SK7652002A3

SK7652002A3 - Crystalline form of (s)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid

Info

Publication number: SK7652002A3
Application number: SK765-2002A
Authority: SK
Inventors: Maria Boije; Karol Horvath; Tord Inghardt
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-11-06
Also published as: MXPA02005327A; JP2003515582A; ES2215769T3; IL149577A0; TR200401333T4; AR029412A1; BR0016131A; DE60008921D1; CN1409701A; RU2002113450A; HUP0203444A3; EE200200278A; ATE261431T1; PT1237855E; KR20030029040A; EP1237855B1; DE60008921T2; PL357118A1; HUP0203444A2; AU773777B2

Description

Kryštalická forma (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka novej kryštalickej formy (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu ako aj spôsobov liečenia metabolických chorobných stavov, najmä stavov, ktoré sú spojené so syndrómom rezistencie na inzulín.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka kryštalickej formy zlúčeniny (S)-2-etoxy-3-[4-(2{4-metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny, ktorá je znázornená nižšie uvedeným vzorcom I

OH alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jej solvátov. Predložený vynález sa tiež týka spôsobov liečenia jednej alebo viacerých metabolických chorobných stavov, predovšetkým takých, ktoré sú spojené so syndrómom rezistencie na inzulín a použitia kryštalickej formy zlúčeniny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, na výrobu lieku na terapeutické použitie pri jednom alebo viacerých z uvedených metabolických ochorení.

Vynález sa ešte ďalej týka farmaceutických kompozícií, ktoré ako účinnú zložku obsahujú kryštalickú formu zlúčeniny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvát, ako aj spôsobov výroby kryštalickej formy zlúčeniny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu.

-2Pri príprave liekových kompozícii je dôležité, aby lieková látka bola vo forme, v ktorej sa s ňou môže pohodlne manipulovať a spracovávať. Toto je dôležité nielen z toho hľadiska, aby sa dosiahol komerčne realizovateľný výrobný proces, ale taktiež z hľadiska následnej výroby farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zlúčeninu.

Chemická stabilita, stabilita pevného stavu a skladovateľnosť účinných zložiek sú taktiež veľmi dôležitými faktormi. Lieková látka a kompozície, ktoré ju obsahujú, by mali byť schopné byť účinne skladované počas značného časového obdobia, bez toho aby vykazovali signifikantnú zmenu fyzikálno-chemických charakteristík účinných zložiek (napríklad pokiaľ ide o chemické zloženie, špecifickú hmotnosť, hygroskopickosť a rozpustnosť).

Okrem toho je taktiež dôležité, aby boli schopné poskytnúť liek vo forme, ktorá je chemicky čo najčistejšia.

Amorfné materiály môžu z tohto pohľadu predstavovať významné problémy. Napríklad, s takýmito materiálmi sa typicky oveľa ťažšie manipuluje a ťažšie sa upravujú než ako kryštalický materiál, poskytujú neistú rozpustnosť a často sa zistí, že sú nestabilné a chemicky znečistené.

Odborník skúsený v odbore si bude vedomý toho, že ak sa liek dá ľahko získať v stabilnej kryštalickej forme, môžu sa tým vyriešiť vyššie uvedené problémy.

Pri výrobe komerčne realizovateľných a farmaceutický prijateľných liekových kompozícií je teda potrebné, všade kde je to možné, poskytnúť liek v skutočne kryštalickej, a stabilnej, forme.

Je však potrebné si uvedomiť, že tento cieľ sa nedá vždy dosiahnuť. V skutočnosti väčšinou nie je možné zo samotnej molekulovej štruktúry predpokladať aké budú kryštalické vlastnosti zlúčeniny a toto sa môže zvyčajne stanoviť až empiricky.

Vyššie uvedená zlúčenina je určená na terapeutické použitie pri syndróme rezistencie na inzulín (Insulin Resistance Syndróme, IRS), ktorý sa vzťahuje na celý rad prejavov, vrátane rezistencie na inzulín so sprievodnou hyperinzulinémiou, možným diabetes mellitus typu 2, arteriálnou hypertenziou, centrálnou

-3(viscerálnou) obezitou, dyslipidémiou pozorovanou ako narušené hladiny lipoproteínov, typicky charakterizované zvýšenými koncentráciami VLDL (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou, very low density lipoproteins) a zníženými koncentráciami HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou, high density lipoproteins) a zníženou fibrinolýzou.

)

Pred nedávnom uskutočnené epidemiologické štúdie preukázali, že jednotlivci s rezistenciou na inzulín sú vystavení značne zvýšenému riziku kardiovaskulárnych ochorení a úmrtnosti, zvlášť často utrpia infarkt myokardu a mŕtvicu. Pri diabetes mellitus typu 2 stavy súvisiace s aterosklerózou spôsobujú až do 80 % všetkých úmrtí.

V klinickej medicíne existuje uvedomenie si potreby zvýšiť senzitivitu na inzulín u pacientov trpiacich IRS a teda zlepšiť dyslipidémiu, ktorá sa pokladá za príčinu intenzívneho progresu aterosklerózy. Avšak, v súčasnosti toto nie je vo všeobecnosti dobre definované ochorenie.

Predložený vynález sa týka kryštalickej pevnej formy zlúčeniny vzorca I. Významné výhody sa môžu prejaviť, ak sa zlúčenina vzorca I môže izolovať v kryštalickej forme, napríklad pri výrobe zlúčeniny s čistotou a rovnorodosťou, ktorá sa požaduje pri zvyčajnom procese schválenia, a pre jednoduchý a rovnomerný prípravok.

Izolovali sme zlúčeninu vzorca I v kryštalickej pevnej forme. Príslušná izolovaná kryštalická forma je vo forme, ktorá v podstate alebo v zásade neobsahuje rozpúšťadlo (v ďalšom tiež označovaná ako bezvodá forma). Alternatívne sa môže pripraviť solvátovaná forma, napríklad hydrátovaná forma.

Význačnou charakteristickým predmetom podľa predloženého vynálezu je kryštalická forma zlúčeniny vzorca .1, alebo jej solvát. Alternatívnym význačným charakteristickým predmetom podľa predloženého vynálezu je kryštalická forma farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny vzorca I, alebo jej solvát.

Použitie výrazu solvátovaný zahrňuje tiež hydrátovaný. Pod použitím výrazu kryštalická forma sa rozumie každá a všetky možné kryštalické formy zlúčeniny vzorca I, výhodne bezvodá forma.

-4Kryštalická forma zlúčeniny vzorca I sa môže definovať uvedením jej teploty topenia, práškového rôntgenového difraktogramu a rontgenových dát príslušných kryštálov.

Teplota topenia kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I vo všeobecnosti závisí od stupňa čistoty a môže sa stanoviť s použitím konvenčných postupov, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe, ako napríklad, pomocou diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC). Bezvodá forma má typicky teplotu topenia, ktorá je v rozsahu od 82 do 92 °C, napríklad asi 85 až 89 °C.

Bezvodá forma má práškový rôntgenový difraktogram obsahujúci špecifické piky s vysokou intenzitou pri 6,2, 4,47 a 4,15 Ĺ. Ďalšie špecifické piky s nižšou relatívnou intenzitou k prvým pikom sú pri 4,69, 3,64, 3,60 a 3,45 A.

Kryštalická forme zlúčeniny vzorca I sa_: môže získať z nekryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, pomocou kryštalizácie z vhodného rozpúšťadla (ktoré zahrňuje organické rozpúšťadlá, vodné roztoky a ich zmesi), ako je napríklad toluén a etylacetát, alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes etanol/voda, izopropanol/voda alebo toluén/izooktán. Na iniciáciu kryštalizácie môže byť potrebné naočkovanie s kryštalickou zlúčeninou vzorca I. Kryštalizácia zlúčeniny z vhodného rozpúšťadlového systému sa môže dosiahnuť dosiahnutím presýtenia, napríklad, ochladením, odparením rozpúšťadla a/alebo pridaním anti-rozpúšťadla (rozpúšťadla, v ktorom je zlúčenina vzorca I slabo rozpustná, príklady vhodných anti-rozpúšťadiel zahrňujú heptán alebo izooktán). Kryštalizačné teploty a časy budú varírovať v závislosti od koncentrácie zlúčeniny vzorca I v roztoku, použitého rozpúšťadlového systému a od použitého spôsobu kryštalizácie.

Kryštalická forma zlúčeniny vzorca I sa môže izolovať s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe, ako napríklad pomocou dekantácie, filtrácie alebo centrifúgovania. Podobne sa kryštalická forma môže vysušiť s použitím dobre známych postupov.

Prípadný krok (kroky) rekryštalizácie sa môže uskutočniť s použitím rovnakých alebo rozdielnych rozpúšťadlových systémov na redukciu ďalších nečistôt, ako sú amorfné materiály, chemické nečistoty, alebo na konvertovanie kryštalickej formy na solvátovanú/hydrátovanú formu alebo na bezvodú formu.

-5Výhodne sa kryštalizácia uskutočňuje priamo z reakčného roztoku.

Alternatívne sa kryštalizácia uskutočňuje z následného roztoku.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, ktorý zahrňuje kryštalizáciu zlúčeniny vzorca I.

Pri použití výrazu bezvodá forma, nevylučujeme prítomnosť nejakého rozpúšťadla, vrátane vody, vo vnútri štruktúry kryštálovej mriežky. Rozpúšťadlo, vrátane vody, môže byť taktiež prítomné mimo štruktúry kryštálovej mriežky.

Ešte ďalej sa tento vynález týka kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, opísanej vyššie, na použitie v lekárskej terapii.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje kryštalickú formu zlúčeniny vzorca I, opísanej vyššie, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Použitie kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, opísanej vyššie, v prípravku farmaceutickej kompozície sa uskutočňuje spojením kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na orálne použitie, ako napríklad tablety, kapsule, vodného alebo olejového roztoku, suspenzie alebo emulzie; na topické použitie, ako napríklad krém, masť, gél alebo vodný alebo olejový roztok alebo suspenzia; na názálne použitie, ako napríklad šnupací prášok, nazálny sprej alebo nazálne kvapky; na vaginálne alebo rektálne použitie, ako napríklad čípok; na podávanie inhaláciou, napríklad ako jemne rozomletý prášok ako je suchý prášok, mikrokryštalická forma alebo kvapalný aerosól; na subliguálne alebo bukálne použitie, ako napríklad tableta alebo kapsula; alebo na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intravaskulárneho použitia alebo infúzie), ako napríklad sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie.

Vo Všeobecnosti sa vyššie uvedené kompozície môžu pripraviť konvenčným spôsobom, s použitím konvenčných pomocných látok.

Množstvo kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, opísanej vyššie, ktorá sa kombinuje s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, pričom sa pripraví

-6jednotková dávková forma, bude nutne varírovať v závislosti od liečeného hostiteľa a od príslušného spôsobu podávania.

Napríklad, prípravok určený na orálne podávanie pre človeka bude vo všeobecnosti obsahovať napríklad od 0,001 mg do 50 mg účinnej zložky zmiešanej s vhodným a primeraným množstvom pomocnej látky (pomocných látok), ktoré môžu varírovať od približne 10 do asi 99,9999 percent hmotnostných, celkovej hmotnosti kompozície.

Predložený vynález sa taktiež týka použitia kryštalickej zlúčeniny podľa vynálezu, opísanej vyššie, na výrobu liečiva na použitie pri:

(i) liečení dyslipidémie;

(ii) liečení diabetes mellitus typu 2;

(iii) liečení hyperglykémie;

(iv) liečení hyperinzulinémie;

(v) liečení hyperlipidémie;

(vi) liečení arteriálnej hypertenzie; a/alebo (vii) liečení abdominálnej obezity.

Predložený vynález sa týka tiež spôsobu výroby produkovania účinku, definovaného vyššie, alebo liečenia ochorenia alebo poruchy, ako je definované vyššie, ktoré zahrňuje podávanie teplokrvným živočíchom, výhodne človeku, ktorý potrebuje takúto liečbu, účinného množstva kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, opísanej vyššie.

Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účely kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I budú pochopiteľne varírovať v závislosti od povahy a závažnosti zdravotného stavu, veku a pohlavia zvieraťa alebo pacienta, ktorý sa liečiť, a spôsobu podávania, v súlade s princípmi, ktoré sú v medicíne dobre známe.

-7Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickom liečení človeka predstavujú 0,001 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Kryštalická forma zlúčeniny vzorca I sa môže podávať ako samostatná terapia alebo sa môže podávať spoločne s ďalšími farmakologicky účinnými látkami, ako sú anti-diabetické, anti-hypertenzívne, diuretické alebo antihyperlipidemické činidlá.

Kryštalické formy pripravené podľa príkladu (príkladov) uvedených nižšie vykazujú v zásade rovnaké práškové rontgenové difraktogramy a/alebo DSC termogramy. Pri porovnaní príslušných difraktogramov/termogramov (s prípustnou experimentálnou chybou) je zrejmé, že sa pripravila rovnaká kryštalická forma. Počiatočné teploty DSC môžu varírovať v rozsahu ± 5 °C (napríklad ± 2 °C) ä hodnoty intervalov práškového róntgenového difraktogramu môžu varírovať v rozsahu ± 5 na poslednom desatinnom mieste.

Skratky

EtOAc = etylacetát

HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia i-PrOAc = izopropylacetát

NMP = N-metyl-2-pyrolidinón

THF = tetrahydrofurán

Príklady uskutočnenia vynálezu

Syntéza (S)-2-etoxy-3-[4-(2-(4-metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny

1) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej

a) Príprava etylesteru kyseliny 2-etoxyetánovej

Roztok kyseliny 2-chlóroctovej (50 g, 529 mmol, 1,0 ekv.) v absolútnom etanole (110 ml, 2,2 obj. (pričom obj. v ďalšom znamená ekvivalent objemu) sa nadávkoval do etanolového roztoku etoxidu sodného (494 ml, 90 g, 1,32 mol, 2,5 obj.). Teplota sa v priebehu dávkovania udržiavala na 15 až 25 °C. Po ukončení dávkovania sa teplota zvýšila na 50 °C. Reakčná zmes sa ochladila na 15 °C, keď sa dosiahla > 95 % konverzia. Potom sa pridával HCI (g), až pokým hodnota pH zmesi bola < 1. Keď sa dosiahla konverzia > 95 %, suspenzia sa ochladila na teplotu 15 °C a neutralizovala sa na pH 5 až 7 s roztokom etoxidu sodného (približne 5 až 20 % počiatočného dávkovaného množstva). Po neutralizácii sa suspenzia ochladila na teplotu 5 °C a pridal sa etylacetát (150 ml, 3 obj.). Chlorid sodný, vytvorený počas reakcie, sa potom odfiltroval a premyl sa s etylacetátom. Následne sa roztok odparil. Maximálny zostatok etanolu predstavoval 20 % hmotnostných.

Celkový výťažok zlúčeniny uvedenej v podnázve predstavoval 58 % z teórie (strata bola pri odparení). Chemická čistota bola > 99 %.

b) Príprava etylesteru kyseliny 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propénovej

4-Metoxybenzaldehyd (100 g, 734 mmol, 1,0 ekv.) a etyiester kyseliny 2extoxyetánovej (116 g, 881 mmol, 1,2 ekv.) sa rozpustili v THF (600 ml, 6 obj.) pod atmosférou dusíka. Roztok sa ochladil na teplotu - 20 °C. K výslednému roztoku sa pomaly pridal roztok ferc-butoxidu draselného (98,8 g, 880 mmol, 1,2 ekv.) v THF (704 ml; 7,1 obj. zodpovedajúco k terc-butoxidu draselnému), pričom sa teplota udržiavala na < -10 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala počas jednej hodiny pri teplote -15 °C až - 10 °C. K suspenzii sa potom pridala ľadová kyselina octová (53 g, 1,24 mol, 1,7 ekv.), pričom sa teplota udržiavala na < +5 °C. Následne sa THF odparilo až na zostatok asi 1/3. Pridal sa toluén (824 ml, 8,24 obj.) a zvyšok THF sa odparil. K toluénovej suspenzii sa pridala voda (200 ml, 2 obj.) a kyselina metánsulfónová (50 ml, 0,5 obj.), čím sa dosiahla hodnota pH vo vodnej vrstve 2 až 3. Vodná vrstva sa oddelila. Toluénová vrstva sa potom odparila, čím sa odstránila zostávajúca voda. Ktoluénovému roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (2,11 g, 22 mmol, 0,03 ekv.). Toluénový roztok sa refluxoval v Dean-Starkovom zariadení, pripojenom až po dosiahnutie úplnej konverzie. Roztok sa ochladil na teplotu 25 °C. Roztok sa potom premyl

-9s hydroxidom sodným (vodný, 48%) (1,83 g, 22 mmol, 0,03 ekv.) zriedenom vo vode (15 ml).

Celkový výťažok zlúčeniny uvedenej v podnázve predstavoval približne 52 % teórie.

¹ ' f

c) Príprava kyseliny 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propénovej

NaOH (vodný, 48 %) (122 g, 1,46 mol; 2,0 ekv.), voda (244 ml, 2,44 obj.) a EtOH (90 ml, 0,9 obj.) sa pridali k toluénovému roztoku etylesteru kyseliny 2-etoxy3-(4-metoxyfenyl)propénovej (približne 96 g, 382 mmol, 0,52 ekv.). Reakčná zmes

I sa zahriala na teplotu 50 °C a miešala sa až po dosiahnutie úplnej konverzie. Po ukončení reakcie sa toluénová vrstva oddelila a vodná vrstva sa potom premyla s toluénom (100 ml, 1 obj.). Po oddelení sa vodná vrstva ochladila na + 5 °C a okyslila sa s koncentrovanou HCI (približne 173 ml, 2,1 mol, 2,9 ekv.). Teplota sa počas pridávania kyseliny udržiavala na <10°C. Ku kyslej vodnej suspenzii sa pridal EtOAc (100 ml, 1 obj.). Po extrakcii sa fázy oddelili. Etylacetátový roztok sa odparil a pridal sa toluén (288 ml, 3 obj.).

Toluénový roztok sa naočkoval s kyselinou 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propénovou a ochladil sa na teplotu 0 °C. Po vykryštalizovaní sa materiál odfiltroval. Vlhká látka sa použila bez sušenia v nasledujúcom kroku.

Celkový výťažok zlúčeniny uvedenej v podnázve predstavoval 42 % teórie spolu pre krok b) a c). Chemická čistota bola 99,7 %.

d) Príprava kyseliny 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propánovej

Paládium na uhlíku (5 %, 60 % vodná vlhkosť) (13,2 g, 0,26 g Pd, 2,44 mmol Pd , 0,0054 ekv.) sa pridalo k roztoku kyseliny 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propénovej (100 g, 450 mmol, 1,0 ekv.) v etanole (800 ml, 8 obj.) pod atmosférou dusíka. Nádoba sa potom natlakoval s vodíkom na celkový tlak 4 bar. Hydrogenácia pokračovala až po dosiahnutie úplnej konverzie. Katalyzátor sa odfiltroval a etanol sa odparil vo vákuu. Pridal sa toluén (500 ml, 5 obj.) a potom sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (500 ml, 5 obj.) a odparil sa na objem 260 ml. Roztok sa zahrial na teplotu 50 °C a pridal sa izooktán (800 ml, 8 obj.). Roztok sa ochladil na teplotu 35 °C a potom sa naočkoval s kyselinou 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propánovou.

-10Teplota sa udržiavala na 35 °C počas 30 minút. Riedka suspenzia sa potom ochladila rýchlosťou 10 °C/hodinu na teplotu +5 °C, ktorá sa udržiavala cez noc.

Kryštály sa potom odfiltrovali a premyli sa s izooktánom (220 ml, 2,2 obj.) Kryštály sa vysušili vo vákuu pri teplote 30 °C.

Výťažok zlúčeniny uvedenej v podnázve predstavoval 88 % teórie. Chemická čistota bola 99,8 %.

e) Príprava (1S)-1-(1-naftyl)-1-etanamínium-(2S)-2-etoxy-3-(4metoxyfenyl)propanoátu

Roztok kyseliny 2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propiónovej (100 g, 446 mmol, 1,0 ekv.) v i-PrOAc (2000 ml, 20 obj.) sa miešal pri teplote 0 až 5 °C pod atmosférou dusíka. K výslednému roztoku sa pridal (S)-1(1-naftyl)etylamín (45,8 g, 268 mmol, 0,6 ekv.). Výsledná suspenzia sa zahrievala pri teplote 75 až 80 °C až do rozpustenia všetkých častíc, čím sa získal roztok. Roztok sa potom ochladil a naočkoval s (S)-1-(1-naftyl)etylamínovou soľou kyseliny (2S)-2-etoxy-3-(4metoxyfenyl)propánovou. Požadovaná diastereoizomérna soľ sa zachytila filtráciou. Kryštály sa premyli s i-PrOAc.

Získaná (S)-1-(1-naftyl)etylamínová soľ kyseliny (2S)-2-etoxy-3-(4metoxyfenyl)-propánovej (67 g, 169 mmol, 1,0 ekv.) sa rozpustila zahrievaním pri teplote 75 až 80 °C v i-PrOAc (1340 ml, 20 obj.). Získaný produkt sa zachytil filtráciou, premyl sa s i- PrOAc a vysušil sa vo vákuu pri teplote 40 °C do konštantnej hmotnosti.

Celkový výťažok cez dva kroky kryštalizácie predstavoval 74 % teórie Chemická čistota bola > 99 %. Enantiomérny exces (enantiomeric excess, e.e.) predstavoval 97,8 %.

f) Príprava kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (S)-1-(1-naftyl)etylamínová soľ kyseliny (2S)-2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl)propánovej (100 g, 253 mmol, 1,0 ekv.) sa suspendovala v toluéne. Zmes sa potom nechala reagovať s NaOH (11,1 g, 278 mmol, 1,1 ekv.) vo vode (280 ml, 5 obj.). Horná toluénová vrstva obsahujúca chirálny amín sa oddelila. Spodná vodná vrstva sa premyla s dvojnásobným podielmi toluénu (280 ml, 5 obj.). Spodná vodná

-11 vrstva sa okyslila na hodnotu pH = 1, s vodnou 37 %-nou HCI (30 g, 304 mmol,

1,2 ekv.). Vodný roztok obsahujúci kyselinu (S)-2-etoxy-3-(4metoxyfenyl)propánovú sa extrahovala s dvomi podielmi EtOAc (280 ml, 5 obj.)

Spojené EtOAc extrakty sa potom premyli s jedným podielom vody (280 ml, 5 obj.).

Rozpúšťadlo sa nahradilo s NMP pri zníženom tlaku.

I ¹

NaOH (perličky) (45,5 g, 1,14 mol, 4,5 ekv.) a oktántiol (129 g, 154 ml, 884 mmol, 3,5 ekv.) sa pridal k roztoku kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-metoxyfenyl) propánovej (približne 56,6 g, 253 mmol, 1,0 ekv.) v NMP (680 ml, 12 obj.) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 120 °C a udržiavala sa pri teplote 115 až 125 °C až do ukončenia reakcie, ako sa stanovilo pomocou HPLC.

Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 60 °C a potom sa rýchlo ochladila vodou. Hodnota PH sa upravila na 2 až 3 s koncentrovanou HCI. Teplota sa udržiavala na 60 až 70 °C. Vytvorili sa dve vrstvy, horná vrstva, ktorá obsahovala najmä oktántiol a príslušný metyléter (vytvorený pri reakcii). Vrstvy sa oddelili a vrstva obsahujúca vodu a NMP sa zahustila na 3 až 4 objemy vo vákuu pri vnútornej teplote 80 až 100 °C.

Zvyšok sa extrahoval so zmesou H₂O : EtOAc. Roztok EtOAc sa následne trikrát premyl s 15 % roztokom NaCl.

EtOAc sa odparil a zvyšok sa priamo použil v nasledujúcom kroku alebo sa mohol tiež prekryštalizovať z toluénu, pričom sa získala biela pevná látka.

Výťažok predstavoval 52 % pri prekryštalizovaní, 90%, ak sa uskutočnilo len odparenie. Chemická čistota predstavovala 99,8 %. Enantiomérny exces (e.e.) bol

97,8 %.

g) Príprava etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej

Kyselina (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánová (874 g, 4,16 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustila v EtOAc (1250 ml). K tomuto roztoku sa pridal etanol (3000 ml) a HCI (37 %, vodná) (40 ml, 0,48 mol, 0,12 ekv.). Roztok sa zahrieval za varu (pri teplote približne 72 °C) a oddestilovala sa zmes voda/EtOAc/EtOH (2000 ml). Pridal sa ďalší podiel EtOH (2000 ml) a oddestilovalo sa ďalších 2000 ml. Tento postup sa opakoval ešte raz. V tomto čase sa dosiahla konverzia približne 95 %. Potom sa

- 12pridal EtOH (99,5%, 1000 ml) a odparil sa. Toto sa opakovalo až pokým, sa nedosiahla konverzia > 97,5 %. Roztok sa potom zahustil na objem 1700 až 2000 ml vo vákuu a následne sa ochladil na teplotu 20 °C.

Roztok EtOAc obsahujúci etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej sa potom za intenzívneho miešania pomaly pridal (30 až 40 minút) k roztoku NaHCO₃ (7 % hmot./hmot., 3500 ml). Kryštalizácia sa začala po niekoľkých minútach. Po pridaní sa suspenzia ochladila na 0 až 5 °C a potom sa miešala pri teplote 0 až 5 °C počas najmenej jednej hodiny. Kryštály sa potom odfiltrovali a vysušili sa vo vákuu.

Výťažok predstavoval približne 93 %. Chemická čistota bola > 99 %. Enantiomérny exces (e.e.) bol > 97,8 %.

2) 2-(4-Metánsulfonyloxyfenyl)etylmetánsulfonát

2-(4-Hydroxyfenyl)etanol (356 g, 2,58 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustil vmetylénchloride (3500 ml) a trietylamíne (653 g, 6,44 mol, 2,5 ekv.). Zmes sa ochladila na teplotu -20 °C. Potom sa pridal metánsulfonylchlorid (657 g, 5,74 mol, 2,2 ekv.), pričom sa teplota udržiavala medzi -25 °C a -15 °C. Pri dosiahnutí konverzie > 95 % sa soľ vytvorená v priebehu reakcie odfiltrovala a premyla sa s metylénchloridom (600 ml). Organická vrstva sa premyla najskôr s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (700 ml) pri 20 °C a následne s vodou (700 ml). Metylénchlorid sa odparil a nahradil sa s acetonitrilom. Acetonitrilový roztok sa potom použil v nasledujúcom kroku.

3) Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenylJpropánovej

Etylester kyseliny (S)-2-etoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej (325 g, 1,34 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustil v acetonitrile (2600 ml). Keď sa vytvoril homogénny roztok, pridal sa uhličitan draselný (560 g, 4,05 mol, 3,0 ekv.) a síran horečnatý (110 g, (0,2 g/g K₂CO₃)). Acetonitrilový roztok 2-(4(metansulfonyloxyfenyl)etylmetanesulfonátu (celkový objem asi: 2050 ml (0,3 g/ml, 2,21 mol, 1.65 ekv.)) sa pridal do reakčnej nádoby a zmes sa nechal reagovať pod refluxom, 82 °C počas 24 hodín za intenzívneho miešania, pričom sa objem

-13udržiaval konštantný pridávaním acetonitrilu po častiach. Keď konverzia dosiahla >

%, reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Zostávajúce soli sa odfiltrovali a premyli sa s acetonitrilom (800 ml). Filtrát sa odparil do sucha. Zvyšok sa potom použil v nasledujúcom kroku.

4) Kyselina (S)-2-etoxy-3-[4-(2-[4-metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová

K oleju etylesteru kyseliny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metansulfonyloxyfenyl}etoxy)-fenyl]propánovej (723 g (71,2% vzorka), 1,18 mol, 1,0 ekv.) sa pridal THF (3900 ml). Keď sa vytvoril homogénny roztok pridala sa voda (900 ml). Zmes sa ochladila na teplotu +10 °C. V priebehu jednej hodiny sa pridal roztok hydroxidu lítneho (390 ml, 4 M, 1,32 ekv.). Teplota sa nechala vystúpiť na + 30 °C a reakcia sa uskutočňovala pri tejto teplote počas 2 až 3 hodín. Reakcia sa zastavila, keď konverzia dosiahla > 99 %. Pridal sa EtOAc (500 ml) a zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Roztok sa miešal počas asi 30 minút a THF sa odparil. Keď sa odparilo približne 80 až 90% THF, pridala sa voda (1900 ml). V odparovaní sa pokračovalo až pokým nezostal v zmesi žiaden THF. Alkalický vodný roztok sa potom premyl s EtOAc (1000 ml, 2 x 1250 ml, a 950 ml). Hodnota pH vodného roztoku (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metanesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny sa potom upravila na 2,0 až 2,5 s HCI (vodná) (550 ml, 3,0 M). Pridal sa EtOAc (2500 ml) a fázy sa oddelili. Etylacetátový roztok (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metanesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny sa potom premyl s vodou (700 ml) a po oddelení sa odparil do sucha. Zostávajúci olej sa použil v nasledujúcej kryštalizácii.

Kryštalizácia (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metanesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny

Surový materiál z 3 vsádzok (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metanesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovej kyseliny (celková hmotnosť 1871 g, 1262 g zlúčeniny, 3,09 mol, 1,0 ekv.) obsahujúci EtOAc (500 ml) sa rozpustil v toluéne (5000 ml) pri teplote 50 °C. Po dosiahnutí číreho roztoku sa roztok odparil, aby sa znížilo množstvo prítomného EtOAc. Objem pred odparením predstavoval 6750 ml. Pridal sa ďalší podiel toluénu (2500 ml), objem po pridaní predstavoval 7750 ml a v odparovaní sa pokračovalo. Potom sa k roztoku pridal tretí podiel toluénu (2500

-14ml), objem pred pridaním predstavoval 6300 ml, objem po pridaní predstavoval 8800 ml. V odparovaní sa pokračovalo až pokým sa nevytvoril matný roztok, s objemom 8200 ml. K roztoku sa pridal izooktán (1000 ml), a zmes sa zahriala na teplotu 40 °C. Kryštalizácia sa iniciovala naočkovaním pri teplote 40 °C. Zmes sa intenzívne miešala až do vytvorenia suspenzie. Rýchlosť miešania sa potom znížila. Suspenzia sa nechala kryštalizovať cez noc. Suspenzia sa potom prefiltrovala a premyla sa so zmesou toluén : izooktán v pomere 5 :1 (1800 ml). Kryštály sa následne vysušili pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C.

Rekryštalizácia (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metanesulfonyloxyfenyl)etoxy)fenyl]propánovej kyseliny

Kyselina (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4metanesulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánová (1040 g (96,4 % vzorka), 2,45 mol, 1,0 ekv.) sa rozpustila v toluéne (7000 ml) pri teplote 60 °C. Keď sa dosiahol číry roztok, k roztoku sa pridal izooktán (1720 ml). Roztok sa potom prefiltroval cez silikagél 60. Roztok sa ochladil z teploty 50 °C na 45 °C, pri tejto teplote nastala kryštalizácia. Suspenzia sa ochladila na teplotu 20 °C. Pevná látka sa potom prefiltrovala a premyla sa so zmesou toluén : izooktán v pomere 5 :1 (1500 ml). Kryštály sa vysušili pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C.

Stanovenie teploty topenia

Diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC) sa uskutočnila s použitím zariadenia Mettler DSC820, v súlade so štandardnými postupmi, napríklad ako sú opísané v: Hôhne, G. W. a kol (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín.

DSC bezvodej formy vykazovalo endotermu s extrapolovaným nástupom teploty približne 87 °C (cca. 102 J/g).

Stanovenie práškového róntgenového difraktogramu

Práškové róntgenové difraktogramy (XRPD) sa stanovili s použitím róntgenového difraktometra Siemens D5000 a/alebo róntgenového difraktometra

Philips X'Pert MPD. XRPD sa uskutočnil na vzorkách pripravených v súlade so

-15štandardnými postupmi, napríklad ako sú opísané v: Giacovazzo, C. a kol. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. a Snyder, R. L. (1996), Introduction to X Ray Powder Diffractometry, John Wiley and Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; alebo Klug, H. P. and Alexander, L. E. (1974), X Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.

Práškové rôntgenové difraktogramy typickej vzorky bezvodej kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I je znázornený na Obr. 1.

Kryštály bezvodej formy sa analyzovali pomocou XRPD a výsledky sú zosumarizované v nižšie uvedenej tabuľke 1 (v ktorej Rl predstavuje relatívnu intenzitu), a zobrazené na Obr. 1. Difraktogram sa meral s s variabilnými štrbinami a bez vnútorného štandardu. Intenzity sú založené na intenzít pozorovaných pri. meraní variabilnou štrbinou bez odpočítania pozadia. Relatívne intenzity sú menej hodnoverné a namiesto číselných hodnôt sa použili nasledujúce definície:

% relatívnej intenzity definícia

25-100

10-25

3-10

1-3 vs (veľmi silná) s (silná) m (strená) w (slabá)

Niektoré prídavné slabé alebo veľmi slabé piky vyskytujúce sa na difraktograme sa z tabuľky 1 vynechali.

Tabuľka 1

Dáta práškového rôntgenového difraktogramu pre bezvodú formu, kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, zobrazené na obrázku 1.

d-hodnota Ĺ	Rl	d-hodnota Ĺ	Rl	d-hodnota Ĺ	Rl
12,3	w	3,64	s	2,74	w
9,4	m	3,60	s	2,72	m
7,2	m	3,56	m	2,67	w

6,9	m	3,45	s	2,60	w
6,2	vs	3,43	m	2,45	w
5,3	m	3,35	w	2,35	w
5,2	w	3,29	w	2,31	w
4,90	w	3,26	m	2,20	w
4,69	s	3,17	w	2,18	w
4,47	vs	3,12	m	2,11	w
4,42	m	3,10	w	2,08	w
4,22	m	3,03	w	2,02	w
4,15	vs	2,95	w	1,99	w
4,08	w	2,85	w	1,93	w
3,95	w	2,80	m
3,79	w	2,78	w

Je potrebné si uvedomiť, že d-hodnoty práškového rôntgenového difraktogramu môžu mierne varírovať v závislosti od pristroja, a že citované hodnoty neboli interpretované ako absolútne. Je náležité predpokladať, že kryštalická forma zlúčeniny I je taká, ktorá je opísaná v tomto dokumente ak sú dhodnoty v rozsahu ± 5 na poslednom desatinnom mieste, predovšetkým v rozsahu ± 2 na poslednom desatinnom mieste.

Stanovenie jednoduchého práškového rôntgenového difraktogramu

Elementárna bunka sa stanovila z dát jednoduchého práškového rôntgenového difraktogramu bezvodej formy. Táto bola kosoštvorcová s Ρ2-|2ι2! symetriou; Z = 4, a nasledujúcimi rozmermi: a = 5,762 Ĺ, b = 14,426 Ĺ, c = 24,785 L, α = β = γ = 90 ° a V = 2060,2 Ĺ.

-17zlúčeniny (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4propánovej kyseliny, nižšie uvedeného

Claims

1. Kryštalická forma metansulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl] vzorca I

C) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.

2. Kryštalická forma podľa nároku 1, ktorá v podstate alebo v zásade neobsahuje rozpúšťadlo.

3. Kryštalická forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že má teplotu topenia medzi 82 a 92 °C.

4. Kryštalická forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky s vysokou intenzitou pri 6,2, 4,47 a 4,15 Ĺ.

5. Kryštalická forma podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje ďalšie špecifické piky s nízkou relatívnou intenzitou v porovnaní s prvými pikmi pri 4,69, 3,64, 3,60 a 3,45 L.

6. Kryštalická forme zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, na použitie ako liečivo.

7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú formu zlúčeniny vzorca I, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 5, a farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, riedidlo alebo nosič.

8. Použitie kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 5, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stavov, ktoré sú u pacienta spojené so zníženou senzitivitou na inzulín.

9. Použitie látky definovanej v niektorom z nárokov 1 až 5, na prípravu liečiva na použitie pri liečení metabolických ochorení.

10. Spôsob liečenia alebo profylaxie stavov spojených so zníženou senzitivitou na inzulín, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5, pacientovi, ktorý má zníženú senzitivitu na inzulín.

11. Spôsob liečenia alebo profylaxie dyslipidémie, diabetes mellitus typu 2, hyperglykémie, hyperinzulinémie, arteriálnej hypertenzie a/alebo abdominálnej obezity, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5, pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie alebo profylaxiu.

12. Spôsob prípravy kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kryštalizáciu zlúčeniny vzorca I.