UA71912C2 - 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative, a process for its manufacture (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition (variants) and a method for prevention and/or treatment of clinical conditions associated with insulin resistance - Google Patents

3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative, a process for its manufacture (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition (variants) and a method for prevention and/or treatment of clinical conditions associated with insulin resistance Download PDF

Info

Publication number
UA71912C2
UA71912C2 UA2000116621A UA2000116621A UA71912C2 UA 71912 C2 UA71912 C2 UA 71912C2 UA 2000116621 A UA2000116621 A UA 2000116621A UA 2000116621 A UA2000116621 A UA 2000116621A UA 71912 C2 UA71912 C2 UA 71912C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
treatment
prevention
insulin resistance
Prior art date
Application number
UA2000116621A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA71912C2 publication Critical patent/UA71912C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується деяких нових похідних З-арил-2-гідроксипропіонової кислоти, способів та інтермедіатів 2 для виготовлення цих сполук, що корисні при асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станах, способів їх терапевтичного використання та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Резистентність до інсуліну, тобто зменшена чутливість до дії інсуліну у всьому організмі чи таких окремих тканинах, як скелетні м'язи, міокард, жирова тканина та печінка, поширена у багатьох осіб з цукровим діабетом чи без нього. Синдром резистентності до інсуліну (ІК5) Стосується групи виявів, що включають резистентність 70 до інсуліну з супроводжуючими гіперінсулінемією, можливістю незалежного від інсуліну цукрового діабету (МІООМ), артеріальної гіпертензії, центрального (внутрішнього) ожиріння, дисліпідемії, що розглядають як порушені рівні ліпопротеїнів, для чого звичайно підвищення концентрацій МІ 0 (ліпопротеїнів дуже низької густини) та зменшення НОЇ (ліпопротеїнів високої густини) та зменшення фібринолізису.
У нещодавніх епідеміологічних дослідженнях виявлено, що особи з резистентністю до інсуліну схильні до 72 значного зростання ризику серцево-судинної захворюваності та смертності, особливо страждаючих від інфаркту міокарду та удару. При незалежному від інсуліну цукровому діабеті пов'язані з цим артеріосклерозом стани викликають до 8095 від всієї смертності.)
Зараз в клінічній медицині є тільки обмежена поінформованість про необхідність посилення чутливості до інсуліну при ІК5, а тим самим корекції дисліпідемії яку вважають причиною посилення прогресування артеріосклерозу.
Крім того зараз нема фармакотерапії що може адекватно корегувати асоційовані з ІК5 порушення метаболізму. Лікування МІСЮОМ зараз сфокусоване на корекції асоційованого з хворобою порушеного регулювання метаболізму вуглеводів. Стимуляція секреції ендогенного інсуліну сокогінними засобами типу сульфонілуреази, а при необхідності призначення екзогенного інсуліну, часто корисні при нормалізації цукру в с 22 крові, але якщо це має місце, то призводитиме до подальшого посилення резистентності до інсуліну та не Го) коректуватиме інші вияви ІК5 або не зменшуватиме серцево-судинної захворюваності та смертності. Крім того, таке лікування спряжене зі значним ризиком гіпоглікемії з асоційованими ускладненнями.
Інші терапевтичні стратегії сфокусовані на аберації метаболізму чи поглинання глюкози, включаючи дигуаніди, як-то метформін, або інгібітори глюкозидази, як-то акарбоз. Хоча такі засоби деякою мірою с ефективні, їх обмежена клінічна дія асоційована з побічною дією. «-
Нова терапевтична стратегія включає використання засобів сенсибілізації інсуліну, як-то тіазолідиндіонів, які щонайменше частково опосередковують свою дію Через агоністичний вплив на ядерні рецептори. о
Прототипом цього класу є циглітазон. На тваринних моделях ІКз ці сполуки, здається, коригують резистентність -/- пе до інсуліну та асоційовану гіпертригліцеридемію та гіперінсулінемію, а також гіперглікемію у діабетиків, посиленням чутливості до інсуліну шляхом впливу на транспорт та обробку ліпідів, що призводить до посилення - впливу інсуліну на скелетні м'язи, печінку та жирову тканину.
Циглітазон, а також пізніше описані тіазолідиндіони в клінічних умовах, як сповіщають, або припиняють внаслідок неприйнятної токсичності, або виявляють неадекватну ефективність. Тому існує потреба в нових « кращих сполуках з властивостями сенсибілізації інсуліну. З с 50 Сполуки формул "» Су оно дет п о, ОмМе соон 60- ОД -і о ОР - і деякі їх похідні, що розкрито в 05 5306726 та МУО 91/19702, вказані як корисні гіпоглікемічні та гіпохолестеринемічні засоби, а в 5 5232945 вказані як корисні при лікуванні гіпертензії. се) В А 650429 розкрито структурно споріднені сполуки, але їх заявлено як такі, що мають різні властивості: шо 20 діуретичні, антигіпертензивні, тромбоцит-антіагрегувальні та антиліпогеназні.
В ЕР 139421 розкрито структурно споріднені сполуки, що мають здатність знижувати рівні ліпідів та цукру в
Із крові. До цих сполук належить троглітазон, сполука, що наявна у продажу для лікування МІООМ чи зменшення толерантності стосовно глюкози.
Несподівано виявлено, що нова сполука (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-(іметансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|Іпропанова кислота формули (І) о я за /Я вро ! ефективна при асоційованих з резистентністю до інсуліну станах.
Винахід стосується також фармацевтично прийнятних солей, сольватів, як-то гідратів та кристалічних форм сполуки формули (1).
У представленому описі вираз "фармацевтично прийнятні солі" означає без обмеження такі солі основ, як 65 солі лужних металів (наприклад, натрію, літію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію, барію та магнію), солі алюмінію, цинку та бісмуту, солі амонію, солі з основними амінокислотами, як-то аргінін, лізин, та солі з органічними амінами як-то етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, бензилфенетиламін, діетиламін, трометамін, бензатин, хлоропрокам, холін, меглумін, прокаїн, клемізол та піперазин.
Хімічні формули або назви в описі та формулі винаходу охоплюють усі її фармацевтично прийнятні солі, кристалічні форми та сольвати, наприклад, гідрати
Способи виготовлення
Сполуку згідно з винаходом можна виготовити, як описано далі, будь-яким зі способів А-Н. Однак, винахід не обмежено цими способами, сполуку можна також виготовити як описано для описаних в рівні техніки 7/0 Структурно споріднених сполук.
А. Сполуку згідно з винаходом формули (І), можна виготовити перетворенням сполуки формули ЇЇ
Бех ще 7
У? тот (в) І де А - -ОВГР, де ВР -протектувальна група, наприклад, етил, або А - хіральна допоміжна група, як-то хіральний амін, наприклад, (К)-фенілгліцинол, хіральний спирт, як-то ментол або хіральний оксазолідинон, як-то (5)-4-бензил-2-оксазолідинон. Перетворення можна провести як кислотний чи основний гідроліз, що гр Проводять відомими фахівцям стандартними способами або як описано в експериментальній частині.
В. Сполуку формули (І) або формули ІІ, де А - хіральна допоміжна група або -ОБ", де ЕР визначено вище, можна виготовити реакцією сполуки формули ЇЇ щ уоща ц о па о І де Х - ОН або відщеплювана група, як-то сульфонат чи галоген, зі сполукою формули ІМ і «- о М Фу де О - Н, а А - хіральна допоміжна група, -ОН або -ОВР, де ВР визначено вище. Реакцію можна провести реакцією алкілування або реакцією Міцунобу. --
У реакції алкілування відщдеплюваною групою Х може бути сульфонат, як-то мезилат, нозилат, тозилат, або - галоген, як-то бром чи йод. Сполуки формули І та ІМ, у приблизно еквімолярній кількості або з надлишком одної зі сполук, гріють до температури кипіння під зворотним холодильником в інертному розчиннику, як-то ізопропанол або ацетонітрил, у присутності такої основи, як карбонат калію або цезію. «
Суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом потрібного часу, звичайно 0,5-24 години, обробка 70 звичайно включає фільтрування для видалення твердої солі, випарювання, нейтралізацію (коли А--ОН) та - с екстракцію водою та таким органічними розчинником, як дихлорметан, етилацетат, або діетиловий етер. Сирий й продукт за бажанням очищають наприклад, перекристалізацією або стандартними хроматографічними "» способами.
Реакцію Міцунобу можна провести стандартними способами, або як описано, наприклад, в Тзипоада Т., 435 Мататіауа У., Мо 5., Темгапедгоп І ецеге, 34, 1639-1642 (1993) або О. Міївипори, Зупіпезів, 1981, р.1. При -І застосуванні реакції Міцунобу А не повинно бути -ОН. з У типовій реакції Міцунобу сполуку формули ШШ, де Х - гідроксил, та сполуку формули ІМ зміщують у приблизно еквімолярній кількості або з надлишком одної сполуки, в інертному розчиннику, як-то хлороформ, (Се) дихлорметан, або тетрагідрофуран. Додають невеликий молярний надлишок азодикарбоксилату, як-то ОЕБАЮ чи
АОБОР, 1-4 еквіваленти, та фосфіну (1-4 еквіваленти), як-то трибутилфосфін або трифенілфосфін і реакційну - суміш перемішують при достатньо високій температурі, наприклад, при кімнатній температурі, та протягом
Кз достатнього часу (1-24 годин), отримуючи сирий продукт, який можна обробити згідно зі стандартними літературними способами та за бажанням очистити, наприклад, стандартними хроматографічними способами.
Сполуку формули ІІЇ можна виготовити відомими фахівцям стандартними способами з комерційно доступних
Ввихідних матеріалів, або як описано в експериментальній частині.
Сполука формули ІМ де СО - Н, а А - хіральна допоміжна група, -ОН або -ОВ", де КР визначено вище, можна о виготовити як описано нижче в експериментальній частині або перетворенням сполуки формули ІМ їй у 60 Н А о мМ дей - -оКе, де вЗ- проектувальна група, наприклад, бензил, а А - хіральна допоміжна група, -ОН або -овР де В" визначено вище. бо С. Сполуку формули Ії, де А - хіральна допоміжна група, та сполуку формули ІМ, де А - хіральна допоміжна група, а С - гідроген або КУ, де КУ визначено вище, можна виготовити діастереомерним розділенням сполуки формули М и у й Й о о М де А - хіральна допоміжна група, О - гідроген, -СНоСНоРИ-4-050оСНаз або КУ, де КУ визначено вище.
Розділення діастереомерів можна провести кристалізацією або хроматографією. Хроматографічне розділення то можна провести як описано в експериментальній частині.
Сполуку формули М де А - хіральна допоміжна група, С - гідроген, -«СНаСНоРИ-4-0802СН» або КУ, де КУ визначено вище, можна виготовити перетворенням сполуки формули МІ шию оо; а ще; МІ де СО - гідроген, -«СНоСНоРИ-4-0802СНаз асо КУ, а ЕХ - гідроген або БР, де КО та КР визначено вище, наприклад, реакцією з хіральним аміном або хіральним спиртом.
Сполуку формули М, де А - хіральний амін можна виготовити реакцією сполуки формули МІ з хіральним аміном як-то (К)-фенілгліцинол, наприклад, у присутності системи пептидного сполучення (наприклад, ЕЮОС, рес, НвтТИ, Тв, РуВор або оксалілхлориду в диметилформаміді), прийнятної основи (наприклад, піридин,
ОМАР, ТЕА або ОіРЕА) та придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану, ацетонітрилу або диметилформаміду) добре відомими фахівцямі стандартними способами або як описано в прикладах. с
Сполуку формули У, де А - хіральний спирт можна виготовити так же, використовуючи хіральний спирт, як-то о ментол, замість хірального аміну, або способом змішаного ангідриду з півалоїлхлоридом та хіральним алкоголятом літію.
Сполуку формули М, де А - хіральна допоміжна група, а С - гідроген, -«СНоСНоРІ-4-0502СН» або КО, де КУ визначено вище, та сполуку формули МІ, де С - гідроген, -«СНоСНоРИ-4-0О502СН»з або ВУ, а ЕХ - гідроген або см
Зо В", де КУ та ЕР визначено вище, можна виготовити відновленням сполуки формули МІ! -- о А Ф щобо - ук А 8 м і - де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОВР, де ЕР визначено вище, СО - гідроген, -СНОСНоРН-4-0505СНуз або КУ, де КУ визначено вище, а за потребою, наступним позбавленням від протектувальних груп.
Відновлення олефіну можна провести багатьма способами відновлення, що відомі для відновлення « 70 карбон-карбонових подвійних зв'язків, як-то каталітичне гідрування у присутності прийнятного каталізатору, - с або реагентів переносу гідрогену, як-то діетил-2,5-диметил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбоксилат. й Каталітичне гідрування можна провести у спирті, целозольвах, протонних полярних органічних розчинниках, и"? етерах, нижчих аліфатичних кислотах, а зокрема, у метанолі, етанолі, метоксіетанолі, диметилформаміді, тетрагідрофурані, діоксані, диметоксіетані, етилацетаті або оцтовій кислоті, поодинці чи в суміші. Приклади Ввикористовуваного каталізатору включають паладієву чернь, паладій на активованому вугіллі, оксид платини або -І каталізатор Вілкінсона. Реакцію можна проводити при різних температурах та тисках залежно від реакційності потрібної реакції.
У випадку реакції переносу гідрогену діетил-2,5-диметил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбоксилатом, (Се) еквімолярні кількості реагентів змішують та суміш нагрівають до плавлення (1407С-250"С) в інертній атмосфері цу 5 або під вакуумом.
Сполуки формули МІЇ, де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОВГ, де ВЕР визначено вище, С - гідроген,
ІК) -СНоСНоРИ-4-0802СН» або КУ, де КО визначено вище, можна виготовити реакцією конденсації, як-то реакція
Кновенагеля чи Віттига, карбонільної сполуки формули МІЇЇ вва
ГФ) (9) ка Й но мі де О - гідроген, -СНоСНоРН-4-0502СН» або у, де ВУ визначено вище, зі сполукою формули ІХ 60 б я о їх в цих формулах А - хіральна допоміжнагрупа, -ОН, або «ОР, де ЕР визначено вище, або формули Х б5
А в ? А
Си 2 мо ох де А - хіральна допоміжна група, «ОН, або -ОВ", де ЕР визначено вище, а І 1-1 2-| З є фенілом або 11-12 є -Оалкілом, а 13- -О, з наступним видаленням протектувальної групи або реакцією арилування, як описано, наприклад, Сасспі 5., Сіаціпі Р. б., Могега Е., Опаг 0., Теггапеадгоп І еЦегв, 28 (28) 1987, рр 3039-3042. 70 На етапі конденсації приблизно еквімолярні кількості реагентів змішують у присутності основи для утворення олефінової сполуки. Цей етап можна провести у присутності інертного розчиннику або без розчиннику при температурі від 20"С до плавлення суміші. Іноді необхідно додавати засіб дегідрування для утворення олефінової сполуки.
У такій типовій реакції сполуку формули МІ та сполуку формули ЇХ змішують в такому розчиннику, як 7/5 тетрагідрофуран, повільно додають трет-бутоксид калію при низькій температурі, тобто -207С. Гасіння реакції здійснюють оцтовою кислотою. Сирий продукт виділяють та розчиняють в толуолі і кип'ятять з п-толуолсульфоновою кислотою в апараті Дина-Старка. Продукт виділяють та очищають стандартними способами (див. Сгодег Т., МУаідтапп Е., Мопаїзй Спет 89, 1958, с 370).
Етап конденсації можна також провести як реакцію Віттига (див. Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпевів мої.1
В.755-1781 Регдатоп Ргевв) або як описано в експериментальній частині.
Приблизно еквімолярні кількості реагентів МІ та Х, перемішують у присутності такої основи, як тетраметилгуанідин або карбонат калію з молярним надлишком у 1-5 разів. Цю реакцію можна провести у присутності такого інертного розчиннику, як дихлорметан або ацетонітрил при придатній температурі (-1070 - жк 60"С) та протягом достатнього часу. сч
Сполуку формули МІ, де О - -«СНоСНоРИ-4-0502СНьз можна виготовити сполученням сполуки формули ЇЇ, де
Х - - ОН або відщеплювана група, як-то сульфонат чи галоген, зі сполукою формули Хі і) г зо зе хі см
Коли Х - відщеплювана група, як-то сульфонат чи галоген, реакцію можна провести як реакцію алкілування, а. У 7 коли Х - -ОН - як реакцію Міцунобу, як описано вище. Ге!
О. Сполуку формули І або формули ІІ де А - «ОВ, де ЕР визначено вище, та сполуку формули ІМ, де А - ОН або -ОВГ, а С - Н або КУ, де КУ та ЕР визначено вище можна виготовити енантіомерним розділенням, як-то -
Ххіральною хроматографією сполуки формули М ї- « рин 2 с де А- -ОН або -ОРР, а С - Н, -«СНоСНо-Рі-4-0502СН» або КУ, де ВУ та В" визначено вище. а Е. Сполуку формули (І) або формули з де А - хіральна допоміжна група або -ОВ", де ЕР визначено вище, та » сполука формули ІМ де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОБ", де ЕР визначено вище, а О - гідроген або КО, де КО визначено вище та, можна виготовити асиметричним відновленням сполуки формули МІЇ
В ат й в - ОХ се) Й .9 мі - 70 де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОБ", де БК" визначено вище, а С - гідроген, з -СН.СНОРА-4-О80, СН» або КУ, де КУ визначено вище.
Асиметричне відновлення можна провести багатьма способами відновлення, що відомі для відновлення карбон-карбонових подвійних зв'язків, як-то каталітичне гідрування у присутності прийнятного хірального каталізатору як-то КА-ВІМАР або (ЕЄОиРНОЗ-КИ(СОВ))) або гідрування у присутності прийнятного каталізатору, як-то паладій на активованому вугіллі, використовуючи допоміжні хіральні групи для індукування асиметрії. (Ф. Каталітичне гідрування можна провести у різних розчинниках, як-то спирті, целозольвах, протонних полярних ко органічних розчинниках, етерах, нижчих аліфатичних кислотах, а зокрема, у метанолі, етанолі, метоксіетанолі, диметилформаміді, тетрагідрофурані, діоксані, диметоксіетані, етилацетаті або оцтовій кислоті, поодинці чи в во суміші. Реакцію можна проводити при різних температурах та тисках залежно від реакційності потрібної реакції.
Е. Сполуку формули (І) або формули ІІ, де А - хіральна допоміжна група, або -ОВ", де ЕР визначено вище, та сполуку формули ІМ де А - хіральна допоміжна група, «ОН, або -ОБ", де КР визначено вище, а С - гідроген або КО де КО визначено вище, можна виготовити алкілуванням сполуки формули ХІЇ б5 ат он
А в о, ХхІіЇ де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОВР, де ВР визначено вище, а (0 - гідроген, -Сн.сСнОРА-4-О05О.СНз або ВУ, де КО визначено вище, з потрібною стереобудовою залежно від використаних реакційних умов. 70 Алкілування можна провести з багатьма засобами алкілування, як-то етилгалогенідом або діевіилсульфатом (див., наприклад, Вепедісї О.К., Віапспі Т.А., Саїе ІА., Зупіпезів (1979), рр. 4281429, Вагпцчепда ..,
Аопзо-Сігез |, Сатровз Р.)., Авепвіо О., Зупіпевів, 1983, р. 53-55, Ви Спеїпт Зос. ОУрп, 1986, 59, 2481, 5.
Раїаі, Те СПетізігу ої (Ше ЕШег Ііпкаде, УМіеу-Іпіегесіепсе МУ, 1967, 445-498 або Зигмеу ої Огдапіс зЗупіпевів мої! 1, УМПеу-Іпіегвзсіепсе 1970, МУ, р. 285-328).
Сполуку формули ХІЇ де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОВ", де КР" визначено вище, а О - гідроген, -«СНОСНоРИ-4-05025СН» або РУ, де ВЗ визначено вище, можна виготовити асиметричним відновленням сполуки формули ХІІ а? о ше
ХІІ де А - хіральна допоміжна група, -ОН, або -ОВР, де ВР визначено вище, а (0 - гідроген, -СН.СНОРА-4-О80, СН» або КУ, де КУ визначено вище.
Асиметричне відновлення можна провести багатьма способами відновлення, що відомі для с енантіоселективного відновлення кетонів (див. Ріупп О.А., Неїдпі О.МУ., Тейгапедгоп І ецег5, 29(4), 1988, рр. г) 423-426).
Сполуку формули ХІЇ де А - хіральна допоміжна група, а С - гідроген, -СНЯСНоРИ-4-050»СН» або КУ, де КУ визначено вище, можна також виготовити індукованим хіральним відновленням сполуки формули ХІЇ, де А - зо хіральна допоміжна група, а О - гідроген, -«СНОСНоРИ-4-05025СН» або ВЕУ, де КУ визначено вище (див. Хіапд сч
У.В., Зпому К., ВейПеу М., 9. Огд. Спет., 1993, 58, рр 993-994). ч
Сполуку формули ХІЇ, де А - хіральна допоміжна група, -ОН або -ОВ", де ЕР визначено вище, що - гідроген, Фо -СНоСНоРА-4-0802СН» або КУ, де КУ визначено вище, можна виготовити перетворенням сполуки формули ХІМ
А і -
ОО ХМ де А - хіральна допоміжна група, -ОН або -ОБР, де ВР визначено вище, а (0 - гідроген, « -Сн.сСнОРА-4-О05О.СНз або ВО, де ВО визначено вище, з потрібною стереобудовою, залежно від використаних реакційних умов (див., наприклад, К. Кода, С.С. МУ та 5. Матада, Теїгапедгоп І ейеге, Мо. 25, 1971, р - с 2283-2286, Кипа Н., І егспеп Н-О., Теггапедгоп І еЧЦегв, 28 (17) 1987, рр. 1873-1876). ч» б. Сполуку формули ІЇ, де А - хіральна допоміжна група, та сполуку формули ІМ де А - хіральна допоміжна " група, а С - КУ, де КУ визначено вище, можна виготовити реакцією сполуки формули ХМ о - кт - де Х - відщеплювана група, як-то галоген або сульфонат, а с) - -СН «СНоРН-4-05025СН»ь або во, де ку визначено вище, зі сполукою формули ІХ ее, - о о) о їх де А - хіральна допоміжна група.
На етапі алкілування сполука формули ХМ реагує зі сполукою формули ІХ у присутності одної чи більше 29 основ, як-то карбонат калію, хлорид триетилбензиламонію, гідрид натрію, ОА, бутиллітій або ІНМО5 в
ГФ) інертному розчиннику, як-то ацетонітрил, диметилформамід або дихлорметан, при придатних температурі та кю часі. Реакцію можна провести стандартними відомими з літератури способами, (див., наприклад, Реагезоп МУ.Н.,
Спепдо М.С., У. Огд. Спет., 51 (19) 1986, 3746-3748, Муегз А.б., Мапд В.Н., СіІеавоп ..Ї., 9). Ат. Спет. бос 1994,116, рр 9361-9362, Медгефе О.К., КопореївКі 9).Р., Теійгапедгоп Авзутеїйгу, 2,2, рр. 105-108,1991, Юаміев бо 5.О., Запдапее Н..:;, Тейапедгооп Авзутеїйгу, б, З, рр. 671-674, 1995, Ниїп В., Межміоп І.5., І емів О.М.,
Сепегеих Р.О., Сірб5 Е.М., Сіатк О.А. У. Мед.Спет. 39, 3897-3907 (1996) та Замідпас М., Юигапа 9-0, Сепеї 9-Р, Теігапедгоп Аззутеїйгу, 5, 4, рр.717-722,1994).
Сполуку формули ХМ де Х - відщдеплювана група, як-то галоген або сульфонат, а 0 - -СНоСНоРп-4-05025СНуз в або ВУ, де КУ визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули ХМІ що шк
Кл ж де О - -«СНЬСНоРН-4-0502СН» або ВУ, де КО визначено вище, відомими фахівцям стандартними способами.
Сполуку формули ХМІ де О - -«СНоСНоРІ-4-0802СНаз або КУ, де КУ визначено вище, можна виготовити відновленням сполуки формули МІ, де О - -«СНоСНоРп-4-05025СН» або ВЕУ, де КО визначено вище, відомими 70 фахівцям стандартними способами.
Н. Сполуку згідно з винаходом формули І! та сполуку формули ІМ, де А - -ОН, а СО - гідроген або ВУ, де КУ визначено вище, можна виготовити розділенням її рацемату та, за потребою, наступною нейтралізацією.
Розділення можна провести сепаративною кристалізацією солі, що складається з рацемату сполуки згідно з винаходом формули І, або сполуки формули ІМ, та хіральної основи, як-то хініну, в інертному розчиннику, як-то 75 етилацетат або толуол (див., наприклад, Оийпатеї! Р., Оийатеї І, Оапму О., Ріадоемепі ., С., (зігоз В., Сгов С,
Зспулагіг 9У.С., | есотіе У.М., 05 5136076, е(ерпапі К., Сезаге М., У. Спет. Еда., 10,1997, р. 1226 та Хататої
М., Науавзпї М., Мавзакі М., Мопіга Н., Теігапедгоп Аззутеїгу, 2, 6, рр. 403-406,1991).
Сполуки згідно з винаходом можна виділити з їх реакційних сумішей звичайними способами.
Фахівцям ясно, що для одержання сполук згідно з винаходом в альтернативних та інших випадках, згадані вище зручніші способи, окремі операції та/(або конкретні реакції можна провести в різній послідовності на різних стадіях усього процесу (тобто хімічні перетворення можна провести з відмінними від вищезазначених в конкретних реакціях інтермедіатами).
В будь-якому з попередніх способів виготовлення А-Н, де необхідно протектувати гідрокси-, аміно- або інші реакційні групи, використовуючи протектувальну групу, В" або ВУ, як описано у довіднику "Ргоіесіїме дгоирв с іп Огдапіс Зупійевів", 279 Едйоп (1991), Сгеєпе та Муців. Протектувальна група ВК" або ВО може також бути г) смолою, як-то смола Ванга або 2-хлортритилхлоридна смола. Протектування та депротектуваня функціональних груп можна проводити до чи після вищезазначених реакцій. Протектувальні групи можна видаляти добре відомими фахівцям способами.
Вираз "інертний розчинник" стосується розчиннику, що не реагує з вихідними матеріалами, реагрнтами, с інтермедіатами чи продуктами, в такому ступеню, щоб вплинути помітно на вихід потрібного продукту. «-
Якщо не встановлено чи вказано інше термін хіральна допоміжна група означає хіральну групу, як-то хіральний спирт або амін, наприклад, (-)-ментол, (ї)-ізоментол, (-)-норнеол, (К)-2-феніргліцинол, ме) (5)-2-фенілгліцинол, (К)-4-феніл-2-оксазолідинон або (5)-4-бензил-2-оксазолідинон, що при приєднанні до -" до карбонілу можна легко розщепити до відповідної кислоти.
Зо Інтермедіати в.
При виготовленні сполуки формули І згідно з винаходом інтермедіат формули ІМ 4
Ї « гли 8 м З с де О - гідроген та - -ОН або -ОВГ, де ВР - протектувальна група, наприклад, етил, або А - хіральна з» допоміжна група, як-то хіральний амін, наприклад, (К)-фенілгліцинол, або хіральний спирт, як-то ментол, або хіральний оксазолідинон, як-то (5)-4-бензил-2-оксазолідинон, є особливо корисним. Його виготовляють як описано вище. В тому ж напрямку описано його використання як інтермєдіату для виготовлення кінцевої сполуки згідно з винаходом. і Фармацевтичні препарати - Сполуки згідно з винаходом звичайно треба застосовувати перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими шляхами ін'єкцій, букально, ректально, вагінально, трансдермально іш та/чи назально, та/або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як -к 70 вільну кислоту чи фармацевтично прийнятну органічну чи неорганічну основно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від лікуємого порушення та пацієнту і шляху застосування, композиції ї» можна вживати в різних дозах.
Сполуки згідно з винаходом можна також комбінувати з іншими терапевтичними засобами, що корисні при лікуванні порушень, що асоційовані з виникненням та розвитком артеріосклерозу як-то гіпертензія, 29 гіперліпідемія, дисліпідемія, діабет та ожиріння.
ГФ) Придатні добові дози сполуки згідно з винаходом при терапевтичному лікуванні людини приблизно 0,005-5мг/кг маси тіла, переважно 0,01-0,5мг/кг маси тіла. по Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що включає сполуку згідно з винаходом, або її фармацевтично прийнятні похідні, необов'язково у суміші з фармацевтично 60 прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями.
Фармакологічні властивості
Представлені сполуки формули (І) слід адаптувати для профілактики та/чи лікування клінічних станів, що асоційовані зі зниженою чутливістю до інсуліну (резистентність до інсуліну) та асоційованими порушеннями метаболізму. Ці клінічні стани включають, але без обмеження, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, бо гіперінсулінемію, гіперглікемію (незалежний від інсуліну цукровий діабет (МІООМ)) та дисліпідемію (порушення плазмових ліпопротеїнів), що звичайно пов'язані з резистентністю до інсуліну. Ця дисліпідемія, що також відома як атерогенічний ліпопротеїновий профіль фенотипу В, характеризується помірним зростанням неестерифікованих жирних кислот, зростанням ліпопротеїнів дуже низької густини (МІ 0) тригліцеридів, ліпопротеїнів високої густини(НОЇ) холестерину та присутності невеликих ліпопротеїнів високої густини (І 0).
Лікування представленими сполуками, як очікують, знижуватиме серцево-судинну захворюваність та смертність, що асоційована з артеріосклерозом. Ці серцево-судинні хворобливі стани включають викликані інфарктом міокарду ангіопатії, серцево-судинні захворювання та периферійну артеріальну нестачу низької крайності.
Внаслідок їх впливу на чутливість до інсуліну сполуки формули (І) - також, як очікують, зменшують 7/0 прогресування клінічних станів, що асоційовані з хронічною гіперглікемією при діабеті типу мікроангіопатії, що викликано хворобою нирок та пошкодженням сітківки. Крім того, сполуки можуть бути корисними при лікуванні різних станів поза серцево-судинною системою, що асоційовані з резистентністю до інсуліну, типу синдрому поліциститу яєчнику.
Загальні експериментальні способи
Виміри "Н ЯМР та "С ЯМР проводили на спектрометрах ВВРОКЕВ, АСР 300 та Магіап ОМІТУ рів 400 та 500 на "Н-частотах 300, 400 та 5БООМГЦц, відповідно, та на 136-частотах 75, 100 та 125 МГЦ, відповідно.
Якщо не встановлено інше, хімічні зсуви представлені в чим з розчинником як внутрішнім стандартом.
Робочі приклади
Приклад 1. (8)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|Іпропанова кислота а) 2-(4-метансульфонілоксифеніл)етилметансульфонат п-гідроксифенетиловий спирт (15г; 0.108моль) розчиняли у дихлорметані. Триетиламін (27.3г; 0.27моль) додавали з наступним додаванням розчину метансульфонілхлориду (27.2г; 0.239моль) у дихлорметані при 0"С.
Реакційній суміші дали досягти кімнатної температури, перемішували при кімнатній температурі та піддавали
ТШХ. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат промивали водою. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, а «є потім випарювали у вакуумі, одержавши 28г (вихід 8895) 2--4-метансульфонілоксифеніл)етилметансульфонату. (5) "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 6: 2.85 (в, ЗН), 3.05 (і, 2Н), 3.15 (з, ЗН), 4.35 (в, 2Н). 7.2 (дт, 2Н), 7.25 (дт, 2). С
ЯМР (100МГу, СОСІв) 6: 34.8, 37, 27, 37, 31, 69.6. 122.2, 130.5, 135.8, 148.1. в) 4-2-(4-формілфенокси)етил|фенілметансульфонат 2-(4-метансульфонілоксифеніл)етилметансульфонат (ЗО0г; 0,102моль) розчиняли у ацетонітрилі та повільно с додавали до суміші п-гідроксибензальдегіду (31,1г; 0,255моль) та карбонату калію (41,46бг; О,Змоль) у -- ацетонітрилі Утворену суміш кип'ятили під зворотним холодильником, поки не зник 2-(4-метансульфонілоксифеніл)етилметансульфонат. Солі відфільтровували, розчинник випарювали у вакуумі, о додали дихлорметан та органічну фазу промивали водою. Після випарювання розчиннику, очистка «-- хроматографією на силікагелі використовуючи дихлорметан як елюент, дала 21,бг (вихід 6695)
Зо 4-2-(4-формілфенокси)етил|фенілметансульфонату. -
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) є: 3,05-3,15 (, 2Няв, ЗН), 4,2 (Б 2Н), 6,95 (ат, 2Н), 7,2 (дт, 2Н). 7,3 (дат, 2Н). 7,8 (ат, 2Н), 9,8 (в, 1Н). 13С ЯМР (100МГЦ, СОСІ»в) є: 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1. 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6,191,7. « с) Етиловий естер 2-етокси-3-14-І(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси|феніл)акрилової кислоти. - с Тетраметилгуанідин (9г; 78ммоль) повільно додали до розчину ц 4-2-(4-формілфенокси)етил|фенілметансульфонату (27г; 84,2мМмоль) та хлориду "» (1,2-діетокси-2-оксіетил)утрифенілфосфоніуму (З0Ог; 72ммоль) у хлороформ (З0Омл) при 0". Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі розчинник випарювали у вакуумі. Діетиловий етер додали до залишку та нерозчинний матеріал відфільтровували. Ще додали діетиловий етер та суміш знов -І профільтрували. Фільтрат промивали розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали. Перекристалізація залишку у етанол дала 20,2г (вихід 64,695) етилового естеру - 2-етокси-3-14-(2--4-метансульфонілоксифеніл)-етокси|феніл)іакрилової кислоти. се) "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 5: 1,34-1,38 (2і, 2хбН, 9-7Гц для обох), 3,11 (ї, 2Н, У-6Гц), 3,13 (з, ЗН), 3,98 -о 20 (а, 2Н, 9-7Гуц). 4.2 (Б 2Н, У-6,8Гц), 4,28 (да, 2Н. 9У-2Гуц). 6,87 (дт, 2Н, 9У-9Гу, нероздільний), 6,95 (в, 1Н). 7,23 (дт, 2Н, 9 -9 Гу, нероздільний), 7,33 (дт, 2Н, бо 9-9 Гц, нероздільний), 7,73 (дат, 2Н, 9У-9Гц, г» нероздільний). С ЯМР (125МГц, СОСІї) 5: 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114:4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9. с) Етиловий естер 2-етокси-3-14-(2--(4-метансульфонілоксифеніл)етокси|феніл)акрилової кислоти
Тетраметилгуанідин (9г; 78ммоль) повільно додали до розчину
ГФ) 4-2-(4-формілфенокси)етил|фенілметансульфонату (27г; 84,2мМмоль) та хлориду кю (1,2-діетокси-2-оксіетил)утрифенілфосфоніуму (З0Ог; 72ммоль) у хлороформ (З0Омл) при 0". Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі розчинник випарювали у вакуумі. Діетиловий етер додали до залишку та нерозчинний матеріал відфільтровували. Ще додали діетиловий етер та суміш знов 60 профільтрували. Фільтрат промивали розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали. Перекристалізація залишку у етанол дала 20,2г (вихід 64,695) етилового естеру 2-етокси-3-14-(2--4-метансульфонілоксифеніл)-етокси|феніл)іакрилової кислоти.
ТН ЯМР (Б5О00МГЦ, СОСІї) ес: 1,34-1,38 (20, 2хбН, 9-7Гц для обох), 3,11 ( 2Н, 9У-6Гц), 3,13 (з, ЗН), бе 3,98 (а, 2Н, 9-7Гщ). 4,2 (Б 2Н, У-6,8ГЦ), 4,28 (а, 2Н. 9-2Гц). 6,87 (ат, 2Н, 9У-9Гц, нерозділений), 6,95 (в, 1Н). 7,23 (дт, 2Н, У-9Гц, нерозділений), 7,33 (ат, 2Н, 9У-9Гц, нерозділений), 7,73 (дт, 2Н, У-9Гц, нерозділений).
Зб ЯМР (125МГЦц, СОСІї) б: 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0,164,9. а) Єтиловий естер 2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл|пропанової кислоти.
Етиловий естер 2-етокси-3-4-(2-(4-метансульфонілоксифеніл)етокси|феніліакрилової кислоти /(1,47г;
З,Зв8ммоль) гідрували протягом З годин при атмосферному тиску в етилацетаті (5Омл), використовуючи Ра/с (590; 0,75г) як каталізатор. Реакційну суміш профільтрували крізь целіт та сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали у вакуумі, одержавши (1,44г; вихід 9896) етилового естеру 2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілокеифеніл)-етокси)феніл|Іпропанової кислоти.
ТН ЯМР (5О00МГЦ, СОСІя) ес: 01,16 (Б ЗН, 9-7 ГЦ), 1,23 (5 ЗН, 9-7ГуЦ), 2,92-2,96 (т, 2Н), 3,09 (ї, 2Н, 35-6,6), 3,13 (в, ЗН), 3,31-3,38 (у, 71Н), 3,56-3,63 (т, 1Н), 3,94-3,98 (т, 71Н), 4,12-4,19 (т. 4Н), 6,8 (ат, 2Н, у-8,8Гц, нерозділений), 7,14 (ат, 2Н, У-8,9Гц, 125МГц, СОСІ») є: 14,2,15,0, 35,1. 37,2, 38,4, 60,7. 66,1, 68,1. 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5. е)2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл|пропанова кислота 19 Гідрат гідроксиду літію (0,12г; 2,82ммоль) розчиняли у воді (1Омл) і повільно додали до розвину етилового естеру 2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілокси-феніл)етокси)феніл|Іпропанової кислоти (1,12г; 2,5бммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, воду (5Омл) додали та тетрагідрофуран видаляли випарюванням у вакуумі. Водний залишок підкислювали гідрохлоридною кислотою (2М) та тричі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили сульфатом магнію, профільтрували та розчинник випарювали у вакуумі, одержавши 1г (вихід 9696) 2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)-феніл|пропанової кислоти.
ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІї) є 1,17 (6 ЗН, 9-7Гц). 2,91-2,99 (т, 1Н), 3,03-3,11 (т, ЗН). 3,12 (в, ЗН), 3,39-3,47 (т, 1Н), 3,57-3,64 (т, 1Н), 4,01-4,06 (т, 1), 4,14 (5 2Н, 9-6,7Гц), 6,81 (ат, 2Н, 9У-8,6Гц, сч нерозділений), 7,15 (дт, 2Н, У-8,6Гц. нерозділений), 7,22 (дт, 2Н, 9У-8,6Гц, нерозділений). 7,33 (дт, 2Н, у-8,6Гц, нерозділений). С ЯМР (125МГц, СОСІЗ) є: 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4, 121,9. і) 128,8,130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
У (5)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-фенілетил)-3-І(4-(2-(4-метансульфонілоксифеніл)-етокси)феніл|пропан-амід.
Розчин 2-етокси-3-І(4-(2--44-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл|Іпропанової кислоти (10,5г; 25,7ммоль) У СУ 3о сухому дихлорметані (15О0мл) охолоджували на льодяній бані та додали ЕС (5,42г; 28,3ммоль), дізопропілетиламін (4,8мл; 28,3ммоль) та НОВІХНЬО (3,82г; 28,3ммоль). Через 20 хвилин льодяну баню - видаляли та додали (К)-фенілгліцинол (3,88г; 28,3ммоль). Після переміщування при кімнатній температурі Ге»! протягом ночі додали дихлорметан (10Омл), лимонну кислоту (бОмл, 1095) та етилацетат і фази розділяли.
Органічну фазу промивали лимонною кислотою (бОмл), розчином гідрокарбонату натрію (2хбОмл) та розсолом -- (бОмл), сушили сульфатом натрію, профільтрували та розчинник випарювали у вакуумі Сирий продукт |че кристалізували двічі в етилацетаті/гептані, одержавши 4,43г (К)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-фентетил)-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|пропан-аміду.
Маточники поєднували, розчинник випарювали у вакуумі та залишок очищали хроматографією на силікагелі, « використовуючи етила-цетат:ігептан (градієнт 25-10095 етилацетату), одержавши 5,14г (вихід 38905) 40... (5)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-фенілетил)-3-І(4--2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)-феніл|Іпропан-аміду та - с 0,51г (усього 4,94г, вихід 3690) ц (К)-2-етокси-М-(-гідрокси-(К)-1-фенілетил)-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)-етокси)феніл|пропан-аміду. я ТН яЯМР (600МГц, ДМСО-Ов) 6: 1,04 (Б ЗН, 9-7,0Гц), 2,74 (да, ЯН, 9-13,9 та 7,6Гц). 2,84 (да, МН, у -13,9 та 5,3ГЦ), 3,05 (, 2Н, -6,7ГЦ), 3,30 (т, 1Н), 3,34 (в, ЗН), 3,44 (т, 1Н), 3,55 ( 2Н, У-5,8Гц), 3,88 (да, ЯН, 0-7,3 та 5,5Гц), 4,15 ( 2Н. -6,7Гц), 4,83 (т, 1Н), 4,85 (5 1 ОН, 2.-54Гц), 680 (а, 2Н, - У-8,4Гуц), 7,09 (а, 2Н, 0-84ГЦ), 7,17 (т, ЗН), 7,23 (т, 2Н), 7,28 (а, 2Н, 2-8,3Гц), 7,43 (а, 2Н, 9-8,3Гц), - 8,06 (а, 1 МН, у-8,2Гц). С ЯМР (15О0МГц, ДМСО-Ов) є: 15,2, 34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 651, 67,9, 811, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0, 128,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2, 147,8, 157,0, 171,1. ї-о 9) (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл|Іпропанова кислота - 70 (5)-2-етокси-ІМ-(2-гідрокси-(К)-1-фенілетил)-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|пропанамід (4,49г; 8,59ммоль), концентровану сульфатну кислоту (12,5мл), діоксан (5Омл) та воду (5Омл) перемішували при їз 80"С протягом б годин. Після охолодження додали воду (10Омл) та продукт екстрагували дихлорметаном (2х10О0мл). Органічні фази поєднували та промивали розсолом (бОмл), сушили сульфатом натрію, профільтрували і випарювали у вакуумі Очистка хроматографією на силікагелі, використовуючи гептангетилацетат:оцтова кислота (10:10:11) як елюент та азеотропна перегонка з толуолом дала 2,78г (вихід (Ф) 7990) (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|пропанової кислоти. ка ТН ЯМР (600МГЦц, СОСІї) є: 1,02 (Б ЗН, 9-7,0Гц), 2,78 (да, ІН, У-13,9 та 8,0Гц), 2,86 (ад. 1Н, 9У-13,9 та 52Гц). 3,04 (5 2Н, 9-6,8Гц), 3,28 (ад, їн, 2-91 та 7,05ГЦ). 3,35 (в, ЗН), 3,49 (да, МН, 9У-9,1 та во 7,О0Гц), 3,92 (а9, їн, 0-5,2 та 7,7Гц), 4,15 (5 2Н, 9-68Гу), 682 (а, 2Н, 9-8,7Ггц), 7,11 (а, 2Н, 9-8,7Гу), 7,27 (9, 2Н, 2-8,5ГЦ), 7,42 (9, 2Н, У-8,5ГЦ), 12,59 (в, Б, 1 ОН). ЗС ЯМР (150МГц, ДМСО-ов) б: 15,2, 344, 37,5, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6, 130,4, 1307,138,0, 147,8, 157,1,173,4.
Приклад 2. (5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|Іпропанова кислота а) Етиловий естер 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксіакрилової кислоти 65 Тетраметилгуанідин (3Зг; 0,28бмоль) додали до розчину 4-бензилоксибензальдегіду (59,1г; 0,278моль) та додали при 09С хлорид (1,2-діетокси-2-оксіегилутрифеніл)уфосфоніуму (101,8г; 0,237моль) у дихлорметані
(б0Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, розчинник випарювали у вакуумі.
Залишок розчиняли у діетиловому етері, нерозчинний матеріал відфільтровували та фільтрат випарювали.
Залишок перемішували протягом ночі з дисульфітом натрію (насиченим водним розчином) та діетиловим етером. Твердий матеріал відфільтровували, фільтрат екстрагували діетиловим етером, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали у вакуумі. Очистка сирого продукту флеш-хроматографією та кристалізація з ізопропанолу дала 66,8г (вихід 86,3905) етилового естеру 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксіакрилової кислоти.
ЗС яЯМР (125МГц, СО30О0) 6 : 14,4, 15,6. 61,0. 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7. 136,7. 143,1, 159,2, 165,0. 70 Б) Єтиловий естер 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксипропанової кислоти
Етиловий естер 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксіакрилової кислоти (0,5г; 1,5ммоль) огідрували при атмосферному тиску, використовуючи родій на вугіллі як каталізатор (595, 5Омг), у метанолі (2О0мл). Сирий продукт очищали хроматографією, використовуючи гептан:етилацетат (5:11) як елюент, одержавши 5Омг (вихід 10965) етилового естеру 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксипропанової кислоти.
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОС) є: 7,47-7,30 (т. 5Н), 7,17 (а, 9У-8,8, 2Н), 6,91 (й, 9У-8,8Гц, 2Н). 5,06 (в, 2Н). 4,17 (а. 9-72ГЦц, 2Н), 3,98 (Б 9-6,6ГЦц, 1Н). 3,61 (ад, 9У-8,9 та б,8ГЦц, 1Н), 3,36 (да, 9У-8,9 та 6,8Гц, МН), 2,97 (а, 9-6,6Гц, 2Н), 1,22 (5 9-7,2 Гц, ЗН), 1,18 (ї, 9-6,8Гц, ЗН). С ЯМР (75МГц, СОС) б: 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5,15,1,14,2. с) 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксипропанова кислота
Гідрат гідроксиду літію (7,4г; 177ммоль) розчинений у воді (15О0мл) додали до розчину етилового естеру 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксипропанової кислоти (23,25г; 70,вммоль) у діоксані (15Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі діоксан випарювали у вакуумі, додали воду та суміш промивали діетиловим етером. Водну фазу підкислювали гідро-хлоридною кислотою (1М) та екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили та розчинник випарювали у вакуумі, одержавши 21,1г сч (вихід 99,2905) 3--4-бензилоксифеніл)-2-етоксипропанової кислоти. о
ТН ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІя) б: 1,15 (Б ЗН), 2,9-3,1 (т, 2Н), 3,35-3,45 (т, 1Н), 3,6-3,7 (т, 1Н), 3,95-3,41 (т, 1Н), 5,05 (з, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 7,2 (а, 2Н). 7,25-7,5 (т, 5Н). ЗС ЯМР (75МГЦц, СОС) б: 15,0, 38,1. 66,6. 70,0, 79,9. 114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3. с а) 3-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-фентетил)пропан-амід
Розчин 3-(4-бензилоксифеніл)-2-етоксипропанової кислоти (2,92г, 9,74ммоль) у сухому дихлорметані (ЗОмл) -- охолоджували на льодяній бані та додавали ЕОС (2,03г; 10,61ммоль), діїізопропілетиламін (1,84мл, 10,61ммоль) Ге) та НОВІХНЬО (1,43г; 10,61ммоль). Через 30 хвилин льодяну баню видаляли та додали (К)-фенілгліцинол (1,46Гг, - 10,61ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додали етилацетат (100Омл) та суміш промивали гідрогенсульфатом калію (1М), насиченим розчином гідрокарбонату натрію, розчином карбонату їх натрію та розсолом. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, профільтрували та розчинник випарювали у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи етилацетат:гептан, одержавши 1,5г (вихід 37905) 3-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-(фенілетил)пропан-аміду та 1,25г « (вихід 3190) 3-(4-бензилоксифеніл)-(К)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-фенілетил)пропан-аміду. "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОС) є: 7,43-7,27 (т, 8Н), 7,22 (а, 9-8,3ГЦ, 4Н), 7,13 а, МН, 9У-7,8Гц, 1Н), 6,96 (а, в) с У-8,3ГЦ, 71Н), 5,08 (в, 2Н), 5,01 (т, 71Н), 3,99 їй, 9У-6,8 та З3,9ГЦ, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 3,50 (а, 9У-6,8Гц, 2Н), "з 3,15 (да, -14,2 та 3,9Гц, 1Н), 2,97 (да, У-14,2 та 6,8Гц, 1Н), 2,94 (т, ОН, 1Н), (ії, У-6,8Гц, ЗН). С ЯМР (100МГЦ,
СОСІВ) 6: 172,3, 157,5, 138,9, 137,0, 130,7, 129,4,128,6, 128,4, 127,7, 127,6,127,3, 126,5, 1144, 81,0, 15 69,8, 66,3, 66,0, 55,3. 37,8, 15,1. -1 е) 3-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етоксипропанова кислота 3-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етокси-М-(2-гідрокси-(К)-1-фенілетил)пропан-амід (8,9г; 21,22мМмоль) -й гідролізували концентрованою сульфатною кислотою (27мл) у воді (104мл) та діоксані (Лб4мл) при 907 с протягом 5 годин. Реакційну суміш виливали у воду (220мл) та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та розчинник випарювали у вакуумі, одержавши 6,85г суміші -й 3-(4-бензилоксифеніл)-2-(5)-етоксипропанової кислоти та (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)-пропанової кислоти,
Кз яку використовували без подальшої очистки. "ЯН ЯМР (400МГгЦц, СОС) бо: 7,47-7,30 (т, БН), 7,19 (а, У-8,8, 2), 6,93 (а, У-8,8Гц, 2Н), 510 (в, 2Н), 4,06 (аа, 9-7,8 та 4,4ГЦ, 1Н), 3,64 (ад, 9-9,8 та 6,8ГЦ, 1Н). 3,44 (да, 9-9,8 та 6б,8Гц, 1Н), 3,09 (аа, 9-142 вв та АГЦ, 1Н), 2,98 (ад, 9-14,2 та 7,8Гц, 1Н),1,19(ї, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Ї) Етиловий естер 3-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етоксипропанової кислоти іФ) Гідрогенхлорид (газ) пропускали через розчин 3-(4-бензилоксифеніл)-2-(5)-етоксипропанової кислоти (6,85г) ко у етанолі (40Омл). Тіонілхлорид (2мл, 27 4ммоль) повільно додали та реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник випарювали у вакуумі, одержавши 8г суміші етилового естеру бо З-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етоксипропанової кислоти та етилового естеру (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти, яку використовували без подальшої очистки. "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОС) бо: 7,47-7,30 (т, БН), 7,17 (а, 9У-8,8, 2Н), 6,91 (а, 5-8,8Гц, 2Н), 5,06 (в, 2Н), 4,17 (а, 9-7,2Гц, 2Н). 3,98 (5 9-6,6ГЦц, 1Н). 3,61 (ад, 9У-8,9 та б,8ГЦц, 1Н), 3,36 (да, 9У-8,9 та 6,8Гц, МН), 2,97 (а, 9-6,6 Гц, 2), 1,22 (Б 9-7,2Гц, ЗН), 1,180, 9-6,8Гц, ЗН). С ЯМР (75МГц, СОСІв) 6 172,6, 157,6, 1371, бо 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1,14,2.
9) Етиловий естер (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти
Етиловий естер 3-(4-бензилоксифеніл)-(5)-2-етоксипропанової кислоти гідрували при атмосферному тиску протягом 2 годин в етилацетаті, використовуючи Ра/С як каталізатор. Очистка хроматографією на силікагелі,
Використовуючи толуол:етилацетат як елюент, дала 3,8Зг (вихід у З етапах 7695) етилового естеру (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) є: 1,18 (Б ЗН, 9-6,8Гц), 1,24 (Б ЗН, 9-7Гц), 2,96 (а, 2Н, 9-6,5Гц), 3,34-3,43 (т, 1), 3,57-3,66 (т, 1Н), 4,00 (ф МН, 6,5Гц), 4,18 (а, 2Н, 9У-7ГцЦ), 5,30 (85, 1 ОН), 6,74 (дт, 2Н, 9У-8,5Гц, нероздільний). 7,10 (дт, 2Н. 9У-8,5Гц, нероздільний). 136 ЯМР (1оОМГц, СОС) д: 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 70 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5. 172,7.
Р) Етиловий естер (5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|пропанової кислоти
Розчин 2-(4-метансульфонілоксифеніллуетилметансульфонату (описано у прикладі Та) (2,41г; 8,14ммоль) у ацетонітрилі (11,8мл) додали до суміші ої (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти етилового естеру (1,3г; 5,4бммоль), карбонату калію (2,26г; 16,4ммоль) та магнію сульфат (1г) у ацетонітрилі (5Омл). Реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 19 годин. Ще додали 2-(4-метансульфонілоксифеніл)етил-метансульфонат (0,8г; 2,7Зммоль) та реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником це 25 годин. Твердий матеріал відфільтровували та розчинник випарювали у вакуумі, одержавши 3,бг етилового естеру (5)-2-етокси-3-І(4--2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|-пропанової кислоти. ї) (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|Іпропанова кислота Гідрат гідроксиду літію (0,229г; 54Бммоль) розчинений у воді (бмл) повільно додали до суміші етилового естеру (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл|-п пропанової кислоти (2,29г; 524ммоль) у тетрагідрофурані (5Омл) та води (1Омл) при 5"С Реакційну суміш перемішували при 57С протягом 2,5 годин, при 207С протягом З годин, при 0"С протягом 15 годин та при 207"С протягом 3,5 годин. Ще додали при 107 с розчинений у воді (1мл) гідрат гідроксиду літію (44мг, 1,05ммоль). Ще через 21,5 години перемішування при о 107"С, знов додали розчинений у воді (Імл) гідрат гідроксиду літію (44мг; 1,05ммоль). Реакційну суміш перемішували при 257"С протягом З годин та витримували при 2"С протягом 67 годин. Тетрагідро-фуран випарювали у вакуумі та додавали воду і етилацетат. Нерозчинний матеріал відфільтровували та розділяли фази фільтрату. Водну фазу промивали двічі етилацетатом, підкислювали гідрохлоридною кислотою (2М; З2мл) ЄМ та екстрагували етилацетатом (ЗОмл). Органічну фазу промивали двічі водою, сушили сульфатом магнію, «- профільтрували та розчинник випарювали у вакуумі одержавши 1,9г (вихід 7295 у 2 етапи) (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)-етокси)феніл|пропанової кислоти. (22)
ТН яЯМР (600МГц, ДМСО-рв) 5: 1,02 (Б ЗН, 9-7,0Гц), 2,78 (а94, їн, 9-13,9 та 8,0Гц), 2,86 (да, МН, «-
У-13,9 та 5,2Гц), 3,04 (ї, 2Н, 9-6,8Гц), 3,28 (дд, 1Н. 9-9,1 та 7,0Гц), 3,35 (85, ЗН), 3,49 (д4, 1Н, 9-х. та 7,0Гу),
Зо 3,92 (44, ЯН, 0-52 та 7,7Гц), 4,15 (, 5 2Н, 2-6,8Гц), 6,82 (а, 2Н. 20-8,7Гц), 7,11 (а, 2Н, 9-8,7Гц), 7,27 т (а, 2Н, 9-8,5Гц), 7,42 (8, 2Н, 9-8,5ГЦ). 12,59 (в, Бг, 1 ОН). 137 ЯМР (15О0МГЦ, ДМСО-рв) 85: 15,2, 34,4, 375, 37,7, 65,0, 67,9, 79,4, 114,2, 122,2, 129,6,130,4, 130,7, 138,0,147,8,157,1,173,4.
Біологічна активність « 20 Біологічну активність сполук згідно з винаходом тестували на мишах з діабетичним ожирінням породи Штеа -о ор/ор. Групи мишей отримували тест-сполуки через шлунковий зонд раз на добу протягом 7 діб. На останню с добу експерименту тварин анестезували через 2 години після дози у стані голодування та відбирали кров з :з» розрізаної артерії. Аналізували концентрацію в плазмі глюкози, інсуліну та тригліцеридів. Групу необроблених мишей з діабетичним ожирінням такого ж віку використовували як контрольну. Масу мишей вимірювали до та 415 після експерименту і отримані збільшення маси порівнювали зі збільшенням маси у контрольних тварин. -1 Індивідуальні величини для рівнів глюкози, інсуліну та тригліцеридів мишей з тест-груп виражали як процент від відповідних величин з контрольної групи. -й Потрібний "терапевтичний ефект" розраховували середній процент зменшення трьох величин для глюкози, со інсуліну та тригліцеридів нижче рівнів у контрольних тварин. Терапевтичний ефект тестованих сполук згідно з 5р /Винаходом порівнювали з ефектом від відомої в рівні техніки сполуки троглітазон, яку застосовували через -й шлунковий зонд в пероральній дозі 10О0мкмоль/кг протягом 7 діб.
Кз Чудову дію тестованих сполук згідно з винаходом у порівнянні з дією троглітазону при застосовуванні в тій же пероральній дозі продемонстровано збільшеною потужністю та ефективністю заявлених сполук.
Скорочення 5 МІООМ - незалежний від інсуліну цукровий діабет
УГОГ - ліпопротеїнів дуже низької густини (Ф) НОЇ - ліпопротеїнів високої густини г ІКНЗ5 - синдром резистентності до інсуліну
РРАК рецептор активованого пероксизомного проліфератору во РЕАО діетилазодикарбоксилат
ЕБС - 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід
ЕОХНСОСІ - гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду рос - дициклогесилкарбодіїмід
НВТИ - гексафлуорфосфат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію
ТВТИ - тетрафлуорборат О-бензотриазол-1іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію б5 й й й й
Рупор - гексафлуорфосфат бензотриазол-1-іл-окси-трис-піролідино-фосфонію
ОМАР - 4-диметиламінопіридин
ТЕА - триетиламін
ПіРЕА - діізопропілетиламін
СО - циклооктадієн
І ОА - діізопропіламід літію
ІНМОЗ5 - гексаметилдисиліламін літію
ТШХ - тонкошарова хроматографія
Ра/сС - паладій на вугіллі 70 нОвіхнНоО-1-гідроксибензотриазол-гідрат т - мультиплет
Ї- триплет в - синглет а - дублет
З - квартет
Бг - широкий дт - мультиплет дублетів

Claims (12)

Формула винаходу
1. Похідне З-арил-2-гідроксипропіонової кислоти формули (І) ра І о 2) он см й о о Ге) Ба ь ма та його фармацевтично прийнятні солі, сольвати та кристалічні форми. с
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що призначена для використання в терапії. -
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві лікувального засобу для профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів. (о)
4. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули ЇЇ - б ЩІ! | с шо м. У лия ве Ми о 8 ц « ра З о - с де А - хіральна допоміжна група або -ОБ", де ВР - протектувальна група, піддають кислотному або и основному гідролізу. "»
5. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що здійснюють реакцію сполуки формули ЇЇ Х ШІ -І ре - (о; У о се в шу 20 р х (в; кі» зі сполукою формули ІМ р М (2) -Ж З о А А Ф) ко о де в цих формулах А - хіральна допоміжна група, -ОН або -ОВ", де ВР- протектувальна група, Х - ОН або бо відщеплювана група, а С - Н, та, якщо необхідно, здійснюють наступний гідроліз утвореної сполуки.
6. Проміжна сполука формули ЇМ р М (в) ат (о) А А б5 (о)
де С - гідроген, а А - -ОН, хіральна допоміжна група або -ОВ", де В" - протектувальна група.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що у формулі ІМ А - «ОН або алкоксил з 1-3 атомами карбону.
8. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за п. 1, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом та/або розріджувачем.
9. Спосіб профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів, який полягає в призначенні потребуючому такої профілактики та/або лікування ссавцю терапевтично активної кількості сполуки за п. 1.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що профілактика та/або лікування асоційованих з 70 резистентністю до інсуліну клінічних станів є профілактикою та/або лікуванням дисліпідемії при таких станах.
11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що профілактика та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів є профілактикою та/або лікуванням незалежного від інсуліну цукрового діабету.
12. Фармацевтична композиція для профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну 75 Клінічних станів, в якій активним інгредієнтом є сполука за п. 1. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с «- (о) «- і -
- . и? -і - се) - 70 Ко) іме) 60 б5
UA2000116621A 1998-06-04 1999-05-31 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative, a process for its manufacture (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition (variants) and a method for prevention and/or treatment of clinical conditions associated with insulin resistance UA71912C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PCT/SE1999/000941 WO1999062872A1 (en) 1998-06-04 1999-05-31 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71912C2 true UA71912C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000116621A UA71912C2 (en) 1998-06-04 1999-05-31 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative, a process for its manufacture (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition (variants) and a method for prevention and/or treatment of clinical conditions associated with insulin resistance

Country Status (40)

Country Link
US (5) US6258850B1 (uk)
EP (1) EP1084103B1 (uk)
JP (2) JP3554539B2 (uk)
KR (1) KR100625152B1 (uk)
CN (2) CN1311772A (uk)
AR (2) AR020875A1 (uk)
AT (1) ATE246674T1 (uk)
AU (1) AU752261B2 (uk)
BR (1) BR9910928A (uk)
CA (1) CA2333938C (uk)
CZ (1) CZ297424B6 (uk)
DE (1) DE69910203T2 (uk)
DK (1) DK1084103T3 (uk)
DZ (1) DZ2800A1 (uk)
EE (1) EE04772B1 (uk)
EG (1) EG24140A (uk)
ES (1) ES2205844T3 (uk)
HK (1) HK1035711A1 (uk)
HR (1) HRP20000782B1 (uk)
HU (1) HUP0103376A3 (uk)
ID (1) ID28833A (uk)
IL (1) IL139636A (uk)
IS (1) IS2071B (uk)
MA (1) MA26635A1 (uk)
MY (1) MY117785A (uk)
NO (1) NO323426B1 (uk)
NZ (1) NZ508452A (uk)
PL (1) PL195189B1 (uk)
PT (1) PT1084103E (uk)
RS (1) RS49688B (uk)
RU (1) RU2214999C2 (uk)
SA (1) SA99200304B1 (uk)
SE (1) SE9801992D0 (uk)
SK (1) SK284642B6 (uk)
TN (1) TNSN99108A1 (uk)
TR (1) TR200003581T2 (uk)
TW (1) TW446696B (uk)
UA (1) UA71912C2 (uk)
WO (1) WO1999062872A1 (uk)
ZA (1) ZA200006774B (uk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
RU2268880C2 (ru) * 1999-12-03 2006-01-27 Астразенека Аб Кристаллическая форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты
US7084177B2 (en) * 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
DE60105547T3 (de) * 2000-01-10 2014-12-31 Amylin Pharmaceuticals, Llc Verwendung von exendinen und deren agonisten zur behandlung von hypertriglyceridämie
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP1404651A1 (en) * 2001-06-01 2004-04-07 AstraZeneca AB Process for the preparation 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
EP1392637A2 (en) 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
HU230352B1 (hu) * 2001-06-12 2016-02-29 Wellstat Therapeutics Corporation Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
ATE386013T1 (de) * 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2004266204A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20070142472A1 (en) * 2003-11-27 2007-06-21 Tohru Yokozawa Process for producing optically active 3-(4-hydroxyphenyl)proprionic acids
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
RU2377238C2 (ru) 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
BRPI0609371A2 (pt) * 2005-03-08 2010-03-30 Nycomed Gmbh usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2007274598A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
MX345040B (es) 2010-11-08 2017-01-16 Albireo Ab Una combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de ibat y un aglutinante de acido biliar.
RS60901B1 (sr) 2010-11-08 2020-11-30 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
CN107746834A (zh) * 2013-03-27 2018-03-02 辉瑞爱尔兰制药公司 用于制备普瑞巴林的方法和中间体
DK3024816T3 (da) * 2013-07-22 2020-08-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Ppar-sparende forbindelser til behandling af metaboliske sygdomme
WO2024100051A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genfit Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
RU2134686C1 (ru) * 1992-07-03 1999-08-20 Смитклайн Бичам П.Л.С. Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU708919B2 (en) * 1996-04-04 1999-08-19 Sankyo Company Limited Phenylalkylcarboxylic acid derivatives
BR9812772A (pt) * 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
RS49688B (sr) 2007-12-31
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
AU4667199A (en) 1999-12-20
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
AU752261B2 (en) 2002-09-12
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
ID28833A (id) 2001-07-05
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
ZA200006774B (en) 2002-02-20
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
EG24140A (en) 2008-08-06
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
PT1084103E (pt) 2003-12-31
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
CN1311772A (zh) 2001-09-05
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
NO20006115L (no) 2001-02-07
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
CA2333938C (en) 2007-08-07
AR020875A1 (es) 2002-06-05
CA2333938A1 (en) 1999-12-09
IS2071B (is) 2005-12-15
CN1680308A (zh) 2005-10-12
US6660879B2 (en) 2003-12-09
EE04772B1 (et) 2007-02-15
NO323426B1 (no) 2007-04-30
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
US6258850B1 (en) 2001-07-10
EE200000720A (et) 2002-04-15
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
IL139636A0 (en) 2002-02-10
MY117785A (en) 2004-08-30
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
NZ508452A (en) 2003-05-30
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
IS5714A (is) 2000-11-17
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
CN1310881C (zh) 2007-04-18
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
BR9910928A (pt) 2001-02-13
IL139636A (en) 2005-08-31
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
PL345205A1 (en) 2001-12-03
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
YU74500A (sh) 2002-12-10
TW446696B (en) 2001-07-21
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
AR024061A2 (es) 2002-09-04
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71912C2 (en) 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative, a process for its manufacture (variants), intermediate compound, a pharmaceutical composition (variants) and a method for prevention and/or treatment of clinical conditions associated with insulin resistance
JP3723739B2 (ja) 新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体
JP3568897B2 (ja) 新規な３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体ｉｉｉ
AU779177B2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
DE60010747T2 (de) Neue trisubstituierte phenyl-derivate und analoga
KR20020067536A (ko) 신규 펜알킬옥시-페닐 유도체
EP1341753B1 (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
KR20040004670A (ko) 신규한 페닐알킬옥시-페닐 유도체
RU2243214C2 (ru) Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové
CZ20004482A3 (cs) Nové deriváty a analogy kyseliny 3- arylpropionové