DE60008921T2

DE60008921T2 - Kristalline form von (s)-2-ethoxy-3-4-(2-4-methansulfonyloxyphenyl-ethoxy)phenyl]propansäure

Info

Publication number: DE60008921T2
Application number: DE60008921T
Authority: DE
Inventors: Maria Boije; Karol Horvath; Tord Inghardt
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2020-11-30
Also published as: MXPA02005327A; JP2003515582A; ES2215769T3; IL149577A0; TR200401333T4; AR029412A1; BR0016131A; DE60008921D1; CN1409701A; RU2002113450A; HUP0203444A3; EE200200278A; ATE261431T1; PT1237855E; KR20030029040A; EP1237855B1; PL357118A1; HUP0203444A2; AU773777B2; DK1237855T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form der Verbindung (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure gemäß nachstehender Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit spezifischen Peaks mit hoher relativer Intensität bei 6,2, 4,47 und 4,15 Å aufweist. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Behandlung eines oder mehrerer metabolischer Krankheitszustände, insbesondere derjenigen, die mit dem Insulinresistenzsyndrom einhergehen, und die Verwendung der kristallinen Form der Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem oder mehreren der obigen metabolischen Krankheiten. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine kristalline Form der Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein Solvat davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form der Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon oder eines Solvats davon.
Bei der Formulierung von Arzneistoffzusammensetzungen ist es wichtig, daß der Arzneistoff in einer Form vorliegt, in der er bequem gehandhabt und verarbeitet werden kann. Dies ist nicht nur unter dem Gesichtspunkt der Bereitstellung eines wirtschaftlichen Herstellungs verfahrens, sondern auch unter dem Gesichtspunkt der nachfolgenden Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die den Wirkstoff enthalten, von Bedeutung.
Sehr wichtige Faktoren sind auch die chemische Stabilität, die Stabilität in festem Zustand und die Haltbarkeit der Wirkstoffe. Der Arzneistoff und Zusammensetzungen, in denen er enthalten ist, sollten über beträchtliche Zeiträume effektiv gelagert werden können, ohne eine wesentliche Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkkomponenten (z.B. ihrer chemischen Zusammensetzung, Dichte, Hygroskopizität und Löslichkeit) zu zeigen.
Des weiteren ist es auch wichtig, einen Arzneistoff in einer chemisch möglichst reinen Form bereitzustellen.
Mit amorphen Substanzen können sich in dieser Hinsicht erhebliche Probleme ergeben. So sind derartige Substanzen beispielsweise in der Regel schwieriger zu handhaben und zu formulieren als kristallines Material, sorgen für unzuverlässige Löslichkeit und erweisen sich häufig als instabil und chemisch unrein.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können die obigen Probleme gelöst werden, wenn ein Arzneistoff leicht in stabiler kristalliner Form erhältlich ist.
Daher ist es bei der Herstellung von wirtschaftlichen und pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffzusammensetzungen wünschenswert, nach Möglichkeit Arzneistoffe in einer in beträchtlichem Maße kristallinen und stabilen Form bereitzustellen.
Es ist jedoch hervorzuheben, daß dieses Ziel nicht immer erreichbar ist. Vielmehr ist es in der Regel nicht möglich, aus der Molekularstruktur alleine vorherzusagen, welches Kristallisationsverhalten eine Verbindung an den Tag legen wird. Dies kann in der Regel nur empirisch bestimmt werden.
Die obige Verbindung ist zur therapeutischen Verwendung bei Insulinresistenzsyndrom (IRS), das sich auf einen Cluster von Manifestationen mit begleitender Hyperinsulinämie, möglicherweise Diabetes mellitus Typ II, arterieller Hypertonie, zentraler (viszeraler) Adipositas, Dyslipidämie, die in Form von gestörten Lipoproteinspiegeln beobachtet wird, welche in der Regel durch erhöhte Konzentrationen an VLDL (Very Low Density Lipoproteins = Lipoproteine sehr niedriger Dichte) und verringerte Konzentrationen an HDL (High Density Lipoproteins = Lipoproteine hoher Dichte) gekennzeichnet ist, und verringerter Fibrinolyse bezieht, vorgesehen.
Bei neueren epidemiologischen Forschungsarbeiten hat sich herausgestellt, daß Personen mit Insulinresistenz ein stark erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität laufen und insbesondere an Myokardinfarkt und Schlaganfall leiden. Bei Diabetes mellitus Typ II verursachen mit Atherosklerose in Zusammenhang stehenden Zustände bis zu 80% aller Todesfälle.
In der klinischen Medizin ist bekannt, daß man bei IRS die Insulinempfindlichkeit erhöhen und so die Dyslipidämie, von der angenommen wird, daß sie das beschleunigte Fortschreiten der Atherosklerose verursacht, korrigieren muß. Hierbei handelt es sich jedoch nicht um eine universell gut definierte Krankheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline feste Form der Verbindung der Formel I. Wenn die Verbindung der Formel I in einer kristallinen Form isoliert werden kann, können sich wesentliche Vorteile ergeben, beispielsweise bei der Herstellung der Verbindung in der für die behördliche Zulassung erforderlichen Reinheit und Einheitlichkeit und für die Leichtigkeit und Einheitlichkeit der Formulierung.
Bei eigenen Arbeiten wurde die Verbindung der Formel I in Form eines kristallinen Feststoffs isoliert. Die isolierte spezielle kristalline Form existiert in einer Form, die weitgehend oder im wesentlichen lösungsmittelfrei ist (im folgenden als „die wasserfreie Form" bezeichnet). Alternativ dazu kann eine solvatisierte Form hergestellt werden, beispielsweise eine hydratisierte Form.
Als Merkmal der Erfindung wird eine kristalline Form einer Verbindung der Formel I oder eines Solvats davon vorgestellt. In einem alternativen Merkmal der Erfindung wird eine kristalline Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Verbindung der Formel I oder eines Solvats davon vorgestellt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist unter dem Begriff „solvatisiert" auch hydratisiert zu verstehen. Unter dem Begriff „eine kristalline Form" ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede mögliche kristalline Form der Verbindung der Formel I, vorzugsweise eine wasserfreie Form, zu verstehen.
Eine kristalline Form der Verbindung der Formel I kann anhand des Schmelzpunkts, des Röntgenpulverdiffraktogramms und der Einkristallröntgendaten definiert werden.
Der Schmelzpunkt der kristallinen Form der Verbindung der Formel I hängt im allgemeinen vom Reinheitsgrad ab und kann durch herkömmliche und an sich gut bekannte Verfahrensweisen bestimmt werden, beispielsweise durch Differentialkalorimetrie (DSC). Die wasserfreie Form hat in der Regel einen Schmelzpunkt im Bereich von 82-92°C, beispielsweise etwa 85-89°C.
Die wasserfreie Form weist ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit spezifischen Peaks mit hoher Intensität bei 6,2, 4,47 und 4,15 Å auf. Zusätzliche spezifische Peaks mit niedrigerer relativer Intensität als die ersten Peaks liegen bei 4,69, 3,64, 3,60 und 3,45 Å.
Eine kristalline Form einer Verbindung der Formel I ist aus einer nicht kristallinen Form einer Verbindung der Formel I durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (einschließlich organischer Lösungsmittel, wäßriger Lösungen und Gemischen davon), wie Toluol und Essigsäureethylester, oder einem Lösungsmittelgemisch, wie einem Gemisch von Ethanol und Wasser, Isopropanol und Wasser oder Toluol und Isooctan, erhältlich. Zur Initiierung der Kristallisation kann eine Impfung mit einer kristallinen Verbindung der Formel I erforderlich sein. Die Kristallisation der Verbindung aus einem entsprechenden Lösungsmittelsystem kann durch Erreichen von Übersättigung, beispielsweise durch Abkühlen, durch Abdampfen des Lösungsmittels und/oder durch Zugabe eines Antilösungsmittels (eines Lösungsmittels, in dem die Verbindung der Formel I schlecht löslich ist; Beispiele für geeignete Antilösungsmittel sind Heptan oder Isooctan) erreicht werden. Die Kristallisationstemperaturen und -zeiten variieren je nach Konzentration der Verbindung der Formel I in Lösung, dem verwendeten Lösungsmittelsystem und dem gewählten Kristallisationsverfahren.
Eine kristalline Form der Verbindung der Formel I kann nach dem Fachmann gut bekannten Methoden isoliert werden, beispielsweise durch Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren. Ganz analog kann die kristalline Form nach gut bekannten Verfahrensweisen getrocknet werden.
Zur Verringerung weiterer Verunreinigungen, wie amorpher Substanz, chemischen Verunreinigungen, oder zur Umwandlung der kristallinen Form in eine solvatisierte/hydratisierte Form oder eine wasserfreie Form kann man unter Verwendung der gleichen oder anderer Lösungsmittelsysteme gegebenenfalls Umkristallisationsschritte durchführen.
Vorzugsweise wird die Kristallisation direkt aus der Reaktionslösung vorgenommen. Alternativ dazu wird die Kristallisation aus einer nachfolgenden Lösung vorgenommen.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I, bei dem man die Verbindung der Formel I kristallisiert.
Der Begriff „eine wasserfreie Form" soll die Gegenwart von etwas Lösungsmittel, einschließlich Wasser, in der Kristallgitterstruktur nicht ausschließen. Lösungsmittel, einschließlich Wasser, kann auch außerhalb der Kristallgitterstruktur vorliegen.
Ein Merkmal der Erfindung ist eine kristalline Form einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Beschreibung zur Verwendung bei der medizinischen Therapie.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine kristalline Form einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Beschreibung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Die Verwendung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Beschreibung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Zusammenbringen einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; in einer für die topische Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; in einer für die nasale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; in einer für die vaginale oder rektale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen; in einer für eine Verabreichung durch Inhalation geeigneten Form, beispielsweise als feinteiliges Pulver, wie z.B. ein Trockenpulver oder ein flüssiges Aerosol; in einer für die sublinguale oder bukkale Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder in einer für die parenterale Verwendung geeigneten Form (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Verwendung oder Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, vorliegen.
Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
Die Menge der kristallinen Form einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Beschreibung, die man mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigt, hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg ab.
So enthält beispielsweise eine zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmte Form im allgemeinen beispielsweise 0,001 mg bis 50 mg Wirkstoff in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoff(en), die von etwa 10 bis etwa 99,9999 Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung variieren kann.
Die Erfindung beinhaltet auch die Verwendung der erfindungsgemäßen kristallinen Verbindung gemäß obiger Beschreibung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei:

(i) der Behandlung von Dyslipidämie;
(ii) der Behandlung von Diabetes mellitus Typ II;
(iii) der Behandlung von Hyperglykämie;
(iv) der Behandlung von Hyperinsulinämie;
(v) der Behandlung von Hyperlipidämie;
(vi) der Behandlung von arterieller Hypertonie und/oder
(vii) der Behandlung von abdominaler Adipositas.

Die Erfindung beinhaltet außerdem ein Verfahren zur Hervorrufung einer Wirkung gemäß obiger Definition oder zur Behandlung einer Krankheit oder Störung gemäß obiger Definition, bei dem man einem Warmblüter, vorzugsweise einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Beschreibung verabreicht.
Die Größe der Dosis einer kristallinen Form einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlich gemäß an sich gut bekannter medizinischer Prinzipien nach der Art und Schwere des medizinischen Zustands, dem Alter und dem Geschlecht des behandelten Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg variieren.
Bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei etwa 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Eine kristalline Form der Verbindung der Formel I kann als alleinige Therapie oder in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln wie einem Antidiabetikum, einem Antihypertonikum, einem Diuretikum oder einem Antihyperlipidämikum, verabreicht werden.
Gemäß dem nachstehenden Beispiel bzw. den nachstehenden Beispielen hergestellte kristalline Formen zeigten im wesentlichen die gleichen Röntgenpulverdiffraktogramme und/oder DSC-Thermogramme. Beim Vergleich der relevanten Diffraktogramme/Thermogramme (im Rahmen der Meßungenauigkeit) war klar, daß die gleiche kristalline Form gebildet worden war. DSC-Onsettemperaturen können im Bereich von ± 5°C (z.B. ± 2°C) und Abstandswerte für Röntgenpulverdiffraktogramme im Bereich von ± 5 in der letzten Dezimalstelle variieren.
Abkürzungen

EtOAc = Essigsäureethylester HPLC = Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie i-PrOAc = Essigsäureisopropylester NMP = n-Methyl-2-pyrrolidinon THF = Tetrahydrofuran

(S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
1) (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
a) Herstellung von 2-Ethoxyethansäureethylester
Eine Lösung von 2-Chloressigsäure (50 g, 529 mmol, 1,0 Äq.) in abolutem Ethanol (110 ml, 2,2 Vol. (wobei Vol. im folgenden Volumenäquivalent bedeutet) wurde zu einer ethanolischen Lösung von Natriumethoxid (494 ml, 90 g, 1,32 mol, 2,5 Vol.) gegeben. Dabei wurde die Temperatur bei 15-25°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde die Temperatur auf 50°C erhöht. Nach Erreichen eines Umsatzes >95% wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Dann wurde HCl (g) eingeleitet, bis der pH-Wert der Mischung < 1 war. Bei einem Umsatz von >95% wurde die Aufschlämmung auf 15°C abgekühlt und mit Natriumethoxidlösung (ungefähr 5-20% der anfangs zugegebenen Menge) bis pH 5-7 neutralisiert. Danach wurde die Aufschlämmung auf 5°C abgekühlt und mit Essigsäureethylester (150 ml, 3 Vol.) versetzt. Dann wurde das bei der Reaktion angefallene Natriumchlorid abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Dann wurde die Lösung eingedampft. Es verblieben maximal 20 Gew.-% Ethanol.
Die Gesamtausbeute der Untertitelverbindung belief sich auf 58% des theoretischen Werts (Verlust trat beim Eindampfen auf). Die chemische Reinheit war >99%.
b) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäureethylester
4-Methoxybenzaldehyd (100 g, 734 mmol, 1,0 Äq.) und 2-Ethoxyethansäureethylester (116 g, 881 mmol, 1,2 Äq.) wurden unter Stickstoffatmosphäre in THF (600 ml, 6 Vol.) gelöst. Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wurde unter Einhaltung einer Temperatur < -10°C langsam mit einer Lösung von Kaliumtert.-butoxid (98,8 g, 880 mmol, 1,2 Äq.) in THF (704 ml, 7,1 Vol. entsprechend Kalium-tert.-butoxid) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur von -15°C bis -10°C gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung mit Eisessig (53 g, 1,24 mol, 1,7 Äq.) versetzt, wobei die Temperatur bei < + 5°C gehalten wurde. Dann wurde das THF bis auf etwa 1/3 abgedampft. Danach wurde Toluol (824 ml, 8,24 Vol.) zugegeben und das restliche THF abgedampft. Die Toluolaufschlämmung wurde mit Wasser (200 ml, 2,0 Vol.) und Methansulfonsäure (50 ml, 0,5 Vol.) versetzt, was in der wäßrigen Schicht einen pH-Wert von 2-3 ergab. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die Toluolschicht wurde dann zur Entfernung des restlichen Wassers eingedampft. Die toluolische Lösung wurde mit Methansulfonsäure (2,11 g, 22 mmol, 0,03 Äq.) versetzt. Die toluolische Lösung wurde unter Anschluß einer Dean-Stark-Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, bis vollständiger Umsatz erreicht wurde. Dann wurde die Lösung auf 25°C abgekühlt und mit in Wasser (15 ml) verdünntem Natriumhydroxid (aq., 48%ig) (1,83 g, 22 mmol, 0,03 Äq.) gewaschen.
Die Gesamtausbeute der Untertitelverbindung belief sich auf ungefähr 52% des theoretischen Werts.
c) Herstellung von 2-Ethoxy-4-(4-methoxyphenyl)propensäure
NaOH (aq., 48%ig) (122 g, 1,46 mol, 2,0 Äq.), Wasser (244 ml, 2,44 Vol.) und EtOH (90 ml, 0,9 Vol.) wurden zu der toluolischen Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäureethylester (ungefähr 96 g, 382 mmol, 0,52 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt und gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Toluolschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht dann mit Toluol (100 ml, 1 Vol.) gewaschen. Nach Trennung wurde die wäßrige Schicht auf + 5°C abgekühlt und mit konz. HCl (ungefähr 173 ml, 2,1 mol, 2,9 Äq.) angesäuert. Bei der Zugabe der Säure wurde die Temperatur < 10°C gehalten. Die saure wäßrige Aufschlämmung wurde mit EtOAc (100 ml, 1 Vol.) versetzt. Nach Extraktion wurden die Phasen getrennt. Die EtOAc-Lösung wurde eingedampft und mit Toluol (288 ml, 3 Vol.) versetzt.
Die toluolische Lösung wurde mit 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure beimpft und auf 0°C abgekühlt. Nach Kristallisation wurde die Substanz filtriert. Die feuchte Substanz wurde ohne Trocknung im nächsten Schritt verwendet.
Die Gesamtausbeute der Untertitelverbindung belief sich auf 42% des theoretischen Werts für Schritt b) und c) zusammen. Die chemische Reinheit betrug 99,7%.
d) Herstellung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure
Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propensäure (100 g, 450 mmol, 1,0 Äq.) in Ethanol (800 ml, 8 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Palladium auf Kohle (5%, 60% wasserfeucht) (13,2 g, 0,26 g Pd, 2,4 mmol Pd, 0,0054 Äq.) versetzt. Dann wurde der Behälter mit Wasserstoff bis zu einem Gesamtdruck von 4 bar beaufschlagt. Die Hydrierung wurde fortgesetzt, bis vollständiger Umsatz erreicht war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Ethanol unter Vakuum abgezogen. Danach wurde Toluol (500 ml, 5 Vol.) zugegeben und dann abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (500 ml, 5 Vol.) gelöst und auf ein Volumen von 260 ml eingedampft. Die Lösung wurde auf 50°C erhitzt und mit Isooctan (800 ml, 8 Vol.) versetzt. Nach Abkühlen auf 35°C wurde die Lösung mit 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure beimpft. Die Temperatur wurde 30 min bei 35°C gehalten. Die dünne Aufschlämmung wurde dann mit 10°C/Stunde auf + 5°C abgekühlt, wonach diese Temperatur über Nacht gehalten wurde. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und mit Isooctan (220 ml, 2,2 Vol.) gewaschen. Die Kristalle wurden unter Vakuum bei 30°C getrocknet.
Die Ausbeute der Untertitelverbindung belief sich auf 88% des theoretischen Werts. Die chemische Reinheit betrug 99,8%.
e) Herstellung von (1S)-1-(1-Naphthyl)-1-ethanaminium(2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoat
Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure (100 g, 446 mmol, 1,0 Äq.) in i-PrOAc (2000 ml, 20 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0-5°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit (S)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (45,8 g, 268 mmol, 0,6 Äq.) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde zur Auflösung aller Teilchen auf 75-80°C erhitzt, was eine Lösung ergab. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(S)-1-(1-Naphthyl)ethylaminsalz beimpft. Das gewünschte diastereomere Salz wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden mit i-PrOAc gewaschen.
Das erhaltene (2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(1S)-1-(1-Naphthyl)ethylaminsalz (67 g, 169 mmol, 1,0 Äq.) wurde durch Erhitzen auf 75-80°C in i-PrOAc (1340 ml, 20 Vol.) gelöst. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit i-PrOAc gewaschen und bei 40°C unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Die Gesamtausbeute über die beiden Kristallisationsschritte belief sich auf % des theoretischen Werts. Die chemische Reinheit war > 99%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) betrug 97,8%.
f) Herstellung von (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure
(2S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure-(1S)-1-(1-Naphthyl)ethylaminsalz (100 g, 253 mmol, 1,0 Äq.) wurde in Toluol suspendiert. Die Mischung wurde dann mit NaOH (11, 1 g, 278 mmol, 1, 1 Äq.) in Wasser (280 ml, 5 Vol. ) behandelt. Die obere toluolische Schicht, die das chirale Amin enthielt, wurde abgetrennt. Die untere wäßrige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Toluol (280 ml, 5 Vol.) gewaschen. Die untere wäßrige Schicht wurde mit 37%igem HCl (30 g, 304 mmol, 1,2 Äq.) auf pH 1 angesäuert. Die (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure enthaltende wäßrige Lösung wurde mit zwei Portionen EtOAc (280 ml, 5 Vol.) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit einer Portion Wasser (280 ml, 5 Vol.) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch NMP ersetzt.
Die Lösung von (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propansäure (ungefähr 56,6 g, 253 mmol, 1,0 Äq.) in NMP (680 ml, 12 Vol.) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit NaOH (Perlen) (45,5 g, 1,14 mol, 4,5 Äq.) und Octanthiol (129 g, 154 ml, 884 mmol, 3,5 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 120°C erhitzt und bei 115-125°C gehalten, bis die Umsetzung laut HPLC vollständig war.
Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C abgekühlt und mit Wasser gequencht. Dann wurde der pH-Wert mit konz. HCl auf 2-3 eingestellt. Die Temperatur wurde bei 60-70°C gehalten. Es bildeten sich zwei Schichten, von denen die obere Schicht hauptsächlich Octanthiol und den (bei der Reaktion angefallenen) entsprechenden Methylether enthielt. Die Schichten wurden getrennt, wonach die Wasser und NMP enthaltende Schicht unter Vakuum bei 80-100°C Innentemperatur auf 3-4 Volumina eingeengt wurde.
Der Rückstand wurde mit einem H₂O/EtOAc-Gemisch extrahiert. Danach wurde die EtOAc-Lösung 3mal mit 15%iger NaCl-Lösung gewaschen.
Der nach Abdampfen des EtOAc verbleibende Rückstand wurde direkt im nächsten Schritt verwendet oder konnte auch aus Toluol kristallisiert werden, was einen weißen Feststoff lieferte.
Die Ausbeute betrug mit Kristallisation 52% und nur mit Eindampfen 90%. Die chemische Reinheit betrug 99,8. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) betrug 97,8%.
g) Herstellung von (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
(S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure (874 g, 4,16 mol, 1,0 Äq.) wurde in EtOAc (1250 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Ethanol (3000 ml) und HCl (37%ig, aq.) (40 ml, 0,48 mol, 0,12 Äq.) versetzt. Die Lösung wurde bis zum Sieden (etwa 72°C) erhitzt, wonach Wasser/EtOAc/EtOH abdestilliert wurden. Nach Zugabe einer weiteren Portion EtOH (2000 ml) wurden weitere 2000 ml abdestilliert. Diese Verfahrensweise wurde noch einmal wiederholt. An diesem Punkt war ein Umsatz von ungefähr 95% erreicht. Danach wurde EtOH (99,5%ig, 1000 ml) zugegeben und abgedampft. Dies wurde so lange wiederholt, bis ein Umsatz von > 97,5% erreicht war. Dann wurde die Lösung unter Vakuum auf ein Volumen von 1700-2000 ml eingeengt und dann auf 20°C abgekühlt.
Die (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester enthaltende EtOAc-Lösung wurde dann unter kräftigem Rühren langsam (30-40 min) mit einer Lösung von NaHCO₃ (7 gew.-%ig, 3500 ml) versetzt. Nach wenigen Minuten trat Kristallisation ein. Nach der Zugabe wurde die Aufschlämmung auf 0-5°C abgekühlt und dann mindestens eine Stunde bei 0-5°C gerührt. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute belief sich auf etwa 93%. Die chemische Reinheit war > 99%. Der Enantiomerenüberschuß (e.e.) war > 97,8%.
2) 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat
2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol (356 g, 2,58 mol, 1,0 Äq.) wurde in Methylenchlorid (3500 ml) und Triethylamin (653 g, 6,44 mol, 2,5 Äq.) gelöst. Nach Abkühlen der Mischung auf -20°C wurde Methansulfonylchlorid (657 g, 5,74 mol, 2,2 Äq.) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -25°C und -15°C gehalten wurde. Bei einem Umsatz von mehr als 95% wurden die bei der Reaktion angefallenen Salze abfiltriert und mit Methylenchlorid (600 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde zuerst mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (700 ml) bei 20°C und dann mit Wasser (700 ml) gewaschen. Das Methylenchlorid wurde abgedampft und durch Acetonitril ersetzt. Die Acetonitrillösung wurde dann im nächsten Schritt verwendet.
3) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester
(S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (325 g, 1,34 mol, 1,0 Äq.) wurde in Acetonitril (2600 ml) gelöst. Nachdem sich eine homogene Lösung gebildet hatte, wurden Kaliumcarbonat (560 g, 4,05 mol, 3,0 Äq.) und Magnesiumsulfat (110 g, (0,2 g/g K₂CO₃)) zugegeben. Dann wurde die Acetonitrillösung von 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (Gesamtvolumen ca. 2050 ml (0,3 g/ml, 2,21 mol, 1,65 Äq.)) in das Reaktionsgefäß gegeben und die Mischung unter kräftigem Rühren 24 Stunden bei Rückfluß (82°C) reagieren gelassen wobei das Volumen durch portionsweise Zugabe von Acetonitril konstant gehalten wurde. Nach Erreichen eines Umsatzes >98% wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt. Die verbleibenden Salze wurden abfiltriert und mit Acetonitril (800 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann im nächsten Schritt verwendet.
4) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
Das Öl von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester (723 g (quantitative Analyse 71,2%, 1,18 mol, 1,0 Äq.) wurde mit Tetrahydrofuran (THF) (3900 ml) versetzt. Nachdem sich eine homogene Lösung gebildet hatte, wurde Wasser (900 ml) zugegeben. Dann wurde die Mischung auf +10°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 1 Stunde mit Lithiumhydroxidlösung (390 ml, 4 M, 1,32 Äq.) versetzt.
Danach wurde die Temperatur auf + 30°C erhöht und die Reaktion bei dieser Temperatur 2-3 Stunden fortschreiten gelassen. Bei einem Umsatz >99% wurde die Reaktion gestoppt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (EtOAc) (500 ml) versetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde etwa 30 Minuten gerührt, wonach das THF abgedampft wurde. Nachdem etwa 80-90% des THF verdampft waren, wurde Wasser (1900 ml) zugegeben. Dann wurde weiter eingedampft, bis in der Mischung kein THF mehr verblieb. Die alkalische wäßrige Lösung wurde dann mit EtOAc (1000 ml, 2 × 1250 ml und 950 ml) gewaschen. Dann wurde der pH-Wert der wäßrigen Lösung von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure mit HCl (aq) (550 ml, 3,0 M) auf 2,0-2,5 eingestellt. Nach Zugabe von EtOAc (2500 ml) wurden die Phasen getrennt. Dann wurde die Essigsäureethylester-Lösung von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure mit Wasser (700 ml) gewaschen und nach Trennung bis zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wurde dann in der folgenden Kristallisation verwendet.
Kristallisation von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
Die Rohsubstanz aus 3 Chargen von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure (Gesamtgewicht 1871 g, 1262 g Verbindung, 3,09 mol, 1,0 Äq.) mit EtOAc (500 ml) wurde bei 50°C in Toluol (5000 ml) gelöst. Nachdem eine klare Lösung erhalten worden war, wurde die Lösung zur Verringerung der vorhandenen Menge an EtOAc eingedampft. Vor dem Eindampfen betrug das Volumen 6750 ml. Dann wurde eine weitere Portion Toluol (2500 ml) zugegeben, wobei das Volumen nach der Zugabe 7750 ml betrug, und das Eindampfen fortgesetzt. Dann wurde die Lösung mit einer dritten Portion Toluol (2500 ml) versetzt, wobei das Volumen vor der Zugabe 6300 ml und nach der Zugabe 8800 ml betrug. Das Eindampfen wurde fortgesetzt, bis sich eine opake Lösung mit einem Volumen von 8200 ml gebildet hatte. Die auf 40°C erwärmte Lösung wurde dann mit Isooctan (1000 ml) versetzt. Die Kristallisation wurde durch Beimpfen bei 40°C initiiert. Die Mischung wurde kräftig gerührt, bis sich eine Aufschlämmung gebildet hatte. Dann wurde die Rührgeschwindigkeit herabgesetzt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht kristallisieren gelassen und dann abfiltriert und mit Toluol/Isooctan 5:1 (1800 ml) gewaschen. Dann wurden die Kristalle unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet.
Umkristallisation von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
(S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure (1040 g (quantitative Analyse 96,4%), 2,45 mol, 1,0 Äq.) wurde bei einer Temperatur von 60°C in Toluol gelöst. Nachdem eine klare Lösung erhalten worden war, wurde die Lösung mit Isooctan (1720 ml) versetzt. Dann wurde die Lösung über Kieselgel 60 filtriert. Dann wurde die Lösung von 50°C auf 45°C abgekühlt; bei dieser Temperatur trat Kristallisation ein. Die Aufschlämmung wurde auf 20°C abgekühlt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und mit Toluol/Isooctan 5:1 (1500 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet.
Schmelzpunktbestimmung
Die Differentialkalorimetrie (DSC) wurde auf einem Mettler DSC820 Instrument nach Standardmethoden durchgeführt, wie beispielsweise gemäß G. W. Höhne et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.
Die DSC der wasserfreien Form zeigte eine Endotherme mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 87°C (etwa 102 J/g).
Bestimmung der Röntgenpulverdiffraktogramme
Röntgenpulverdiffraktogramme (XRPD) wurden auf einem Siemens D5000 Röntgendiffraktometer und/oder einem Philips X'Pert MPD Röntgendiffraktometer bestimmt. Die XRPD wurde an Proben vorgenommen, die nach Standardmethoden vorbereitet worden waren, beispielsweise gemäß C. Giacovazzo et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; R. Jenkins und R. L. Snyder (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; C. W. Bunn (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; oder H. P. Klug & L. E. Alexander (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.
Röntgenpulverdiffraktogramme einer typischen Probe einer wasserfreien kristallinen Form einer Verbindung der Formel I ist in 1 dargestellt.
Die Kristalle einer wasserfreien Form wurden mittels XRPD analysiert, und die Ergebnisse sind tabellarisch in Tabelle 1 unten aufgeführt (wobei RI für relative Intensität steht) und in 1 dargestellt. Das Diffraktogramm wurde mit variablen Spalten und ohne internen Standard aufgenommen. Die Intensitäten basieren auf den bei einer Messung mit variablen Spalten ohne Hintergrundsubtraktion beobachteten Intensitäten. Da die relativen Intensitäten weniger zuverlässig sind, werden anstelle numerischer Werte die folgenden Definitionen verwendet:

Einige zusätzliche schwache oder sehr schwache Peaks, die im Diffraktogramm gefunden wurden, sind aus Tabelle 1 weggelassen worden.
Tabelle 1
Es versteht sich, daß die d-Werte der Röntgenpulverdiffraktogramme von einem Instrument zu einem anderen leicht variieren können und die angegebenen Werte daher nicht als Absolutwerte zu verstehen sind. Es ist durchaus anzunehmen, daß es sich bei einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I um die hier beschriebene handelt, wenn die d-Werte innerhalb von ± 5 in der letzten Dezimalstelle variieren, insbesondere, wenn sie innerhalb von ± 2 in der letzten Dezimalstelle variieren.
Bestimmung eines Einkristallröntgendiffraktogramms
Aus Einkristall-Röntgendaten der wasserfreien Form wurde eine Elementarzelle bestimmt. Diese war orthorhombisch mit P2₁2₁2₁-Symmetrie, Z=4, und den folgenden Abmessungen: a=5,762 Å, b = 14, 426 Å, c = 24, 785 Å, α = β = γ = 90° und V = 2060,2 Å³.

Claims

Kristalline Form der Verbindung (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure gemäß nachstehender Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit spezifischen Peaks mit hoher relativer Intensität bei 6,2, 4,47 und 4,15 Å aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, die weitgehend oder im wesentlichen lösungsmittelfrei ist.
Kristalline Form nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Schmelzpunkt zwischen 82 und 92°C aufweist.
Kristalline Form nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm mit zusätzlichen spezifischen Peaks mit niedrigerer relativer Intensität als die ersten Peaks bei 4,69, 3,64, 3,60 und 3,45 Å aufweist.
Kristalline Form einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine kristalline Form einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Verwendung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die mit reduzierter Insulinempfindlichkeit assoziiert sind.
Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen.
Verwendung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Dyslipidämie, Diabetes mellitus Typ II, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, arterieller Hypertonie und/oder abdominaler Adipositas.
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man eine Verbindung der Formel I kristallisiert.