JPH05246994A - キノリルメトキシフエニル−アセトアミド類 - Google Patents
キノリルメトキシフエニル−アセトアミド類Info
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- JPH05246994A JPH05246994A JP4343591A JP34359192A JPH05246994A JP H05246994 A JPH05246994 A JP H05246994A JP 4343591 A JP4343591 A JP 4343591A JP 34359192 A JP34359192 A JP 34359192A JP H05246994 A JPH05246994 A JP H05246994A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは水素、ヒドロ
キシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシを表すか、或
いはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルコキシを表すか、或いは場合により
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置
換されていてもよい炭素数６−１０のアリールを表す、
のキノリルメトキシフェニル−アセトアミド類。 【効果】 優れたリューコトリエン合成阻害作用を有す
る。
キシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシを表すか、或
いはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルコキシを表すか、或いは場合により
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置
換されていてもよい炭素数６−１０のアリールを表す、
のキノリルメトキシフェニル−アセトアミド類。 【効果】 優れたリューコトリエン合成阻害作用を有す
る。
Description
【０００１】本発明は、キノリルメトキシフェニル−ア
セトアミド類、それらの製造方法、並びに薬物における
それらの使用に関するものである。
セトアミド類、それらの製造方法、並びに薬物における
それらの使用に関するものである。
【０００２】置換された４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル酢酸誘導体類および置換された(キノリニ
−２−ル−メトキシ)フェニル−アシルスルホンアミド
類がリポキシゲナーゼ−抑制活性を有することはすでに
知られている〔ヨーロッパ特許３４４,５１９Ａおよび
ヨーロッパ特許３３９,２１９Ａ〕。
キシ)フェニル酢酸誘導体類および置換された(キノリニ
−２−ル−メトキシ)フェニル−アシルスルホンアミド
類がリポキシゲナーゼ−抑制活性を有することはすでに
知られている〔ヨーロッパ特許３４４,５１９Ａおよび
ヨーロッパ特許３３９,２１９Ａ〕。
【０００３】本発明は、一般式
【０００４】
【化３】
【０００５】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい炭
素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキルを
表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合に
より炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロア
ルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3は窒素原子と一緒
になって、式
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい炭
素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキルを
表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合に
より炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロア
ルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3は窒素原子と一緒
になって、式
【０００６】
【化４】
【０００７】の複素環式環を形成し、ここでＲ4はそれ
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合によりハロゲンもし
くはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフ
ェニルを表す、で示される適宜異性体の形態のキノリル
メトキシフェニル−アセトアミド類およびそれらの塩類
に関するものである。
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合によりハロゲンもし
くはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフ
ェニルを表す、で示される適宜異性体の形態のキノリル
メトキシフェニル−アセトアミド類およびそれらの塩類
に関するものである。
【０００８】驚くべきことに、本発明に従う一般式
（Ｉ）のキノリルメトキシフェニル−アセトアミド類は
リューコトリエン合成阻害剤（leukotriene synthesis
inhibitors）として高い試験管内活性を示す。
（Ｉ）のキノリルメトキシフェニル−アセトアミド類は
リューコトリエン合成阻害剤（leukotriene synthesis
inhibitors）として高い試験管内活性を示す。
【０００９】本発明の概念では生理学的に許容可能な塩
類が好適である。キノリルメトキシフェニル−アセトア
ミド類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明に従う物
質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との塩類
であることができる。特に好適な塩類は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安
息香酸とのものである。
類が好適である。キノリルメトキシフェニル−アセトア
ミド類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明に従う物
質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との塩類
であることができる。特に好適な塩類は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安
息香酸とのものである。
【００１０】本発明の概念における塩類はさらに、１価
金属類、例えばアルカリ金属類、との塩類およびアンモ
ニウム塩である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニ
ウム塩類が好適である。
金属類、例えばアルカリ金属類、との塩類およびアンモ
ニウム塩である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニ
ウム塩類が好適である。
【００１１】本発明に従う化合物は立体異性体形（*）
で存在しており、それらは互いに鏡像であるか（エナン
チオマー類）、または互いに鏡像でない（ジアステレオ
マー類）。本発明は対掌体およびラセミ形並びにジアス
テレオマー混合物の両者に関するものである。ジアステ
レオマー類と同様に、ラセミ形も既知の方法で立体異性
的に均一な成分類に分離することができる〔Ｅ.Ｌ.エリ
エル(Eliel)、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry
of Carbon Compounds)、マックグロウ・ヒル、１９６
２〕。
で存在しており、それらは互いに鏡像であるか（エナン
チオマー類）、または互いに鏡像でない（ジアステレオ
マー類）。本発明は対掌体およびラセミ形並びにジアス
テレオマー混合物の両者に関するものである。ジアステ
レオマー類と同様に、ラセミ形も既知の方法で立体異性
的に均一な成分類に分離することができる〔Ｅ.Ｌ.エリ
エル(Eliel)、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry
of Carbon Compounds)、マックグロウ・ヒル、１９６
２〕。
【００１２】好適な一般式（Ｉ）の化合物は、適宜異性
体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互いに
独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、カ
ルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを表
すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよいフ
ェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよ
いシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを
表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合に
より炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルまたはシクロオクチルを表すか、或いはＲ2およびＲ3
が窒素原子と一緒になって、式
体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互いに
独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、カ
ルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを表
すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよいフ
ェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよ
いシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを
表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合に
より炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルまたはシクロオクチルを表すか、或いはＲ2およびＲ3
が窒素原子と一緒になって、式
【００１３】
【化５】
【００１４】の複素環式環を形成し、ここでＲ4がそれ
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合により弗素、塩素も
しくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい
フェニルを示す、ものおよびそれらの塩類である。
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合により弗素、塩素も
しくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい
フェニルを示す、ものおよびそれらの塩類である。
【００１５】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、適宜
異性体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルコキシを表し、Ｒ1が場合により炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ2およびＲ3
が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
はベンジルを表すか、或いは場合により炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、或
いはＲ2およびＲ3が窒素原子と一緒になって、式
異性体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルコキシを表し、Ｒ1が場合により炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ2およびＲ3
が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
はベンジルを表すか、或いは場合により炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、或
いはＲ2およびＲ3が窒素原子と一緒になって、式
【００１６】
【化６】
【００１７】の複素環式環を形成し、ここでＲ4がそれ
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合により弗素、塩素も
しくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい
フェニルを示すものおよびそれらの塩類である。
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合により弗素、塩素も
しくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい
フェニルを示すものおよびそれらの塩類である。
【００１８】特に非常に好適な一般式（Ｉ）の化合物
は、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧが水素または塩素を表すも
のである。
は、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧが水素または塩素を表すも
のである。
【００１９】これも特別に好適な化合物は、基
【００２０】
【化７】
【００２１】がキノリルメトキシ基に関して４−位置に
あるものである。
あるものである。
【００２２】さらに、〔Ａ〕一般式（II）
【００２３】
【化８】
【００２４】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記の意味を有する、の酸類を、例えば酸ハライ
ド類、無水物類またはイミダゾリド類を経由する、有機
溶媒中でのカルボン酸官能基の活性化後に、不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）
Ｒ1は上記の意味を有する、の酸類を、例えば酸ハライ
ド類、無水物類またはイミダゾリド類を経由する、有機
溶媒中でのカルボン酸官能基の活性化後に、不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）
【００２５】
【化９】ＨＮＲ2′Ｒ3′ （III） 式中、Ｒ2′およびＲ3′は上記のＲ2およびＲ3の意味を
有するが、同時に水素は表さ ない、のアミン類を用
いてアミド化するか、またはアンモニア／塩化アンモニ
ウムと反応させるか、或いは〔Ｂ〕一般式（IV）
有するが、同時に水素は表さ ない、のアミン類を用
いてアミド化するか、またはアンモニア／塩化アンモニ
ウムと反応させるか、或いは〔Ｂ〕一般式（IV）
【００２６】
【化１０】
【００２７】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記の意味を有する、のシアノ化合物を酸類、好
適には塩酸と反応させ、そしてＲ2および／またはＲ3が
水素を示さない場合には、場合によりアミノ基のアルキ
ル化も行い、そして場合により置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、
Ｇ、ＬおよびＭを一般的方法に従い変化させることを特
徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法も見いだされた。
Ｒ1は上記の意味を有する、のシアノ化合物を酸類、好
適には塩酸と反応させ、そしてＲ2および／またはＲ3が
水素を示さない場合には、場合によりアミノ基のアルキ
ル化も行い、そして場合により置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、
Ｇ、ＬおよびＭを一般的方法に従い変化させることを特
徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法も見いだされた。
【００２８】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：
より示すことができる：
【００２９】
【化１１】
【００３０】この場合に適当な溶媒は、反応条件下で変
化しない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル
類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラ
ン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリ
クロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロ
エタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,
２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化
水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分類、ニトロメタ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル
またはヘキサメチル燐酸トリアミドが包含される。これ
らの溶媒類の混合物を使用することもできる。ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびジメチル
ホルムアミドが好適である。
化しない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル
類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラ
ン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリ
クロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロ
エタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,
２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化
水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分類、ニトロメタ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル
またはヘキサメチル燐酸トリアミドが包含される。これ
らの溶媒類の混合物を使用することもできる。ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびジメチル
ホルムアミドが好適である。
【００３１】特にアミド化用の、個々の工程段階に適し
ている塩基類は、一般的な塩基性化合物である。これら
には好適には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水
酸化物類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、アルカリ金属
水素化物類、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、またはアルカリ金属アルコキシド
類、例えばナトリウムメトキシドもしくはエトキシドも
しくはカリウムターシャリー−ブトキシド、または有機
アミン類、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、トリ
エチルアミン、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジン
が包含される。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムおよびピペリジンが好適である。
ている塩基類は、一般的な塩基性化合物である。これら
には好適には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水
酸化物類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、アルカリ金属
水素化物類、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、またはアルカリ金属アルコキシド
類、例えばナトリウムメトキシドもしくはエトキシドも
しくはカリウムターシャリー−ブトキシド、または有機
アミン類、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、トリ
エチルアミン、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジン
が包含される。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムおよびピペリジンが好適である。
【００３２】アミド化は一般的には０℃−１５０℃の温
度範囲において、好適には２５℃−４０℃において、実
施される。
度範囲において、好適には２５℃−４０℃において、実
施される。
【００３３】アミド化は一般的には常圧下で実施され
る。しかしながら、該方法を減圧下または加圧下（例え
ば０.５−５バールの範囲）で実施することもできる。
る。しかしながら、該方法を減圧下または加圧下（例え
ば０.５−５バールの範囲）で実施することもできる。
【００３４】特にＲ2およびＲ3が水素の意味を有する場
合には、反応をアンモニア流中である種の環境下でわず
かに高められた圧力を用いて実施することが簡便である
と証されている。
合には、反応をアンモニア流中である種の環境下でわず
かに高められた圧力を用いて実施することが簡便である
と証されている。
【００３５】カルボン酸を活性化させるための一般的試
薬、例えば無機ハライド類、例えば塩化チオニル、塩化
メシル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニル
ジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロヘキ
シルカルボジイミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸１
−シクロヘキシル−３−〔２−(Ｎ−メチルモルホリノ)
エチル〕カルボジイミド、またはＮ−ヒドロキシフタル
イミドもしくはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
が適している。
薬、例えば無機ハライド類、例えば塩化チオニル、塩化
メシル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニル
ジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロヘキ
シルカルボジイミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸１
−シクロヘキシル−３−〔２−(Ｎ−メチルモルホリノ)
エチル〕カルボジイミド、またはＮ−ヒドロキシフタル
イミドもしくはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
が適している。
【００３６】アルキル化用に適している溶媒も同様に、
反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これ
らには好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
鉱油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐アミド、アセトニトリル、アセトン
またはニトロメタンが包含される。上記の溶媒類の混合
物を使用することもできる。ジクロロメタンが好適であ
る。
反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これ
らには好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは
鉱油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐アミド、アセトニトリル、アセトン
またはニトロメタンが包含される。上記の溶媒類の混合
物を使用することもできる。ジクロロメタンが好適であ
る。
【００３７】一般式（IV）の化合物中のＣＮ基をアミド
基に転換させるために適して要る酸類は、例えば、塩
酸、臭化水素酸／水、ＢＦ3／酢酸、塩酸／蟻酸または
過酸化水素／水酸化ナトリウム溶液／エタノール／水で
ある。塩酸が好適である。
基に転換させるために適して要る酸類は、例えば、塩
酸、臭化水素酸／水、ＢＦ3／酢酸、塩酸／蟻酸または
過酸化水素／水酸化ナトリウム溶液／エタノール／水で
ある。塩酸が好適である。
【００３８】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の純粋
なエナンチオマー類は、例えば対応する未置換のエナン
チオマー的に純粋な酸類を一般的方法により分離しそし
て次にそれらを以上で示されている如くしてさらに反応
させることにより、製造することができる。
なエナンチオマー類は、例えば対応する未置換のエナン
チオマー的に純粋な酸類を一般的方法により分離しそし
て次にそれらを以上で示されている如くしてさらに反応
させることにより、製造することができる。
【００３９】一般式（II）の酸類（Ｍ＝Ｈ）はそれ自体
は既知であるかまたは一般的方法により製造することが
できる〔ドイツ公開明細書３,８１８,４４３参照〕。Ｍ
が水素を示さない場合には、実際の代表的な物質である
該化合物はある場合には新規でありそして一般的方法に
従う加水分解により対応するエステル類から製造するこ
とができる。
は既知であるかまたは一般的方法により製造することが
できる〔ドイツ公開明細書３,８１８,４４３参照〕。Ｍ
が水素を示さない場合には、実際の代表的な物質である
該化合物はある場合には新規でありそして一般的方法に
従う加水分解により対応するエステル類から製造するこ
とができる。
【００４０】一般式（III）のアミン類も同様に既知で
あるかまたは一般的方法に従い製造することができる。
あるかまたは一般的方法に従い製造することができる。
【００４１】Ｒ1の上記の意味を有する一般式（IV）の
化合物は新規であり、そして一般式（Ｖ）
化合物は新規であり、そして一般式（Ｖ）
【００４２】
【化１２】
【００４３】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭ
は上記の意味を有する〕のシアノ化合物を一般式（VI）
は上記の意味を有する〕のシアノ化合物を一般式（VI）
【００４４】
【化１３】Ｒ1−Ｚ （VI） 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有しており、そしてＺはハ
ロゲン、好適には塩素または臭素、を表す〕の化合物を
用いて上記の溶媒の１種中で、好適にはジメチルホルム
アミド中で、塩基、好適には水酸化ナトリウム、の存在
下でアルキル化することにより製造することができる。
ロゲン、好適には塩素または臭素、を表す〕の化合物を
用いて上記の溶媒の１種中で、好適にはジメチルホルム
アミド中で、塩基、好適には水酸化ナトリウム、の存在
下でアルキル化することにより製造することができる。
【００４５】中間生成物として、式（Ｖ）の化合物はあ
る場合にはＰＣＴ ＷＯ ８７／０５５１０から知られて
いる。
る場合にはＰＣＴ ＷＯ ８７／０５５１０から知られて
いる。
【００４６】一般式（VI）の化合物はそれ自体は既知で
あるかまたは一般的方法により製造することができる
（バイルスタイン(Beilstein)、５、１９参照）。
あるかまたは一般的方法により製造することができる
（バイルスタイン(Beilstein)、５、１９参照）。
【００４７】本発明に従う化合物は薬品中での活性化合
物として使用することができる。該物質はアラキドン酸
代謝の、特に５−リポキシゲナーゼの、概念において酵
素反応の阻害剤として作用することができる。
物として使用することができる。該物質はアラキドン酸
代謝の、特に５−リポキシゲナーゼの、概念において酵
素反応の阻害剤として作用することができる。
【００４８】驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は
経口的投与後にリューコトリエン合成抑制剤として高い
試験管内活性および有効な生体内活性を示す。
経口的投与後にリューコトリエン合成抑制剤として高い
試験管内活性および有効な生体内活性を示す。
【００４９】従って、それらは呼吸器系の疾病、例えば
アレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショック肺、肺動
脈高血圧症、炎症／リューマチおよび浮腫、血栓症およ
び血栓塞栓症、虚血（末梢、心臓、脳循環障害）、心臓
および脳梗塞、心臓不整脈、狭心症、動脈硬化症、組織
内移植、皮膚病、例えば湿疹、皮膚糸状菌感染症、バク
テリアによる皮膚の感染症、転移の治療および予防用
に、並びに胃腸管中の細胞保護用に好適である。
アレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショック肺、肺動
脈高血圧症、炎症／リューマチおよび浮腫、血栓症およ
び血栓塞栓症、虚血（末梢、心臓、脳循環障害）、心臓
および脳梗塞、心臓不整脈、狭心症、動脈硬化症、組織
内移植、皮膚病、例えば湿疹、皮膚糸状菌感染症、バク
テリアによる皮膚の感染症、転移の治療および予防用
に、並びに胃腸管中の細胞保護用に好適である。
【００５０】本発明に従う化合物は人間用の薬物および
動物用の薬物の両者で使用することができる。
動物用の薬物の両者で使用することができる。
【００５１】本発明に従う物質の薬学的活性データは下
記の方法により測定される。
記の方法により測定される。
【００５２】物質およびＣａイオノフォルの添加後の多
形核ヒト白血球（ＰＭＮ）に対するリューコトリエンＢ
4（ＬＴＢ4）の放出を試験管内で逆転相ＨＰＬＣを用い
てボルギート(Borgeat),Ｐ.他、プロシーディングス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ
(Proc. Nat. Acad. Sci.)、７６、２１４８−２１５２
（１９７９）により５−リポキシゲナーゼ阻害の測定値
として測定した。
形核ヒト白血球（ＰＭＮ）に対するリューコトリエンＢ
4（ＬＴＢ4）の放出を試験管内で逆転相ＨＰＬＣを用い
てボルギート(Borgeat),Ｐ.他、プロシーディングス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ
(Proc. Nat. Acad. Sci.)、７６、２１４８−２１５２
（１９７９）により５−リポキシゲナーゼ阻害の測定値
として測定した。
【００５３】本発明はまた、不活性な非毒性の薬学的に
適している助剤および賦形薬の他に１種以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含んでいるか、または１種以上の式
（Ｉ）の活性化合物からなる薬学的調合物、並びにこれ
らの調合物の製造方法も包括している。
適している助剤および賦形薬の他に１種以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含んでいるか、または１種以上の式
（Ｉ）の活性化合物からなる薬学的調合物、並びにこれ
らの調合物の製造方法も包括している。
【００５４】式（Ｉ）の活性化合物は、全混合物の０.
１−９９.５重量％、好適には０.５−９５重量％、の濃
度でこれらの調合物中に存在しているべきである。
１−９９.５重量％、好適には０.５−９５重量％、の濃
度でこれらの調合物中に存在しているべきである。
【００５５】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物を含むこともできる。
物は他の薬学的に活性な化合物を含むこともできる。
【００５６】上記の薬学的調合物は一般的方法で既知の
方法により、例えば助剤（類）もしくは賦形薬（類）を
用いて、製造することができる。
方法により、例えば助剤（類）もしくは賦形薬（類）を
用いて、製造することができる。
【００５７】一般的には、希望する結果を得るために
は、式（Ｉ）の活性化合物（類）を２４時間当たり適宜
数回の個別投与量の形状で約０.０１−約１００ｍｇ／
ｋｇの体重の合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ−５０
ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、投与することが有利であ
ると証明されている。
は、式（Ｉ）の活性化合物（類）を２４時間当たり適宜
数回の個別投与量の形状で約０.０１−約１００ｍｇ／
ｋｇの体重の合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ−５０
ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、投与することが有利であ
ると証明されている。
【００５８】しかしながら、適宜、上記量から逸脱する
ことがそして特に治療しようとする患者の性質および体
重、薬物に対する個々の反応、疾病の性質および程度、
調合物および投与の性質、並びに投与を行う時間または
間隔の関数としてそのようにすることが有利であるかも
しれない。
ことがそして特に治療しようとする患者の性質および体
重、薬物に対する個々の反応、疾病の性質および程度、
調合物および投与の性質、並びに投与を行う時間または
間隔の関数としてそのようにすることが有利であるかも
しれない。
【００５９】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル−アセトニ
トリル
トリル
【００６０】
【化１４】
【００６１】１８ｇ（０.１０１モル）の塩化キノリン
−２−メチル、１３.３ｇ（０.１モル）の４−ヒドロキ
シフェニルアセトニトリルおよび１４ｇ（０.１モル）
の炭酸カリウム（粉末化されそして１１０℃で乾燥され
た）を４００ｍｌの乾燥アセトン中で７２時間にわたり
加熱沸騰させた。次に混合物を自然に冷却し、固体生成
物を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾固した。残渣
を２５０ｍｌのジクロロメタン中に加え、２５０ｍｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、そして次に水
で中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、そして真空中で蒸発乾固した。ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから再結晶化を行った。
−２−メチル、１３.３ｇ（０.１モル）の４−ヒドロキ
シフェニルアセトニトリルおよび１４ｇ（０.１モル）
の炭酸カリウム（粉末化されそして１１０℃で乾燥され
た）を４００ｍｌの乾燥アセトン中で７２時間にわたり
加熱沸騰させた。次に混合物を自然に冷却し、固体生成
物を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾固した。残渣
を２５０ｍｌのジクロロメタン中に加え、２５０ｍｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、そして次に水
で中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、そして真空中で蒸発乾固した。ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから再結晶化を行った。
【００６２】収量：２１.６ｇ（理論値の７８.８％） 融点：１０４−１０５℃（無色結晶）実施例II ２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−
２−シクロペンチル−アセトニトリル
２−シクロペンチル−アセトニトリル
【００６３】
【化１５】
【００６４】０.６ｇ（８０％強度）の水素化ナトリウ
ム（０.０２モル）を４０ｍｌの無水ＤＭＦ中に懸濁さ
せ、そして２０ｍｌのＤＭＦ中の５.５ｇ（０.０２モ
ル）の実施例Ｉからの化合物を滴々添加した。水素の発
生が始まった。この工程中に、温度は室温に上昇した。
混合物を次に室温でさらに１時間撹拌し、次に０℃に冷
却し、そして３ｇ（０.０２モル）の臭化シクロペンチ
ルを滴々添加した。混合物をさらに一夜そのまま反応さ
せ、次に真空中で濃縮乾固し、そして残渣を１８０ｍｌ
の水／塩化メチレン（１：１）と共に撹拌することによ
り抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して少量と
し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９：１）によ
り分離した。 Ｒｆ＝０.５ 収量：４ｇ（理論値の５３％） 融点：８７℃（無色結晶）実施例III ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸メチル
ム（０.０２モル）を４０ｍｌの無水ＤＭＦ中に懸濁さ
せ、そして２０ｍｌのＤＭＦ中の５.５ｇ（０.０２モ
ル）の実施例Ｉからの化合物を滴々添加した。水素の発
生が始まった。この工程中に、温度は室温に上昇した。
混合物を次に室温でさらに１時間撹拌し、次に０℃に冷
却し、そして３ｇ（０.０２モル）の臭化シクロペンチ
ルを滴々添加した。混合物をさらに一夜そのまま反応さ
せ、次に真空中で濃縮乾固し、そして残渣を１８０ｍｌ
の水／塩化メチレン（１：１）と共に撹拌することによ
り抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して少量と
し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９：１）によ
り分離した。 Ｒｆ＝０.５ 収量：４ｇ（理論値の５３％） 融点：８７℃（無色結晶）実施例III ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸メチル
【００６５】
【化１６】
【００６６】アルゴン雰囲気下で、１２ｇ（０.０３３
モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−
ル−メトキシ)フェニル酢酸メチルおよび６.５２ｇ
（０.０４モル）≒４.０ｍｌの臭化シクロヘキシルを３
６ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして０℃に冷却した。
８０ｍｌのＤＭＦ中に溶解されている４.８８ｇ（０.０
４ｍｌ）のカリウムターシャリー−ブトキシドを撹拌し
ながらこの混合物に滴々添加した。約２時間の反応時間
後に、温度を自然に室温に上昇させ、混合物を２Ｎ塩酸
を用いて酸性とし、そして真空中で濃縮乾固した。残っ
た残渣を１００ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの
水と共に撹拌し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて
乾燥し、真空中で濃縮して少量とし、そして残った残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：２）により
分離した。
モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−
ル−メトキシ)フェニル酢酸メチルおよび６.５２ｇ
（０.０４モル）≒４.０ｍｌの臭化シクロヘキシルを３
６ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして０℃に冷却した。
８０ｍｌのＤＭＦ中に溶解されている４.８８ｇ（０.０
４ｍｌ）のカリウムターシャリー−ブトキシドを撹拌し
ながらこの混合物に滴々添加した。約２時間の反応時間
後に、温度を自然に室温に上昇させ、混合物を２Ｎ塩酸
を用いて酸性とし、そして真空中で濃縮乾固した。残っ
た残渣を１００ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの
水と共に撹拌し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて
乾燥し、真空中で濃縮して少量とし、そして残った残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：２）により
分離した。
【００６７】わずかに黄色がかった油、収量：１３ｇ
（理論値の８８.４％）実施例IV ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸
（理論値の８８.４％）実施例IV ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸
【００６８】
【化１７】
【００６９】１０.２ｇ（０.０２３６モル）の実施例II
Iからの化合物を７０ｍｌの２−プロパノール中に加
え、そして５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に
一夜加熱沸騰させた。冷却後に、混合物を５０ｍｌの１
Ｎ塩酸を用いて中和した。得られた無色の沈澱を吸引濾
別し、洗浄し、乾燥し、そして次にジイソプロピルエー
テルから再結晶化させた。
Iからの化合物を７０ｍｌの２−プロパノール中に加
え、そして５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に
一夜加熱沸騰させた。冷却後に、混合物を５０ｍｌの１
Ｎ塩酸を用いて中和した。得られた無色の沈澱を吸引濾
別し、洗浄し、乾燥し、そして次にジイソプロピルエー
テルから再結晶化させた。
【００７０】無色結晶：融点１３０℃、収量：９.５ｇ
（理論値の９６.３％）実施例ＶおよびVI (＋)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸
（Ｖ） (−)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸（V
I）
（理論値の９６.３％）実施例ＶおよびVI (＋)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸
（Ｖ） (−)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘキシル−酢酸（V
I）
【００７１】
【化１８】
【００７２】偏光カラム上でのクロマトグラフィー分離
により、標記化合物類がラセミ体（実施例IV）の分離に
より得られた。
により、標記化合物類がラセミ体（実施例IV）の分離に
より得られた。
【００７３】(＋)−エナンチオマー：比旋光度：１７.
９６ＣＨＣｌ3（Ｖ） 分子旋光度：７７.４１ (−)−エナンチオマー：比旋光度：−１８.８６ＣＨＣ
ｌ3（VI） 分子旋光度：−８１.２８実施例VII ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸メチル
９６ＣＨＣｌ3（Ｖ） 分子旋光度：７７.４１ (−)−エナンチオマー：比旋光度：−１８.８６ＣＨＣ
ｌ3（VI） 分子旋光度：−８１.２８実施例VII ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸メチル
【００７４】
【化１９】
【００７５】実施例IIIの工程と同様にして、１０ｇ
（０.０２７５モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕酢酸メチルを１
０.０４ｇ（０.０５５モル）の臭化シクロヘプチルおよ
び６.１７ｇ（０.０５５モル）のカリウムターシャリー
−ブトキシドと反応させて標記化合物を与えた。
（０.０２７５モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕酢酸メチルを１
０.０４ｇ（０.０５５モル）の臭化シクロヘプチルおよ
び６.１７ｇ（０.０５５モル）のカリウムターシャリー
−ブトキシドと反応させて標記化合物を与えた。
【００７６】実施例VIII ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロブチル−酢酸
キシ)フェニル〕−２−シクロブチル−酢酸
【００７７】
【化２０】
【００７８】５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の
上記化合物から実施例IVの工程と同様にしてそしてその
後に酸性化して、標記化合物が製造された。
上記化合物から実施例IVの工程と同様にしてそしてその
後に酸性化して、標記化合物が製造された。
【００７９】無色結晶：融点：１１２℃ 収量：１１.３ｇ実施例IXおよびＸ (＋)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸（I
X） (−)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸
（Ｘ）
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸（I
X） (−)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸
（Ｘ）
【００８０】
【化２１】
【００８１】(＋)−エナンチオマー：比旋光度：１５.
７２、溶媒ＣＨＣｌ3 分子旋光度：６９.９６（実施例IX） (−)−エナンチオマー：比旋光度：−１８.７、溶媒Ｃ
ＨＣｌ3 分子旋光度：−８６.１９（実施例Ｘ） 偏光カラム上でのクロマトグラフィー分離により、標記
化合物類がラセミ体（実施例VIII）から得られた。
７２、溶媒ＣＨＣｌ3 分子旋光度：６９.９６（実施例IX） (−)−エナンチオマー：比旋光度：−１８.７、溶媒Ｃ
ＨＣｌ3 分子旋光度：−８６.１９（実施例Ｘ） 偏光カラム上でのクロマトグラフィー分離により、標記
化合物類がラセミ体（実施例VIII）から得られた。
【００８２】実施例XI ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸メチル
キシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸メチル
【００８３】
【化２２】
【００８４】実施例IIIおよびVIIの工程と同様にして、
１０ｇ（０.０２７５モル）の２−〔３−イソブチル−
４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−酢酸メ
チル、８.２ｇ（０.５５モル）の臭化シクロペンチルお
よび６.１７ｇ（０.０５５モル）のカリウムターシャリ
ー−ブトキシドから標記化合物が製造された。
１０ｇ（０.０２７５モル）の２−〔３−イソブチル−
４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−酢酸メ
チル、８.２ｇ（０.５５モル）の臭化シクロペンチルお
よび６.１７ｇ（０.０５５モル）のカリウムターシャリ
ー−ブトキシドから標記化合物が製造された。
【００８５】黄褐色の油 収量：定量的実施例XII ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸
キシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸
【００８６】
【化２３】
【００８７】実施例IVおよびVIIIの工程と同様にして、
実施例XIの化合物から３０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液
を用いる加水分解およびその後の酸性化により標記化合
物が製造された。
実施例XIの化合物から３０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液
を用いる加水分解およびその後の酸性化により標記化合
物が製造された。
【００８８】わずかに黄色がかった結晶、融点：１２０
℃ 収量：１０.５ｇ（理論値の９１.５％）実施例XIIIおよびXIV (＋)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸（X
III） (−)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸（X
IV）
℃ 収量：１０.５ｇ（理論値の９１.５％）実施例XIIIおよびXIV (＋)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸（X
III） (−)−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル
−メトキシ)フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸（X
IV）
【００８９】
【化２４】
【００９０】偏光カラム上での実施例XIIの化合物のク
ロマトグラフィー分離により、標記化合物類が製造され
た。
ロマトグラフィー分離により、標記化合物類が製造され
た。
【００９１】(＋)−エナンチオマー：比旋光度：４４.
５６、（ＴＨＦ） 分子旋光度：１８５.８４（実施例XIII） (−)−エナンチオマー：比旋光度：−４１.０７、（Ｔ
ＨＦ） 分子旋光度：−１７１.２８（実施例XIV）製造実施例 実施例１ ２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−
２−シクロペンチル−アセトアミド
５６、（ＴＨＦ） 分子旋光度：１８５.８４（実施例XIII） (−)−エナンチオマー：比旋光度：−４１.０７、（Ｔ
ＨＦ） 分子旋光度：−１７１.２８（実施例XIV）製造実施例 実施例１ ２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−
２−シクロペンチル−アセトアミド
【００９２】
【化２５】
【００９３】２ｇ（５.８ミリモル）の実施例IIからの
化合物を６ｍｌの濃塩酸中に懸濁させ、そして４０℃に
おいて一夜撹拌した。室温に冷却した後に、溶解が完了
するまでＴＨＦを加え、そして混合物を炭酸水素ナトリ
ウム溶液を用いて中和した。有機相を分離し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、そして真空中で濃縮して少量と
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル／氷酢酸（８０：１
５：１５））により分離を行った。
化合物を６ｍｌの濃塩酸中に懸濁させ、そして４０℃に
おいて一夜撹拌した。室温に冷却した後に、溶解が完了
するまでＴＨＦを加え、そして混合物を炭酸水素ナトリ
ウム溶液を用いて中和した。有機相を分離し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、そして真空中で濃縮して少量と
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル／氷酢酸（８０：１
５：１５））により分離を行った。
【００９４】 Ｒｆ＝０.３５（酸は約０.６８のＲｆである） 収量：１.２８ｇ（理論値の７１.３％） 融点：１７８℃（無色結晶）実施例２および３ (＋)−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニ
ル〕−２−シクロペンチル−アセトアミド（２） (−)−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニ
ル〕−２−シクロペンチル−アセトアミド（３）
ル〕−２−シクロペンチル−アセトアミド（２） (−)−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニ
ル〕−２−シクロペンチル−アセトアミド（３）
【００９５】
【化２６】
【００９６】実施例１の工程と同様にして、実施例
（２）および（３）がエナンチオマー的に純粋な酸類か
ら製造された。
（２）および（３）がエナンチオマー的に純粋な酸類か
ら製造された。
【００９７】 〔α〕D＝＋３０.５（ＴＨＦ）実施例（２） 〔α〕D＝−４０.２（ＴＨＦ）実施例（３）実施例４ ２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−
２−シクロヘプチル−アセトアミド
２−シクロヘプチル−アセトアミド
【００９８】
【化２７】
【００９９】１０ｇ（０.０２５７ミリモル）の２−
〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−
シクロヘプチル−酢酸をアルゴン下で１００ｍｌの乾燥
ジクロロメタン中に懸濁させ、８.３ｇ（５.１ｍｌ）
（０.０７モル）の塩化チオニル（蒸留したて）を用い
て滴々処理し、そして混合物を還流下で２時間加熱し
た。それを次に真空中で濃縮して少量とし、２０ｍｌの
乾燥ジクロロメタン中に急速添加し、−２０℃に冷却
し、そして乾燥アンモニア流を溶液中にそれが飽和する
まで通した。無色沈澱が得られた。混合物を室温におい
てさらに撹拌し、懸濁液を水と共に撹拌し、濾過し、フ
ィルターケーキを水で洗浄し、そしてＴＨＦから再結晶
化させた。
〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−
シクロヘプチル−酢酸をアルゴン下で１００ｍｌの乾燥
ジクロロメタン中に懸濁させ、８.３ｇ（５.１ｍｌ）
（０.０７モル）の塩化チオニル（蒸留したて）を用い
て滴々処理し、そして混合物を還流下で２時間加熱し
た。それを次に真空中で濃縮して少量とし、２０ｍｌの
乾燥ジクロロメタン中に急速添加し、−２０℃に冷却
し、そして乾燥アンモニア流を溶液中にそれが飽和する
まで通した。無色沈澱が得られた。混合物を室温におい
てさらに撹拌し、懸濁液を水と共に撹拌し、濾過し、フ
ィルターケーキを水で洗浄し、そしてＴＨＦから再結晶
化させた。
【０１００】収量：９.７ｇ（理論値の９７％） 融点：１７８℃（無色結晶）実施例５および６ (＋)−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニ
ル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド（５） (−)−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニ
ル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド（６）
ル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド（５） (−)−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニ
ル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド（６）
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】実施例４の工程と同様にして、実施例
（５）および（６）がエナンチオマー的に純粋な酸類か
ら製造された。
（５）および（６）がエナンチオマー的に純粋な酸類か
ら製造された。
【０１０３】 〔α〕D＝＋２３.５（ＴＨＦ）実施例（５） 〔α〕D＝−２１.９（ＴＨＦ）実施例（６）実施例７ Ｎ−メチル−２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)
フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド
フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】６ｇの２−〔４−(キノリニ−２−ル−メ
トキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル酢酸（０.０１
５モル）および２.６７ｇ（０.０１６５モル）のカルボ
ニルジイミダゾールを６０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ
た。メチルアミンの乾燥された（ＮａＯＨペレット）流
をこの溶液中に４０℃において通した。それを次に真空
中で濃縮乾固し、残渣を５０ｍｌの水および５０ｍｌの
トルエンと共に撹拌し、有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、濃縮して少量とし、そして混合物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶離剤：
トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝７：２：１）により分
離した。単離された試料をジイソプロピルエーテルから
再結晶化させた。
トキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル酢酸（０.０１
５モル）および２.６７ｇ（０.０１６５モル）のカルボ
ニルジイミダゾールを６０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ
た。メチルアミンの乾燥された（ＮａＯＨペレット）流
をこの溶液中に４０℃において通した。それを次に真空
中で濃縮乾固し、残渣を５０ｍｌの水および５０ｍｌの
トルエンと共に撹拌し、有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、濃縮して少量とし、そして混合物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶離剤：
トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝７：２：１）により分
離した。単離された試料をジイソプロピルエーテルから
再結晶化させた。
【０１０６】収量：３.６６ｇ（理論値の５８.８％） 融点：１３１℃（無色結晶）実施例８ Ｎ−シクロペンチル−２−〔４−(キノリニ−２−ル−
メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトア
ミド
メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトア
ミド
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】実施例７と同様にして、６ｇ（０.０１５
モル）の２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェ
ニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸、５.３４ｇ（０.０
３３モル）のカルボニルジイミダゾールおよび１７０ｇ
（２モル）のピペリジンから標記化合物が得られた。シ
リカゲル６０、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝
１００：５を用いてクロマトグラフィー分離を行った。
モル）の２−〔４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェ
ニル〕−２−シクロヘプチル−酢酸、５.３４ｇ（０.０
３３モル）のカルボニルジイミダゾールおよび１７０ｇ
（２モル）のピペリジンから標記化合物が得られた。シ
リカゲル６０、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝
１００：５を用いてクロマトグラフィー分離を行った。
【０１０９】収量：０.８ｇ（理論値の１１.７％） 融点：１２５℃（無色結晶） 以上で挙げられている製造工程と同様にして、表１、２
および３に挙げられている化合物類を製造することがで
きた。
および３に挙げられている化合物類を製造することがで
きた。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
【表３】
【０１１３】実施例２１ ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)−フェニル〕−２−シクロヘキシルアセトアミド
キシ)−フェニル〕−２−シクロヘキシルアセトアミド
【０１１４】
【化３１】
【０１１５】１.８ｇ（０.００４モル）の２−〔３−イ
ソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)−フェニ
ル〕−２−シクロヘキシル酢酸および９.６５ｇ（０.０
０４モル）のＮ,Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾールを
３０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解させそして５０℃におい
て一夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固し、５０ｍ
ｌの酢酸エチル中に加え、そして５０ｍｌの水と共に振
ることにより２回抽出した。有機相を分離し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮乾固した。ジ
イソプロピルエーテル中で再結晶化させた。
ソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メトキシ)−フェニ
ル〕−２−シクロヘキシル酢酸および９.６５ｇ（０.０
０４モル）のＮ,Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾールを
３０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解させそして５０℃におい
て一夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固し、５０ｍ
ｌの酢酸エチル中に加え、そして５０ｍｌの水と共に振
ることにより２回抽出した。有機相を分離し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮乾固した。ジ
イソプロピルエーテル中で再結晶化させた。
【０１１６】収量：１.４５ｇ（理論値の７６.３％）の
無色結晶 １.５５ｇ（０.００３モル）のこの方法で製造されたイ
ミダゾリドを２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解させ、溶液
をスパチュラ先端量の塩化アンモニウムで処理し、そし
て乾燥アンモニア流を５０℃において通した（約５時
間）。飽和した混合物を一夜放置した。無色沈澱が得ら
れた。全てを蒸発乾固し、そして残渣をジイソプロピル
エーテルから再結晶化させた。
無色結晶 １.５５ｇ（０.００３モル）のこの方法で製造されたイ
ミダゾリドを２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解させ、溶液
をスパチュラ先端量の塩化アンモニウムで処理し、そし
て乾燥アンモニア流を５０℃において通した（約５時
間）。飽和した混合物を一夜放置した。無色沈澱が得ら
れた。全てを蒸発乾固し、そして残渣をジイソプロピル
エーテルから再結晶化させた。
【０１１７】収量：０.７ｇ（理論値の５４.３％）の無
色結晶 融点：１９３−５℃実施例２２ Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−〔３−イソブチル−４−(キノリ
ニ−２−ル−メトキシ)−フェニル〕−２−シクロヘプ
チルアセトアミド
色結晶 融点：１９３−５℃実施例２２ Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−〔３−イソブチル−４−(キノリ
ニ−２−ル−メトキシ)−フェニル〕−２−シクロヘプ
チルアセトアミド
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】実施例２１の工程と同様にして、４.０ｇ
（０.００９１モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘ
プチル酢酸（実施例VIII）、１.８ｇ（０.０１１１モ
ル）のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよびジメ
チルアミン気体から標記化合物が製造された。反応混合
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、トル
エン／酢酸エチル／氷酢酸＝８：１：１、Ｒｆ＝０.
４）により分離した。
（０.００９１モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘ
プチル酢酸（実施例VIII）、１.８ｇ（０.０１１１モ
ル）のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよびジメ
チルアミン気体から標記化合物が製造された。反応混合
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、トル
エン／酢酸エチル／氷酢酸＝８：１：１、Ｒｆ＝０.
４）により分離した。
【０１２０】 収量：０.８ｇ（理論値の２１％）の無色結晶 融点：１１４℃実施例２３ ２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−２−ル−メト
キシ)フェニル〕−２−シクロヘプチルアセトアミド
キシ)フェニル〕−２−シクロヘプチルアセトアミド
【０１２１】
【化３３】
【０１２２】実施例２１の工程と同様にして、４.６ｇ
（０.０１０４モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘ
プチル酢酸（実施例VIII）、２.２ｇ（０.０１３モル）
のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよびアンモニ
アから標記化合物が製造された。トルエンから再結晶化
させた。無色結晶、融点：１９３℃。
（０.０１０４モル）の２−〔３−イソブチル−４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘ
プチル酢酸（実施例VIII）、２.２ｇ（０.０１３モル）
のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよびアンモニ
アから標記化合物が製造された。トルエンから再結晶化
させた。無色結晶、融点：１９３℃。
【０１２３】収量：２.９ｇ（理論値の６３％）。
【０１２４】実施例２４ Ｎ−メチル−２−〔３−イソブチル−４−(キノリニ−
２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチルア
セトアミド
２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘプチルア
セトアミド
【０１２５】
【化３４】
【０１２６】実施例２１の工程と同様にして、３.０ｇ
（０.００６７４モル）の２−〔３−イソブチル−４−
(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロ
ヘプチル酢酸、１.４ｇ（０.００８２モル）のＮ,Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールおよびメチルアミン気体か
ら標記化合物が製造された（５０−６０℃、５時間）。
ジイソプロピルエーテルから再結晶化させた。無色結
晶、融点：１４１℃。
（０.００６７４モル）の２−〔３−イソブチル−４−
(キノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロ
ヘプチル酢酸、１.４ｇ（０.００８２モル）のＮ,Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールおよびメチルアミン気体か
ら標記化合物が製造された（５０−６０℃、５時間）。
ジイソプロピルエーテルから再結晶化させた。無色結
晶、融点：１４１℃。
【０１２７】収量：２.５ｇ（理論値の８１％）。
【０１２８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【０１２９】１.適宜異性体の形態であってもよい一般
式
式
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい炭
素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキルを
表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合に
より炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロア
ルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3は窒素原子と一緒
になって、式
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい炭
素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキルを
表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合に
より炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロア
ルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3は窒素原子と一緒
になって、式
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】の複素環式環を形成し、ここでＲ4はそれ
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合によりハロゲンもし
くはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフ
ェニルを示す、のキノリルメトキシフェニル−アセトア
ミド類およびそれらの塩類。
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合によりハロゲンもし
くはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフ
ェニルを示す、のキノリルメトキシフェニル−アセトア
ミド類およびそれらの塩類。
【０１３４】２.Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭
素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、ヒド
ロキシル、ニトロまたはシアノにより置換されていても
よいフェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なり、そ
して水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは
場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよいシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いはＲ2お
よびＲ3が窒素原子と一緒になって、式
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭
素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、ヒド
ロキシル、ニトロまたはシアノにより置換されていても
よいフェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なり、そ
して水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いはベンジルを表すか、或いは
場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよいシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いはＲ2お
よびＲ3が窒素原子と一緒になって、式
【０１３５】
【化３７】
【０１３６】の複素環式環を形成し、ここでＲ4がそれ
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは任意に弗素、塩素もしく
はトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェ
ニルを示す、適宜異性体の形態の上記１のキノリルメト
キシフェニル−アセトアミド類およびそれらの塩類。
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは任意に弗素、塩素もしく
はトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェ
ニルを示す、適宜異性体の形態の上記１のキノリルメト
キシフェニル−アセトアミド類およびそれらの塩類。
【０１３７】３.Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルコキシを表し、Ｒ1が場合により炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ2およびＲ3
が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
はベンジルを表すか、或いは場合により炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、或
いはＲ2およびＲ3が窒素原子と一緒になって、式
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルコキシを表し、Ｒ1が場合により炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ2およびＲ3
が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
はベンジルを表すか、或いは場合により炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、或
いはＲ2およびＲ3が窒素原子と一緒になって、式
【０１３８】
【化３８】
【０１３９】の複素環式環を形成し、ここでＲ4がそれ
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合により弗素、塩素も
しくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい
フェニルを示す、適宜異性体の形態の上記１のキノリル
メトキシフェニル−アセトアミド類およびそれらの塩
類。
ぞれが場合によりフェニルにより置換されていてもよい
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを示すか、或いは場合により弗素、塩素も
しくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい
フェニルを示す、適宜異性体の形態の上記１のキノリル
メトキシフェニル−アセトアミド類およびそれらの塩
類。
【０１４０】４.Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧが水素を表す
上記１のキノリルメトキシフェニル−アセトアミド類。
上記１のキノリルメトキシフェニル−アセトアミド類。
【０１４１】５.治療処置のための上記１のキノリルメ
トキシフェニル−アセトアミド類。
トキシフェニル−アセトアミド類。
【０１４２】６.［Ａ］一般式（II）
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記１に示す意味を有する、の酸類を、例えば酸
ハライド類、無水物類またはイミダゾリド類を経由する
有機溶媒中でのカルボン酸官能基の活性化後に、不活性
溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）
Ｒ1は上記１に示す意味を有する、の酸類を、例えば酸
ハライド類、無水物類またはイミダゾリド類を経由する
有機溶媒中でのカルボン酸官能基の活性化後に、不活性
溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）
【０１４５】
【化４０】ＨＮＲ2′Ｒ3′ （III） 式中、Ｒ2′およびＲ3′は上記１に示すＲ2およびＲ3の
意味を有するが、同時に水素 は表さない、のアミン
類を用いてアミド化するか、またはアンモニア／塩化ア
ンモニウムと反応させるか、或いは［Ｂ］一般式（IV）
意味を有するが、同時に水素 は表さない、のアミン
類を用いてアミド化するか、またはアンモニア／塩化ア
ンモニウムと反応させるか、或いは［Ｂ］一般式（IV）
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記１に示す意味を有する、のシアノ化合物を酸
類、好適には塩酸と反応させ、そしてＲ2および／また
はＲ3が水素を示さない場合には、場合によりアミノ基
のアルキル化も行い、そして場合により置換基Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭを一般的方法に従い変化させる
ことを特徴とする上記１のキノリルメトキシフェニル−
アセトアミド類の製造方法。
Ｒ1は上記１に示す意味を有する、のシアノ化合物を酸
類、好適には塩酸と反応させ、そしてＲ2および／また
はＲ3が水素を示さない場合には、場合によりアミノ基
のアルキル化も行い、そして場合により置換基Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭを一般的方法に従い変化させる
ことを特徴とする上記１のキノリルメトキシフェニル−
アセトアミド類の製造方法。
【０１４８】７.少なくとも１種の上記１のキノリルメ
トキシフェニル−アセトアミドを含有する薬物。
トキシフェニル−アセトアミドを含有する薬物。
【０１４９】８.キノリルメトキシフェニル−アセトア
ミド類を、適宜通常の助剤および賦形薬を用いて、適当
な投与形にすることを特徴とする上記７の薬物の製造方
法。
ミド類を、適宜通常の助剤および賦形薬を用いて、適当
な投与形にすることを特徴とする上記７の薬物の製造方
法。
【０１５０】９.薬物を製造するための上記１のキノリ
ルメトキシフェニル−アセトアミド類の使用。
ルメトキシフェニル−アセトアミド類の使用。
【０１５１】１０.リューコトリエン合成阻害剤を製造
するための、上記１のキノリルメトキシフェニル−アセ
トアミド類の使用。
するための、上記１のキノリルメトキシフェニル−アセ
トアミド類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＮ 7252−4Ｃ (72)発明者 ミヒヤエル・マツケ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムリンゲルブツシユ15 (72)発明者 ロマニス・フルフトマン ドイツ連邦共和国デー5000ケルン１・コン ラート−アデナウアー−ウフアー79 (72)発明者 アルミン・ハツエルマン ドイツ連邦共和国デー7750コンスタンツ・ アルターバル３ (72)発明者 ライナー・ミユラー−ペデイングハウス ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ２・クルトシユタイン22アー
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは互いに独立して、水
素、ヒドロキシル、 ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれ
ぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシを表すか、或いは場合によりハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換され
ていてもよい炭素数６−１０のアリールを表し、 Ｒ1は場合により炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより置換されていてもよい炭素数３−１
２のシクロアルキルを表し、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり、そして水素また
は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはベンジルを表すか、或いは場合により炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキル
を表すか、或いはＲ2およびＲ3は窒素原子と一緒になっ
て、式 【化２】 の複素環式環を形成し、ここでＲ4はそれぞれが場合に
よりフェニルにより置換されていてもよい炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を表すか、或いは場合によりハロゲンもしくはトリフル
オロメチルにより置換されていてもよいフェニルを表
す、で示される適宜異性体の形態のキノリルメトキシフ
ェニル−アセトアミド類およびそれらの塩類。
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