde je A spoljašnja hiralna grupa, Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, ili R<q>, gde je R<q>definisano gore, može se dobiti konvertovanjem jedinjenja formule VI
gde je Q vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, a R<x>je vodonik ili R<p>, pri čemu su R<q>i R<p>definisani gore, na primer, reagovanjem sa hiralnim aminom ili hiralnim alkoholom.
Jedinjenje formule V, kada je A hiralni amin, može se dobiti reagovanjem jedinjenja formule VI sa hiralnim aminom, kao što je (R)-fenilglicinol, na primer u prisustvu peptidnog sistema za kuplovanje (npr. EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop ili oksalilhlorid, u DMF), odgovarajuće baze (npr. piridin, DMAP, TEA ili DiPEA) i podesnog organskog rastvarača (npr. dihlorometan, acetonitril ili DMF), u skladu sa postupcima koji su dobro poznati verziranim u stanje tehnike, ili kao što je opisano u primerima.
Jedinjenja formule V, kada je A hiralni alkohol, mogu se dobiti na isti način, korišćenjem umesto hiralnog amina hiralnog alkohola, kao što je mentol, ili postupkom mešovitog anhidrida sa pivaloilhloridom i liitijumovom solju hiralnog alkohola.
Jedinjenje formule V, kada je A hiralna spoljašnja grupa, a Q je vodonik,
-CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, gde je R<q>definisano gore, i jedinjenje formule VI, kada je Q vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, a R<x>je vodonik ili R<p>, gde su R<q>i R<p>definisani gore, mogu se dobiti redukcijom jedinjenja formule VII
gde je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -0R<P>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, gde je R<q>definisano gore, i ukoliko se želi, nakon toga uklanjanjem zaštitnih grupa.
Redukcija olefina se može obaviti upotrebom različitih postupaka redukcije koji su poznati za redukovanje dvogubih veza ugljenik-ugljenik, kao što je katalitičko hidrogenovanje u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, ili sa reagensima za prenos vodonika, kao što je dietil-2,5-dimetil-1,4-hidropiridin-3,5-dikarboksilat. Katalitičko hidrogenovanje se može obaviti u alkoholu, celosolvima, protonskim polarnim organskim rastvaračima, etrima, nižim alifatičnim kiselinama, a naročito u metanolu, etanolu, metoksietanolu, dimetilformamidu, tehtrahidrofuranu, dioksanu, dimetoksietanu, etilacetatu ili sirćetnoj kiselini, upotrebljenim samostalno ili u smeši. Primeri katalizatora koji se mogu upotrebiti su paladijumsko crno, paladijum na aktivnom uglju, platina-oksid ili Wilkinson-ov katalizator. Reakcija se može obaviti na različitim temperaturama, zavisno od reaktivnosti odabrane reakcije.
U slučaju reakcija sa prenosom vodonika, sa dietil-2,5-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilatom, reakcija se može obaviti mešanjem ekvimolskih količina reaktanata i zagrevanjem smeše do temperature topljenja (140-250°C) u inertnoj atmosferi ili u vakuumu.
Jedinjenje formule VII, kada je A hiralna spoljašnja grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, gde je R<q>definisano gore, mogu se dobiti reakcijom kondenzovanja, kao što su reakcije tipa Knoevenagel-a ili Wittig-a, karbonilnog jedinjenja formule VIII
gde je Q vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, gde je R<q>definisano gore, sa jedinjenjem formule IX u čijoj formuli je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, ili sa jedinjenjem formule X
u čijoj formuli je A spoljašnja hiralna grupa ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, l_1=|_2=L3 su fenil ili su L<1>=L<2>-Oalkil, a L<3>je 0, i ukoliko se želi nakon toga uklanjanje zaštitinih grupa, ili reakcijom arilovanja, kao što su opisali, na primer Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G. UTetrahedron Letters1987, 28(28), 3039-3042.
U koraku kondenzacije pomešaju se približno ekvimolske količine reaktanata, u prisustvu baze, dajući olefinsko jedinjenje. Ovaj korak se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, ili u odsustvu rastvarača, na temperaturi između -20°C i temperature topljenja smeše. Može biti potrebno da se doda sredstvo za dehidrataciju da bi se dobilo olefinsko jedinjenje.
U tipičnoj ovakvoj reakciji pomešaju se jedinjenja formule VIII i formule IX u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Polako se dodaje bezvodni kalijum-terc-butoksid, na niskoj temperaturi, tj. na -20°C. Reakcija se prekida sa sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod se izoluje, pa ponovo rastvori u toluenu i refluksuje sa p-toluensulfonskom kiselinom u Dean-Stark-ovom aparatu. Rastvor se ohladi, a proizvod izoluje i ponovo rastvori u toluenu, pa se refluksuje sa p-toluensulfonskom kiselinom u Dean-Stark-ovom aparatu. Rastvor se ohladi, a proizvod izoluje i prečisti u skladu sa standardnim postupcima (videti Groger, T., VValdmann, E.,Monatsh. Chem.1958, 89, str. 370).
Korak kondenzacije se može takođe obaviti kao reakcija Wittig-ovog tipa (videti, na primerComprehensive Organic Synthesis,Vol. 1, str. 755-781, Pergamon Press), ili kao stoje opisano u eksperimentalnom delu.
U tipičnoj takvoj reakciji, približno ekvimolske količine reaktanata formule VIII i formule IX se mešaju u prisustvu baze, kao što je tetrametilgvanidin ili kalijum-karbonat, u 1-5 molskom višku. Ovaj korak se može obaviti i u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili acetonitril, na podesnoj temperaturi (-10° do +60°C) u dovoljno dugom vremenu.
Jedinjenje formule VIII, kada je Q -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, može se dobiti kuplovanjem jedinjenja formule III, gde X predstavlja -OH ili odlazeću grupu, kao što je sulfonat ili haiogen, sa jedinjenjem formule XI
Kada je X odlazeća grupa, kao što je sulfonat ili haiogen, reakcija se može obaviti kao reakcija alkilovanja, a kada X predstavlja -OH, kao Mitsunobu reakcija, kao što je gore opisano.
D. Jedinjenje formule I ili formule II, u kome je A -OR<p>, a R<p>je definisano gore, i jedinjenje formule IV, u kome je A OH ili -OR<p>, Q je H ili R<q>, gde su R<p>i R<q>definisani gore, može se dobiti razdvajanjem enantiomera, npr. hirainom hromatografijom jedinjenja formule V
gde A predstavlja -OH ili -OR<p>, Q je H, CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri ćemu su R<p>i R<q>definisani gore. E. Jedinjenje formule I ili formule II, u kome je A spoljašnja hiralna grupa ili - OR<p>, pri čemu je R<p>definisano gore, i jedinjenje formule IV, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik ili R<q>, gde je R<q>definisano gore, može se dobiti asimetričnom redukcijom jedinjenja formule VII gde je A hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri ćemu je R<q>definisano gore. Aasimetrična redukcija se može obaviti upotrebom različitih postupaka redukcije koji su poznati za redukovanje dvogube veze ugljenik-ugljenik, kao što su katalitičko hidrogenovanje u prisustvu odgovarajućeg hiralnog katalizatora, kao što je Rh-BINAP ili [Et-DuPHOS-Rh(COD)], ili katalitičko hidrogenovanje uz odgovarajući katalizator, kao što je paladijum na aktivnom uglju, uz upotrebu spoljašnje hiralne grupe da bi se indukovala asimetrija.
Katalitičko hidrogenovanje se može obavljati u raznovrsnim rastvaračima, kao što su alkohol, celosolovi, protonski polarni rastvarači, etri, niže alifatične kiseline, a naročito metanol, etanol, metoksietanol, dimetiformamid, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, etilacetat ili sirćetna kiselina, upotrebljeni ili sami ili u smeši. Reakcija može da se doigrava na različitim temperaturama i pritiscima, zavisno od reaktivnosti željene reakcije.
F. Jedinjenje formule I ili formule II, u kome je A spoljašnja hiralna grupa ili - OR<p>, gde je R<p>definisano gore, i jedinjenje formule IV, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, mogu se dobiti alkilovanjem jedinjenja formule XII:
u kojoj je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, a R<p>je definisano gore, dok je Q vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, sa željenom stereohemijom koja zavisi od upotrebljenih uslova reakcije.
Alkilovanje se može obaviti sa različitim sredstvima za alkilovanje, kao što su etilhalid ili dietilsulfat (videti, na primer Benedict D.R., Bianchi, T.A., Cate L.A.,Synthesis,1983, str. 53.55;BulI. Chem. Soc. Japan1986, 59, 2481; S.Patai,The Chemistry of the Ether llnkage,Wiley-lnterscience NY 1967, str. 445-498, iliSurvey of Organic Synthesis,Vol. 1, Wiley-lnterscience NY, 1970, str. 285-328).
Jedinjenje formule XII, u kojoj je A spoljašnja hiralna grupa -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, mogu se dobiti asimetričnom redukcijom jedinjenja formule XIII
gde je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Qje vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je Rq definisano gore.
Asimterična redukcija se može obaviti korišćenjem raznih postupaka redukcije koji su poznati za enantioselektivno redukovanje ketona (videti, Flynn G.A., Beight D.W.,Tetrahedron Letters,1988, 29(4), str. 423-426).
Jedinjenje formule XII, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, a Q je vodonik,
-CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, mogu se dobiti hiralno indukovanom redukcijom jedinjenja formule XIII, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore (videti, Xiang Y.B., Snow K., Belley, M,J. Org. Chem.1993, 58, str. 993-994). Jedinjenje formule XII, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, može se dobiti konvertovanjem jedinjenja formule XIV
u kojoj je A spoljašnja hiralna grupa, -OH ili -OR<p>, gde je R<p>definisano gore, a Q je vodonik, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, sa željenom stereohemijom, zavisno od uslova reakcije koji se koriste (videti, na primer K.Koga, C.C.VVu i S.Yamada,Tetrahedron Letters,1971, 25, str. 2283-2286; Kunz H., Lerchen H-G.,Tetrahedron Letters,1987, 28(17), str. 1873-1876).
G. Jedinjenje formule II, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, i jedinjenje formule IV, u kome je A spoljašnja hiralna grupa, a Q je R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, može se dobiti reagovanjem jedinjenja formule XV gde X predstavlja odlazeću grupu, kao što je haiogen ili sulfonat, a Q je CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, sa jedinjenjem formule IX
u kojoj je A spoljašnja hiralna grupa.
U koraku alkilovanja, jedinjenje formule XV reaguje sa jedinjenjem formule IX, u prisustvu jedne ili više baza, kao što su kalijum-karbonat, trietilbenzilamonijum-hlorid, natrijum-hidrid, LDA, butil-litijum ili LHMDS, u inertnom rastvaraču, kao što je acetonitril, DMF ili dihlorometan, na podesnoj temperaturi i vremenu. Reakcija se može obavljati koristeći standardne postupke, koji su poznati u litearaturi (videti npr. Pearsson W.H., Cheng, M.C.J. Org. Chem.1986, 51.(19), 3746-3748; Myers A.G., Konopelski J.P.Tetrahedron Assymetry1991, 2(2), 105.108; Davies S.G., Sanganee H.J.,Tetrahedron Assymetry1995, 6(3), 671-674; Hulin B., Nevvton, L.S., Levvis, D.M., Genereux, P.E., Gibbs, E.M., Clark, D.A:J. Med. Chem.1996, 39, 3897-3907; i Savignac M., Durad J-O, Genet J-P,Tetrahedron Assymetry1994, 5(4), 717.722).
Jedinjenje formule XV, u kome X predstavlja odlazeću grupu, kao što je haiogen ili sulfonat, a Q je-CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, može da se dobije iz jedinjenja formule XVI u kojoj Q predstavlja -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, koristeći standardne postupke koji su poznati verziranim u stanje tehnike.
Jedinjenje formule XVI, u kojoj Q predstavlja -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, može se dobiti redukcijom jedinjenja formule VIII, u kojoj je Q -CH2CH2Ph-4-OS02CH3ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, standardnim postupcima koji su poznati verziranim u stanje tehnike.
H. Jedinjenje ovog pronalaska formule I i jedinjenje formule IV, u kojima A predstavlja -OH, a Q je vodonik ili R<q>, pri čemu je R<q>definisano gore, može se dobiti razdvajanjem njihovog racemata, i ukoliko se želi, nakon toga neutralizacijom. Razdvajanje se može obaviti separacionom kristalizacijom soli koja se sastoji od racemata, ili jedinjenja ovog pronalaska formule I, ili jedinjenja formule IV, i hiralne baze, kao što je kinin, u inertnom rastvaraču, kao što je etilacetat ili toluen (videti, na primer, Duhamel P., Duhamel L, Danvy D., Plaquevent J.C., Giros B., Gros C, Schvvartz J.C., Lecomte J.M., US 5136076; Stephani R., Cesare V.,J. Chem. Ed.1997, 10, 1226; i Yamamoto M., Havashi M., Masaki M., Nohira H.Tetrahedron Assymetry1991, 2(6), 403-406).
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu izolovati iz njihovih reakcionih smeša korišćenjem konvencionalnih tehnika.
Osobe koje su verzirane u stanje tehnike podrazumevaju da bi se pri dobila jedinjenja ovog pronalska u nekim okolnostima na pogodniji način, da se ranije pomenuti pojedinačni koraci postupka mogu obaviti na različit način i/ili se pojedine reakcije mogu obaviti u različitoj fazi ukupnog puta (tj. hemijske transformacije se mogu obaviti preko različitih intermedijara od onih koji su ovde povezani sa određenim reakcijama).
U bilo kome od prethodnih postupaka dobijanja A-H, gde je to neophodno, hidroksi, amino ili druge reaktivne grupe se mogu zaštititi, koristeći zaštitne grupe R<p>ili R<q>, kao što je opisano u standardnom tekstu "Protective Groups in Organic Chemistrv", 2. izdanje (1991) od Greene i Wuts. Zaštitne grupe R<p>ili R<q>mogu takođe da budu smola, kao što je Wang-ova smola ili 2-hlorotritilhloridna smola. Protekcija i deprotekcija funkcionalnih grupa može da se obavi pre ili posle nekog od reakcionih koraka koji se ranije opisani. Zaštitne grupe se mogu ukloniti u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Izraz "inertni rastvarao" se odnosi na rastvarač koji ne reaguje sa polaznim materijalima, reagensima, intermedijarima ili proizvodima, na način koji može štetno da utiče na prinos željenog proizvoda.
Ukoliko se drugačije ne kaže ili ukaže, naziv spoljašnja hiralna grupa označava hiralnu grupu, kao što je hiralni alkohol ili amin, na primer (-)-mentol, (+)-izomentol, (-)-norneol, (R)-2-fenilglicinol, (S)-2-fenilglicinol, (R)-4-fenil-2-oksazolidinon ili (S)-4-benzil-2-oksazolidinon, koja kada se veže za karbonilnu grupu može lako da se otcepi, dajući odgovarajuću kiselinu.
Intermediiari
Kada se dobija jedinjenje formule I ovog pronalaska, naročito je koristan intermedijar formule IV
u kojoj je Q vodonik, a A predstavlja -OH, -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, npr. etil, ili A predstavlja spoljašnju hiralnu grupu, kao što je hiralni amin, npr. (R)-
fenilglicinol, ili hiralni alkohol, kao stoje mentol, ili hiralni oksazolidinon, kao što je (S)-4-benzil-2-oksazolidinon. On se dobija kao što je opisano gore. U istom odeljku opisana je njegova upotreba kao intermedijara za dobijanje konačnog jedinjenja ovog pronalaska.
Farmaceutski preparati
Jedinjenje ovog pronalaska se normalno ordinira oralnim, parenteralnim, intravenoznim, bukalnim, rektalnim, vaginalnim, transdermalnim i/ili nazalnim putem i/ili inhalacijom, u obliku farmaceutskih preparata koji sadrže aktivni sastojak bilo kao slobodnu kiselinu, ili kao farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku baznu adicionu so, u farmaceutski prihvatljivom obliku za doziranje. Zavisno od poremećaja i pacijenta koji treba da se tretira i puta ordiniranja, preparati se mogu ordinirati sa različitim dozama.
Jedinjenje ovog pronalska se takođe može kombinovati sa drugim terapeutskim sredstvima koja su korisna u tretiranju poremećaja koji su povezani sa napedovanjem ateroskleroze, kao što su hipertenzija, hiperlipidemije, dislipidemije, dijabetes i gojaznost.
Podesne dnevne doze jedinjenja ovog pronalaska u terapeutskom tretmanu humanih bića su oko 0,005 - 5 mg/kg telesne težine, poželjno 0,01 -0,5 mg/kg telesne težine.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalska daje se farmaceutska formulacija koja sadrži i jedinjenje ovog pronalaska, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, opciono u smeši sa farmaceutski prihvatljivim dodacima, razblaživačima i/ili nosačima.
Farmakološka svojstva
Jedinjenje formule (I) će se prilagoditi za profilaksu i/ili tretman kliničkih stanja koja su povezana sa smanjenom osetljivošću prema insulinu (rezistencija prema insulinu) i sa povezanim metaboličkim poremećajima. Ova klinička stanja obuhvataju, ali njima nisu ograničena, abdominalnu gojaznost, arterijsku hipertenziju, hiperinsulinemiju, hiperglikemiju (dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, (NIDDM)) i dislipidemiju (poremeaći lipoproteina u plazmi) za koje je karakteristično da se javljaju sa rezistencijom prema insulinu. Ovu dislipidemiju, poznatu takođe kao aterogeni lipoproteinski profi fenotipa B, karakterišu umereno povećane ne-esterifikovane masne kiseline, povišeni trigliceridi lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL), nizak holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL) i prisustvo malo lipoproteina niske gustine (LDL). Očekuje se da tretman sa ovim jedinjenjima snižava kardiovaskularna oboljenja i smrtnost, koji su povezani sa aterosklerozom. Ova stanja kardiovaskularnih bolesti obuhvataju makro-angiopatije koje izazivaju infarkt miokarda, cerebrovaskularnu bolest i perifernu arterijsku insuficijenciju donjih ekstremiteta. Zbog njegovog efekta senzibilisanja insulina, očekuje se da će jedinjenje formule (I) takođe snižavati napredovanje kliničkih stanja povezanih sa hroničnom hiperglikemijom kod dijabetesa, kao što su mikro-angiopatije koje izazivaju bubrežne bolesti i oštećenja retine. Dalje, ovo jedinjenje može biti korisno u tretmanu različitih stanja izvan kardiovaskularnog sistema, koja su povezana sa rezistencijom prema insulinu, kao što je sindrom policističnih jajnika. Jedinjenje ovog pronalaska je netoksično sredstvo za senzbilisanje insulina, sa iznenađujuće dobrim terapeutskim efektom i farmakokinetičkim svojstvima, a bez neželjenog dobijanja na težini.
Opšti eksperimentalni postupci
Merenja<1>H NMR i<13>C NMR su obavljena na spektrometrima BRUKER ACP 300 i na Varian UNITY plus 400 and 500, koji su radili na frekvencijama<1>H od 300, 400 i 500 MHz, respektivno, i na13Cfrekvencijama od 75, 100 i 125 MHz, respektivno.
Ukoliko se drugačije ne kaže, data su hemijska pomeranja u ppm, sa rastvaračem kao internim standardom.
Radni primeri
Primer 1
( SV2- etoksi- 3- r4-( 2- f4-( metansulfoniioksifenil) etoksi) feninproDanoinska kiselina
a) 2-( 4- metansufoniloksifeniOetilmetansulfonat
Rastvori se p-hidroksifenetilakohol (15 g, 0,108 mol) u dihlorometanu. Doda se
trietilamin (27,3 g; 0,27 mol), a zatim sledi dodavanje rastvora metansulfonilhlorida (27.2 g; 0,239 mol) u dihlorometanu, na 0°C. Reakciona smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, zatim se meša na sobnoj temperaturi, a posle toga sledi TLC. Reakciona smeša se filtrira, a filtrat se ispere vodom. Organska faza se osuši sa natrijum-sulfatom, pa se ispari pod vakuumom, dajući 28 g (prinos 88%) 2-(4-metansulfoniloksifenil)etil metansulfonata.
<1>H NMR (400 MHz; CDCb): 5 2,85 (s, 3), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
<13>C-NMR (100 MHz; CDCb): 5 34,8, 37,27, 37,31, 69,6, 22,2, 130,5, 135,8, 148,1.
b) 4- r2-( 4- formilfenoksi) etil] fenilmetasulfonat
Rastvori se 2-(4-metansulfoniloksifenil)etilmetansulfonat (30 g, 0,102 mol) u
acetonitrilu, pa se lagano dodaje smeši p-hidroksibenzaldehida (31,1 g; 0,255 moL) i kalijum-karbonata (41,46 g, 0,3 mol) u acetonitrilu. Nastala smeša se refluksuje sve dok se ne potroši 2-(4-metansulfoniloksifenil)etilmetansulfonat. Soli se odvoje filtriranjem, rastvarač ispari pod vakuumom, doda se dihlorometan i organska faza opere vodom. Posle isparavanja rastvarača, prečišćavanja hromatografijom na silikagelu, koristeći dihlorometan kao eluent, dobije se 21.6 g (prinos 66%) 4-[2-4-(formilfenoksi)etil]fenilmetansulfonata.
'H-NMR (400 MHz; CDCI3):8 3,05-3,15 (t, 2H+s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
<13>C-NMR (100 MHz; CDCI3): 5 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1. 147, 162,6, 191,7.
c) 2- etoksi- 3-{ 4- r2-( 4- metansulfoniloksifenil) etoksilfenil) akrilna kiselina etilestar
Lagano se dodaje tetrametilgvanidin (9 g, 78 mmol) rastvoru 4-[2-(4-formilfenoksi)etil]fenilmetansulfonata (27 g, 84,2 mmol) i (1,2-dietoksi-2-oksietil)trifenilfosfonijumhlorida (30 g, 72 mmol) u hloroformu (300 mL), na 0°C. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, rastvarač se ispari pod vakuumom. Doda se dietiletar ostatku, pa se nerastvorni materijal odvoji filtriranjem. Doda se još dietiletra, pa se smeša ponovo filtrira. Filtrat se ispere rastvorom natrijum-bikarbonata. Organska faza se osuši (magnezijum-sulfat), a rastvarač ispari. Rekristalizacija ostatka u etanolu daje 20,2 g (prinos 64,6%) 2-etoksi-3-{4-[2-(4-metansulfoniloksifenil)-etoksi]fenil}akrilna kiselina etilestra.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 5 1,34-1,38 (2t, 2*6H, J=7Hz za oba), 3,11 (t, 2H, J=6Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J=7Hz), 4,2 (t, 2H, J=6,8Hz), 4,28 (q, 2H, J=7Hz), 6,87 (dm, 2H, J=9Hz, nerazdvojivi), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J=9Hz, nerazdvojivi), 7,33 (dm, 2H, J=9Hz, nerazdvojivi), 7,73 (dm, 2H, J=9Hz, nerazdvojivi).
<13>C-NMR (125 MHz, CDCI3): 6 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
d) 2- etoksi- 3- f4-( 2-{ 4- metansulfoniloksifenil) etoksi) fenillpropanoinska kiselina
etilestar
Hidrogenuje se 3 h 2-etoksi-3-{4-[2-(4-metansulfoniloksifenil)etoksi]fenil}akrilna kiselina etilestar (1,47 g, 3,38 mmol), u etilacetatu (50 mL), pod atmosferskim pritiskom, koristeći Pd/C (5%, 0,75 g) kao katalizator. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i osuši (magnezijum-sulfat). Rastvarač se ispari pod vakuumom, dajući (1,44 g; prinos 98%) 2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}-etoksi)fenil] propanoinska kiselina etilestar.
<1>H-NMR (500 MHz; CDCI3): 5 1,16 (t, 3H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, 7Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J=6,6Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J=8,9Hz, nerazdvojivi), 7,14
(dm, 2H, J=8,9Hz, nerazdvojivi), 7,22 (dm, 2H, J=8,9Hz, nerazdvojivi), 7,33 (dm, 2H, J=8,6Hz, nerazdvojivi).
<13>C-NMR (125 MHz; CDCI3): 5 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,4, 157,4 172,5.
e) 2- etoksi- 3-[ 4-( 2-( 4- metansulfoniloksifenil} etoksi) fenil] propanoinska kiselina
Rastvori se litijum-hidroksid hidrat (0,12 g, 2,82 mmol) u vodi (10 mL), pa se
lagano dodaje rastvoru 2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propanoinska kiselina etilestra (1,12 g, 2,56 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL). Posle 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, doda se voda (50 mL), a tetrahidrofuran se ukloni ispravanjem pod vakuumom. Vodeni ostatak se zakiseli sa HCI (2M), pa tri puta ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se osuši (magnezijum-sulfat), filtrira i rastvarač ispari pod vakuumom, dajući 1 g (prinos 96%) 2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propanoinske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 6 1,17 (t, 3H, J=7Hz), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,7Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,6Hz, nerazdvojivi), 7,15 (dm, 2H, J=8,6Hz, nerazdvojivi), 7,22 (dm, 2H, J=8,6Hz, nerazdvojivi), 7,33 (dm, 2H, J=8,6Hz, nerazdvojivi).
<13>C-NMR (125 MHz, CDCI3): 8 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,4, 114,4, 121,9, 128,8, 1,30,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
f) ( S)- 2- etoksi- N-( 2- hidroksi-( R)- 1- feniletil)- 3- f4-( 2-( 4- metansulfoniloksifenil)-etoksOfenillpropanoilamid
Rastvor 2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propanoinske kiseline (10,5 g, 25,7 mmol) u suvom dihlorometanu (150 mL) ohladi se u ledenom kupatilu, pa se dodaju EDC (5,42 g, 28,3 mmol), diizopropiletilamin (4,8 mL, 28,3 mmol) i HOBt*H20(3,82 g, 28,3 mmol). Posle 20 min ukloni se ledeno kupatilo, pa se doda (R)-fenilglicinol (3,88 g, 28,3 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, dodaju se dihlorometan (100 mL), limunska kiselina (60 mL, 10%) i etilacetat, pa se razdvoje faze. Organska faza se opere limunskom kiselinom (60 L), natrijum-bikarbonatom (2x60 mL) i zasićenim rastvorom soli (60 mL), pa se osuši (natrijum-sulfat), filtrira i rastvarač ispari pod vakuumom. Sirovi proizvod se dvaput kristališe iz etilacetat/heptana, dajući 4,43 g (R)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}-etoksi)fenil]propionilamida. Matični lugovi se kombinuju, rastvarač ispari pod vakuumom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat: heptan (gradijent 25 do 100% etilacetata), dajući 5,14 g (prinos 38%) (S)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil] propanoilamida i 0,51 g (ukupno, 4,94 g, prinos 36%) (R)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}-etoksi)fenil]propanoilamida.
<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 5 1,04 (t, 3H, J=7,0Hz), 2,74 (dd, 1H, J=13,9 i 7,6Hz), 2,84 (dd, 1H, J=13,9 i 5,3Hz), 3,05 (t, 2H, J=6,7Hz), 3,30 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J=5,8Hz), 3,88 (dd, 1H, J=7,3 i 5,5Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,7Hz), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 1 OH, J=5,4Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,3Hz), 8,06 (d, 1 NH, J=8,2Hz).
<13>C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): 8 15,2, 34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 65,1, 67,9, 81,1, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0, 128,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2, 147,8, 157,0, 171,1.
q) ( S)- 2- etoksi- 3- f4-( 2-{ 4- metansulfoniloksifenil) etoksi) feninpropanoinska kiselina
Mešaju se 6 h na 80°C (S)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletil)-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propanoilamid (4,49 g; 8,59 mmol), koncentrovana sumporna kiselina (12,5 mL), dioksan (50 mL) i voda (50 mL). Posle hlađenja se doda voda (100 mL), a proizvod se ekstrahuje dihlorometanom (2x100 mL). Sjedine se organske faze, operu sa zasićenim rastvorom soli (60 mL), osuše (natrijum-sulfat), filtriraju i ispare pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heptan:etilacetat:sirćetnu kiselinu (10:10:1) kao gradijent i azeotropsku destilaciju sa touenom, daje 2,78 g (prinos 79%) (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propinske kiseline.
<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 5 1,02 (t, 3H, J=7,0Hz), 2,78 (dd, 1H, 13,9 i 8,0Hz), 2,86 (dd, 1H, J=13,9 i 5,2Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,8Hz), 3,28 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0Hz), 3,92 (dd, 1H, J=5,2 i 7,7Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5Hz), 12,59 (bs, 1 OH).
<13>C-NMR (150 MHz; DMSO-de): 5 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
Primer 2
( S)- 2- etoksi- 3-[ 4-( 2-{ 4- metansulfoniloksifenil) etoksi) fenil] propanoinska kiselina
a) 3-( 4- benziloksifenil)- 2- etoksiakrilna kiselina etilestar
Tetrametiigvanidin (33 g, 0,286 mol) se doda rastvoru 4-benziloksibenzaldehida
(59,1 g, 0,278 mol) i (1,2-dietoksi-2-oksietil)(trifenil)fosfonijumhlorida (101,8 g, 0,237 mol) u dihlorometanu (600 mL), na 0°C. Posle mešanja peko noći na sobnoj temperaturi, rastvarač se ispari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u dietiletru, nerastvorni materijal odvoji filtriranjem, a filtrat se ispari. Ostatak se meša preko noći sa natrijum-bisulfitom (zasićeni rastvor u vodi) i dietiletrom. Čvrst materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat ekstrahuje dietiletrom, osuši (magnezijum-sulfat) i rastvarač ispari pod vakuumom. Prečićavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom i kristalizacija iz izopropanola, daje 66,8 g (prinos 86,3%) 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksiakrilna kiselina etilestra.
<13>C-NMR (125 MHz, CDCI3): 5 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
b) 3-( 4- benziloksifenin- 2- etoksipropanoinska kiselina etilestar
Hidrogenuje se 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksiakrilna kiselina etilestar (0,5 g, 1,5
mmol) pod atmosferskim pritiskom, koristeći kao katalizator rodijum na aktivnom uglju (5%, 50 mg) u metanolu (20 mL). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom, koristeći heptan:etilacetat (5:1) kao eluent i dajući 50 mg (prinos 10%) 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropanoinska kiselina etilestra.
<1>H NMR (300 MHz; CDCI3): 5 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6Hz, 1H), 3,61 (dq,J=8,9i 6,8Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 i 6,8Hz, 1H), 2,97 (d, J=6,6Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H).
<13>C-NMR (75 MHz; CDCI3): 5 172,6, 157,6, 13,7,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127.5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
c) 3-( 4- benziloksifenil)- 2- etoksipropanoinska kiselina
Rastvori se litijum-hidroksid hidrat (7,4 g, 177 mmol) u vodi (150 mL), pa se doda
rastvoru 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropanoinska kiselina etilestra (23,25 g; 70,8 mmol) u dioksanu (150 mL). Posle mešanja peko noći na sobnoj temperaturi, dioksan se ispari pod vakuumom, doda se voda, a smeša opere dietiletrom. Vodena faza se zakiseli sa HCI (1M), pa ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere vodom i zasićenim rastvorom soli, pa se osuši, a rastvarač ispari pod vakuumom, dajući 21,1 g (prinos 99,2%) 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropanoinske kiseline.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1,15 (t, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,95-3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,6 (m, 5H).
<13>C-NMR (75 MHz; CDCh) : 5 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9, 114,7, 127,5, 128,0, 128.6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.
d) 3-( 4- benziloksifenin-( S)- 2- etoksi- N-( 2- hidroksi-( R)- 1- feniletil) propanoilamid
Rastvor 3-(4-benziloksifenil)-2-etoksipropanoinske kiseline (2,92 g, 9,74 mmol) u
suvom dihlorometanu (30 mL) ohladi se u ledenom kupatilu, pa se dodaju EDC (2,03 g, 10,61 mmol), diizopropiletilamin (1,84 mL, 10,61 mmol) i HOBt*H20 (1,43 g, 10,61 mmol). Posle 30 min ukloni se ledeno kupatilo, pa se doda (R)-fenilglicinol (1,46 g, 10,61 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, doda se etilacetat (100 mL), pa se smeša opere kalijum-bisulfitom (1M), zasićenim rstvorom natrijum-bikarbonata, rastvorom natrijum-karbonata i zasićenim rastvorom soli. Organska faza se osuši (natrijum-sulfat), filtrira, a
rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat:heptan da bi se dobilo 1,5 g (prinos 37%) 3-(4-benziloksifenil)-(S)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletii)propanoilamida i 1,25 d (prinos 31%) 3-(4-benziloksifenil)-(R)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletil)propanoilamida.
<1>H NMR (400 MHz; CDCI3): 5 7,43.7,27 (m, 8H), 7,22 (D, J=8,3Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J=7,8Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,3Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J=6,8 i 3,9Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J=6,8Hz, 2H), 3,15 (dd, J=14,2 i 3,9Hz, 1H), 2,97 (dd, J=14,2 i 6,8Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H).
<13>C NMR (100 MHz; CDCI3): 5 172,3, 157,5, 138,9, 137,0, 130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 55,3, 37,8, 15,1.
e) 3-( 4- benziloksifenil)-( S)- 2- etoksipropanoinska kiselina
Hidrolizuje se 5 h 3-(4-benziloksifenil)-(S)-2-etoksi-N-(2-hidroksi-(R)-1-feniletil)
propanoiiamid (8,9 g, 21,22 mmoL) sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (27 mL) u vodi (104 mL) i dioksanu (104 mL), na 90°C. Reakciona smeša se prespe u vodu (220 mL), pa ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere zasićenim rastvorom soli, osuši (natrijum-sulfat), a rastvarač se ispari pod vakuumom, dajući 6,85 g smeše 3-(4-benziloksifenil)-2-(S)-etoksipropanoinske kiseline i (S)-2-etoksi-3-(4-hidroksifenil)propanoinske kiseline, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>NMR (400 MHz; CDCI3); 5 7,47-730 (m, 5H), 7,19 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J=7,8 i 4,4Hz), 1H), 3,64 (dq, J=9,8 i 6,8Hz, 1H), 3,44 (dq, J=9,8 i 6,8Hz, 1H), 3,09 (dd, J=14,2 i 4,4Hz, 1H), 2,98 (dd, J=14,2 i 7,8Hz, 1H), 1,19 (t, J=6,8Hz, 3H).
f) 3-( 4- benziloksifenil)-( S)- 2- etoksipropanoinska kiselina etilestar
Barbotira se hlorovodonik (g) kroz rastvor 3-(4-benziloksifenil)-2-(S)-etoksipropanoinske kiseline (6,85 g) u etanolu (400 mL). Lagano se dodaje tionilhlorid (2 mL, 27,4 mmol), pa se reakciona smeša 2 h refluksuje: Rastvarač se ispari pod vakuumom, dajući 8 g smeše 3-(4-benziloksifenil)-(S)-2-etoksipropanoinska kiselina etilestra i (S)-2-etoksi-3-(4-hidroksifenil)propanoinska kiselina etilestra koji se koriste bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz; CDCb): 5 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6Hz, 1H), 3,61 (dq, J=8,9 i6,8Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 i 6,8Hz, 1H), 2,97 (d, 1J=6,6Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz; CDCI3): 8 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 14,2.
q) ( S)- 2- etoksi- 3-( 4- hidroksifenil) propanoinska kiselina etilestar
Hidrogenuje se 2 h 3-(4-benziloksifenil)-(S)-2-etoksipropanoinskakiselina etilestar, na atmosferskom pritisku, u etilacetatu, koristeći Pd/C kao katalizator. Prečišćvanje hromatografijom na silikagelu, uz upotrebu toluen:etilacetata kao eluenta, daje 3,83 g (prinos za 3 koraka 76%) (S)-2-etoksi-3-(4-hidroksifenil)propanoinska kiselina etilestra.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): 5 1,18 (t, 3H, J=6,8Hz), 1,24 (t, 3H, J=7Hz), 2,96 (d, 2H, J=6,5Hz), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, J=6,5Hz), 4,18 (q, 2H, J=7Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2J, J=8,5Hz, nerazdvojivo), 7,20 (dm, 2H, J=8,5Hz, nerazdvojivo).
<13>C NMR (100 MHz; CDCI3): 8 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
h) ( S)- 2- etoksi- 3- r4-( 2- f4- metansulfoniloksifenil) etoksi) feninpropanoinska kiselina
etilestar
Rastvor 2-(4-metansulfoniloksifenil)etilmetansulfonata (opisan u Primeru 1a)
(2,41 g, 8,14 mmol) u acetonitrilu (11,8 mL) doda se smeši (S)-2-etoksi-3-(4-hidroksifenil)propanoinska kiselina etilestra (1,3 g, 5,46 mmol), kalijum-karbonata (2,26 g, 16,4 mmol) i magnezijum-sulfata (1 g) u acetonitrilu (50 mL). Reakciona smeša se refluksuje 19 h. Doda se još 2-(4-metansulfoniloksifenil)etil-metansulfonata (0,8 g, 2,73 mmol), pa se reakciona smeša refluksuje još 25 h.
Čvrst materijal se odvoji filtriranjem, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući 3,6 g (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenil]propanoinska kiselina etilestra.
i) ( S)- 2- etoksi- 3- f4-( 2-{ 4- metansulfoniloksifenil) etoksi) feninpropanoinska kiselina
Rastvori se litijum-hidroksid hidrat (0,229 g, 5,45 mmoL) u vodi (6 mL), pa se lagano dodaje smeši (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil}etoksi)fenii] propanoinska kiselina etilestra (2,29 g, 5,24 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (10 mL), na 5°C. Reakciona smeša se 2,5 h meša na 5°C, 3 h na 20°C, 15 h na 0°C i 3,5 h na 20°C. Na 10°C doda se još litijum-hidroksid hidrata (44 mg, 1,05 mmol) rastvorenog u vodi (1 mL). Posle sledećih 21,5 h mešanja na 10°C, doda se još litijum-hidroksid hidrata (44 mg, 1,05 mmol) rastvorenog u vodi (1 mL). Reakciona smeša se 3 h meša na 25°C, a zatim 67 h drži na 2°C. Tetrahidrofuran se ispari pod vakuumom, pa se zatim dodaju voda i etilacetat. Nerastvoran materijal se odvoji filtriranjem, a faze filtrata se razdvoje. Vodena faza se dva puta opere etilacetataom, pa zakiseli hlorovodoničnom kiselinom (2 M, 3,2 mL) i ekstrahuje etilacetatom (30 mL). Organska faza se dva puta opere vodom, osuši (magnezijum-sulfat), filtrira i rastvarač ispari pod vakuumom, dajući 1,9 g (prinos 72%, za dva koraka) (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil} etoksi)fdenil]propanoinske kiseline.
<1>H NMR (600 MHz; DMSO-d6): 5 1,02 (t, 3H, J=7,0Hz), 2,78 (dd, 1H, J=13,9 i 8,0Hz), 2,86 (dd, 1H, J=13,9 i 5,2Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,8Hz), 3,28 (dq, U, J=9,1 i 7,0Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0Hz), 3,92 (dd, 1H, J=5,2 i 7,7Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
<13>C NMR (150 MHz; DMSO-d6): 6 15,2, 34,4, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 130,7, 138,0, 147,8, 157,1, 173,4.
Biološka aktivnosti
Biološka kativnost jedinjenja ovog pronalaska ispitana je na ugojenim dijabetičkim miševima soja Umea ob/ob. Grupe miševa su primale testirano jedinjenje kroz cevčicu za kljukanje jednom dnevno, tokom 7 dana. Poslednjeg dana eksperimenta životinje su anestezirane 2 h nakon primanja doze u stanju bez hrane, a krv je sakupljena iz otvorene arterije. Analizirana je plazma na koncentraciju glukoze, insulina i triglicerida. Kao kontrolni uzorak služila je grupa netretiranih ugojenih dijabetičkih miševa iste starosti. Merena je težina miševa pre i posle eksperimenta, a ostvareni dobitak u težini je poređen sa dobitkom u težini kontrolnih životinja. Pojedinačne vrednosti za sadržaje glukoze, insulina i triglicerida miševa iz testirane grupe je iskazana kao procenat odgovarajućih vrednosti za kontrolnu grupu.
Željeni "terapeutski efekat" se izračunava kao srednji procenat smanjenja tri promenljive, glukoze, insulina i triglicerida, ispod sadržaja u kontrolnim životinjama. Terapeutski efekat testiranih jedinjenja iz ovog pronalaska je poređen sa istim efektom jedinjenja troglitazon iz prethodnog stanja tehnike, koje se takođe ordinira kroz cev za kljukanje sa oralnom dozom od 100 umol/kg, tokom 7 dana.
Izvanredni efekti testiranih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, u poređenju sa istima za troglitazon, kada se daju sa istom oralnom dozom, demonstriraju povećanu moć i efikasnost jedinjenja koja se štite.
Skraćenice
NIDDM dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina
VLDL lipoproteini vrlo niske gustine
HDL liporpoteini visoke gustine
IRS sindrom rezistentnosti prema insulinu
PPAR receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma
DEAD dietilazodikarboksilat
ADDP azodikarbonildipiperidin
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
EDC*HCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
DCC dicikloheksilkarbodiimid
HBTU 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat TBTU 0-benzotriazol-1-il-N,N,N\NMetrametiluronijum tetrafluoroborat PyBop benzotriazol-1 -il-oksi-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat DMF dimetilformamid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
TEA trietilamin
DiPEA diizopropiietilamin
BINAP 2,2,-bis(difenilfosfino)-1,1,-binaftil COD ciklooktadien
LDA litijum-diizopropilamid
LHMDS litijum-heksametildisililamin TLC hromatografija u tankom sloju THF tetrahidrofuran
Pd/C paladijum na aktivnom uglju HOBTxH20 1-hidroksibezotriazol hidrat
m multiplet t triplet
s singlet
d dublet
q kvartet
qvint kvintet
br širok
dm multiplet dubleta rac racemat

Claims (6)

1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i kristalni oblici.
2. Postupak dobijanja jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od: a) konvertovanja jedinjenja formule II u kojoj je A spoljašnja hiralna grupa ili grupa -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, ili b) reagovanja jedinjenja formule III sa jedinjenjem formule IV a u ovim formulama A predstavlja -OH, spoljašnju hiralnu grupu ili -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, X je -OH ili odlazeća grupa, i Q je H, a posle toga, ukoliko je potrebno, hidrolizovanja dobijenog jedinjenja, ili c) dijastereoizomernog razdvajanja jedinjenja formule V u kojoj Q predstavlja -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, a A je spoljašnja hiralna grupa, a posle toga, ukoliko je potrebno, hidrolizovanja dobijenog jedinjenja, ili d) enantiomernog razdvajanja jedinjenja formule V u kojoj Q predstavlja -CH2CH2Ph-4-0S02CH3, A je -OH ili -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, a posle toga, ukoliko je potrebno, hidrolizovanja dobijenog jedinjenja, ili e) asimetričnog redukovanja jedinjenja formule VII u kojoj Q predstavlja -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, a A je -OH, spoljašnja hiralna grupa ili grupa -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, a posle toga, ukoliko je potrebno, hidrolizovanja dobijenog jedinjenja, ili f) alkilovanja jedinjenja formule XII u kojoj Q predstavlja -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, a A je -OH, spoljašnja hiralna grupa ili grupa -OR<p>, gde je R<p>zaštitna grupa, a posle toga, ukoliko je potrebno, hidrolizovanja dobijenog jedinjenja, ili g) reagovanja jedinjenja formule XV sa jedinjenjem formule IX a u ovim formulama X predstavlja odlazeću grupu, Q je -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, a A je spoljašnja hiralna grupa koja služi za indukovanje hiralnosti u proizvodu, a posle toga, ukoliko je potrebno, hidrolizovanja dobijenog jedinjenja, ili h) razdvajanja racemata formule l<rac> a posle toga, ukoliko se želi, jedinjenje dobijeno prema bilo kome od postupaka (a) - (h), se konvertuje u njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, kao što je hidrat.
<3.><J>edinjenje prema Zahtevu1, naznačeno time, što se koristi u terapiji.
4. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 za proizvodnju medikamenata za profilaksu i/ili tretman kliničnih stanja koja su povezana sa rezistencijom prema insulinu.
5. Upotreba prema Zahtevu 4, što profilaksa i/ili tretman kliničkih stanja koja su povezana sa rezistencijom prema insulinu su profilaksa i/ili tretman dislipidemije u takvihim stanjima.
6. Upotreba prema Zahtevu4što profilaksa i/ili tretman kliničkih stanja koja su povezana sa rezistencijom prema insulinu su profilaksa i/ili tretman hiperglikemije kod dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina.
YUP-745/00A 1998-06-04 1999-05-31 Novi derivat 3-aril-2- hidroksipropionske kiseline (i) RS49688B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU74500A YU74500A (sh) 2002-12-10
RS49688B true RS49688B (sr) 2007-12-31

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-745/00A RS49688B (sr) 1998-06-04 1999-05-31 Novi derivat 3-aril-2- hidroksipropionske kiseline (i)

Country Status (39)

Country Link
US (5) US6258850B1 (sr)
EP (1) EP1084103B1 (sr)
JP (2) JP3554539B2 (sr)
KR (1) KR100625152B1 (sr)
CN (2) CN1310881C (sr)
AR (2) AR020875A1 (sr)
AT (1) ATE246674T1 (sr)
AU (1) AU752261B2 (sr)
BR (1) BR9910928A (sr)
CA (1) CA2333938C (sr)
CZ (1) CZ297424B6 (sr)
DE (1) DE69910203T2 (sr)
DK (1) DK1084103T3 (sr)
DZ (1) DZ2800A1 (sr)
EE (1) EE04772B1 (sr)
EG (1) EG24140A (sr)
ES (1) ES2205844T3 (sr)
HR (1) HRP20000782B1 (sr)
HU (1) HUP0103376A3 (sr)
ID (1) ID28833A (sr)
IL (1) IL139636A (sr)
IS (1) IS2071B (sr)
MA (1) MA26635A1 (sr)
MY (1) MY117785A (sr)
NO (1) NO323426B1 (sr)
NZ (1) NZ508452A (sr)
PL (1) PL195189B1 (sr)
PT (1) PT1084103E (sr)
RS (1) RS49688B (sr)
RU (1) RU2214999C2 (sr)
SA (1) SA99200304B1 (sr)
SE (1) SE9801992D0 (sr)
SK (1) SK284642B6 (sr)
TN (1) TNSN99108A1 (sr)
TR (1) TR200003581T2 (sr)
TW (1) TW446696B (sr)
UA (1) UA71912C2 (sr)
WO (1) WO1999062872A1 (sr)
ZA (1) ZA200006774B (sr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
JP4798814B2 (ja) 1997-01-07 2011-10-19 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 食物摂取低減用のエキセンジンおよびそのアゴニストの使用
US6130214A (en) * 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
AU773777B2 (en) * 1999-12-03 2004-06-03 Astrazeneca Ab Crystalline form of (S)-2 ethoxy-3-(4-(2-(4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy) phenyl) propanoic acid
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US7084177B2 (en) 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
EP1246638B2 (en) * 2000-01-10 2014-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of hypertriglyceridemia
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
DE60123665T2 (de) 2000-12-26 2007-08-16 Sankyo Co., Ltd. Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
CA2448658A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Astrazeneca Ab Process for the preparation 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
MXPA03011201A (es) 2001-06-07 2004-02-26 Lilly Co Eli Moduladores de receptores activados por proliferadores de persoxisomas.
CZ20033394A3 (cs) * 2001-06-12 2005-03-16 Wellstat Therapeutics Corporation Sloučeniny pro léčení metabolických poruch a způsob jejich přípravy
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002351752A1 (en) 2001-12-29 2003-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1517883B8 (en) * 2002-06-20 2008-05-21 AstraZeneca AB Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
BRPI0411409A (pt) * 2003-06-06 2006-07-25 Cadila Healthcare Ltd processo para a preparação de derivados de ácido propanóico e processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (1a)
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314078D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2007512359A (ja) 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
EP1687250A1 (en) * 2003-11-27 2006-08-09 Takasago International Corporation Process for producing optically active 3-(4-hydroxyphenyl)propionic acids
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
AU2005229459B9 (en) 2004-04-03 2009-01-22 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
CN102600144A (zh) * 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2008010238A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
LT2637668T (lt) 2010-11-04 2016-09-12 Albireo Ab Ibat inhibitoriai kepenų ligoms gydyti
PL2637646T3 (pl) 2010-11-08 2017-01-31 Albireo Ab Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe
WO2013041621A1 (de) 2011-09-20 2013-03-28 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
PT2978748T (pt) * 2013-03-27 2017-07-06 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Processo e intermediários para a preparação de pregabalina
US9562012B2 (en) * 2013-07-22 2017-02-07 Metabolic Solutions Development Company, Llc PPAR-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
AU2023376551A1 (en) 2022-11-08 2025-04-17 Genfit Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
DE69331010D1 (de) * 1992-07-03 2001-11-29 Smithkline Beecham Plc Benzoxazol- und benzothiazol-derivate als arzneimittel
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
PT916651E (pt) * 1996-04-04 2004-01-30 Sankyo Co DERIVADOS DE áCIDO FENILALQUILCARBOXILICO
BR9812772A (pt) * 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues

Also Published As

Publication number Publication date
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
ZA200006774B (en) 2002-02-20
AR024061A2 (es) 2002-09-04
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
CN1311772A (zh) 2001-09-05
BR9910928A (pt) 2001-02-13
ID28833A (id) 2001-07-05
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
AR020875A1 (es) 2002-06-05
NO323426B1 (no) 2007-04-30
NZ508452A (en) 2003-05-30
US6258850B1 (en) 2001-07-10
YU74500A (sh) 2002-12-10
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
EG24140A (en) 2008-08-06
US6660879B2 (en) 2003-12-09
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
CN1310881C (zh) 2007-04-18
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
IS5714A (is) 2000-11-17
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
NO20006115L (no) 2001-02-07
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
AU752261B2 (en) 2002-09-12
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
CA2333938C (en) 2007-08-07
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
TW446696B (en) 2001-07-21
CA2333938A1 (en) 1999-12-09
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
PT1084103E (pt) 2003-12-31
IL139636A (en) 2005-08-31
AU4667199A (en) 1999-12-20
IL139636A0 (en) 2002-02-10
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
EE200000720A (et) 2002-04-15
MY117785A (en) 2004-08-30
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
EE04772B1 (et) 2007-02-15
UA71912C2 (en) 2005-01-17
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
CN1680308A (zh) 2005-10-12
IS2071B (is) 2005-12-15
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
PL345205A1 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49688B (sr) Novi derivat 3-aril-2- hidroksipropionske kiseline (i)
US6362360B1 (en) 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative III
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
HK1035711B (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové