CZ20004483A3 - Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové - Google Patents

Abstract

3-{4-[2-(4-terc.-Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}- (S)-2-ethoxypropanová kyselina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy, způsob a meziprodukty pro její přípravu, farmaceutické přípravky ji obsahující a použití sloučeniny při klinických stavech spojených s insulinovou resistencí. ·

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového derivátu kyseliny 3-arýl-2-hydroxypropionové, způsobu jeho přípravy a meziproduktů pro přípravu takové sloučeniny, která je prospěšná při klinických stavech spojených s insulinovou resistencí, způsobů . jeho terapeutického použití a farmaceutických kompozic, které ho obsahují.

Podstata vynálezu

Insulinová resistence, definovaná jako snížená citlivost k účinkům insulinu v celém těle nebo jednotlivých .tkáních, jako jsou kosterní svaly, myokard, tuk, a’ játra, převládá u,'mnoha jedinců, kteří mají nebo nemáji diabetes . mellitus. Příznaky insulinové resistence, IRS, se týkají řady projevů -včetně' insulinové resistence doprovázené hýperinsulinemií, možná na insulinu nezávislém diabetů mellitus (NIDDM), arteriální hypertenze, centrální (viscerální) otylosti; dyslipidemie pozorované jako snížení úrovně lipoproteinů obecně charakterizované zvýšenou koncentrací VLDL (lipoproteinů o velmi nízké hustotě) a sníženou koncentrací HDL (lipoproteinů o vysoké hustotě) a snížení fibr^nolýzy.

Nedávný epidemiologický výzkum dokumentoval, že jednotlivci s insulinovou resistencí se vystavují značně zvýšenému riziku kardiovaskulárního onemocnění a úmrtí, významně trpí infarktem myokardu a mrtvicemi. Při na insulinu nezávislém diabetů mellitus, tyto stavy spojené s aterosklerózou způsobují až 80 % všech úmrtí, ý

'V klinické medicíně je v současné době pouze .omezené povědomí o potřebě zvýšení insulinové sensitivity při insulinové resistenci, aby se upravila dyslipidemie,’která je považována za příčinu urychleného postupu aterosklerózy. . ' ;

Navíc dále v současnosti není dostupná léčba léky, která by, odpovídajícím způsobem upravila metabolické poruchy spojené s insulinovu resistenci. Až do současné doby se léčba na insulinu nezávislého diabetů mellitus zaměřovala na úpravu poruchy řízení metabolismu glycidů spojeného s nemocí. Stimulace vnitřní sekrece insulinu pomocí inciátorů sekrece, jako sulfonylmpčpvin, a pokud je to potřeba, podávání exogenního insulinu', jsou metody často používané k normalizaci hladiny krevního cukru, ale mohou, když nic jiného, dále posílit insulinovou resitenci a neupraví další projevy insulinové resistence, ani nesníží kardiovaskulární zahrnuje'· významné riziko nemocnost a úmrtnost. Navíc takova lecba hypoglykémie se spojenými/komplikácěmi .;

Jiné léčebné strategie se zaměřují na úchylky v metabolismu nebo absorpci glukózy, včetně biguanidů, jako je methylformin nebo glykosidázové /inhibitory, jako je akarbóza. Ačkoliv tato činidla jsou do určitého stupně účinná, jejich omezený klinický účinek je spojen s vedlejšími účinky.

Nová léčebnám strategie zahrnuje použití činidel citlivých na insulin, jako jsou thiazolidindiony, které,přinejmenším částečně, zprostředkovávají svůj účinek cestou agonistického působení na buněčné receptory. Ciglitazon je prototypem této třídy. Na zvířecích modelech insulinové resistence se zdá, že tyto sloučeniny napravují insulinovou resistenci a spojenou hypertriglyceridemii a hyperinsulinemii, stejně jako hyperglyjcemii při diabetů, tím, že zlepšují senzitivitu na insulin prostřednictvím lipidového přenosu a manipulace, což vede ’ 'ý :/ : ‘ : Γ ;· · · ’ :í • * • · k posílení působení insulinu na kosterní svaly, játra a tukovou tkáň.

Ciglitazon/stejně jako později popsané thiazolidindiony byly v klinickém vývoji buď pozastaveny, údajně . pro nepřijatelnou toxicitu nebo nevykazování odpovídající síly. Proto existuje potřeba nových a lepších sloučenin s insulin-senzitivními vlastnostmi.

Sloučeniny vzorce

A

COOH

OMe

a jejich jisté deriváty popsané v US patentu č. 5 306 726 a WO 91/19702 se uvádí, že jsou užitečné jako hypoglykemická a hypocholesterolemická činidla, a v US patentu č. 5 232 945 se o nich uvádí, že jsou užitečné při léčbě hypertenze.

AU patent sloučeniny, ale antihypertenzní

č. 650 429 tvrdí se, vlastnosti, popisuje že mají vlastnosti krvních destiček a antilipoxygenázní vlastnosti.

strukturně příbuzné odlišné vlastnosti: zabraňující srážení • 0' •t.

EU patent č. 139 421 popisuje sloučeniny, které mají schopnost snižovat hladiny krevních lipidů a cukrů. Mezi těmito sloučeninami je troglitazon, sloučenina, která je na trhu pro léčbu na insulinu nezávislém diabetů melli.tus nebo snížené snášenlivosti glukózy.

Podstata vynálezu

Nyní se překvapivě zjistilo, že nová sloučenina 3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanová kyselina vzorce I

Λ 0 6 0 « • . 0 '0 0 *000 00 006

je účinná při stavech spojených s insulinovou resistěncí.'

Vynález se také týká farmaceuticky přijatelných solí, solvátů, jako jsou hydráty, a krystalických forem sloučeniny vzorce I.

V tomto popisu je výraz farmaceuticky přijatelná sůl zamýšlen k definování takových solí jako soli alkalických kovů (např. sodíku, lithia a draslíku), kovů alkalických zemin (např. vápníku, baria a hořčíku), soli hliníku, zinku a bismutu, amonné soli, soli basických aminokyselin jako jsou arginin, lysin a soli organických aminů jako jsou ethanolamin, ethylendiamin, triethanolamin, benzylfenethylamin, diethylamin, tromethamin, benzathin, chlorprokain, cholin, meglumin, prokain, klemizol a piperazin, na které však výčet není omezen.

V celém popisu a připojených nárocích, uvedený - chemický vzorec nebo název sloučeniny zahrnuje všechny její farmaceuticky přijatelné soli, krystalické formy a solváty jako jsou například hydráty. '

Způsoby přípravy

Sloučenina podle vynálezu se může připravit jak je níže nastíněno podle jakéhokoliv ze způsobů A až H. Avšak, vynález není těmito metodami limitován, sloučeniny se mohou také připravit podle popisů pro strukturně příbuzné sloučeniny dosud známých v oboru.

A. Sloučenina vzorce I podle vynálezu se může připravit přeměnou sloučeniny obecného vzorce II ¹ . . * '

ve kterém A je -0R^p, kde R^p je ochranná skupina např. ethyl, nebo A je chirální pomocná skupina, jako jsou chirální amin, např. (R)-fenylglycinol, chirální alkohol, jako je menthol nebo chirální oxazolidinon tak jako (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon. Přeměna se může provést jako hydrolýza, která může být buď acidická nebo basická a provádí se podle standardních způsobů známých komukoliv znalému oboru nebo jak je popsáno v experimentální části.

B. Sloučenina vzorce I nebo obecného vzorce II, ve kterém Ά je chirální pomocná skupina nebo -0R^p a R^pje-definováno výše, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III

III ve které X je -OH nebo odstupující skupina, jako je sulf onát nebo halogen, se sloučeninou obecného vzorce IV

Ve které Q je vodík a A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, a R^p je definováno výše. Reakce může být provedena buď jako alkylační reakce nebo Mitsunobuova reakce.

Při alkylační reakci může být odstupující skupina X sulfonát jako jsou mesylat, nosylat, p-toluensulfonat nebo halogen jako jsou bormid nebo jodid. Sloučeniny obecného vzorce III a IV, v přibližně ekvimolárním množství nebo s přebytkem jedné sloučeniny, se zahřívají na refluxní teplotu v inertním rozpouštědle, jako jsou isopropanol nebo acetonitril, za přítomnosti zásady, jako jsou uhličitan draselný nebo uhličitan cesnatý.

, φφ' 'Φφ . Φ·

Φ · Φ · · Φ Φ Φ ·

Směs se refluxuje po potřebnou dobu, obvykle mezi 0,5 až 24 h, pročeš zpracování obvykle zahrnuje filtraci, pro oddělení pevné soli, odpařování, neutralizaci (když A = -OH) a. extrakci 'vodou a organickým rozpouštědlem jako jsou dichlormethan, ethylacetát nebo diethylether. Pokud je to žádoucí, čistí se výsledný produkt .např. rekrystalizaci nebo . standardními chromatografickými způsoby.

Mitsunobuova reakce se může provést podle standardních způsobů nebo jak je popsáno například v Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34, 1639 až 1642 (1993) nebo 0. Mitsunobu,· Synthesis, str.1,. 1981. Když se ,.používá Mitsunobuova reakce, nemůže být A -OH. -ý

Při' obvyklé Mitsunobuově reakci se -'smíchají sloučenina obecného vzorce III, kde skupina X je .hydroxylová skupina, a sloučenina obecného vzorce IV, v přibližně_λekvimolárním množství nebo s přebytkem jedné -sloučeniny, v- inertním rozpouštědle jako jsou chloroform, dichlormethan nebo ‘tetrahydrofuran. Mírný molekulární přebytek, 1 až 4 ekvivalenty, azodikarboxylátu jako jsou DEAD nebo ADDP a fosfinu (1 až 4 ekvivalenty), jako jsou tributylfosfin nebo trifenylfosfin, se přidá a reakčni směs se míchá při teplotě dostatečně vysoké, například při teplotě místnosti, a po dostatečně dlouhou dobu (1 až 24 hodin) , aby se získal produkt, který se může zpracovat standardními způsoby uvedenými v literatuře a je-li požadováno čištění, např. standardními chromatografickými-způsoby.

Sloučenina obecného vzorce III se může připravit standardními způsoby známými každému odborníkovi v oboru, z komerčně dostupných' ₄ výchozích materiálů nebo jak je popsáno v experimentální části.' ' '* ·/ / .

.v Γ ' · .

• 1; . 'i _f. , • · 4 £'· .· ' · · '· · · 4 • · 4 κ· · 4’ · ·

4-4.4 4 4 · • · · · · · ·

Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Q je vodík,a A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je definováno výše, se může připravit podle popisu ; uvedeného níže v experimentální'části nebo přeměnou sloučeniny obecného, vzorce IV

ve kterém Q je R^q, kde R⁹ je ochranná skupina, např. benzyl, a A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je definována výše. ,''·'··'·''.·'’.·'·

C. Sloučenina obecného vzorce II,' ve které Á je chirální pomocná skupina a sloučenina obecného vzorce IV,- kde A je, chirální pomocná skupina a Q je vodík nebo R^q, kde R^q je definována výše, se může připravit diastereoisomerním dělením sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém A je chirální pomocná skupina, Q je vodík, -CH2CH₂Ph-4-NHCOOhBu nebo R^p, kde R^p je definováno výše. Oddělení diastereoisomerů se může provést buď krystalizací nebo chromatografií. Chromatografické oddělení se může provést podle popisu v experimentální části.

o • Φ Φ · φ φ · φ · φ φ φ • · ΦΦΦ φ Φ » ··· ·· *· .Φφφφ φφ ΦΦΦ

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém A je chirální pomocná skupina, Q je vodík, -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se může připravit přeměňou sloučeniny obecného vzorce VI

ve kterém Q je vodík, -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q a R^x je vodík nebo R^p, kde R^q a R^p jsou definovány výše, například reakcí s chirálním aminem nebo chirálním alkoholem.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém A je chirální amin se může . připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce, . <VI s chirálním aminem, jako je (R)-fenylglycinol, například za přítomnosti peptidového kondenzačního systému (např. EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop nebo oxalylchloridu v DMF), vhodné zásady (např. pyridin, DMAP, TEA nebo DiPEA) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMF) podle způsobů dobře známých osobám znalým oboru nebo jak je popsáno v příkladech.

Sloučenina obecného vzorce V, kde A je chirální alkohol, se může připravit stejným způsobem za použití chirálního alkoholu jako je menthol, místo chirálního aminu, nebo směsným anhydridovým způsobem s pivaloylchloridem a lithnou solí chirálního alkoholu.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém A je chirální pomocná skupina a Q je vodík, -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q s* je definováno výše, a sloučenina obecného vzorce VI, ve které Q je vodík, -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q a R* je vodík nebo R^p, kde R^q a R^p jsou definovány výše, se může připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII

1G ·· 44 44

9 4 4 9 4

444 4 4 4 444

ve kterém A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je definována výše a Q je vodík, -0Η20Η₂Ρϊι-4-ΝΗ000^ρΒυ nebo R^q, kde R^q je definováno výše, a pokud je to žádoucí následuje odstranění ochranných skupin. ·'

Redukce olefinů se může provádět , za . použití širokého ^rozsahu redukčních způsobů o nichž je známo, že redukuj i,, dvoj nou vazbu uhlík-uhlík, jako jsou katalytická hydrogenace za přítomnosti vhodného katalyzátoru nebo vodík přenášející činidla, jako je diethyl-2,5-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.

Katalytická hydrogenace se může provádět v alkoholu, cellosolvech, protických polárních organických rozpouštědlech, etherech, nižších alifatických kyselinách a zvláště v methanolu, ethanolu, methoxyethanolu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, ethylacetátu nebo kyselině octové buď použitých samostatně nebo ve směsi. Příklady použitých katalyzátorů zahrnují palladiovou čerň, palladium na aktivním uhlí, oxid platičitý nebo Wilkinsonův katalyzátor. Tato reakce se může provádět při různých teplotách a tlacích v závislosti na reaktivitě cílené reakce.

• ··

V případě přenosu vodíku reakcí s diethyl-2, 5-rdimethyl-l,4- : -’dihydropyridin-3,5-dikarboxylátem se může rea_kce provádět smícháním ekvimolárních množství reaktantů a zahřátím směsi, aby se roztavila (140 až 250 °C) v inertní atmosféře nebo ve vakuu.

Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém A je chiráíní pomocná skupina, -OH nebo -OR^P, kde R^p je definováno výše a Q je vodík, -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se může připravit kondenzační reakci, jako jsou KnOevenaglův nebo Wittigův typ reakce, karbonylové sloučeniny obecného vzorce VIII

ve kterém Q je vodík, -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce IX

IX ve kterém A je definováno výše, chiráíní pomocná skupina, -OH, -OR^P, nebo sloučenina obecného vzorce X kde R^p je

X ve kterém A je chirální pomocná skupina nebo -OR^P, kde R^p je skupina definovaná výše, L¹ = L² = L³ jsou fenyl nebo L¹ = L² jsou 0-alkyl a· L³ je kyslík, a, pokud je to žádoucí, 'následuje odstranění ochranné skupiny arylační reakcí jak je popsána například v Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E,, Ortar G., Tetrahedron Letters, 28 ( 28 ), 3039 až 3042 (1987) .

Při kondenzačním kroku se smíchají přibližně ekvimolární množství reaktantů za přítomnosti zásady, aby se získala olefinová sloučenina. Tento krok se může provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo bez rozpouštědla při teplotě mezi -20 °C a teplotou tání' směsi. Aby se získala olefinová sloučenina, může být potřeba přidat dehydratační činidlo.

Při takové typické rea.kci se sloučeniny obecného vzorce VIII a obecného vzorce IX smíchají v rozpouštědle, takovém jako tetrahydrofuran. Pomalu se při nízké teplotě tj . -20 °C ,přidává bezvodý terc.butoxid draselný.. Reakce se přeruší , kyselinou octovou. Isoluje se surový produkt, znovu se rozpustí v toluenu a refluxuje se s p-toluensulfonovou kyselinou v Dean-Starkově přístroji. Roztok se ochladí a product se izoluje a čistí podle standardních metod (viz Groger T., Waldmann E., Montash Chem., 89, 370, (1958)) .

Kondenzační krok se také může provést jako reakce Wittigova typu (viz například Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, sv. 1, str. 755 až 781) nebo podle popisu v experimentální části.

Obecně se při takové reakci míchají přibližně ekvimolární množství reaktantů obecného vzorce VIII a obecného vzorce X, za přítomnosti báze jako jsou tetramethylguanidin nebo uhličitan draselný v 1 až 5-ti násobném molárním přebytku. Tento krok se může provádět za.přítomnosti inertního rozpouštědla jako • t jsou dichlormethan nebo acetonitril při. vhodné teplotě (—10 °C až +60 °C) po dostatečně dlouhou dobu. .

' »

Sloučenina obecného vzorce VIII, ve které Q je -CH2CH₂Ph-4-NHCOO^tBu se může připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce III, ve které X je -OH nebo odstupující skupina jako jsou sulfonát nebo halogen, se sloučeninou vzorce XI

když X je odstupující skupina, jako jsou Sulfonát ..nebo halogen,, reakce se může provést jako alkylační reakce, a když X je--OH jakc Mitsunobuova reakce, podle výše uvedeného‘popisu. /, ý

D. Sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, kde A je -0R^p a R^p je definována výše, a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je -OH nebo -OR^P a Q je H nebo R^q, kde R^p a R^q jsou takové jak jsou definovány výše, se může připravit enantiomerním dělením, jako je chirální chromatografie, sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém A je -OH nebo -OR^P, Q je H, -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^p a R^q jsou takové jak jsou definovány výše.

• •Λ • · '

Ε. Sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, kde A je chirální pomocná skupina, nebo -0R^p, kde R^p je taková jak je definováno'' výše, a sloučenina obecného vzorce IV, kde A *je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je taková jak je definována výše a Q je vodík nebo R^q, kde R^q je taková jak je definována výše, se může připravit asymetrickou redukcí sloučeniny obecného vzorce VII

ve kterém A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je takový jak je definován výše a Q je vodík, í -CH2CH2Ph-4-NHC00^tBu. nebo R^q, kde R^q je definováno výše. > '

Asymetrická redukce se může provádět za použití širokého spektra redukčních metod, o'kterých je známo, že redukují dvojné vazby uhlík-uhlík, jako jsou katalytická hydrogenace za přítomnosti vhodného chirálního katalyzátoru jako jsou Rh-BINAP nebo [Et-DuPHOS-Rh(COD)] nebo katalytickou hydrogenací s vhodným katalyzátorem, jako je palladium na aktivním uhlí, který využívá chirální pomocnou skupinu k vyvolání asymetrie.

Katalytická hydrogenace se může provádět v širokém spektru cellosolvy, protická polární nižší alifatické kyseliny a ethanolu, methoxyethanolu, rozpouštědel jako jsou alkohol, organická rozpouštědla, ethery, zvláště v methanolu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimetoxyethanu, ethylacetátu nebo kyselině octové, použitých buď jednotlivě nebo

• 99 9 9 ·	•	99 9	99 • ·	9	• 9	•	9 9
• · · · ·	9	•	•	• ·		9
• ·	•	•	• .	9		•
• · 9 9		• ·	9···		• 9		9 9

jako směsi. Reakce může proběhnout při různých teplotách a tlacích v závislosti na reaktivitě zamýšlené reakce.

F. Sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II, kde A je chirální .pomocná skupina nebo -0R^p, kde R^p je taková jak je definováno výše, a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je taková jak je definováno výše, a Q je vodík nebo R^q, kde R^q je taková jak je definováno výše, se může připravit přeměnou sloučeniny obecného vzorce XII

XII ve kterém A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je taková jak je definováno výše, a Q je vodík, -CH2CH₂Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, s požadovanou stereochemií závislou ná použitých reakčních podmínkách.

Reakce se může provádět jako alkylační reakce, při použití řady alkylačních činidel, jako jsou ethylhalogenid nebo diethylsulfát (viz například Benedict D.R., Bianchi T.A., Cate L.A., Synthesis, str. 428 až 429, 1979, Barluenga J. , AlonsoCires L., Campos P.J., Asenio G., Synthesis, str. 53 až 55, 1983, Bull Chem. Soc. Jpn., 59, 2481, (1986), S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience New York, str. 445 až 498, 1967 nebo Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience

New York, 1, 285 až 328, (1970)).

Ιό • · · «·

Sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -ÓR^P, kde Ř^p je taková jak je definována výše, a Q je vodík, -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se může připravit asymetrickou redukcí sloučeniny obecného vzorce XIII

Q

XIII ve kterém A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -OR^P, kde R^p je takové jak je definováno výše a Q je vodík, -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše.

Asymetrická redukce se může provádět použitím širokého spektra ' redukčních metod, o kterých je známo,· že, enantioselektivně redukují ketony (viz Flynn*G.A.; Beight D.W., Tetrahedron Letters, 29 (4J , 423 až 426, (1988),) .

Sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém A je chirální pomocná skupina a Q je vodík, -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se také může připravit indukovanou chirální redukcí sloučeniny obecného vzorce XIII, kde A je chirální pomocná skupina a Q je vodík, -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše (viz Xiang Y.B., Snow K., Belley Μ. , J. Org. Chem., 58, 993 až 994, (1993)).

Sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém A je chirální pomocná skupina, -OH nebo -OR^P, kde R^p je taková jak je definováno výše, a Q je vodík, -CHaCTUPh^-NHCOO^Bu nebo R^q, kde R^q je

i.

• · .9 <»'· ·· 9 9

9 9

999 9

9

999 99

99. ·' ··

9 9 9 9 9 9 • > · • · · «* «··· »·

- * ' < · ·

9 9 9

9 9

999 definováno výše, se může připravit přeměnou vzorce XIV sloučeniny obecného

XIV ve kterém A je chirálni pomocná skupina, -OH nebo -0R^p, kde R^p je taková jak je definováno výše, a Q je vodík, -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, s požadovanou stereochemií, závisející na použitých reakčních podmínkách (viz například Koga

K., Wu C.C. a Yamada S., Tetrahedron Letters, 25, 2283 až 2286, (1971), Kunz H., Lerchen Η-G., Tetrahedron Letters, 28 (17), 1873 až 1876 (1987)). ..G. Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém A jé chirálni pomocná skupina a sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém A je chirálni pomocná skupina a Q je R^q, kde R^q je jak definováno výše, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XV

XV ve kterém X je odstupující skupina, jako jsou halogen nebo sulfonát a Q je -CHzCHjPh^-NHCOCŮBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce IX ·· 9 -

c

A

O

IX ve kterém A je chirální pomocná skupina.

Při alkylačním kroku se sloučenina obecného vzorce XV nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IX za přítomnosti jedné nebo více zásad jako jsou uhličitan draselný, triethylbenzylamoniumchlorid, hydrid sodný, LDA, butyllithium nebo LHMDS v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako -jsou acetonitril, DMF nebo dichlormethan, při vhodné teplotě po vhodný časový úsek. Reakce se může provést za použití standardních metod známých z literatury (viz například Pearsson W.H., Cheng M.C., J. Org. Chem., 51 ( 19 ) , 3746 až 3748 (1986), Myers A.G.,,· Yang

B.H., Gleason J.L., J. Am. Chem. Soc., 116,* 9361 až 9362 (1994), Negrete G.R., Konopelski J.P., Tetrahedron Assymetry, 2 (2) , 105 až 108 (1991), Davies S.G., Sanganee H.J., Tetrahedron Assymetry,

Jo (3J_, 671 až 674 (1995), Hulín B., Newton L.S., Lewis D.M., Genereux P.E., Gibbs E.M., Clark D.A., J. Med. Chem., 39, 3897 až 3907 (1996) a Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron

Assymetry, 5 (4j_, 717 až 722 (1994)).

Sloučenina obecného vzorce XV, ve které X je odstupující skupina, jako jsou halogen nebo sulfonát, a Q je -CH₂CH₂Ph-4-NHCOOtBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce XVI

HO

XVI

T9 •» - e • ’· · · · .

• · · fc • · · .· · *

- · · · · · ve kterém Q je -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu nebo R^q, 'kde R^q je definováno výše, . za použití standardních metod známých - každé osobě znalé oboru.

Sloučenina obecného vzorce XVI,-ve které Q .je -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^u nebo R^q, kdé..R^q je definováno výše, se může připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII,· kde Q je -CH₂CH₂Ph-'4-NHCOO^tBu nebo R^q, kde R^q je definováno výše, standardními metodami známými každému kdo je znalý oboru.

H. Sloučenina podle tohoto vynálezu vzorce I a sloučenina obecného vzorce IV, kde A je -OH a Q je vodík nebo R^q, kde R^q je definováno výše, se může připravit štěpením jejich racemátu a pokud je to žádoucí, následuje neutralizace. '1 '. ·

Štěpení . se může provádět separační , krystalizací , soli ·, sestávající·, z racemátu buď sloučeniny vzorce I podle tohoto' vynálezu nebo sloučeniny obecného vzorce' IV, _ta .chiráíní ^zásady, ' '^l ' . C.

jako je .chinin, v inertním rozpouštědle jako jsou ethylacetát nebo toluen (viz například Duhamel P., Duhaměl L., Danvy D., Plaquevent JVC., Giros B., Gros C., Schwartz J.C., Lecomte J.M., US patent č. 5 136 076, Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., 10, 1226 (1997) a Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H.,

Tetrahedron Assymetry, 2_ (6) , 403 až 406 (1991) ) .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou izolovat ze svých reakčních směsí za použití běžných technik.

Osoby znalé oboru ocení, že aby se získaly sloučeniny podle tohoto vynálezu alternativním a v některých případech pohodlnějším.způsobem, jednotlivé kroky procesu zmíněné zde výše,

se mohou provést	v různém pořadí a/nebo se mohou	jednotlivé
reakce provést v	různých fázích celkové přípravy (tj	chemické
5.	.· . .,#!. ; ' - . · ' - 1» · ► . A \ 1 ' ' ‘ V . ' '

·· ♦ • · · · ♦ · i .♦·=·

-« · · '· · · 9 • ύ ·

4 9 4

4

494 9 4 .

λ · · « 9 4 94 4 přeměny se mohou provést prostřednictvím jiných meziproduktů než jsou ty, zde dříve spojované s jednotlivou reakcí).

Při jakémkoliv předchozím způsobu přípravy A až H, kde je to potřeba, mohou být hydroxyskupina, aminoskupina nebo jiné reakční skupiny chráněny ochrannou skupinou R^p nebo R^q jak jsou popsány v standardním textu Protective Groups in Organic Synthesis, od Greena a Wutse, 2. vydání (1991). Ochranné skupiny R^p nebo R^q mohou také být pryskyřice, jako jsou Wangova pryskyřice nebo 2-chlortritylchloridová pryskyřice. Ochrana a zbavení ochrany funkčních skupin se může uskutečnit před nebo po jakémkoliv reakčním kroku zde výše dříve popsaném. Ochranné skupiny se mohou odstranit podle technik dobře známých osobám kvalifikovaným v

- , ' * Aoboru. ' ’ ' - · -· - f . ’ t ,

Výraz inertní rozpouštědlo, se týká rozpouštědla, které: nereaguje s výchozími látkami,.. · reagenty, . _ř meziprodukty//nebo, produkty způsobem, který ovlivňuje- nepříznivým způsobem- výtěžek“ požadovaného produktu. '

Pokud není jinak uvedeno nebo naznačeno, znamená termín chirální pomocná skupina chirální skupinu, jako jsou chirální alkohol nebo amin, například (-)-menthol, (+)-isomenthol, (-)-norneol, (R)-2-fenylglycinol, (S)-2-fenylglycinol, (R)-4-fenyl-2-oxazolidinon nebo (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon, což je skupina, která když se připojí ke karbonylové skupině se může snadno štěpit na odpovídající kyselinu.

Meziprodukty

a) Když se připravuje sloučenina vzorce I podle vynálezu, je meziprodukt obecného vzorce IV i .

IV ve kterém Q je vodík a A je -OH nebo -OR^P, kde R^p je ochranná skupina, např. ethyl nebo A je chirální pomocná skupina, jako je chirální amin, např. (R)-fenylglycinol nebo chirální alkohol, jako je menthol nebo chirální oxazolidinon, jako je (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon, zvláště užitečný. Meziprodukt se připraví jak je popsáno výše. Pod stejným označením je popsáno jeho použití jako meziproduktu pro přípravu konečné sloučeniny podle vynálezu.

' '

b) Když se připravuje sloučenina vzorce I podle vynálezu, je meziprodukt obecného vzorce III ~ - ...

III ve kterém X je -OH nebo odstupující skupina, jako jsou sulfonát nebo halogen, zvláště užitečný. Meziprodukt se připraví jak je popsáno výše. Pod stejným označením je popsáno jeho použití jako meziproduktu pro přípravu konečné sloučeniny podle vynálezu.

Farmaceutické přípravky

Sloučeniny podle vynálezu se mohou normálně podávat orálně, parentálně, intravenózně, bukálně, rektálně, vaginálně, transdermálně a/nebo nasálním způsobem a/nebo inhalačně, ve formě

farmaceutických přípravků obsahujících aktivní složku buď jako volnou kyselinu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl. s organickou nebo anorganickou bází, ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. V závislosti na poruše a pacientovi, který má být léčen, a způsobu podávání, přípravky se mohou podávat v různých dávkách.

Sloučenina podle vynálezu se také může kombinovat s jinými léčivými činidly, které jsou užitečné při léčbě poruch spojených s vývojem a postupem atheroskleróz jako jsou hypertenze, hyperlipidemie, dyslipidemie, diabetes a obezita.

Vhodné denní dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu při terapeutické léčbě lidí jsou asi 0,005 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti.· λ

Podle dalších hledisek, 'tak vynález poskytuje,, farmaceutický prostředek obsahující sloučeňinu .podle vynálezu- nebo' její faramaceuticky přijatelné deriváty, popřípadě .ve směsi' s farmaceuticky přijatelnými adjuvans, ředidly a/nebo nosiči.

Faramakologické vlastnosti

Předkládaná sloučenina vzorce .1 je upravena pro profylaxi a/nebo léčbu klinických stavů spojených se sníženou senzitivitou na insulin (insulinová resistence) a souvisejících metabolických poruch. Tyto klinické stavy zahrnují, ale nejsou jimi limitovány, abdominální obezitu, arteriální hypertenzi, hyperisulinemii, hyperglykemii (na insulinu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM)) a dyslipidemii (porucha tvorby plasmových lipoproteinů), které se jako význačný rys objevují s insulinovou resistěncí. Tato dislipidemie, také známá jako aterogenní lipoproteinový profil fenotypu B, je charakteristická mírně zvýšenou hladinou ^r ; · · · · .'·-· · * • ····«· · * · · i • · 9 · · 9 9 9

999 9« 9· 99·· 9· *·· neesterifikovaných mastných kyselin, zvýšeným obsahem triglyceridů lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), cholesterolu lipoproteinů o nízké hustotě (HDL) a přítomností, malých, hustě se vyskytujících, lipoproteinů o nízké hustotě (LDL). Očekává se, že léčba předkládanou sloučeninou sníží výskyt · kardiovaskulárních onemocnění a úmrtnost spojenou aterosklerózou.

V menším rozsahu -stavy těchto kardiovaskulárních onemocnění zahrnují makro-angiopatie, které způsobují infarkty myokardu, cerebrovaskulární nemoc a nedostatečnost periferálních arterií. Z důvodu jejich účinku na citlivost vůči insulinu se také očekává, že sloučenina vzorce I sníží postup klinických stavů spojených s chronickou hyperglykemií při diabetů, jako mikro-angiopatie, které způsobují onemocnění ledvin a poškození sítnice. Dále může být sloučenina užitečná při léčbě •různých’ stavů mimo kardiovaskulární systém, které souvisejí s insulinovou resitenci, jako polycystický zánět vaječníků'. Sloučenina podle tohoto vynálezu je netoxické činidlo působící .insulinovou senzitivitu s překvapivě dobrými léčebnými účinky , a ' .farmakologickými vlastnostmi a bez nežádoucího zvýšení hmotnosti. .

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální postupy

Měření ¹H NMR a ¹³C NMR se provádělo na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500, provozovaných při ^XH frekvencích 300, 400 a 500 MHz, a při ¹³C frekvencích 75, 100 a

125 MHz.

Pokud není jinak uvedeno, chemické posuny jsou udány v ppm s rozpouštědlem jako interním standardem.

Příklad 1

• · β ·

3—{4—[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanová kyselina.

a) Ethylester 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové kyseliny

Tetramethylguanidin (33 g, 0,286 mol) se přidá k roztoku 4-benzyloxybenzaldehydu (59,1 g, 0,278 mol) a (l,2-dietoxy-2-oxoethyl)(trifenyl)fosfoniumchloridu (101,8 g, 0,237 mol) v dichlormethanu (600 ml) při 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Odparek se rozpustí v. diethyletheru, filtrát se odpaří, s hydrogensiřičitanem diethyletherem. Pevný nerozpustný materiál se odfiltruje a

Odparek se míchá . přes noc sodným (nasycený vodný -roztok) a materiál se odfiltruje, filtrát se extrahuje diethyletherem, suší (síranem ' hořečnatým) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištění surového produktu se provádí velmi rychlou . chromatografií a , krystalizaci , y isopropanolu se dostane 66,8 g (výtěžek 86,3 %)' ethylesteru 3-(4- -benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové kyseliny..

¹³C-NMR (125 MHz, CDC1₃) : δ 14,4, 15, 6, 61, 0, 67,5, 70,0,

114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1,

159,2, 165,0.

b) Ethylester 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny

Ethylester 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové kyseliny (62 g, 0,19 mol) se hydrogenuje v ethylacetátu (400 ml) při atmosférickém tlaku za použití Pd/C (10 %) jako katalyzátoru.

Směs se filtruje přes celit a odpaří se ve vakuu, aby se získalo 45,6 g (výtěžek 100 %) ethylesteru 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny.

9 9 · · ~ ’ • · · · \· i· · .♦ · 9 ···· · ♦ · Φ · Φ · · • · » Φ Φ · · · • Φφ ·< ·· ΦΦΦΦ Φ· ··· ^XH-NMR (600 MHz,, CDClš) δ 1,17· (t/ 3Η, J = 7 Hz), 1,23; (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35 až 3,42 (m,· 1H) , 3,58 až 3,64 (m, 1H) , 4,0 (ť, 1H, J = 6,6 Hz) , 4,17 (q, '2H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno)/ 7,08 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno). ' ’ .

¹³C-NMR (125 MHz, CPC1₃) : δ 14.,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1,

80,3, 115,1, 128,2, 130,3, *154,8, 173,0.

c) terč.Butylester 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové kyseliny

Di-terc.Butyldikarbonát (7,95 g, 36 mmol) se přidá ke směsi p-aminofenetylalkoholu (5 g, 36 mmol) v tetrahydrofuranu při 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získá se 8 g (výtěžek 94 %) terč.Butylesteru 4—· -(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové kyseliny.

h-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H) , 3,55 (dd, 2H) , 4,6 (bs, 1 'OH), 7,1 (nerozlišeno, 2H) , 7,35 (nerozlišeno, 2H), 9,1 (s, 1 NH). /

13,

C-NMR (100 MHz, DMSO-de): δ 28,3, 38,6,' 62,5, 78, 9, 118,3, 129,1, 133,2, 136,6, 153,0.

d) Ethylester 3-{4-[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina

Terč.Butylester 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové kyseliny (1,03 g, 4,34 mmol) a ethylester 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny se rozpustí v dichlormethanu v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Přidá se azodikarbonyldipiperidin (1,65 g, 6,5 mmol) a po něm trifenylfosfin (1,37 g, 5,2 mmol). Po 6-ti hodinovém míchání při f

V:

• · · · teplotě místnosti se rozpouštědlo za vakua odpaří. .Čištění chromatograficky na silikagelu při použití směsi heptan ethylacetát (2:1) jako elučního činidla poskytuje 1,78 g (výtěžek 89 %) ethylesteru 3-{4-[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,17' (t, 3H, J = 7 Hz) , 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94 až 2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,31 až 3,40 (m, ÍH) , 3,56 až 3,65 (m, 1H) , 3,95 až 4,0 (m, ÍH), 4,11 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz),

6,60 (s, 1NH), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno), 7,20 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nerozlišeno) 7,31 (dm, 2H, J =. 8,3 Hz, nerozlišeno).

¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 14,1,. 15,0, 28,3, 35, θ', . 38.,4/,

60,7, 66, 1, 68,6, 80,26, 80,32, 114,3, ₌ 118,.7,1..128,2_f< 129, 4,

130,3, 132,8, 136,7, 152,8, 157,5, 172,4'. . . , ,

e) 3-{4-[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina

Hydrát hydroxidu lithného (77 mg, 1,8 5 mmol) ve vodě (5,5 ml) se pomalu přidává k roztoku ethylesteru 3—{4—[2—{4—

-terč.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropionové kyseliny (0,77 g, 1,68 mmol) v tetrahydrofuranu (7,6 ml) . Po 4-hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs 4 dny přechovává v mrazáku. Tetrahydrofuran se odstraní odpařováním za vakua. Přidá se více vody a směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Produkt se extrahuje ethylacetátem, dvakrát se promyje vodou, suší se (síranem sodným), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za vakua, aby se získalo 0,716 g 3—{4—[2 —

-(4-terc.butoxykarbonylamino-fenyl)ethoxy]fenyl}-2,-ethoxypropanové kyseliny.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ	1,18 (t,	3H	, J	= 7 Hz),	1, 54	(s,
9H), 2,93 až 3,10 (m, 4H), 3,36	až 3,45	(m,	1H)	, 3,60 až	3, 69	(m,
1H), 4,02 až 4,07 (m, 1H), 4,12	(t, 2H,	J =	= 7	Hz), 6,83	(dm,	2H,
J - 8,8 Hz, nerozlišeno), 7,15	až 7,23	(m,	4H)	, 7,27 až	7,34	(m,

2H) , 10,28 (bs, 1H).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7,

68.8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1,

136.8, 153,2, 157,8, 175,3.

f) 3—{4—[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanová kyselina

Enantiomery 3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové_ .kyseliny se . oddělí chirální preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (Chiralpák AD 250x20 mm) při použití heptánu, isopropanolu a trifluoroctové kyseliny (80/20/0,5) jako mobilní fáze poskytující jako čistý enantiomer 3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny.

^-NMR (600 MHz, CDCI3) : δ 1,17 (t, 3H) , 1,51 (s, 9H) , 2,93 (dd, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,07 (dd, 1H), 3,42 až 3,47 (m, 1H), 3,55 až 3,6 (m, 1H) , 4,04 (dd, 1H), 4,1 (t, 2H), 6,5 (bs, 1H) , 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).

¹³C-NMR (100 MHz, CD3OD) : δ 15,3, 28,7, 36, 1, 39,3, 67,1,

69,9, 80,7, 81,3, 115,4, 120,0, 130,3, 130,7, 131,4, 134,2,

138.8, 155,4, 159,1, 176,0.

Příklad 2:

2έ

3—{4—[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanová kyselina

a) Ethylester 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny'

Ethylester 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové. kyseliny (popsaný v příkladu la) (0,5 g, 1,5 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku při použití rhodia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (5 %, 50.mg) v methanolu (20 ml). Surový produkt se čistí chromatograficky při použití směsi heptanu:ethylacetátu (5 : 1) jako elučního činidla za získání 50 mg (výtěžek 10 %) ethylesteru 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny.

	XH-NMR (300 MH:	2,	CDC13) : δ	7,47	až	7,30	(m, 5H),7,17	(d,	J =
8,8,	2H) , 6,91 (d,	J	= 8,8 Hz	, 2H)	, 5	, 06	(s, 2H) , 4,17	(q,	J =
7,2	Hz, 2H), 3,98	(t,	J = 6,6	. Hz,	1H)	, 3/	61 (dq, J = 8,	9 · a	, 6,8
Hz,	1H), 3,36 (dq,	J	= 8,9 a/’	6, 8 H	[ÍL .	1H) ,	2,97 (d, J ..=	.6,6	Hz,
2H) ,	1,22 (t, J = 7	,2	Hz, 3H),	1,18	(t,	J =	6,8 Hz, 3H) ,

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 172,6, 157,6, 137,1, 130, 4, 129,5,

128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1,

14,2.

b) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanová kyselina

Hydrát lithium hydroxydu (7,4 g, 177 mmol) rozpuštěný ve vodě (150 ml) se přidá k roztoku ethylesteru 3—(4— -benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny (23,25 g, 70,8 mmol) v dioxanu (150 ml) . Po míchání přes noc při teplotě místnosti se dioxan odpaří za vakua, přidá se voda a směs se promyje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (IM) a surový produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, suší se a za vakua se odpaří . '29' rozpouštědlo, aby se získalo 21,1 g (výtěžek 99,2 %) 3-(4 —

Benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,15 (t, 3H) , 2,9 až 3,1 (m, 2H),

3,35 až 3,45 (m, IH) , 3,6 až 3,7 (m, IH) , 3,95 až 3,41 (m, IH) , 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25 až 7,5 (m, 5H) .

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 15,0, 38,1, 66, 6, 70, 0, 79, 9,

114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.

c) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenylethyl)propanamid

EDC (2,03 g, 10,61 mmol), diisopropylethylamin (1,84 ml, 10,61 mmol) a HOBtxH₂0 (1,43 g, 10,6.1 mmol) · . se . přidají k roztoku 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropánové kyseliny (2,92 g, 9,74 mmol) v bezvodém dichlormethanu (30 ml). v ledové lázni. Po 30 minutách se ledová lázeň odstraní a přidá se -*(R) -fenylglycinol (1,46 g, 10,61 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc, se přidá ethylacetát (100 ml) a roztok se promyje hydrogensíranem draselným (1M), nasytí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší (síranem sodným), filtruje se a za vakua se odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se čistí chromatografický na silikagelu při použití směsi ethylacetát : heptan, aby se získalo 1,5 g (výtěžek 37 %) 3—(4— -Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamidu a 1,25 g (výtěžek 31 %) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-(R)-1-fenethyl)propanamidu.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,43 až 7,27 (m, 8H) , 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H) , /7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, IH) , 6,96 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 5,08 (s, 2H) , 5,01 (m, IH) , 3,99 (dd, J = 6,8 a 3,9 Hz, IH) ,

3C

3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J .= 6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,2 a 3,9 Hz, 1H),,2,97 (dd, J = 14,2 a 6,8 Hz, 1H) , 2,94 (m, OH, 1H) , 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H) .

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls) : δ 172,3, 157,5, 138,9, 137,0,

130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4,

81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.

d) 3- (4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxypropanová kyselina

3-(4-Benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-fenethyl)propanamid (8,9 g, 21,22 mmol) se ve vodě (104 ml) a dioxanu (104 ml) hydrolyzuje koncentrovanou kyselinou sírovou (27 ml) při 90 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody (220 ml) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se za vakua odpaří, aby se získalo 6,85 g směsi 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(S)-ethoxypropanové kyseliny a (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny, které se použijí bez dalšího čištění.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,47 až 7,30 (m, 5H) , 7,19 (d, J =

8,8 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,8 a 4,4 Hz, 1H) , 3,64 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1H) , 3,44 (dq, J = 9,8 a 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 a 4,4 Hz, 1H) , 2,98 (dd,

J = 14,2 a 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

e) 'Ethylester 3-(4-benzyloxyfenyl)-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny

Chlorovodík (plynný) se probublává roztokem 3-(4-benzyloxyfenyl) - (S) -2-ethoxypropanové kyseliny (6,85 g) v ethanolu (400 ml) . Do směsi se pomalu přidává thionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) i

a reakční směs se 2 hodiny refluxuje. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, aby se získalo 8 g směsi ethylesteru 3-(4-benzyloxyfenyl)¹ i

-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny a ethylesteru (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny, které se používají bez dalšího · čištění.

	3H-NMR (300 MHz,	CDCI3) : δ 7,47 až	7,30	(m, 5H), 7,17	(d,	J =
8,8	Hz, 2H) , 6,91 (d,	J = 8,8 Hz, ,2H) ,	5,06	(s, 2H), 4,17	(q.	J =
7,2	Hz, 2H) , 3,98 (t,	J = 6,6 Hz, 1H)	, 3,	61 (dq, J = '8,	9 a	6,8
Hz,	1H) , 3,36 (dq, J	= 8,9 a 6,8 Hz,	1H) ,	2,97 (d, -J =	6, 6	Hz,
2H).,	1,22 (t, J =.-7,2	Hz, 3H), 1,18 (t,	J =	6, 8 Hz, 3H) .

¹³C-NMR (75 MHz, CDCls) : δ 172,6, 157,6, 137,1, 130, 4, 129,5,

128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80, 4, 70,0, 66,2, 60, 8, 38,5,..15, 1,

14,,2.

f) Ethylester (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové t _ kyseliny. - .

· ' ř * . “ .· · . V ” . '

Ethylester 3-(4-benzyloxyfenyl)-(Sj-2-ethoxypropanové kyseliny se hydrogenuje při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin v ethylacetátu při použití Pd/C jako katalyzátoru. Čištění chromatografií na silikagelu při použití směsi toluenu : ethylacetátu jako elučního činidla poskytuje 3,83 g (výtěžek ve 3 krocích 76 %) ethylesteru (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny.

“H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34 až 3,43 (m, 1H) , 3,57 až-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), .5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nerozlišeno),

7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz’, nerozlišeno) .

ί

¹³C-NMR (100 MHz, CDCls) : δ 14,2, 15, 0, 38,4, 60, 9, 66,2,

80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.

g) 2-[4-(terč.Butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfónát terč.Butylester 4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamové kyseliny (popsaný v příkladu 1 (c)) (2,46 g, 10,38 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (21 ml). Přidá se triethylamin (2,17 ml, 15,6 mmol) a směs se míchá 20 minut a potom .se zchladí na vodné lázni. Pomalu se přidává methansulfonylchlórld· (1,25 g, 10,9 mmol). Reakční směs se míchá 3,5· hodiny a vytvořená sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Vytvoří se nová sraženina, která-·, se odfiltruje a filtrát se odpaří. Chromatografie na oxidu křemičitém při použití směsi heptanu : ethylacetátu (2:1, 1:1). poskytuje 3 g (výtěžek .J

100 %) 2-[4-(terč.Butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfonátu.

^XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,52 (s, 9H) , >2,87 (s, 3H) , ' 3,-01 (t, 2H) , 4,39 (t, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 6,45 (bs, 1H) , 7,33 (d, 2H, J = 8,45 Hz).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 28,2, 34,8, 37,1, 70,2, 80,3,

118,6, 129,2, 130,5, 137,3, 152,6.

h) Ethylester 3—{4—[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny

2-[4-(terč.Butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfonát (52,9 g, 0,168 mmol), ethylester (S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny (40 g, 0,168 mmol) a uhličitan draselný (69,5 g, 0,503 mmol) se smíchají v acetonitrilu (1200 ml) a refluxují sě přes noc. Přidá se další dávka 2-[40 0. 00 0 0 ♦ . · '0 · 0 0 0 --0. 0-.0 00

-(terč.Butoxykarbonylamino)fenyl]ethylmethansulfonáťu (2,5 g, 7,9 mmol) . Reakční směs se refluxuje 8 hodin a potom se zfiltruje. Odpaření filtrátu poskytuje 76,6 g ethylesteru 3—{4—.[2—(4— -terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové. kyseliny.

Tato šarže ethylesteru 3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny (76,6 g) se smíchá s další šarží ethylesteru 3—{4—[2— (4—

-terč.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny (74,1 g) a podrobí se velmi rychlé chromatografií na oxidu křemičitém při použití nejdříve toluenu a potom methanolu jako elučního činidla. Tento postup poskytuje hlavní frakci 80 g esteru, která se rozdělí na dvě části, každá po 40 g, a chromatografuje se na oxidu křemičitém při použití směsi toluenu : ethylacetátu (2 až 5%) jako eluentů. Tento postup poskytuje 69,9 g čistého . ethylesteru 3-;{4-[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminof enyl )ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny.

1H-NMR (400 MHz,	CDCls) : δ 1,16 (t, 3H) , 1,22	(t,	3H)	1,51
(s, 9H), 2,94 (d, 2H)	, 3,02 (t, 2H), 3,31 až 3,38	(m,	ÍH) ,	3,55
až 3,63 (m, ÍH), 3,95	(t, ÍH) , 4,10 (t, 2H), 4,16	(q,	2H) ,	6, 45
(bs, ÍH), 6,8 (d, 2H),	7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7	,29	(d,	2H) .

i) 3-{4-[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanová kyselina

Ethylester 3— {4— [2- (4-terc. butoxykarbonylaminof.enyl) ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny (27 g, 0,06 mmol) se rozpustí v THF (250 ml) a během míchání se přidává voda (250 ml) , potom následuje přidání hydrátu hydroxidu lithného (3,7 g, 0,089 mmol) rozpuštěného v malém množství vody. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se zahustí odpařováním.

*· '·· ’···,' ·.· · ·· · · · · - · · • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · • ·· · · ···· · ·

Odparek se jednou promyje ethylacetátem. Vodná fáze se po ochlazení okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na oxidu křemičitém při použití systému gradientů dichlormethan : methanol (0 až 100 %), čímž se,získá 21,3 g (výtěžek 83 %) 3-{4-[2-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanové kyseliny.

^XH-NMR (600 MHz, CDCls) : δ 1,17 (t, (dd, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,07 (dd, 1H), 3,

až	3,60 (m,	1H) ,	4,04	(dd, 1H), 4,1 (t,
(d,	2H), 7,13	(d,	2H) ,	7,19 (d, 2H), 7,28
	13c-nmr	(100	MHz,	CD3OD) : δ 15,3,

3H) ,	1,51	(s,	9H) 2,93
42 až	3,47	(m,	1H), 3,55
2H) ,	6,5	(bs,	1H) , 6,8
(d, 2H) .	- ·
28,7,	36,1	, 39	,3, ‘ 67,1,

, 130,7, 131,4, - .134,2,

69,9, 80,7, 81,3, 115,4, 120,0, 130,3

138,8, 155,4, 159,1, 176,0.

Biologická aktivita

Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu se zkoušela na obézních diabetických myších kmene Umeá ob/ob. Skupiny myší dostávaly zkušební sloučeninu v dávkování jedenkrát denně po 7 dní. Poslední den pokusu byla zvířata anestetizována 2 hodiny po dávce v nenakrmeném stavu a odebrala se krev z napíchnuté arterie. Plasma se analyzovala na koncentrace glukózy, insulinu a triglyceridů. Skupina neošetřovaných obézních diabetických myší stejného stáří sloužila pro kontrolu. Měřila se hmotnost myší před a po pokusu a zjištěné přírůstky hmotnosti se srovnávaly s hmotnostními přírůstky kontrolních zvířat. Jednotlivé hodnoty úrovní glukózy, insulinu a triglyceridů myší ze zkušební skupiny » · 3 · · · ’ · ··« ·· ·· ·*»· ·· · se vyjádřily jako procentuální podíl z odpovídajících hodnot u kontrolní skupiny.

Požadovaný léčebný •účinek se vypočítá jako průměrné procentuální snížení tří proměnných glukózy,' insulinu a triglyceridů pod úrovně u kontrolních zvířat. Léčebný účinek zkoušené sloučeniny podle tohoto vynálezu se srovnával se stejným účinkem v oboru dříve používané sloučeniny troglitazonu, podávané ' * * sondou v orálních dávkách 100 mmol/kg po 7 dní.'

Vyšší účinky zkoušené sloučeniny podle tohoto vynálezu ve srovnání k účinkům troglitazonu, podávaného ve stejných orálních dávkách prokazují zvýšenou sílu a účinnost nárokované sloučeniny.

Zkratky ..

í... · ' · 1 .

NIDDM na insulinu nezávislý, diabetes mellitus

VLDL lipoproteiny s velmi nízkou hustotou

HDL lipoproteiny s vysokou hustotou

IRS syndrom insulinové resistence

PPAR peroxizómní proliferačně aktivovaný receptor

DEAD diethylazokarboxylát

ADDP azodikarbonyldipiperidin

EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid

EDCxHCl hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodíimid

DCC dicyklohexylkarbodiimid

HBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tertamethyluroniumhexafluorfosfát

TBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N’-tertamethyluroniumtetrafluorborát benzotriazol-l-yloxy-tris-pyrolidinofosfoniumhexafluorfosfát

PyBop

	·'*	• «·.: '· · '99 -
•	• ·'· «	• · · · · *
•	• -	9 9 9 9 9
• · ·	• ·	9 9 9 999 9 9	9 ·

DMF

DMAP

TEA

DiPEA

BINAP

COD

LDA

LHMDS

TLC

THF

Pd/C

HOBtxH2O m

t s

d q

qvint br dm rac dimethylformamid .4-dimethylaminopyridin triethylamin diisopropylethylamin

2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl 'cyklooktadien diisopropylamid lithný hexamethyldisilylamin lithný chromatografie na tenké vrstvě tetrahydrofuran palladium na aktivním uhlí 1-hydroxybenzotriazol hydrát multiplet triplet singlet dublet - · kvartet .

kvintet široký multiplet dubletu racemát

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ^ř ' ' ' . 1. Sloučenina vzorce I a její · .farmaceuticky přijatelné soli, solváty a krystalické formy. - .· ·
2. 2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačuj Ιοί se t í m, že se . ’ .

   ve kterém A je chirální pomocná ochranná skupina, nebo skupina nebo -0R^p, kde R^p je

   b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III • ·· :

   III se sloučeninou obecného vzorce IV

   IV v jejichž obecných vzorcích A je -OH,, chirální' pomocná skupina nebo skupina -0R^p, kde R^p je ochranná skupina, X . je -OH nebo odstupující skupina a Q je vodík, a ,potom, pokud je ¹ to potřeba> se hydrolyzuje získaná sloučenina, ,nebo · . , ’ · / .

   c) diastereoisomerně dělí sloučenina obecného vzorce V

   Q ve kterém Q je -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu a A je chirální pomocná skupina, a potom se hydrolyzuje získaná sloučenina, nebo

   d) enantiome^rně dělí sloučenina obecného vzorce V ve kterém Q je -CH2CH2Ph-4-NHCOO^tBu a A je -OH, chirální pomocná skupina nebo' skupina -OR^P, kde R^p je ochranná skupina, a potom, pokud je to potřeba, se hydrolyzuje získaná sloučenina, nebo

   e) asymetricky redukuje sloučenina obecného vzorce VII

   VII ve kterém Q je -CH2CHzPh-4-NHCOO^tBu a A je -OH, pomocná chirální skupina nebo skupina -0R^p, kde R^p je ochranná skupina, a potom, pokud je to potřeba, se hydrolyzuje získaná sloučenina, nebo

   f) alkyluje sloučenina obecného vzorce XII

   XII ve kterém Q je -CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu a A je -OH, pomocná chiráíní skupina nebo skupina -OR^P, kde R^p je ochranná skupina, a potom, pokud je to potřeba, se hydrolyzuje získaná sloučenina, nebo

   g) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XV

   Q

   XV se sloučeninou obecného vzorce IX v kterýchžto obecných vzorcích X je odstupující skupina,. Q je CH₂CH₂Ph-4-NHCOO^tBu a A je chiráíní pomocná skupina, používaná k vyvolání chirality ve sloučenině, a potom*, se hydrolyzuje získaná sloučenina, nebo

   h) rozdělí racemát vzorce I rac ; .41 a potom, pokud je to potřeba, se sloučenina získaná podle kteréhokoliv ze způsobů a) až h) přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo solvát, jakoje její hydrát.
3. 3. Sloučenina obecného vzorce IV ve kterém Q je vodík a A je -OH, chirální pomocná skupina nebo skupina -OR^P, kde R^p je ochranná skupina.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde v obecném vzorci IV, A je -OH nebo O-alkyl.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce III

   III ve kterém X je -OH nebo odstupující skupina.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde v obecném vzorci III, X je -OH.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití pro léčení.
8. 8. Faramaceutický přípravek vyznačuj ící tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku, popřípadě s ředidlem.

   farmaceuticky přijatelným nosičem, vadjuvans a/nebo
9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro profylaxi a/nebo léčbu klinických stavů spojených s insulinovou resistencí.
10. 10. Způsob profylaxe a/nebo léčby klinických stavů spojených s insulinovou resistencí v yznačující se tím, že terapeuticky aktivní množství sloučeniny podle nároku 1 - se podává savci potřebujícímu takovou profylaxi a/nebo léčbu.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznač u j ící se t í m, že profylaxe a/nebo léčba ' klinických stavů spojených s insulinovou resitencí je při takových ’-stavech profylaxí a/nebo léčbou dyslipidemie.
12. 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že profylaxie a/nebo léčba klinických stavů spojených s insulinovou resistencí je při na insulinu nezávislém diabetů mellitus profylaxí a/nebo léčbou hyperglykemie.
13. 13. Farmaceutické přípravky pro použití při profylaxi a/nebo léčbě klinických stavů spojených s insulinovou resistencí, vyznačující se tím, že aktivní složkou je sloučenina podle nároku 1.