NO323426B1 - Nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse derav i terapi - Google Patents

Nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse derav i terapi Download PDF

Info

Publication number
NO323426B1
NO323426B1 NO20006115A NO20006115A NO323426B1 NO 323426 B1 NO323426 B1 NO 323426B1 NO 20006115 A NO20006115 A NO 20006115A NO 20006115 A NO20006115 A NO 20006115A NO 323426 B1 NO323426 B1 NO 323426B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
ethoxy
chiral auxiliary
Prior art date
Application number
NO20006115A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006115D0 (no
NO20006115L (no
Inventor
Kjell Andersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20006115D0 publication Critical patent/NO20006115D0/no
Publication of NO20006115L publication Critical patent/NO20006115L/no
Publication of NO323426B1 publication Critical patent/NO323426B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, en fremgangsmåte for fremstilling av en slik forbindelse, som har nyttevirkning i kliniske tilstander som er forbundet med insulinresistens.
Insulinresistens, definert som redusert sensitivitet overfor virkningene av insulin i hele kroppen eller individuelle vev slik som skjelettmuskulatur, myokard, fett og lever, fore-kommer hos mange individider med eller uten diabetes mellitus. Insulinresistens-syndromet, IRS, refererer til en gruppe av manifestasjoner som inkluderer insulinresistens med ledsagende hyperinsulinemi, eventuelt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (N1DDM); arteriell hypertensjon; sentral (visceral) fedme; dyslipidemi observert som forstyrrede lipoproteinnivåer typisk kjennetegnet ved forhøyede VLDL (lipoproteiner av meget lav densitet) og reduserte HDL (proteiner av høy densitet)-konsentrasjoner og redusert fibrinolyse.
Senere epidemiologisk forskning har dokumentert at individer med insulinresistens løper en sterkt øket risiko for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, spesielt lidelse av myokardinfarkt og slag. Ved ikke-insulinavhengig diabetes mellitus forårsaker disse ateroskleroserelaterte tilstandene opptil 80 % av alle dødsfall.
I klinisk medisin er det for tiden kun begrenset bevissthet om behovet for å øke insulinsensitivitet i IRS og således korrigere den dyslipidemi som anses å forårsake den aksellererte utvikling av aterosklerose.
Videre er det i dag ingen farmakoterapi tilgjengelig for fyllestgjørende korrigering av de metaboliske forstyrrelsene som er forbundet med IRS. Hittil har behandlingen av NIDDM vært fokusert på korreksjon av den forstyrrede reguleringen av karbohydrat-metabolisme som er forbundet med sykdommen. Stimulering av endogen insulin-sekresjon ved hjelp av sekretagoger, slik som sulfonylureaforbindelser, og om nødvendig administrasjon av eksogen insulin, er metoder som ofte benyttes for å normalisere blodsukker, men som snarere ytterligere vil forhøye insulinresistens og ikke vil korrigere andre manifestasjoner av IRS og heller ikke redusere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. I tillegg innebærer slik behandling en betydelig risiko for hypoglykemi med tilknyttede komplikasjoner.
Andre terapeutiske strategier har fokusert på aberrasjoner i glukosemetabolisme eller -absorpsjon, inkludert biguanider, slik som metformin, eller glukosidaseinhibitorer, slik som acarbose. Selv om disse midlene i en viss grad har vært effektive så er deres begrensede kliniske effekt forbundet med bivirkninger.
En ny terapeutisk strategi involverer bruk av insulinsensibiliserende midler, slik som tiazolidindionene, som, i det minste delvis, formidler deres effekter via en agonistisk virkning på nukleærreseptorer. Ciglitazon er prototypen i denne klassen. I dyremodeller av IRS synes disse forbindelsene å korrigere insulinresistens og den tilknyttede hyper-triglyseridemi og hyperinsulinemi samt hyperglykemi i dabetes, ved å forbedre insulinsensitivitet via en effekt på lipid transport og -behandling, hvilket leder til forbedret insulinvirkning i skjelettmuskulatur, lever og adiposevev.
Ciglitazon samt senere beskrevne tiazolidindioner i klinisk utvikling har enten bortfalt angivelig på grunn av uakseptabel toksisitet eller viser utilstrekkelig virkning. Det er derfor et behov for nye og bedre forbindelser med insulinsensibiliserende egenskaper.
Tidligere teknikk
Forbindelser av formelen:
og
og visse derivater derav beskrevet i US 5.306.726 og WO 91/19702 angis å være nyttige som hypoglykemiske og hypokolesterolemiske midler, og i US 5.232.945 angis å være nyttige i behandlingen av hypertensjon.
AU 650.429 beskriver strukturelt beslektede forbindelser, men påstås å ha forskjellige egenskaper: diuretiske, antihypertensive, blodplateantiaggregerende og antilipoksygenase-egenskaper.
EP 139.421 beskriver forbindelser som har evne til å senke blodlipid- og blodsukker-nivåer. Blant disse forbindelsene er troglitazon, en forbindelse som har kommet på markedet for behandling av NIDDM eller nedsatt glukosetoleranse.
WO97/31907 beskriver forbindelser av formel:
hvor Z er valgt fra gruppen bestående av:
(viii) -(Ci-3 alkylen) fenyl, hvilken fenyl eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer; og
(ix) -NR<3>R<4>, hvor R<3> representerer hydrogen eller Ci.3 alkyl, og R<4> representerer —Y-(C=0)-T-R<5>, eller -Y-(CH(OH))-T-R<5>; som er nyttige i behandlingen av syndrom X og type II diabetes.
Foreliggende oppfinnelse
Det har nå overraskende blitt funnet at den nye forbindelsen
(S)-2-etoksy-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyre som har formel I
er effektiv i tilstander som er forbundet med insulinresistens.
Oppfinnelsen angår også farmasøytisk akseptable salter, solvater, slik som hydrater, og krystallinske former av forbindelsen av formel I.
I foreliggende sammenheng er uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" ment å definere, men ikke være begrenset til, slike salter som alkalimetallsaltene (f.eks natrium, litium og kalium), jordalkalimetallsaltene (f.eks kalsium, barium og magnesium), aluminium-, sink- og vismutsalter, arnmoniumsalter, salter med basiske aminosyrer, slik som arginin, lysin og salter med organiske aminer slik som etanolamin, etylendiamin, trietanolamin, benzylfenetylamin, dietylamin, trometamin, benzatin, klorprocain, kolin, meglumin, procain, clemizol og piperazin.
I foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle farmasøytisk akseptable salter derav, krystalinske former og solvater derav slik som f.eks hydrater.
Fremgangsmåter for fremstilling
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som angitt nedenfor ifølge hvilke som helst av fremgangsmåter A-H. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til disse frem-gangsmåtene, forbindelsene kan også fremstilles som beskrevet for strukturelt beslektede forbindelser i den tidligere teknikk.
A. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen av formel I, kan fremstilles ved omdannelse av en forbindelse av formel II
hvor A er -ORp, hvor R<p> er en beskyttende gruppe, f.eks etyl, eller eller A er en chiral hjelpegruppe, slik som et chiralt amin, f.eks (R)-fenylglycinol, en chiral alkohol, slik som mentol eller en chiral oksazolidinon, slik som (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon. Omdannelsen kan utføres som en hydrolyse som enten kan være sur eller basisk og foretas ifølge standard metoder som er kjent for enhver fagmann innen teknikken eller som beskrevet i den eksperimentelle delen. B. Forbindelsen av formel I eller formel II hvor A er en chiral hjelpegruppe eller -ORp og R<p> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel III hvor X er OH eller en avspaltningsgruppe slik som et sulfonat eller et halogen, med en forbindelse av formel IV
hvor Q er H og A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller ORp og R<p> er som definert ovenfor. Reaksjonen kan utføres enten ved en alkyleringsreaksjon eller en Mitsunobu-reaksjon.
I en alkyleringsreaksjon kan avspaltningsgruppen X være et sulfonat slik som mesylat, nosylat, tosylat, eller et halogen, slik som brom eller iod. Forbindelsene av formel III og IV, i omtrent ekvimolare mengder eller med et overskudd av hver av eller hvilken som helst forbindelse, oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i et inert oppløsningsmiddel, slik som isopropanol eller acetonitril, i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat.
Blandingen tilbakeløpskokes i nødvendig tidsperiode, typisk mellom 0,5 og 24 timer, opparbeidélsesprosedyren inkluderer vanligvis filtrering, for fjerning av fast salt, inndampning, nøytralisering (når A = OH) og ekstraksjon med vann og et organisk oppløsningsmiddel slik som diklormetan, etylacetat, eller dietyleter.
Råproduktet blir om ønsket renset f.eks ved omkrystallisering eller ved standard kromatografiske metoder.
Mitsunobu-reaksjonen kan utføres ifølge standard metoder slik som beskrevet i f.eks Tsunoda, T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34, 1639-1642 (1993) eller O. Mitsunobu, Synthesis, 1991, side 1. Når det anvendes en Mitsunobu-reaksjon så kan A ikke være -OH.
I en typisk Mitsunobu-reaksjon blir en forbindelse av formel III, hvor gruppen X er en hydroksylgruppe, og en forbindelse av formel IV, blandet i omtrent ekvimolare mengder med et overskudd av hver av eller av hvilken som helst forbindelse, i et inert oppløsningsmiddel, slik som kloroform, diklormetan, eller tetrahydrofuran. Et lite molart overskudd, 1-4 ekvivalenter, av et azodikarboksylat, slik som DEAD eller ADDP og en fosfin (1-4 ekvivalenter), slik som tributylfosfin eller trifenylfosfin, tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur som er høy nok - f.eks romtemperatur - og en tidsperiode som er lang nok (1-24 timer) for oppnåelse av produkt, som kan opparbeides me standard litteraturmetoder og, om ønsket, renses, f.eks ved standard kromatografiske metoder.
Forbindelsen av formel HI kan fremstilles ved standard prosedyrer som er kjent for enhver fagmann innen teknikken, fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer eller som beskrevet i den eksperimentelle delen.
Forbindelsen av formel IV hvor Q er H og A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, kan fremstilles som beskrevet nedenfor i den eksperimentelle delen, eller ved omdannelse av en forbindelse av formel IV
hvor Q er R<q>, hvor Rq er en beskyttende gruppe, f.eks benzyl, og A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor. C. Forbindelsen av formel II, hvor A er en chiral hjelpegruppe, og forbindelsen av formel IV, hvor A er en chiral hjelpegruppe og Q er hydrogen eller Rq, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremststilles ved diastereoisomer separasjon av forbindelsen av formel V hvor A er en chiral hjelpegruppe, Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor. Separeringen av diastereomerene kan utføres enten ved krystallisering eller ved kromatografi. Den kromatografiske separasjonen kan utføres som beskrevet i den eksperimentelle delen. Forbindelsen av formel V hvor A er en chiral hjelpegruppe, Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omdannelse av en forbindelse av formel VI
hvor Q er hydrogen, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q> og Rx er hydrogen eller R<*>, hvor R<q> og R<p> er som definert ovenfor, f.eks ved omsetning derav med et chiralt amin eller en chiral alkohol.
Forbindelsen av formel V hvor A er et chiralt amin, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VI med et chiralt amin slik som (R)-fenylglysinol f.eks i nærvær av et peptidkoblingssystem (f.eks EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop eller oksalylklorid i DMF), en passende base (f.eks pyridin, DMAP, TEA eller DiPEA) og et egnet organisk oppløsningsmiddel (f.eks diklormetan, acetonitril eller DMF) ifølge metoder som er velkjente for fagfolk innen teknikken eller som beskrevet i eksemplene.
Forbindelsen av formel V kan, når A er en chiral alkohol, fremstilles på samme måte ved anvendelse av en chiral alkohol, slik som mentol, isteden for et chiralt amin, eller ved blandet-anhydrid-metoden med pivaloylklorid og Htiumsaltet av den chirale alkoholen.
Forbindelsen av formel V hvor A er en chiral hjelpegruppe og Q er hydrogen,
-CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, og forbindelsen av formel VI, hvor Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q> og Rx er hydrogen eller R<p>, hvor R<q> og R<p> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel VII
hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH, eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor og Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, og om ønsket fulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper.
Reduksjonen av olefinen kan utføres ved bruk av en rekke forskjellige reduseringsmetoder som er kjent for å redusere karbon-karbon-dobbeltbindinger, slik som katalytisk hydrogenering i nærvær av en passende katalysator, eller hydrogenover-føringsreagenser slik som dietyl-2,5-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat.
Den katalytiske hydrogeneringen kan utføres i alkohol, cellosolver, protiske polare organiske oppløsningsmidler, etere, lavere alifatiske syrer, og spesielt i metanol, etanol, metoksyetanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etylacetat eller eddiksyre enten benyttet alene eller i blanding. Eksempler på katalysatorene som benyttes inkluderer palladiumsort, palladium på trekull, platinaoksyd eller Wilkinsons katalysator. Denne reaksjonen kan utføres ved forskjellige temperaturer og trykk avhengig av reaktiviteten til den tilsiktede reaksjonen.
I tilfelle for hydrogenoverføringsreaksjon med dietyl-2,5-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat så kan reaksjonen utføres ved blanding av ekvimolare mengder av reaktanter og oppvarming av blandingen til smelting (140-250°C) i inert atmosfære eller under vakuum.
Forbindelsen av formel VII hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH, eller -ORp, hvor R<p >er som definert ovenfor og Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved en kondensasjonsreaksjon, slik som en Knoevenagel- eller Wittig-reaksjonstype, av en karbonylforbindelse av formel VEI
hvor Q er hydrogen, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel IX i hvilken formel A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, eller en forbindelse av formel X
i hvilken formel A er en chiral hjelpegruppe eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, L1 = L<2> = L<3> er fenyl eller L<1> = L<2> er O-alkyl og L<3> er =0, og, om ønsket, fulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper eller fulgt av en aryleringsreaksjon som beskrevet i feks Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28 (28) 1987, sider 3039-3042.
I kondensasjonstrinnet blandes omtrent ekvimolare mengder av reaktanter i nærvær av en base for oppnåelse av olefinforbindelsen. Dette trinnet kan utføres i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller i fravær av et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -20°C og blandingens smeltepunkt. Det kan være nødvendig å tilsette et dehydratiseringsmiddel for å oppnå den olefiniske forbindelsen.
I en typisk slik reaksjon blir forbindelsene av formel VIII og formel LX blandet i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Vannfritt kaliumtert-butoksyd tilsettes langsomt ved lav temperatur dvs -20°C. Reaksjonen stoppes med eddiksyre. Råproduktet isoleres, gjenoppløses i toluen og tilbakeløpskokes med p-toluensulfonsyre i et Dean-Stark-apparat. Oppløsningen avkjøles og produktet isoleres og renses ifølge standard metoder (se Groger T., Waldmann E., Montash Chem 89, 1958, side 370).
Kondensasjonstrinnet kan også utføres som en Wittig-reaksjonstype (se f.eks Comprehensive Organic Synthesis vol 1 sider 755-781 Pergamon Press) eller som beskrevet i den eksperimentelle delen.
I en typisk slik reaksjon omrøres omtrent ekvimolare mengder reaktanter av formel VIII og formel X i nærvær av en base slik som tetrametylguanidin eller kaliumkarbonat i et 1-5 gangers molart overskudd. Dette trinnet kan utføres i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel slik som diklormetan eller acetonitril og ved en egnet temperatur (-10°C +60°C) og i en tid som er lang nok.
Forbindelsen av formel Vm kan, når Q er -CH2CH2Ph-4-OS02CH3, fremstilles ved kobling av en forbindelse av formel m hvor X er -OH eller en avspaltningsgruppe slik som et sulfonat eller et halogen, med en forbindelse av formel XI
når X er en avspaltningsgruppe slik som et sulfonat eller et halogen, kan reaksjonen utføres som en alkyleringsreaksjon og når X er -OH, som en Mitsunobu-reaksjon som beskrevet ovenfor. D. Forbindelsen av formel I eller II hvor A er -ORp og R<p> er som definert ovenfor og forbindelsen av formel IV hvor A er -OH eller -ORp og Q er H eller R<q>, hvor R<p> og R<q >er som definert ovenfor, kan fremstilles ved enantiomerisk separasjon slik som chiral kromatografl av forbindelsen av formel V
hvor A er -OH eller -ORp, Q er H, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q> hvor R<p> og R<q> er som definert ovenfor.
E. Forbindelsen av formel I eller formel II hvor A er en chiral hjelpegruppe, eller
-ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, og forbindelsen av formel IV hvor A er en
chiral hjelpegruppe, -OH, eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor og Q er hydrogen eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved asymmetrisk reduksjon av en forbindelse av formel VII
hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor og Q er hydrogen, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor.
Den asymmetriske reduksjonen kan utføres ved bruk av en rekke forskjellige reduseringsmetoder som er kjent for å redusere karbon-karbon-dobbeltbindinger slik som katalytisk hydrogenering i nærvær av en passende chiral katalysator slik som Rh-BINAP eller [Et-DuPHOS-Rh(COD)] eller katalytisk hydrogenering med en passende katalysator, slik som palladium på trekull ved bruk av den chirale hjelpegruppen til å bevirke asymmetrien.
Den katalytiske hydrogeneringen kan utføres i en rekke forskjellige oppløsningsmidler, slik som alkohol, cellosolver, protiske polare organiske oppløsningsmidler, etere, lavere alifatiske syrer, og spesielt i metanol, etanol, metoksyetanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etylacetat eller eddiksyre, enten benyttet alene eller i en blanding. Reaksjonen kan foregå ved forskjellige temperaturer og trykk avhengig av den tilsiktede reaksjonens reaktivitet.
F. Forbindelsen av formel I eller formel II, hvor A er en chiral hjelpegruppe, eller
-ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, og forbindelsen av formel IV hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH, eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor og Q er hydrogen eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse av formel XII
hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH, eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, som har den nødvendige stereokjemi avhengig av de benyttede reaksjonsbetingelsene.
Alkyleringen kan utføres ved bruk av tallrike alkyleringsmidler, slik som etylhalogenid eller dietylsulfat (se f.eks Benedict D.R., Bianchi T.A., Cate L.A., Synthesis (1979), sider 428-429, Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P.J., Asensio G., Synthesis, 1983, side 53-55, Bull Chem Soc Jpn, 1986,59,2481, S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967,445-498 eller Survey of Organic Synthesis vol 1, Wiley-Interscinence 1970, NY side 285-328).
Forbindelsen av formel XII hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH, eller -ORp, hvor R<p >er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved asymmetrisk reduksjon av en forbindelse av formel XIII
hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH, eller ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor.
Den assymetriske reduksjonen kan utføres ved bruk av en rekke forskjellige reduseringsmetoder som er kjent for å redusere ketoner enantioselektivt (se Flynn G.A., Beight D.W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, sider 423-426).
Forbindelsen av formel XII hvor A er en chiral hjelpegruppe og Q er hydrogen,
-CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan også fremstilles ved indusert chiral reduksjon av en forbindelse av formel XIII, hvor A er en chiral hjelpegruppe og Q er hydrogen, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor (se Xiang, Y.B., Snow K., Belley M., J. Org. Chem., 1993, 58, sider 993-994). Forbindelsen av formel XII, hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller -ORp, hvor R<p >er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omdannelse av en forbindelse av formel XIV hvor A er en chiral hjelpegruppe, -OH eller -ORp, hvor R<p> er som definert ovenfor, og Q er hydrogen, -CH2CH2Ph-4-OS02CHj eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, som har den nødvendige stereokjemien, avhengig av de benyttede reaksjonsbetingelsene (se f.eks K. Koga, CC. Wu og S. Yamada, Tetrahedron Letters, nr 25,1971, sider 2283-2286, Kunz H, Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28 (17) 1987, sider 1873-1876). G. Forbindelsen av formel II, hvor A er en chiral hjelpegruppe, og forbindelsen av formel IV hvor A er en chiral hjelpegruppe og Q er R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XV hvor X er en avspaltningsgruppe, slik som et halogen eller et sulfonat, og Q er -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel IX
hvor A er en chiral hjelpegruppe.
I alkyleringstrinnet blir forbindelsen av formel XV omsatt med en forbindelse av formel IX i nærvær av én eller flere baser slik som kaliumkarbonat, trietylbenzylammonium-klorid, natriumhydrid, LD A, butyllitium eller LHMDS i et inert oppløsningsmiddel slik som acetonitril, DMF eller diklormetan ved en egnet temperatur og tid. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av standard metoder som er kjent i litteraturen (se f.eks Pearsson W.H., Cheng, M.C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746-3748, Myers A.G., Yang B.H., Gleason J.L., J. Am. Chem. Soc. 1994,116, sider 9361-9362, Negrete G.R., Konopelski J.P., Tetrahedrong Assymetry, 2,2, sider 105-108,1991, Davies S.G.,Sanganee H.J., Tetrahedrong Assymetry, 6,3, sider 671-674,1995, Hulin B., Newton L.S., Lewis D.M., Generux P.E. Gibbs E.M., Clark D.A. J. Med. Chem. 39,3897-3907 (1996) and Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5,4, sider 717-722, 1994).
Forbindelsen av formel XV hvor X er en avspaltningsgruppe, slik som et halogen eller et sulfonat, og Q er -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles fra en forbindelse av formel XVI
hvor Q er -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, ved anvendelse av standard metoder som er kjent for enhver fagmann innen teknikken.
Forbindelsen av formel XVI hvor Q er -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel VIII, hvor Q er -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, ved standard metoder som er kjent for enhver fagmann innen teknikken.
H. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen av formel I og forbindelsen av formel IV, hvor A er -OH og Q er hydrogen eller R<q>, hvor R<q> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved oppløsning av racematet derav, og, om ønsket, fulgt av nøytralisering. Oppløsningen kan utføres ved separativ krystallisering av et salt bestående av racematet av, enten forbindelsen ifølge oppfinnelsen av formel I, eller forbindelsen av formel IV, og en chiral base, slik som kinin, i et inert oppløsningsmiddel slik som etylacetat eller toluen (se f.eks Duhamel P., Duhamel L, Danvy D., Plaquevent J.C., Giros B., Gros C, Schwartz J.C., Lecomte J.M., US 5.136.076, Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., 10, 1997, side 1226 og Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedrong Assymetry, 2.6., sider 403-406,1991).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen på en alternativ og i noen tilfeller, mer hensiktsmessig måte, kan de ovenfor omtalte individuelle prosesstrinnene utføres i en anderledes rekkefølge, og/eller de individuelle reaksjonene kan utføres ved forskjellig trinn i den totale reaksjonsveien (dvs kjemiske omdannelser kan utføres på forskjellige mellomprodukter i forhold til de som i det ovenstående er forbundet med en spesiell reaksjon).
I en hvilken som heist av de foregående fremgangsmåter A-H, kan, der det er nødvendig, hydroksy, amino eller andre reaktive grupper beskyttes ved anvendelse av en beskyttende gruppe, R<p> eller R<q> som beskrevet i standardteksten "Protective groups in Organic Synthesis", 2. utgave (1991) av Greene og Wuts. Den beskyttende gruppen R<p> eller R<q> kan også være en harpiks, slik som Wang-harpiks eller 2-klortritylklorid-harpiks. Beskyttelsen av og fjerning av beskyttelsen fra funksjonelle grupper kan finne sted før eller etter hvilke som helst av de ovenfor beskrevne reaksjonstrinn. Beskyttende grupper kan fjernes i overensstemmelse med teknikker som er velkjente for fagfolk innen teknikken.
Uttrykket "inert oppløsningsmiddel" refererer til et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produktene på en måte som uheldig påvirker utbyttet av det ønskede produktet.
Med mindre annet er angitt betegner chiral hjelpegruppe en chiral gruppe, slik som en chiral alkohol eller amin, f.eks (-)-mentol, (+)-isomentol, (-)-norneol, (R)-2-fenylglysinol, (S)-2-fenylglysinol, (R)-4-fenyl-2-oksazolidinon eller (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon, som forbundet med en karbonylgruppe, lett kan spaltes til den tilsvarende syren.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil normalt bli administrert via oral, parenteral, intravenøs, bukal, rektal, vaginal, transdermal og/eller nasal vei og/eller via inhalering, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddelen enten som en fri syre, eller et farmasøytisk akseptabelt organisk eller uorganisk baseaddisjonssalt, i en farmasøytisk akseptabel doseringsform. Avhengig av sykdommen og pasienten som skal behandles og administrasjonsveien, kan sammensetningene administreres ved varierende doser.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også kombineres med andre terapeutiske midler som er nyttige i behandlingen av sykdommer forbundet med utviklingen og forløpet av aterosklerose slik som hypertensjon, hyperlipidemier, dyslipidemier, diabetes og fedme.
Egnede daglige doser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i terapeutisk behandling av mennesker er ca 0,005-5 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,01-0,5 mg/kg kroppsvekt.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det således tilveiebragt en farmasøytisk formulering innbefattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i eventuell blanding med farmasøytisk akseptable adjuvanser, fortynningsmidler og/eller bærere.
Videre tilveiebringes forbindelser ifølge oppfinnelsen beregnet for bruk i terapi, samt anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for profylakse og/eller behandling av kliniske tilstander forbundet med insulinresistens.
Farmakologiske egenskaper
Foreliggende forbindelse av formel (I) vil bli tilpasset for profylakse og/eller behandling av kliniske tilstander som er forbundet med redusert sensitivitet overfor insulin (insulinresistens) og tilknyttede metaboliske forstyrrelser. Disse kliniske tilstandene vil innbefatte, men vil ikke være begrenset til, abdominal fedme, arteriell hypertensjon, hyperinsulinemi, hyperglycemi (ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM)) og den dyslipidemi (plasmalipoproteinforstyrrelser) som karakteristisk opptrer med insulinresistens. Denne dyslipidemi, også kjent som den aterogene lipoproteinprofilen av fenotype B, er karakterisert ved moderat forhøyede ikke-forestrede fettsyrer, forhøyede meget lavdensitet-lipoproteiner (VLDL) triglyserider, lavt høydensitet-lipoproteiner (HDL) kolesterol og tilstedeværelse av små, tette, lavdensitet-lipoproteiner (LDL). Behandling med foreliggende forbindelse forventes å nedsette den kardiovaskulære morbiditet og mortalitet som er forbundet med aterosklerose. Disse kardiovaskulære sykdomstilstandene inkluderer makro-angiopatier som forårsaker myokardinfarkt, cerebrovaskulær sykdom og perifer arteriell insufisiens i de lavere ekstremiteter. På grunn av deres insulinsensitiviserende effekt forventes forbindelsen av formel (I) også å reduserer forløpet til kliniske tilstander som er forbundet med kronisk hyperglykemi i diabetes slik som mikro-angiopatier som forårsaker renal sykdom og retinal skade. Forbindelsen kan videre være nyttig i behandlingen av forskjellige tilstander utenfor det kardiovaskulære systemet forbundet med insulinresistens slik som det polycystiske ovariesyndromet. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er et ikke-toksisk insulinsensibiliserende middel med overraskende god terapeutisk effekt og farmakokinetiske egenskaper og uten uønsket vektøkning.
Generelle eksperimentelle prosedyrer
<!>H NMR- og <13>C NMR-målinger ble utført på en BRUKER ACP 300 og Varian UNITY pluss 400- og 500-spektrometere, som arbeidet ved 'H-frekvenser på henholdsvis 300, 400 og 500 MHz og <13>C-frekvenser på henholdsvis 75,100 og 125 MHz.
Med mindre annet er angitt er kjemiske shift angitt i ppm med opp løsningsmidlet som indre standard.
Eksempler
Eksempel 1
(S)-2-etoksy-3 - [4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyre (a) 2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etylmetansulfonat
p-hydroksyfenetylalkohol (15 g; 0,108 mol) ble oppløst i diklormetan. Trietylamin (27,3 g, 0,27 mol) ble tilsatt fulgt av tilsetning av en oppløsning av metansulfonylklorid (27,2 g; 0,239 mol) i diklormetan ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur, ble deretter omrørt ved romtemperatur og etterfulgt av TLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og deretter inndampet i vakuum og dette ga 28 g (utbytte 88 %) av 2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etylmetansulfonat.
'H NMR (400 MHz; CDCI3): 5 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
<13>CNMR(100MHz;CDCl3)8 34,8, 37, 27, 37,31,69,6,122,2 130,5, 135,8, 148,1.
b) 4-[2-(4-formylfenoksy)etyl]fenylmetansulfonat
2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etybnetansulfonat (30 g; 0,102 mol) ble oppløst i
acetonitril og langsomt tilsatt til en blanding av p-hydroksybenzaldehyd (31,1 g; 0,255 mol) og kaliumkarbonat (41,46 g; 0,3 mol) i acetonitril. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt inntil 2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etylmetansulfonat var forbrukt. Saltene ble frafiltrert, opp løsningsmidlet inndampet i vakuum, diklormetan ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med vann. Etter inndampning av opp løsningsmidlet ga rensing ved kromatografi på silikagel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel 21,6 g (utbytte 66 %) av 4-[2-(4-formylfenoksy)etyl]fenymietansulfonat
'H NMR (400 MHz; CDCI3): 8 2,05-3,15 (t, 2H+s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
,<3>C NMR (100 MHz; CDC13): 8 37,3,38,3,63,4,116,1,122,1,129,2,130,6,132,6, 138,1,147,7,162,6,191,7.
c) 2-etoksy-3-{4-[2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etoksy]fenyl}ak^
Tetrametylguanidin (9 g; 78 mmol) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av 4-[2-(4-formylfenoksy)etyl]fenylmetansulfonat (27 g; 84,2 mmol) og (l,2-dietoksy-2-oksyetyl)trifenylfosfoniumklorid (30 g; 72 mmol) i kloroform (300 ml) ved 0°C. Etter ornrøring ved romtemperaturen natten over ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Dietyleter ble tilsatt til resten og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Mer dietyleter ble tilsatt og blandingen ble filtrert på nytt. Filtratet ble vasket med natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat) og oppløsnings-midlet ble inndampet. Omkrystallisering av resten i etanol ga 20,2 g (utbytte 64,6 %) av 2-etoksy-3-{4-[2-(4-metansulfonyloksyfenyl)-etoksy3fenyl}akrylsyreetylester
<l>H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,34-1,38 (2t, 2x6H, J = 7 Hz for begge), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, uoppløst), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, uoppløst), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, uoppløst), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, uoppløst).
<l3>C NMR (125 MHz; CDCI3): 8 14,3,15,5,35,0,37,3,61,0,67,5,68,1,114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7,137,7,143,1,147,9,159,0,164,9.
d) 2-etoksy-3 -[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyreetylester
2-etoksy-3- {4-[2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etoksy]fenyl} akrylsyreetylester (1,47 g,
3,38 mmol) ble hydrogenert i 3 timer ved atmosfæretrykk i etylacetat (50 ml) ved anvendelse av Pd/C (5 %; 0,75 g) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og tørket (magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga 1,44 g (utbytte 98 %) av 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl} - etoksy)fenyl]propansyreetylester.
'H NMR (500 MHz; CDC13): 5 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, uoppløst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, uoppløst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, uoppløst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, uoppløst).
<13>C NMR (125 MHz; CDC13): 5 14,2,15,0,35,1,37,2,38,4,60,7,66,1,68,1, 80,3, 114,3,121,9,129,5,130,4,130,5,138,0,147,8,157,4,172,5.
e) 2-etoksy-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyre
Litiumhydroksydhydrat (0,12 g; 2,82 mmol) oppløst i vann (10 ml) ble langsomt tilsatt
til en oppløsning av 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propan-syreetylester (1,12 g; 2,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble vann (50 ml) og tetrahydrofuran ble fjernet ved inndampning i vakuum. Vannresten ble surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga 1 g (utbytte 96 %) av 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl}etoksy)fenyl]propansyre.
'H NMR (500 MHz; CDC13): 5 1,17 (t, 3H, J - 7 Hz), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, uoppløst), 7,15 (dm, 2H, J - 8,6 Hz, uoppløst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, uoppløst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, uoppløst).
<13>C NMR (125 MHz; CDC13): 5 15,0, 35,1,37,2,38,8,66,8,68,1,79,1,114,4,121,9, 128,8,130,49,130,52,137,9,147,8,157,5,169,1.
f) (S)-2-etoksy-N-(2-hydxolcsy-(R)-l-fenyletyl)-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl} -etoksy)fenyl]propansyreamid
En oppløsning av 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl}etoksy)fenyl}propan-syre (10,5 g; 25,7 mmol) i tørr diklormetan (150 ml) ble avkjølt på et isbad og EDC (5,42 g; 28,3 mmol), diisopropyletylamin (4,8 ml; 28,3 mmol) og HOBt x H20 (3,82 g; 28,3 mmol) ble tilsatt. Etter 20 minutter ble isbadet fjernet og (R)-fenylglysinol (3,88 g; 28,3 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble diklormetan (100 ml), sitronsyre (60 ml, 10 %) og etylacetat tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med sitronsyre (60 ml), narriumbikarbonat (2 x 60 ml) og saltoppløsning (60 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Råproduktet ble krystallisert to ganger i etylacetat/heptan og dette ga 4,43 g av (R)-2-etoksy-N-(2-hydroks-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} - etoksy)fenyl]propansyreamid. Modervæskene ble kombinert, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat:heptan (gradient 25 til 100 % etylacetat) og dette ga 5,14 g (utbytte 38 %) av (S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenylO-etoksy)-fenyl]propansyreamid og 0,51 g (totalt 4,94 g, utbytte 36 %) av (R)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} -etoksy)fenyl]-propansyreamid
'H NMR (600 MHz; DMSO-d6): 8 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 13,9 og 7.6 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,9 og 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,34
(s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 7,3 og 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,85 (t, 1 OH, J = 5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 1 NH, J = 8,2 Hz).
<13>C NMR (150 MHz; DMSO-de): 8 15,2,34,4, 37,5, 38,0, 54,6, 64,5,65,1, 67,9, 81,1, 114,2, 122,2, 126,8, 127,0,128,1,129,8,130,4, 130,7,138,1,141,2,147,8,157,0, 171,1.
g) (S)-2-etoksy-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyre
(S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1 -fenyletyl)-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} -
etoksy)fenyl]propansyreamid (4,49 g; 8,59 mmol), konsentrert svovelsyre (12,5 ml), dioksan (50 ml) og vann (50 ml) ble omrørt ved 80°C i 6 timer. Etter avkjøling ble vann (100 ml) tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De organiske fasene ble kombinert og vasket med saltop<p>løsmng (60 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing ved kromatografi på silikagel ved bruk av heptan:etylacetat:eddiksyre (10:10:1) som gradient og azeotrop destillasjon med toluen ga 2,78 g (utbytte 79 %) av (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl}etoksy)-fenyljpropansyre.
'H NMR (600 MHz; DMSO-d6): 8 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 og 8.0 Hz), 2,86 (dd, 1 H, J = 13,9 og 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J = 9.1 og 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J = 9,1 og 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H; J = 5,2 og 7.7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
,<3>C NMR (150 MHz; DMSO-ds): 8 15,2,34,4,37,5,37,7,65,0,67,9,79,4,114,2, 122,2,129,6,130,4,130,7,138,0,147,8,157,1,173,4.
Eksempel 2
(S)-2-(etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfo^
a) 2-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksyakrylsyreetylester
Tetrametylguanidin (33 g; 0,286 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-benzyloksy-benzaldehyd (59,1 g; 0,278 mol) og (l,2-dietoksy-2-oksyetyl) (trifenyl) fosfoniumklorid (101,8 g; 0,237 mol) i diklormetan (600 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i dietyleter, uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble omrørt natten over med natriumbisulfitt (mettet vannoppløsning) og dietyleter. Det faste materialet ble frafiltrert, filtratet ble ekstrahert med dietyleter, tørket (magnesiumsulfat) og opp-løsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Rensing av råproduktet ved flashkromatografi og krystallisering i isopropanol ga 66,8 g (utbytte 86,3 %) av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksyakrylsyreetylester.
,<3>CNMR(125 MHz; CDC13): 8 14,4,15,6,61,0,67,5,70,0,114,8,124,0,126,7,127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7,143,1,159,2, 165,0.
b) 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksypropansyreetylester
3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksyakrylsyreetylester(0,5 g; 1,5 mmol) ble hydrogenert ved
atmosfæretrykk ved bruk av rhodium på trekull som katalysator (5 %, 50 mg) i metanol (20 ml). Råproduktet ble renset ved kromatografi ved bruk av heptan:etylacetat (5:1) som elueringsmiddel og dette ga 50 mg (utbytte 10 %) av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksypropansyreetylester.
'H NMR (300 MHz; CDCI3): 8 7,47-7,30 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,8,2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 og 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 og 6,8 Hs, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hs, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hs, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz; CDCI3): 8 172,6, 157,6,137,1,130,4,129,5,128,6,127,9,127,5, 114,6, 80,4,70,0, 66,2, 60,8,38,5,15,1,14,2
c) 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksypropansyre
Litiumhydroksydhydrat (7,4 g; 177 mmol) oppløst i vann (150 ml) ble tilsatt til en
oppløsning av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksypropansyreetylester (23,25 g; 70,8 mmol) i dioksan (150 ml). Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble dioksan inndampet i vakuum, vann ble tilsatt og blandingen vasket med dietyleter. Vannfasen ble surgjort med saltsyre (1 M) og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga 21,1 g (utbytte 99,2 %) av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksypropan-syre.
<*>H NMR (300 MHz; CDCI3): 8 1,15 (t, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,95-3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H).
<13>C NMR (75 MHz; CDCI3): 8 15,0, 38,1,66,6, 70,0, 79,9,114,7,127,5,128,0,128,6, 129,3, 130,5, 127,1, 157,7, 176,3.
d) 3 -(4-benzyloksyfenyl)-(S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1 -fenyletyl)propansyre-amid
En oppløsning av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-etoksypropansyre (2,92 g, 9,74 mmol) i tørr diklormetan (30 ml) ble avkjølt på et isbad og EDC (2,03 g; 10,61 mmol), diisopropyletylamin (1,84 ml, 10,61 mmol) og HOBt x H20 (1,43 g; 10,61 mmol) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble isbadet fjernet og (R)-fenylglysinol (1,46 g, 10,61 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble etylacetat (100 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med kaliumhydrogensulfat (1 M), mettet natriumbikarbonat-oppløsning, natriumkarbonatoppløsning og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat:heptan og dette ga 1,5 g (utbytte 37 %) av 3-(4-benzyloksyfenyl)-(S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-l-fenyletyl)propansyreamid og 1,25 g (utbytte 31 %) av 3-(4-benzyloksyfenyl)-(R)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1 -fenyletyl)propanamid.
'H NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,43-7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8 og 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,2 og 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,2 og 6,8 Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
<13>C NMR (100 MHz; CDCI3): 8 172,3, 157,5,138,9,137,0,130,7,129,4,128,6,128,4, 127,7,127,6,127,3, 126,5, 114,4, 81,0,69,8,66,3,66,0,55,3,37,8,15,1.
e) 3-(4-benzyloksyfenyl)-(S)-2-etoksypropansyre
3-(4-beiizyloksyfenyl)-(S)-2-etoksy-N-(2-hydrote^
(8,9 g; 21,22 mmol) ble hydrolysert med konsentrert svovelsyre (27 ml) i vann (104 ml) og dioksan (104 ml) ved 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på vann (220 ml) og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga 6,85 g av en blanding av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(S)-etoksypropansyre og (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propansyre, som ble benyttet uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,47-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8,2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,8 og 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J *= 9,8 og 6,8 Hz, 1H), 3,44 (dq, J = 9,8 og 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 og 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,2 og 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
f) 3-(4-benzyloksyfenyl)-(S)-2-etoksypropansyreetylester
Hydrogenklorid (g) ble boblet gjennom en oppløsning av 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(S)-etoksypropansyre (6,85 g) i etanol (400 ml). Tionylklorid (2 ml, 27,4 mmol) ble langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet i vakuum og dette ga 8 g av en blanding av 3-(4-benzyloksy-fenyl)-(S)-2-etoksyporpansyreetylesterog(S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propansyre-etylester som ble benyttet uten ytterligere rensing.
<]>H NMR (300 MHz; CDCI3): 8 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,8,2H), 6,91 (s, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 og 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 og 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
,<3>CNMR(75 MHz; CDCI3): 8 172,6,157,6,137,1,130,4,129,5,128,6, 127,9,127,5, 114,6, 80,4,70,0, 66,2, 60,8,38,5,15,1,14,2.
g) (S)-2-etoksy-3 -(4-hydroksyfenyl)propans yreetylester
3-(4-benzyloksyfenyl)-(S)-2-etoksypropansyreetylester ble hydrogener! ved atmosfæretrykk i 2 timer i etylacetat ved bruk av Pd/C som katalysator. Rensing ved kromatografi på silikagel ved bruk av toluemetylacetat som elueringsmiddel ga 3,83 g (utbytte i 3 trinn 76 %) av (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propansyreetylester.
'H NMR (400 MHz; CDCI3): 8 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, uoppløst), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, uoppløst).
,<3>C NMR (100 MHz; CDCI3): 8 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4,115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
h) (S)-2-etoksy-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyre-etylester
En oppløsning av 2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etylmetansulfonat (beskrevet i eksempel la) (2,41 g; 8,14 mmol) i acetonitril (11,8 ml) ble tilsatt til en blanding av (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)propansyreetylester (1,3 g; 5,46 mmol), kaliumkarbonat (2,26 g; 16,4 mmol) og magnesiumsulfat (1 g) i acetonitril (50 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 19 timer. Mer 2-(4-metansulfonyloksyfenyl)etylmetansulfonat (0,8 g; 2,73 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 25 timer. Fast materiale ble frafiltrert og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga 3,6 g av (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl}etoksy)fenyl]propansyre-etylester.
i) (S)-2-etoksy-3-[4-(2- {4-metansulfonyloksyfenyl} etoksy)fenyl]propansyre
Litiumhydroksydhydrat (0,229 g; 5,45 mmol) oppløst i vann (6 ml) ble langsomt tilsatt til en blanding av (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl}etoksy)fenyl]-propansyreetylester (2,29 g; 5,24 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og vann (10 ml) ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 2,5 timer, ved 20°C i 3 timer, ved 0°C i 15 timer og ved 20°C i 3,5 timer. Mer litiurrmydroksydhydrat (44 mg, 1,05 mmol) ble oppløst i vann (1 ml) ble tilsatt ved 10°C. Etter ytterligere 21,5 timer med omrøring ved 10°C ble mer litiumhydroksydhydrat (44 mg; 1,05 mmol) oppløst i vann (1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 3 timer og deretter holdt ved 2°C i 67 timer. Tetrahydrofuran ble inndampet i vakuum og deretter ble vann og etylacetat tilsatt. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og fasene i filtratet ble separert. Vannfasen ble vasket to ganger med etylacetat, surgjort med saltsyre (2 M; 3,2 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Den organiske fasen ble vasket to ganger med vann, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette ga 1,9 g (utbytte 72 % i 2 trinn) av (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl} - etoksy)fenyl]propansyre.
'H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): 8 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9 og 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,9 og 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J = 9,1 og 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H; J = 9,1 og 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 5,2 og 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 12,59 (s, br 1 OH).
<13>C NMR (150 MHz; DMSO-de): 8 15,2,34,4, 37,5,37,7, 65,0,67,9, 79,4,114,2, 122,2,129,6,130,4,130,7, 138,0,147,8,157,1,173,4.
Biologisk aktivitet
Den biologiske aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble testet i fete diabetiske mus av Umeå ob/ob-stammen. Grupper av mus mottok testforbindelsen ved tvangs-tilførsel en gang daglig i 7 dager. På den siste dagen av forsøket ble dyrene bedøvet 2 timer etter dose i en ikke-foret tilstand og blod ble oppsamlet fra en innsnittet arterie. Plasma ble analysert for konsentrasjon av glukose, insluin og triglyserider. En gruppe av ubehandlede fete diabetiske mus av samme alder tjente som kontroll. Vekten av musene ble målt før og etter forsøket og den oppnådde vektøkning ble sammenlignet med vektøkningen av kontrolldyrene. De individuelle veridene for glukose-, insulin- og triglyseirdnivåer i musene fra testgruppen ble uttrykt som prosentområde av tilsvarende verdier fra kontrollgruppen.
Den ønskede "terapeutiske effekt" ble beregnet som den gjennomsnittlige prostentvise reduksjon av de tre variable glukose, insulin og triglyserider under nivåene i kontrolldyrene. Den terapeutiske effekten til de testede forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med den samme effekten til den tidligere kjente forbindelsen troglitazon, administrert ved tvangstilførsel i oral dose på 100 umol/kg i 7 dager.
De overlegne effektene til den testede forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med den til troglitazon gitt i den samme orale dosen viser den forøkede virkningsgraden og effektiviteten til den foreliggende forbindelse.
Forkortelser
NEDDM ikke-insulinavhengig diabetes mellitus
VLDL lipoproteiner av meget lav densitet
HDL lipoproteiner av høy densitet
IRS insulinresistens syndrom
PP AR peroksysisomprofilator-aktivert reseptor
DEAD dietylazodikarboksylat
ADDP azodikarbonyldipiperidin
EDC 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
EDCxHCl 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid
DCC dicykloheksylkarbodiimid
HBTU 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N\N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat TBTU O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N*,N* •teframetyluroniumtetrafluorborat PyBop benzotriazol-1 -yl-oksy-tris-pyrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat DMF dimetylformamid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
TEA trietylamin
DiPEA diisopropyletylamin
BINAP a^-bisCdifenylfosifnoH, 1 '-binaftyl
COD cyklooktadien
LDA litiumdiisopropylamid
LHMDS litiumheksametyldisilylamin
TLC tynnsjiktskromatografi
THF tetrahydrofuran
Pd/C palladium på trekull
HOBt x H20 1-hydroksybenzotriazolhydrat
m multiplett
t triplett s singlett d dublett q kvartett qvint kvintett br bred dm multiplett av dublett rac racemat

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: og farmasøytisk akseptable salter, solvater, og krystallinske former derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) omdannelse av en forbindelse av formel II hvor A er en chiral hjelpegruppe eller gruppen -ORp, hvor R<p> er en beskyttende gruppe, eller b) omsetning av en forbindelse av formel III med en forbindelse av formel IV i hvilke formler A er -OH, en chiral hjelpegruppe eller gruppen -ORp, hvor R<p> er en beskyttende gruppe, X er -OH eller en avspaltningsgruppe og Q er H, hvoretter, om nødvendig, den oppnådde forbindelsen hydrolyseres, eller c) diastereoisomerisk separasjon av en forbindelse av formel V hvor Q er -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 og A er en chiral hjelpegruppe, hvoretter den oppnådde forbindelsen hydrolyseres, eller d) enantiomerisk separasjon av en forbindelse av formel V hvor Q er -CH2CH2PI1-4-OSO2CH3 og A er -OH eller -ORp, hvor R<p> er en beskyttende gruppe, hvoretter, om nødvendig, den oppnådde forbindelsen hydrolyseres, eller e) asymmetrisk reduksjon av en forbindelse av formel VII hvor Q er -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 og A er -OH, en chiral hjelpegruppe eller gruppen -ORp, hvor R<p> er en beskyttende gruppe, hvoretter, om nødvendig, den oppnådde forbindelsen hydrolyseres, eller f) alkylering av en forbindelse av formel XII hvor Q er -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 og A er -OH, en chiral hjelpegruppe eller gruppen -ORp, hvor R<p> er en beskyttende gruppe, hvoretter, om nødvendig, den oppnådde forbindelsen hydrolyseres, eller g) omsetning av en forbindelse av formel XV med en forbindelse av formel IX i hvilke formler X er en avspaltningsgruppe, Q er -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 og A er en chiral hjelpegruppe benyttet for å indusere chiralitet i produktet, hvoretter, den oppnådde forbindelsen hydrolyseres, eller h) oppløsning av et racemat av formel I<rac> hvoretter, om ønsket, forbindelsen oppnådd ifølge hvilke som helst av fremgangsmåter a)-h) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, og/eller et solvat slik som et hydrat derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloksyfenyl}etoksy)fenyl]propansyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i terapi.
5. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge krav 1 som aktiv bestanddel eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans og/eller fortynningsmiddel.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for profylakse og/eller behandling av kliniske tilstander forbundet med insulinresistens.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor tilstanden forbundet med insulinresistens er dyslipidemi.
8. Anvendelse ifølge krav 6, hvor tilstanden som er forbundet med insulinresistens er hyperglykemi i ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.
NO20006115A 1998-06-04 2000-12-01 Nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse derav i terapi NO323426B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PCT/SE1999/000941 WO1999062872A1 (en) 1998-06-04 1999-05-31 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006115D0 NO20006115D0 (no) 2000-12-01
NO20006115L NO20006115L (no) 2001-02-07
NO323426B1 true NO323426B1 (no) 2007-04-30

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006115A NO323426B1 (no) 1998-06-04 2000-12-01 Nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse derav i terapi

Country Status (40)

Country Link
US (5) US6258850B1 (no)
EP (1) EP1084103B1 (no)
JP (2) JP3554539B2 (no)
KR (1) KR100625152B1 (no)
CN (2) CN1311772A (no)
AR (2) AR020875A1 (no)
AT (1) ATE246674T1 (no)
AU (1) AU752261B2 (no)
BR (1) BR9910928A (no)
CA (1) CA2333938C (no)
CZ (1) CZ297424B6 (no)
DE (1) DE69910203T2 (no)
DK (1) DK1084103T3 (no)
DZ (1) DZ2800A1 (no)
EE (1) EE04772B1 (no)
EG (1) EG24140A (no)
ES (1) ES2205844T3 (no)
HK (1) HK1035711A1 (no)
HR (1) HRP20000782B1 (no)
HU (1) HUP0103376A3 (no)
ID (1) ID28833A (no)
IL (1) IL139636A (no)
IS (1) IS2071B (no)
MA (1) MA26635A1 (no)
MY (1) MY117785A (no)
NO (1) NO323426B1 (no)
NZ (1) NZ508452A (no)
PL (1) PL195189B1 (no)
PT (1) PT1084103E (no)
RS (1) RS49688B (no)
RU (1) RU2214999C2 (no)
SA (1) SA99200304B1 (no)
SE (1) SE9801992D0 (no)
SK (1) SK284642B6 (no)
TN (1) TNSN99108A1 (no)
TR (1) TR200003581T2 (no)
TW (1) TW446696B (no)
UA (1) UA71912C2 (no)
WO (1) WO1999062872A1 (no)
ZA (1) ZA200006774B (no)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
RU2268880C2 (ru) * 1999-12-03 2006-01-27 Астразенека Аб Кристаллическая форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты
US7084177B2 (en) * 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
DE60105547T3 (de) * 2000-01-10 2014-12-31 Amylin Pharmaceuticals, Llc Verwendung von exendinen und deren agonisten zur behandlung von hypertriglyceridämie
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP1404651A1 (en) * 2001-06-01 2004-04-07 AstraZeneca AB Process for the preparation 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
EP1392637A2 (en) 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
HU230352B1 (hu) * 2001-06-12 2016-02-29 Wellstat Therapeutics Corporation Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
ATE386013T1 (de) * 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2004266204A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20070142472A1 (en) * 2003-11-27 2007-06-21 Tohru Yokozawa Process for producing optically active 3-(4-hydroxyphenyl)proprionic acids
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
RU2377238C2 (ru) 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
BRPI0609371A2 (pt) * 2005-03-08 2010-03-30 Nycomed Gmbh usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2007274598A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
MX345040B (es) 2010-11-08 2017-01-16 Albireo Ab Una combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de ibat y un aglutinante de acido biliar.
RS60901B1 (sr) 2010-11-08 2020-11-30 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
CN107746834A (zh) * 2013-03-27 2018-03-02 辉瑞爱尔兰制药公司 用于制备普瑞巴林的方法和中间体
DK3024816T3 (da) * 2013-07-22 2020-08-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Ppar-sparende forbindelser til behandling af metaboliske sygdomme
WO2024100051A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genfit Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
RU2134686C1 (ru) * 1992-07-03 1999-08-20 Смитклайн Бичам П.Л.С. Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU708919B2 (en) * 1996-04-04 1999-08-19 Sankyo Company Limited Phenylalkylcarboxylic acid derivatives
BR9812772A (pt) * 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
RS49688B (sr) 2007-12-31
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
AU4667199A (en) 1999-12-20
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
AU752261B2 (en) 2002-09-12
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
ID28833A (id) 2001-07-05
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
ZA200006774B (en) 2002-02-20
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
EG24140A (en) 2008-08-06
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
PT1084103E (pt) 2003-12-31
JP2004043480A (ja) 2004-02-12
CN1311772A (zh) 2001-09-05
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
NO20006115L (no) 2001-02-07
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
CA2333938C (en) 2007-08-07
AR020875A1 (es) 2002-06-05
CA2333938A1 (en) 1999-12-09
IS2071B (is) 2005-12-15
CN1680308A (zh) 2005-10-12
US6660879B2 (en) 2003-12-09
EE04772B1 (et) 2007-02-15
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
US6258850B1 (en) 2001-07-10
EE200000720A (et) 2002-04-15
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
PL195189B1 (pl) 2007-08-31
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
IL139636A0 (en) 2002-02-10
MY117785A (en) 2004-08-30
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
UA71912C2 (en) 2005-01-17
NZ508452A (en) 2003-05-30
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
IS5714A (is) 2000-11-17
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
CN1310881C (zh) 2007-04-18
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
BR9910928A (pt) 2001-02-13
IL139636A (en) 2005-08-31
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
PL345205A1 (en) 2001-12-03
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
YU74500A (sh) 2002-12-10
TW446696B (en) 2001-07-21
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
AR024061A2 (es) 2002-09-04
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323426B1 (no) Nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse derav i terapi
EP1084101B1 (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
US6630600B1 (en) 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
AU2002256960A1 (en) New phenylalkyloxy-phenyl derivatives
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové

Legal Events

Date Code Title Description
RE Reestablishment of rights (par. 72 patents act)