CZ20021902A3

CZ20021902A3 - Krystalická forma kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanové

Info

Publication number: CZ20021902A3
Application number: CZ20021902A
Authority: CZ
Inventors: Maria Boije; Karol Horvath; Tord Inghardt
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-11-13
Also published as: NO20022598D0; HUP0203444A2; MY135954A; CN1198799C; ATE261431T1; KR20030029040A; WO2001040171A1; ES2215769T3; DE60008921T2; HUP0203444A3; NO20022598L; CA2392038A1; IL149577A0; AU2035001A; NZ518925A; CO5271735A1; CN1409701A; PT1237855E; DK1237855T3; AU773777B2

Description

Předložený vynález se týká krystalické formy sloučeniny kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanová, jak je ukázána vzorcem (I) uvedeným dále

nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátů. Tento vynález se také týká způsobů léčeni jednoho nebo více stavů metabolické choroby, obzvláště stavů spojených se syndromem resistence na inzulín (IRS) a použití krystalické formy této sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě léčiva k terapeutickému použití při jedné nebo více z uvedených metabolických chorob.

Tento vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících krystalickou formu této sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůli a solvát, jako aktivní složku, stejně jako způsobů výroby krystalické formy této sloučeniny její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Dosavadní stav techniky

Při formulování léčivých přípravků je důležité, aby léčivá látka byla ve formě, ve které s ní může být příhodně nakládáno a ve které může být příhodně zpracována. Je to důležité nejen pouze z hlediska získání komerčně proveditelného výrobního způsobu, ale také z hlediska následné výroby farmaceutických prostředků obsahujících aktivní sloučeninu.

Chemická stabilita, stabilita v tuhém stavu a doba použitelnosti aktivních složek jsou také velmi důležitými faktory. Léčivá látka a prostředek s jejím obsahem musí být schopny účinného skladování po delší dobu aniž by vykázala významnou změnu fyzikálně chemických charakteristik aktivní složky (např. jejího chemického složení, hustoty, hygroskopicity a rozpustnosti).

Navíc je také důležité mít schopnost poskytnout léčivo ve formě, která je chemicky co nejčistší.

Amorfní materiály mohou v tomto ohledu přinášet významné problémy. Například s takovými materiály se hůře nakládá a hůře se formulují než krystalické materiály, poskytují nespolehlivou rozpustnost a často se shledává, že jsou nestabilní a chemicky nečisté.

Odborník v oboru zjistí, že pokud lze léčivo snadno získat ve stabilní krystalické formě, mohou být výše uvedené problémy vyřešeny.

Při výrobě komerčně proveditélných a farmaceuticky přijatelných léčivých prostředků je žádoucí, _ω „ ω,»»«ΐ4 kdekoli je to možné, poskytnout léčivo v podstatě krystalické a stabilní formě.

Je však třeba vzít v potaz, že tohoto cíle nelze vždy dosáhnout. Ve skutečnosti obvykle není možné předpovědět ze samotné molekulové struktury, jaké bude krystalizační chování sloučeniny, přičemž to může být zjištěnou pouze empiricky.

Výše uvedená sloučenina je, určena k terapeutickému použití při syndromu resistence na inzulín (IRS), který označuje soubor projevů zahrnujících resistenci na inzulín s doprovázející hyperinzulinemií, možný diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM), arteriální hypertenzi, centrální (viscerální) obezitu, dyslipidemii pozorovanou jako porušené hladiny lipoproteinu obvykle charakterizované zvýšenými koncentracemi VLDL (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou) a sníženými koncentracemi HDL (lipoproteiny s vysokou hustotou) a sníženou fibrinolýzou.

Současný epidemiologický výzkum zdokumentoval, že jednotlivci s resistenci na inzulín jsou vystaveni výrazně zvýšenému riziku kardiovaskulární morbidity a mortality, obzvláště tím, že budou postižení infarktem myokardu a mrtvicí. U diabetů mellitus nezávislého na inzulínu způsobují tyto stavy související s atherosklerózou až 80 % všech úmrtí.

V klinickém lékařství se v současnosti věnuje pouze omezená pozornost potřebě zvýšení citlivosti na inzulín u IRS (syndrom resistence na inzulín) a tedy úpravy dyslipidemie, která je považována za příčinu zrychlené progese athero-sklerózy. V současnosti však nejde o dobře definovanou chorobu.

Předložený vynález se týká krystalické tuhé formy sloučeniny vzorce (I). Významné výhody mohou povstat z toho, když se sloučenina vzorce (I) může isolovat v krystalické formě, například při výrobě slučeniny na úroveň čistoty a jednolitosti požadovanou pro rozhodnutí o registraci léčivého přípravku a k usnadnění a k jednolitosti formulace.

Podstata vynálezu

Původci isolovali sloučeninu vzorce (I) jako krystalickou tuhou látku. Příslušná isolovaná krystalická forma existuje ve formě, která je v podstatě nebo v zásadě prostá rozpouštědla (zde dále označována jako „bezvodá forma). Alternativně může být vytvořena solvátovaná forma, například hydratovaná forma.

Původci jako znak tohoto vynálezu předkládají krystalickou formu sloučeniny vzorce (I) nebo jejího solvátu. V alternativním znaku tohoto vynálezu původci předkládají krystalickou formu farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce (I) nebo jejího solvátu.

Použitím pojmu „solvatovaný se také myslí hydratovaný. Použitím pojmu „krystalická forma původci míní každou a každou možnou krystalickou formu sloučeniny vzorce (I), výhodně bezvodou formu.

Krystalická forma sloučeniny vzorce (I) může být definována odkazem na její teplotu tání, vzorec rentgenové difrakce v prášku a jednokrystalová rentgenová data.

Teplota tání krystalické formy sloučeniny vzorce (I) obecně závisí na míře čistoty a může být stanovena obvyklými postupy v oboru dobře známými, například diferenční skanovací kalorimetrií (DSC). Typicky má bezvodá forma teplotu tání, která leží v rozmezí od 82 do 92 °C, například od asi 85 do asi 89 °C.

Bezvodá forma má vzor rentgenové difrakce v prášku, který obsahuje specifické píky vysoké intenzity při 0,62, 0,447 a 0,415 nm. Další specifické píky nižší relativní intenzity ve srovnání s prvními píky jsou při 0,469, 0,364, 0,360 a 0,345 nm.

Krystalická forma sloučeniny vzorce (I) se může získat z nekrystalické formy sloučeniny vzorce (I) krystalizací z vhodného rozpouštědla (včetně organických rozpouštědel, vodných roztoků a jejich směsí), jako je toluen a ethyl-acetát, nebo ze směsi rozpouštědel, jako je směs ethanol/voda, isopropanol/voda nebo toluen/isooktan.

K započetí krystalizace může být žádoucí očkování krystalickou sloučeninou vzorce (I). Krystalizace sloučeniny z příhodného systému rozpouštědel se může dosáhnout navozením přesycení, například ochlazením, odpařením rozpouštědla a/nebo přidáním protirozpouštědla (rozpouštědla, ve kterém je sloučenina vzorce (I) špatně rozpustná, příklady protirozpouštědel zahrnují heptan nebo isookotan). Teploty a časy krystalizace se budou měnit v závislosti na koncentraci sloučeniny vzorce (I) v roztoku, použitém systému rozpouštědel a přijatém způsobu krystalizace.

Krystalická forma sloučeniny' vzorce (I) se může isolovat za použití postupů odborníkovi v oboru dobře známých, například slitím, filtrací nebo odstředění.

Podobně může být krystalická forma vysušena podle dobře známých postupů.

Případný krok (případné kroky).-rekrystalizace se mohou provádět za použití stejných nebo rozdílných systémů . rozpouštěde ke snížení dalších nečistot, jako je amorfní materiál nebo chemické nečistoty, nebo k převedení krystalické formy do solvátované/hydratované formy nebo bezvodé formy.

Výhodně se krystalizace provádí přímo z reakčního roztoku. Alternativně se krystalizace provádí z následného roztoku.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob výroby krystalické formy sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje krystalízaci sloučeniny vzorce (I).

Používáním pojmu „bezvodá forma původci nevylučují přítomost určitého množství rozpouštědla, včetně vody, ve stuktuře krystalické mřížky. Rozpouštědlo, včetně vody, může také být přítomno mimo strukturu krystalické mřížky.

Znakem tohoto vynálezu je forma sloučeniny vzorce (I), jak je popsána výše, pro použití v terapií.

Podle dalšího znaku tohoto vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek, který obsahuje krystalickou formu sloučeniny vzorce (I), jak je popsána výše, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.. Použití krystalické formy sloučeniny vzorce (I), jak je popsána výše, při přípravě farmaceutického pro-středku spojením krystalické formy sloučeniny vzorce (I) s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Prostředek může být ve formě vhodné pro orální použití, například tablety, kapsle, vodného nebo olejového roztoku, suspenze nebo emulze; pro topické použití, například krému, mazání, gelu nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze; pro nasální použití, například šňupacího přípravku, nosního spreje nebo nosních kapek; pro vaginální nebo rektální použití, například čípku; pro podání inhalací, například jemně drceného prášku, jako je suchý prášek, mikrokrystalická forma nebo kapalný aerosol; pro sublingvální nebo bukální použití, například tablety nebo kapsle; nebo pro parenterální pou-žití (včetně intravenózního, subkutánního, intramuskulárního, intravaskulárního nebo infuze), například sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze.

Obecně výše uvedené prostředky mohou být připraveny obvyklým způsobem za použití obvyklých pomocných látek.

Množství krystalické formy sloučeniny vzorce (I), jak je popsána výše, které se spojí s jednou nebo více pomocnými látkami k vyrobení jediné dávkové formy se bude nezbytně lišit v závislosti na léčeném pacientovi a příslušné cestě podání.

Například prostředek určený k orálnímu podání lidem bude obecně obsahovat například od 0,001 do 50 mg aktivní látky smísené s příslušným a vhodným množstvím pomocné látky (pomocných látek), které se může pohybovat od asi 10 do asi 99,9999 % hmotnostních celkového prostředku.

Tento vynález také zahrnuje použití krystalické sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak je popsána výše, při výrobě léčiva pro použití při:

i) léčení dyslipidémie, ii) léčení diabetů mellites typu 2, iii) léčení hyperglykémie, iv) léčení hyperinzulinémie,

v) léčení hyperlipidémie, vi) léčení arteriální hypertenze a/nebo vii) léčení abdominální obezity.

Tento vynález také zahrnuje způsob navozování účinku, jak je zde výše definován, nebo léčení choroby nebo poruchy, jak je zde výše definována, který zahrnuje podávání teplokrevnému živočichovi, výhodně člověku, který takové léčení potřebuje, účinného množství krystalické formy sloučeniny vzorce (I), jak je zde popsána výše.

Velikost dávky krystalické formy sloučeniny vzorce (I)pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude přirozeně lišit v závislosti na povaze na závažnosti zdravotního stavu, věku a pohlaví léčeného živočicha nebo pacienta a na cestě podání v souladu s dobře známými principy lékařství.

Vhodné dávky sloučenin podle tohoto vynálezu při terapeutickém léčení lidí jsou od asi 0,001 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Krystalická forma sloučeniny vzorce (I) se může podat jako samotná terapie nebo může být podávána ve spojení s dalšími farmakologicky aktivními činidly, jako je antidiabetické, antihypertenzní, diuretické nebo antihyperlipidemické činidlo.

Krystalické formy připravené podle příkldu (příkladů) uvedeného (uvedených) dále ukazují v pdstatě shodné vzory rentgenové difrakce v prášku a/nebo termogramy DSC. Při srovnávání relevantních vzorů/termogramů (při připuštění experimentální chyby) je jasné, že se vytvořily stejné krystalické formy. Nástupní teploty DSC se mohou lišit v rozmezí +5 °C (například +2 °C) a vzdálenosti hodnot vzorů rentgenové difrakce v prášku se mohou lišit v rozmezí +5 na posledním desetinném místě.

Zkratky

EtOAc = ethyl-acetát

HPLC = vysokotlaková kapalinová chromatografie i-PrOAc = isopropyl-acetát NMP = N-methyl-2-pyrrolidinon THF = tetrahydrofuran

Příklady provedení vynálezu

Syntéza kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanové

ΙΟ

1) Ethyl-((S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát)

a) Příprava ethyl-(2-ethoxyethanoátu)

Roztok kyseliny 2-chloroctové (50 g, 529 mmol, 1,0 ekv.) v absolutním ethanolu (110 ml, 2,2 obj. (kde pojem obj. zde dále znamená objemový ekvivalent)) se vlije do ethanolového roztoku ethoxidu sodného (494 ml, 90 g, 1,32 ml, 2,5 obj.). Teplota během plnění se udržuje na 15 až 25 °C. Když se plnění ukončí, teplota se zvýší na 50 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 15 °C když proběhne více než 95 % konverze. Poté se přidává plynných chlorovodík až je hodnota pH směsi menší než 1. Když je konverze větší než 95 % suspenze se ochladí na teplotu 15 °C a neutralizuje se na hodnotu pH 5 až 7 pomocí roztoku ethoxidu sodného (přibližně 5 až 20 % původně vneseného množství).

Po neutralizaci se suspenze ochladí na teplotu 5 °C a přidá se ethyl-acetát (150 ml, 3 obj.). Chlorid sodný vytvořený v reakční směsi se poté odfiltruje a promyje se ethyl-acetátem. Roztok se poté odpaří. Maximum zbývajícího ethanolu je 20 % hmotnostních.

Celkový výtěžek sloučeniny pojmenované v podzáhlaví je 58 % teoretické hodnoty (ztráta odpařením) . Chemická čistota je větší než 99 %.

b) Příprava ethyl-(2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propenoátu)

4-Methoxybenzaldehyd (100 g, 734 mmol, 1,0 ekv.) a ethyl-(2-ethoxyethanoát) (116 g, 881 mmol, 1,2 ekv.) s-e rozpustí v THF (600 ml, 6 obj.) pod atmosférou dusíku. Roztok se ochladí na teplotu -20 °C. K výslednému roztoku

- t> >í >»*» . > .

se pomalu vlije roztok terc-butoxidu sodného (98,8 g, 880 mmol, 1,2 ekv.) v THF (704 ml, 7,1 obj., což odpovídá tercbutoxidu draselnému) , přičemž teplota se udržuje nižší, než -10 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě od -15 °C do -10 °C. K suspenzi se poté přidá ledová kyselina octová (53 g, 1,24 mol, 1,7 ekv.), přičemž teplota se udržuje nižší než +5 °C. THF se poté odpařuje až zůstane 1/3. Přidá se toluen (824 ml, 8,24 obj.) a odpaří se zbytek THF. K toluenové suspenzi se přidá voda (200 ml, 2 obj.) a kyselina methansulfonová (50 ml,

0,5 obj.) k nastavení hodnoty pH na 2 až 3. Vodná vrstva se oddělí. Toluenová vrstva se poté odpaří k odsrtanění zbývající vody. K toluenovému roztoku se přidá kyselina methansulfonová (2,11 g, 22 mmol, 0,03 ekv.). Toluenový roztok se zahřívá, na teplotu zpětného toku za použiti Dean-Starkova nástavce až se dosáhne úplné konverze. Roztok se ochladí na teplotu 25 °C. Roztok se poté promyje hydroxidem sodným (vodný roztok, 48%) (1,83 g, 22' mmol, 0,03 ekv.) ředěným vodou (15 ml).

Celkový výtěžek sloučeniny pojmenované v podzáhlaví je přibližně 52 % -teoretické hodnoty.

c) Příprava kyseliny 2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propenové

Roztok hydroxidu sodného (vodný, 48%) (122 g,

1,46 mol, 2,0 ekv.), voda (244 ml, 2,44 obj.) a EtOH (90 ml, 0,9 obj.) se vlije do toluenového roztoku ethyl-(2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propenoátu) (přibližně 96 g, 382 mmol, 0,52 ekv.). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C a míchá se až se dosáhne úplné konverze. Poté, co je reakce úplná, se toluenová vrstva odstraní a vodná vrstva se poté promyje toluenem (100 ml, 1 obj.). Po oddělení se vodná vrstva ochladí na teplotu +5 °C a okyselí pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (přibližně 173 ml,

2,1 mol, 2,9 ekv.). Teplota se během přidávání kyseliny udržuje nižší než 10 °C. Ke kyselé vodné suspenzi se přidá EtOAc (100 ml, 1 obj.). Po extrakci se. fáze rozdělí. Ethyl-acetátový roztok se odpaří a přidá se toluen (288 ml, 3 obj . ) .

Toluenový roztok se očkuje kyselinou 2-ethoxy-3(4-methoxyfenyl)propenovou a ochladí se na teplotu 0 °C.

Po krystalizací se materiál zfiltruje. Vlhká látka se použije bez sušení v následujícím kroku.

Celkový výtěžek sloučeniny pojmenované v podzáhlaví je 42 % teoretické hodnoty.pro krok b) a c) dohromady. Chemická čistota je 99,7 %.

d) Příprava kyseliny 2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové

Palladium na uhlí (5 %, 60 % vodní vlhkosti) (13,2 g, 0,26 g Pd, 2,44 mmol Pd, 0,0054 ekv.) se přidá do roztoku kyseliny 2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propenové (100 g, 450 mmol, 1,0 ekv.) v ethanolu (800 ml, 8 obj.) pod atmosférou dusíku. V reakční nádobě se poté zvýší tlak pomocí vodíku na celkový tlak 400 kPa. V hydrogenací se pokračuje až do dosažení úplné konverze. Katalyzátor se odfiltruje a ethanol se odpaří ve vakuu. Přidá se toluen (500 ml, 5 obj.) a poté se odpaří. Odparek se rozpustí ve toluenu (500 ml, 5 obj.) a odpaří se na objem 260 ml.

Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a přidá se isooktan (800 ml, 8 obj.). Roztok se ochladí na teplotu 35 °C a poté se očkuje kyselinou 2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanovou. Teplota se udržuje na 35 °C 30 minut. Řídká suspenze se ¹³ poté ochlazuje rychlostí 10 °C/h na teplotu +5 °C, která se udržuje přes noc. Krystaly se poté odfiltrují a promyjí isooktanem (220 ml, 2,2 obj.). Krystaly se suší ve vakuu při teplotě 30 °C.

Výtěžek sloučeniny pojmenované v podzáhlaví je 88 % teoretické hodnoty. Chemická čistota je 99,8 %.

e) Příprava (1S)-1-(1-naftyl)-1-ethanaminium-(2S)-2-ethoxy-3—(4-methoxyfenyl)propanoátu

Roztok kyseliny 2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové (100 g, 446 mmol, 1,0 ekv.) v i-PrOAc (2000.ml, 20 obj.) se míchá při teplotě 0 až 5 °C pod atmosférou dusíku. K výslednému roztoku se přidá (S)-1-(1-naftyl)ethylamin (45,8 g, 268 mmol, 0,6 ekv.). Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C k rozpuštění vších částic, čímž se dosáhne roztoku. Tento roztok se poté ochladí a očkuje se (1S)-1-(1-naftyl)ethylaminovou solí (2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové kyseliny. Požadovaná diastereomerní sůl se zachytí filtrací. Krystaly se promyjí i-PrOAc.

Získaná (1S)-1-(1-naftyl)ethylaminová sůl (2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (67 g, 169 mmol, 1,0 ekv.) se rozpustí zahříváním na teplotu 75 až 80 °C v i-PrOAc (1340 ml, 20 obj.). Získaný produkt se zachytí filtrací, promyje se i-PrOAc a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C na konstatní hmotnost.

Celkový výtěžek dvou krystalizačních kroků je 74 % teoretické hodnoty. Chemická čistota je vyšší než 99 %. Enantiomerní přebytek (e.e.) je 97,8 %.

f) Příprava (S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (1S)-1-(1-Naftyl)ethylaminová sůl (2S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (100 g, 253 mmol, 1,0 ekv.) se suspenduje v toluenu. Směs se poté zpracuje s hydroxidem sodným (11,1 g, 278 mmol, 1,1 ekv.) ve vodě (280 ml, 5 obj.). Oddělí se horní toluenová vrstva obsahující chirální amin. Spodní vodná vrstva se promyje dvěma dalšími díly toluenu (280 ml, 5 obj.). Spodní vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí vodné 37% kyseliny chlorovodíkové (30 g, 304 mmol, 1,2 ekv.). Vodný roztok obsahující kyselinu (S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanovou se extrahuje dvěma díly EtOAc (280 ml, 5 obj.) . Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí jedním dílem vody (280 ml, 5 obj.). Rozpouštědlo se nahradí za sníženého tlaku NMP.

Hydroxid sodný (kuličky) (45,5 g, 1,14 mol, 4,5 ekv.) a oktanthíol (129 g, 154 ml, 884 mmol, 3,5 ekv.) se přidají do roztoku kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl) propanové (přibližně 56,6 g, 253 mmol, 1,0 ekv.) v NMP (680 ml, 12 obj.) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřeje na teplotu 120 °C a udržuje se při teplotě 115 až 125 °C až je reakce úplná, což se stanoví pomocí HPLC.

Reakční směs se ochladí na teplotu 60 °C a poté se zalije vodou. Hodnota pHt se upraví na 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota se udržuje na 60 až 70 °C. vytvoří se 2 vrstvy, z nichž vrchní vrstva obsahuje hlavně oktanthíol a odpovídající methylether (vytvořený v reakci). Vrstvy se rozdělí a vrstva obsahující .“Ί i m, , vodu a NMP se odpaří na 3 až 4 objemy ve vakuu při teplotě 80 až 100 °C.

Odparek se extrahuje směsí voda : ethyl-acetát. Ethyl-acetátový roztok se následně 3-krát promyje 15% roztokem chloridu sodného.

Ethyl^cetát se odpaří a odparek se přímo použije v následujícím kroku nebo se také může krystalovat z toluenu k získání bílé tuhé látky. ' _;í

Výtěžek je 52 % za použití krystalizace, 90 % za použití pouze odpaření. Chemická čistota je 99,8 %. Enantiomerní přebytek (e.e.) je 97,8 %.

g) Příprava ethyl-((S)-2-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanoátu) (S)-2-Ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanová kyselina (874 g, 4,16 mol, 1,0 ekv.) se rozpustí v ethyl-acetátu (1250 ml). K tomuto roztoku se přidá ethanol (3000 ml) a kyselina chlorovodíková (37% vodná) (40 ml, 0,48 mol, 0,12 ekv.). Roztok se zahřívá k varu (okolo 72 °C) a směs voda/ethyl-acetát/ethanol se oddestiluje (2000 ml). Přidá se další díl ethanolu (2000 ml) a oddestiluje se dalších 2000 ml). Tento postup se opakuje ještě jednou. V tomto bodě se dosáhne přibližně 95% konverze. Přidá se ethanol (99,5%, 1000 ml) a odpaří se. To se opakuje až se dosáhne vyšší než 97,5% konverze. Roztok se poté odpaří na objem 1700 až 2000 ml ve vakuu a poté se ochladí na teplotu 20 °C.

Ethyl-acetátový roztok obsahující ethyl-((S)-216

-ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propanoát) se poté pomalu (30 až 40 minut) přidá za silného míchání k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (7% hmotnostně, 3500 ml). Krystalizece započne během několika minut. Po naplnění se suspenze ochladí na teplotu 0 až 5 °C a poté se při teplotě 0 až 5 °C míchá alespoň 1 hodinu. Krystaly se poté odfiltrují a vysuší ve vakuu.

Výtěžek je okolo 93 %. Chemická čistota je vyšší než 99·’%. Enantiomerní přebytek (e.e.) je vyšší než 97,8 %.

2) 2- (4-Methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonát

2-(4-Hydroxyfenyl)ethanol (356 g, 2,58 mol, 1,0 ekv.) se rozpustí v methylenchloridu (3500 ml) a triethylaminu (653 g, 6,44 mol, 2,5 ekv.). Směs se ochladí na teplotu -20 °C. Poté se přidá methansulfonylchlorid (657 g, 5,74 mol, 2,2 ekv.) a teplota se ud-ržuje od -25 do -15 °C. Když je konverze větší než 95 % sůl vytvořená během reakce se odfiltruje a promyje methylenchloridem (600 ml). Organická vrstva se promyje napřed nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (700 ml) při teplotě 20 °C následovaným vodou (700 ml). Methylenchlorid se odpaří a nahradí acetonitrílem. Acetonitrilový roztok se poté použije v následujícím kroku.

3) Ethyl-[(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanoát]

Ethyl-[(S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát] (325 g, 1,34 mol, 1,0 ekv.) se rozpustí v acetonitrilu (.2600 ml) . Když se vytvoří homogenní roztok, přidá se uhličitan draselný (560 g, 4,05 mol, 3,0 ekv.) a síran horečnatý (110 g, (0,2 g/g uhličitanu draselného)). Acetonitrilový roztok 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethylmethansulfonátu (celkový objem přibližně 2050 ml (0,3 g/ml, 2,21 mol, 1,65 ekv.) se vloží do reakční nádoby a směs se nechá reagovat při teplotě zpětného toku, 82 °C 24 hodin za silného míchání, přičemž objem se udržuje konstantní částečným přidáváním acetonitrilu. Když se dosáhne konverze vyšší než 98 % reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Zbývající soli se odfiltrují a promyjí acetonitrilem (800 ml).:, Filtrát se odpaří do sucha. Odparek se poté použije v následujícím kroku.

4) Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy)fenyl]propanová

K oleji ethyl-[(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy)fenyl]propanoátu] (723 g, (71,2% dle stanovení), 1,18 mol, 1,0 ekv.) se přidá THF (3900 ml). Když se vytvoří homogenní roztok, přidá se voda (900 ml). Směs se ochladí na teplotu +10 °C. Během 1 hodiny se přidá roztok hydroxidu lithného (390 ml, 4M, 1,32 ekv.). Teplota se poté zvýší na +30 °C a reakce se nechá pokračovat při této teplotě 2 až 3 hodiny. Reakce se zastaví když je konverze větší než 99 %. Přidá se ethyl-acetát (500 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti. Rotzokse míchá asi 30 minut a THF se odpaří. Když se odpaří asi 80 až 90 % THF, přidá se voda (1900 ml). Odpařování pokrčuje až ve směsi nezůstane žádný THF. Alkalický vodný roztok se poté promyje ethyl-acetátem (1000 ml, 2 x 1250 ml a 950 ml). Hodnota pH vodného roztoku kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl) ethoxy)fenyl]propanové se poté upraví na 2,0 až 2,5 pomocí kyseliny chlorovodíkové (vodné) (550 ml,

3,0M). Přidá se ethyl-aeetát (2500 ml) a fáze se rozdělí. Ethyl-acetátový roztok kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanové se poté promyje vodou (700 ml) a po rozdělení se odpaří do sucha. Zbývající olej se poté použije v následující krystalizaci .

Krystalizace kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl ) ethoxy) fenyl3 propanové

-.Surový materiál ze 3 šarží kyseliny (S) -2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanové (celková hmotnost 1871 g, 1262 g sloučeniny, 3,09 mol, 1,0 ekv.) obsahující ethyl-acetát (500 ml) se rozpustí v toluenu (5000 ml) při teplotě 50 °C. Když se získá čirý roztok, roztok se odpaří ke snížení množství přítomného ethyl-acetátu. Objem před odpařením je 6750 ml. Přidá se další díl toluenu (2500 ml), objem po přidání je 7750 ml a v odpařování se pokračuje. Poté se k roztoku přidá třetí díl toluenu (2500 ml), objem před přidáním je 6300 ml, objem po přidání je 8800 ml. V odpařování se pokračuje až se vytvoří zakalený roztok, objem 8200 ml. K roztoku, který se zahřívá na teplotu 40 °C, se přidá isooktan (1000 ml) . Krystalizace se započne očkováním při teplotě 40 °C. Směs se silně míchá až se vytvoří suspenze. Poté se rychlost míchání snižuje. Suspenze se nechá krystalovat přes noc. Suspenze se poté zfiltruje a promyje směsí toluen : isooktan 5 : 1 (1800 ml). Krystaly se poté vysuší za sníženého tlaku při tepltoě 40 °C.

Rekrystalizace kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl )ethoxy)fenyl]propanové

Kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanová (1040 g,(96,4% dle stanovení), 2,45 mol, 1,0 ekv.) se rozpustí v toluenu (7000 ml) při teplotě 60 °C. Když se vytvoří čirý roztok přidá se k němu isooktan (1720 ml). Roztok se poté zfiltruje přes gel Silica 60. Roztok se poté ochladí z teploty 50 °C na 45 °C, při této teplotě nastane krystalizace. Suspenze se ochladí na teplotu 20 °C. Tuhá látka se zfiltruje a promyje směsí toluen : isooktan 5 : 1 (1500 ml). Krystaly se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Stanovení teploty tání

Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) se provádí za použití přístroje Mettler DSC820 podle standardních postupů, například podle postupů popsaných v Hóhne, G. W. a kol., Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin (1996).

DSC bezvodé formy vykáže endotermu s extrapolovanou nástupní teplotou přibližně 87 °C (přibližně 102 J/g) .

Určení vzoru rentgenové difrakce v prášku

Rentgenové difraktogramy v prášku (XPRD) se určí pomocí rentgenového difraktometru Siemens D5000 a/nebo Philips X'pert MPD. XPRD se provede na zvorcích připravených podle standardních postupů, například podle postupů popsaných v Giacovazzo, C. a kol., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1995), Jenkins,

R. a Snyder, R. L., Introduction to X-Ray Powder

Diffractometry, John Wílley and Sons, New York (1996),

Bunn, C. W., Chemical Crystallography, Clarendon Press,

London (1948) nebo Klug, Η. P. a Alexander, L. E., X-Ray

Diffraction Procedures, John Willey and Sons, New York (1974).

Rentgenové difraktogramy v prášku typického vzorku bezvodé krystalické formy sloučeniny vzorce (I) jsou ukázány na obr. 1.

Krystaly bezvodé formy se analyzují pomocí XPRD a výsledky jsou předloženy v tabulce 1 uvedené dále (kde RI představuje relativní intenzitu) a ukázány na obr. 1. Difraktogram se naměří s pomocí proměnných štěrbin a bez vnitřního standardu. Intenzity jsou založeny na intenzitách pozorovaných při měření s proměnnou štěrbinou bez odečtu pozadí. Relativní intenzity jsou méně 'spolehlivé a místo číselných hodnot jsou použity následující definice:

% relativní intenzity definice

20 až 100	vs	(velmi silná
10 až 25	s	(silná)
3 až 10	m	(střední)
1 až 3	w	(slabá)

Některé další slabé nebo velmi slabé píky nalezené v difraktogramu byly v tabulce 1 pominuty.

Tabulka 1

Data rentgenové difrakce v prášku pro bezvodou formu

krystalické	formy	sloučeniny vzorce	(I)	ukázaná na	obr.	1
hodnota d/nm	RI	hodnota d/nm -	RI	hodnota	d/nm	RI
0,123	w	0, 364	s	0,274		w
0,94	m	0,360	s	0,272		m
0,72	m	0, 356	m	0,267		w
0, 69	m	0,345	s	0,260		w
0,62	vs	0, 343	m	0,245		w
0,53		0, 335	w-	0,235		w
0,52	w	0,329	w	0,231		w
0,490	w	0,326	m	0,220		w
0, 469	s	0,317	w	0,218		w
0,447	vs	0,312	m	0,211		w
0,442	m	0, 310	w	0,208		w
0,422	m	0,303	w	0,202		w
0, 415	vs	0,295	w·	0,199		w
0,408	w	0,285	w	0,193		w
0, 395	w	0,280	m
0, 379	w	0,278	w

Rozumí se, že hodnoty d vzorů rentgenové difrakce v prášku se mohou mírně lišit v závislosti na přístroji a tak citované hodnoty nemohou být vykládány jako absolutní. Je rozumné očekávat, že krystalická forma sloučeniny vzorce (I) je taková, která je zde popsána pokud jsou hodnoty d v rozmezí +5 na posledním desetinném místě, obzvláště pokud jsou v rozmezí +2 na posledním desetinném místě.

Určení vzoru rentgenové difrakce na jediném krystalu

Elementární buňka se stanoví dat z jediného krystalu bezvodé formy, symetrií Ρ2ι2χ2ι, Z = 4 a následujícími nm, b = 1,4 426 nm, c = 2,4785 nm, α= β. 206, 02 nm³.

pomocí rentgenových Je ortorhombická se rozměry: a = 0,5762 = γ = 90 ⁰ a V =

Claims

1. Krystalická forma sloučeniny kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanová, ukázaná vzorcem (I) uvedeným dále nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvát.

2. Krystalická forma podle nároku 1, která je významné nebo v podstatě prostá rozpouštědla.

3. Krystalická forma podle nároku 2, která má teplotu tání od 82 do 92 °C.

4. Krystalická forma podle nároku 2, která má vzor rentgenové difrakce v prášku, který obsahuje specifické píky vysoké intenzity při 0,62, 0,447 a 0,415 nm.

5. Krystalická forma podle nároku 4, která má další specifické píky nižší relativní intenzity ve srovnání s prvními píky při 0,469, 0,364, 0,360 a 0,345 nm.

6. Krystalická forma sloučeniny vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič.

8. Použití krystalické formy sloučeniny vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi stavů spojených s pacientem,' který má sníženou citlivost k inzulínu.

9. Použití látky podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 k přípravě léčiva k léčení metaboliokých poruch.

10. Způsob léčení nebo profylaxe stavu spojeného se sníženou citlivostí k inzulínu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pacientovi, který má takovou sníženou citlivost k inzulínu.

11. Způsob léčení nebo profylaxe dyslipídémie, diabetů mellites typu 2, hyperglykémie, hyperinzulinémie, hyperlipidémie, arteriální hypertenze ’a/nebo abdominální obezity vyznačující.se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pacientovi, který takové léčení nebo profylaxi potřebuje.

12. Způsob přípravy krystalické formy sloučeniny vzorce (I) , vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci sloučeniny vzorce (I).