CZ356092A3 - Amides of quinolylmethoxyphenylacetic acid - Google Patents
Amides of quinolylmethoxyphenylacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ356092A3 CZ356092A3 CS923560A CS356092A CZ356092A3 CZ 356092 A3 CZ356092 A3 CZ 356092A3 CS 923560 A CS923560 A CS 923560A CS 356092 A CS356092 A CS 356092A CZ 356092 A3 CZ356092 A3 CZ 356092A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- optionally substituted
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KJKSRUNCRXVEQH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(O)=O)C1CCCC1 KJKSRUNCRXVEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGLQJGLJXPXFDI-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(O)=O)C1CCCCCC1 VGLQJGLJXPXFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCCC1 CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYJUVEIUVPTSJY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(O)=O)C1CCCCC1 QYJUVEIUVPTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIGZDXBDPNWAE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QQIGZDXBDPNWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEWKKMQHNUAEE-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(N)=O)C1CCCCCC1 NMEWKKMQHNUAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDCHKHZKOBZKT-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-n-methyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(=O)NC)C1CCCCCC1 KNDCHKHZKOBZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRIXIBODJMCKL-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-n-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)NC)C1CCCCCC1 HTRIXIBODJMCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZBZNCQNABBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(N)=O)C1CCCCC1 LQZBZNCQNABBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHAKOXARRLPEG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C#N)C1CCCC1 YQHAKOXARRLPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRKBMNCJWNPML-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)OCC2=NC3=CC=CC=C3C=C2 Chemical compound CC(C)CC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)OCC2=NC3=CC=CC=C3C=C2 KYRKBMNCJWNPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122141 Cryphonectria hypovirus 1 Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- BISQPGCQOHLHQK-HDNPQISLSA-N leukotriene B5 Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O BISQPGCQOHLHQK-HDNPQISLSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEUFKJDFYLXCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CC(C)CC1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WCEUFKJDFYLXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSILHKWIPBXMBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohexyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(CC(C)C)=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCC1 SSILHKWIPBXMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBXWZYZSFSMQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-[3-(2-methylpropyl)-4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound COC(C(C1CCCC1)C1=CC(=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)CC(C)C)=O HGBXWZYZSFSMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl'octové a substituované (chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-acylsulfonamidy mají inhibiční účinky na lipoxygenasu (viz EP 344 519 A a EP 399 291 A) .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové obecného vzorce I
CO-NRjRj (I), ve kterém
A, B, D, Ξ, G, L a M nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R1 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou. skupinou s' až 8 uhlíkovými' atomy
R2 a Ř3 jsou. stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, nebo
R2 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem heterocyklický . kruh vzorce
— N N-R4 v_/ ve kterém
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované·fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem, halogenu nebo trifluormethylovou skupinou popřípadě v isoraerní formě, a jejich soli,.
Amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové obecného vzorce I podle předloženého, vynálezu vykazují překvapivě vysokou aktivitu, in- vitro jako inhibitory syntesy leukotrienu.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.. Jako fyziologicky neškodné soli amidů kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové je možno uvést soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, obzvláště výhodné jsou napřiklád soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou, naftalendisulf onovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho soli s. jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, nebo soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
- 4_ Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách (*) , které se-chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomemích směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na. stereoisomerně jednotné součásti (vi* E.L, Eliel, stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou. sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A, B, D, E, G, L a M nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo-' přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až, 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou. skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru,- atomem chloru, atomem, bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R1 značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skvpinu, nebo cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupí5 nu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R a. R společné s. dusíkovým atomem- tvoři hetrocyklický kruh vzorce — N N~R4 \_7 ve kterém
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou. skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí cyklopropylovou, cyklopentyÍovou, cyklohexylovou nebo cykloheptyÍovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až .______4_ uhlíkovými atomy,
R2 a R2 jsou stejné nebo různé a značí.
vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s-až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo r2 a R2spoléčně s dusíkovým atomem tvoří heterocyklický kruh vzorce
N > — N N-R4.
\_/ \_y ve kterém
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A, B, D, E, G a L vodíkový atom nebo atom chloru. Stejně tak jsou obzvláště výhodné sloučeniny, ve kterých je zbytek
CO-NRjRg v poloze 4 chinolylmethoxylového zbytku.
Předmětem předloženého vynálezu.je dále způsob výroby sloučenin podle vynálezu obecného vzorce Γ ,jehož podstata spočívá v tom, že se ./A/ kyseliny obecného vzorce II
ve kterém mají substituenty A, B, 0, E, G, L, M a R1 výše uvedený význam, amidují po aktivaci, karboxylové funkce například přes halogenidy kyseliny, anhydridy nebo imidazoly, pomocí aminů· obecného vzorce III hn2'r3' ve kterém mají
R2’ a R3' výše uvedený význam pro R2 a R3 , ale neznačí současné vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se nechají reagovat se soustavou amoniak/chlorid amonný/ nebo-se------—-------------------------------/B/ nechají reagovat kyanoslouéeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají substituenty Á, B, D, £, G, L, M a R1 výše uvedený význam, s kyselinami, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, a v případě, že R2 a/nebo R3 neznačí vodíkový atom, popřípadě také následuje alkylace aminoskupiny, a popřípadě se substituenty A, B, D, E, G, L a M pomocí běžných metod obmění.
Způsob podle předloženého vynálezu, je možno znázornit. pomocí následujícího reakčního schéma :
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patři ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan,-tetrachlórmethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, to-l-uen-,-xylen ,^_hexa_n_,__ cyklohexan nebo ropné frakce, a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kysě líny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použit směsi uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton a dimethylformamid.
Jako base pro jednotlivé kroky postupu, obzvláště pro amidaci,. jsou,, vhodné běžné basické sloučeniny. K těmto patří, výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je· například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovu, jako. je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například 'uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terc.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin, piperidin nebo N-methylpiperidin. Výhodný je uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrogenuhličitan sodný a piperidin.
Amidace se provádí všeobecné při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodné 25 až 40 °C .
Amidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Obzvláště když substituenty R2 a R3 značí vodíkový atom, provádí se reakce v proudu amoniaku, podle okolností za lehkého přetlaku.
Pro aktivaci karboxylové kyseliny jsou vhodná béžná činidla, jako jsou anorganické halogenidy, jako je například, thionylchlorid, mesylchlorid, chlorid fosfority, chlorid fosforečný', dále karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako je například cyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-/2-(N-methy-lmorfolino)ethyl/karbodiimid-p-toluensulfonát, N-hydroxyftalimiď nebo· N-hydroxy-benztriazol.
Jako rozpouštědla prd alky láci. jsou vhodná rovněž obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění i. K. těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether-,. uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexán nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlořethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a. dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan ,
Jako kyseliny pro převedení CN-skupiny ve sloučeninách obecného vzorce IV na amidoskupinu jsou. vhodné například kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková/voda , bortrifluorid/kyselina octová , kyselina chlorovodíková/kyselina mravenčí nebo peroxid vodíku/hydroxid sodný/ethylalkohol/voda. Výhodná je kyselina chlorovodíková .
Čisté enantiomery sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce. I se mohou vyrobit například tak, že se rozdělí odpovídajxčí^hesubstituované' enantiomerné----.— čisté kyseliny pomocí běžných metod a potom se nechají reagovat jak jě výše uvedeno.
Kyseliny obecného vzorce II jsou o sobě známé (M=H) , nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například DOS. 38 13 443) . V případe, že M neznačí vodíkový atom, jsou. sloučeniny jako konkrétní látkoví zástupci částečné nové a mohou se vyrobit zmýdelněním z odpovídá jících· esterů pomocí běžných metod.
Aminy obecného vzorce III jsou rovněž známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou s výše uvedeným významem substituentu R1 nové a mohou se vyrobit tak, že se kyanosloučeniny obecného vzorce V
ve kterém mají A, B,xD, E, G, L a M výše uvedený význam, alkylují pomocí sloučenin obecného vzorce VI
R1 - Z (VI), ve kterém má R3, výše uvedený význam aZ značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, za přítomnosti base, výhodně hydroxidu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce v jsou. jako meziprodukty částečně známé z PCT WO/ 87/05510 .
Rovněž tak jsou-známé, sloučeniny obecného vzorce VI. nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (víz například Beilstein 5, 19) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné, látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny kyseliny arachidonové, obzvláště. 5-lipoxygenasy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují překvapivě vysokou aktivitu in vitro jako inhibitory syntesy leukotrienu a silný účinek in vivo po orální aplikaci.
Jsou tedy výhodné pro ošetřeni a prevenci zánětů, obzvláště onemocnění dýchacích cest, jako jsou alergie/astma, bronchitidy, emphysema, plicní šok, pulmonální hypertonie, zánětlivý revmatismus, a otoky, thrombosy a thromboembolie, ischemie (periferní, kardiální, cerebrální poruchy prokrvení), srdeční a mozkové infarkty poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkáni, dermatosách jako je psoriasis, zánětlivých dermatosách, například ekzemech, dermatophyteninfekcích, infekcích kůže způsobených bakteriemi, metastázách a pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou po14 užít—jak-v humánní- medicíně.,, tak ve veterinární medicíně.
Farmakologická data účinku látek podle předloženého vynálezu se zjišťují, následující, metodou :
Jako míra. iňhibice 5-lipoxygenasy in vitro se zjišťuje uvolňování, leukotrienu B5 (LTB4) na polymorfně zrnitých lidských leukocytech. (PMN) po přídavku substancí a Ca-inophoru pomocí, reversní fáze HPLC podle Borgeata P. a kol., Proč. Nat. Acad. sci. 76, 2148 -2152 (1979) .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo'·několika účinných látek vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby uvedených přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou smés.·
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnou nebo nosnou látkou, nebo s pomocnými nebo nosnými látkami,.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné pro dosažení požadovaného účinku aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01. až asi 100 mg/kg- , výhodně v celkovém- množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě většího počtu jednotlivých, dávek.
Může být; ale popřípadě výhodné od; uvedených množství upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální, snášenlivosti vůči medikamentu, na typu. a tíži. onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na okamžiku, popřípadě intervalu podávání.
Příklady provedeni vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-acetonitril
g (0,101 mol) chinolin-2-methylchloridu, 13,3 g (0,1. mol) 4-hydroxyfenyl-acetonitrilu a 14 g (0,1 mol), uhličitanu draselného (rozemletého a vysušeného při teplotě 110 °C se zahřívá k varu ve 400 ml vysušeného acetonu po dobu 72 hodin. Potom se reakční smés nechá zchladnout, pevná-' látka se odfiltruje~a-.fil.trát_se_za_yakua odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do 250 ml dichlormethanu, promyje se dvakrát 250 ml 2 n hydroxidu sodného a potom vodou do neutrální, reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a za vakua se odpaři. do sucha. Rekrystalisace se provádí ze směsi diisopropyletheru a ethylesteru kyseliny octové. Výtěžek :: 21,6 g (78,8 % teorie) teplota, tání : 104 - 105 °C bezbarvé krystaly) .
p ř i k 1 a d II
2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-acetonitril
Při teplotě 0 °C se suspenduje 0,6. g 80¾ hydridu sodného (0,02 mol) ve 40 ml absolutního dimethylformamídu a k této suspensi. se přikape 5,5 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu I ve 20 ml dimethylformamidu. Nastane vývin vodíku a teplota při tom stoupne na teplotu místnosti. Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místností, potom se ochladí na teplotu 0 °C a přikapou se 3 g (0,02 mol) cyklopentylbromidu. Nechá se reagovat přes noc, potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se rozmíchá se 180 ml směsi vody a dichlormethanu (1:1) . Organická fáze se oddělí, vysuší se, zahusti se na malý objem a děli se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze :
toluen/ethylacetát Rf = 0,5 výtěžek : 4 g. (50 % teplota, tání : 87 °C
Pří k 1 a d III
9:1).
teorie) (bezbarvé krystaly)
Methylester kyseliny 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-metho- > xy)fenyl/-2-cyklohexyl-octové
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 12 g (0,033 mol) methylesteru. kyseliny 2,-/3-isobutyl-4-/chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/octové a 6,52 g (0,04 mol)(cca 4,0 ml) cyklohexylbromidu ve 36 ml dimethylformamidu a reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C . Za. míchání se potom přikape 4,88 g (0,04 ml) terč.-butylátu draselného, rozpuštěného v 80 ml dimethylformamidu. Po reakční době asi 2 hodiny se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti, reakční smés se okyselí pomocí 2 n kyseliny chlorovodíkové a ve vakuu se zahustí do sucha. Získaný zbytek se rozmíchá se 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se ve vakuu na malý objem a zbytek· se dělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze : dichlormethan/ethylacetát = 100 : 2). .
Výtěžek : 13 g (38,4 i teorie) lehce nažloutlé olejovité kapaliny .
P ř í k 1 a. d IV
Kyselina 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2cyklohexyl-octová
10,2 g (0,0236 mol) sloučeniny z příkladu III se. vyjme do 70 ml 2-propylalkoholu a zahřívá se k varu přes noc s 50 ml 1 n hydroxidu sodného. Po ochlazení se reakční směs zneutralisuje ·50 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená bezbarvá sraženina se odsaje, promyje se a vysuší a rekrystalisuje se z diisopropyletheru.
Výtěžek : 9,5 g (96,3 % teorie) bezbarvých krystalů teplota táni : 130 °C .
Příklad v a VI
Kyselina (+) -s 2-/3 - isobuty1-4- (chino 1 in-2-y1-methoxy) f eny1/-2-cyklohexyl-octová (V) kyselina (-)-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklohexyl-octová (VI)
Λ- Ψ · ··
COOH
V názvu uvedená sloučenina, se získá dělením racemátu (přiklad IV) pomocí chromatografie na chirálním sloupci.
,( + )-enantiomer : specifická otáčivost : 17,96 CHC13. (V) mol. otáčivost : 77,4í (—)-enantiomer : specifická otáčivost : -18,86 CHV13 (VI) mol. otáčivost : -81,28 .
Příklad VII.
Methylester kyseliny 2-/3-isobutyl-4-chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové
g (0,0275 mol) methylesteru kyseliny 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-octové se nechá
--—---------reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě III s
10,04 g (0,055 mol) cyklopropylbromidu a 6,17 g (0,055 mol) terč.-butylátu draselného, přičemž se získá v názvu uvedená sloučenina.
Příklad VIII.
Kyselina 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenvl/-2-cykloheptyl-octová·.
Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se získá v názvu uvedená sloučenina z uvedené sloučeniny v 50 ml 1 n hydroxidu sodného a následujícím okyselením.
Výtěžek : 11,3 g bezbarvých krystalů teplota tání : 112 °C .
Příklad IX a X
Kyselina (+}-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octová (IX) kyselina (-)-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octová (X) ,
(+)-enantiomer : specifická otáčivost : 15,72 , rozpouštědlo chci3 mol., otáčivost: 69,96,. (přiklad IX) (-)-enantiomer. specifická otáčivost. : -18,7 , rozpouštědlo
CHCl-j mol. otáčivost: -86,19, (přikladX)
V názvu uvedená sloučenina se získá z racemátů (příklad VIII) chromatografickým dělením na chirálním sloupci.
P ř í k 1 a d XI
Methylester kyseliny 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)feny1/-2-cyklopentyl-octové
Analogicky jako je popsáno v příkladech III a VII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 10 g (0,0275 mol) methy Testeru kyseliny- 2^/-3.-isobutyl-4- (chinolin-2-yl-metho xy)fenyl/-octové, 8,2. g (0,55 mol) cyklopentylbromidu a 6,17 g. (0,055 mol) terč.-butylátu draselného.
Výtěžek : kvantitativní ve formě žlutohnědé olejovité . kapaliny .
P ř i k 1. a. d, ΧΙΓ
Kyselina 2-/3-isobuty1-4-(chinolin-2-yl-roethoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octové
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladech IV a VII se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze sloučeniny z příkladu, XI. zmýdelněnim pomocí 30 ml hydroxidu sodného a následujícím okyselením.
Výtěžek : 10,5 g (91,5 % teorie) lehce nažloutlých krystalů teplota tání : 120 °C .
Příklad XIII a XIV
Kyselina (+)-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octová (XIII)
Kyselina (-)-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octová (XIV)
V ná2vu uvedené sloučeniny se vyrobí chromatografickým dělením' sloučeniny z příkladu. XII na chirálním sloupci.
(+)-enantiomer : specifická otáčivost.: 44,56, (tetrahydro— furan) mol., otáčivost : 185,84 {příklad XIII) (-)-enantiomer : specifická otáčivost : -41,07, (tetrahydrofuran) mol. otáčivost : -1.71,28 (příklad IV) .
Příklady výroby
Přikladl.
Amid kyseliny 2-/4-chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octové
g (5,8 mmol) sloučeniny z příkladu. II se suspenduje v 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se přes noc při teplotě 40 °C . Po ochlazeni na teplotu místnosti še pro úplné rozpuštění, přidá tetrahydrofuran a roztok se neutralisuje roztokem .hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se potom oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu, sodného a ve vakuu se zahusti na malý objem. Dělení se provádí pomoci sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze : dichlormethan/ethylacetát/kyselina octová 80 : 15 : 15) .
Rf = 0,35 (u Rf asi 0,67 je kyselina) výtěžek : 1,28 (71,3 % teorie) teplota tání : 178 °C (bezbarvé krystaly) .
Příklad2a3
Amid kyseliny (+)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2~cyklopentyl-octové amid kyseliny (-)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octové ř'r
O^NH,
Uvedené sloučeniny se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 z odpovídajících enantiomerně čistých kyselin, [a]D = +30,5 (tetrahydrofuran)(příklad. 2) [a]D = -40,2 (tetrahydrofuran)(příklad 3)
Příklad 4
Amid. kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy) fenyl/-2-cykloheptyl-octové
g (0,0257 mol) kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové se pod argonovou amosférou suspenduje ve 100 ml vysušeného dichlormethanu., po kapkách se smísí s 8,3 g (5,1 ml)(0,07 mol) thionylchloridu (čerstvě předestilo.vaného) a reakční směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu odpaří na malý objem, vyjme se rychle do 20 ml vysušenéhodichlormethanu,ochladí se na teplotu -20 °C a přes roztok, se až do nasycení zavádí proud vysušeného amoniaku. Při tom vypadne bezbarvá sraženina. Směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se vníchá do vody, přefiltruje.se, filtrační koláč se promyje vodou a· re krystalisuje se z tetrahydrofuranu.
Výtěžek : 9,7 g (97 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání, : 178 °C .
P ř í k 1 a d 5 a 6
Amid kyseliny (+)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octové amid kyseliny ‘ (—)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octové
V názvu uvedené sloučeniny se vyrobí postupem popsaným v příkladě 4 z odpovídajících enantiomerně Čistých kyselin.
(<x]D = +23,5 (tetrahydrofuran)(příklad 5) [a]D » -21,9 (tetrahydrofuran)(příklad 5) .
Příklad 7
Amid kyseliny N-methy 1-2-/4-(chinolir.-2-yl-me thoxy) fenyl/-2.-cykloheptyl-octové
g kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl'-octové (0,015 mol) a . 2,67. g .(0,0165. mol) karbony ldiimidazolu. se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku se zavádí při teplotě 40 °C proud vysušeného methylaminu (přes pecičky hydroxidu sodného) . Potom se reakční směs zahusti ve vakuu do sucha, smíchá se s 50 ml. vody a·, 50 ml toluenu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se na malý objem a získaný produkt se dělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60 , pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát/ledovákyselina octová 7 : 2 : 1) . Isolovaný vzorek se krystalisuje z diisopropyletheru.
Výtěžek : 3,66 g (58,8 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 131 °C .
Příklad 8
Piperidid kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se v názvu uvedená sloučenina získá ze 6 g (0,033 mol) karbonyldiimidazolu a 170 g (2 mol) piperidinu. Chromatografické dělení se provádí na silikagelu SO za použiti směsi dichlor methanu a methylalkoholu (100 : 5) .
Výtěžek : 0,3 g (11,7 % teorie) bezbarvých krystalů . teplota tání : 125 °C .
Analogicky jako je popsáno v předcházejících postupech se mohou vyrobit sloučeniny uvedené v následujících tabulkách 1,2 a 3 .
-29 Tabulka 1
Pr. c.
R1
R3 výtěžek t.t.
(% teor.) (°C)
-o
-c2h5
H
| 11 ' | Ψ6 | -CH2 | H | 75 - | 138 |
| 12. ' | v | -ch2 | H | 73 | 137 |
| 13 | φ5 | -c2h3 | H | 63 | 145 |
| 14 | -C2H5 | H | 75 | 144 |
Př. č.
R1
Enantiomer
H ^-CHyCHUSH-CjH
V-/
7.
HC1 (+)
/—\
N N * CH.-CH-CH-CjHg (-)
31. Ta b uUí a 3
Příklad 21
2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenýl/-2-cyklohexylacetamid
1,8 g (0,004 mol) kyseliny 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklohexyl-octové a.9,65 g (0,004 mol) N,N'-karbony1-diimidazolu se rozpustí ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a míchá se přes noc při teplotě 50 °C . Potom se reakční směs odpaří do sucha, vyjme se do '50 inl“ ethylesteru-k-yseliny_octové__a_dvakrát se vytřepe vády 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří do sucha. Rekrystalisace se provádí s diisopropyletherem.
Výtěžek : 1,45 g 76,3 % teorie) bezbarvých krystalů.
Rozpustí se 1,55 g (0,003 mol) takto vyrobeného imidazolu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu, smísí se s malým množstvím chloridu amonného a do roztoku, se při teplotě 50 °C zavádí proud suchého amoniaku po dobu asi 5 hodin. Nasycená směs se nechá stát přes noc, přičemž vypadne bezbarvá sraženina. Celá smés se odpaří do sucha a zbytek se krystalisuje z diisopropyletheru.
Výtěžek : 0,7 g , (54,3 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 193 — 195 °C .
Příklad. 22
N, N-dimethyl-2-/3~isobutyl-4-( chinolin-2-yl-me thoxy) f enyl/-2-cykloheptyl-acetamid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsásí' v příkladě 21 ze 4,0 g (0,0091 mol) ky seliny 2-/3“isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové (příklad VIII), 1,3 g (0,0111 mol)
- 33 Ν,Ν' -karbonyldiimičtazolu a plynného dimethylaminu. Dělení reakční směsi se provádí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, toluen/ethylacetát/ledová kyselina octová.
: 1. : 1, ; Rf = 0,4) .
Výtěžek : 0,8 g (21 % teorie) bezbarvých krytalů.
Teplota tání : 114 °C. .
Pří k 1 a d. 23
2~/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptylacetamiď
V názvu uvedená sloučenina sé vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě 21 ze 4,6' g (0,0104 mol) kyseliny 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-.yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové (příklad VIII) , 2,2 g (0,013 mol)
N,N'-karbonyldiimidazolu a amoniaku. Rekrystalisace se provádí z toluenu.
Výtěžek : 2,9 g (63 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 193 °C .
Příklad 24
N-methyl-2-/3-isobuty1-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptylacetamid
Analogicky jako je' popsáno v příkladě 21 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 3,0 g (0,00674 mol) ky seliny 2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové , 1,4 g (0,0082 mol) N,N'-karbonyldiimi dazolu a. plynného methylaminu při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C po dobu 5 hodin. Rekrystalisace se provádí z diisopropyletheru.
Výtěžek : 2,5 g (81 % teorie) bezbarvých krystalů teplota tání : 141 °C .
..-.,4 /3 xz
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové obecného vzorce I ve kterém.A, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,R1 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými36 atomy, kteráje popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovýmr atomy—------------R2 a R3 jsou stejné nebo různě a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12. uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou, alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, neboR2 a R3 tvoří společně s dusíkovým atomem heterocyklický kruh vzorce •N0 oder — n /~\ vyN-R4 ve kterémR4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou , nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
- 2.Amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové podle nároku I obecného vzorce I37ve kterémA, B, Ό, E, G, L. a M nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu. se vády aš 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou. skupinu, která jé popřípadě substituovaná atomem fluoru,, atomem chloru, atomem bromu, hydroxysku— pinou, ni.troskupinou nebo kyanoskupinou,R1 značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,RÍ^a-R-L· ^_isou^steiné_nebo^různé. a značí _______„ —... ....vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou . skupinu, s až 6 uhlíkovými atomy, nebo ben2ylovou skupinu, nebo cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, neboR2 a R3 společné s dusíkovým atomem tvoří hetrocyklický kruh vzorce /~Λ f-\ — N ) — N N-R4V_/ ve kterémŘ4 značí, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
- 3. Amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl.-octové podle nároku I obecného vzorce- I ve kterémA, B, D, E-, G, I» a M nezávisle na sobé značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R1 značí cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,R2 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, neboR2 a R3společně s dusíkovým atomem tvoří heterocyklický kruh vzorce — N N-R4 ve kterémR4 značí, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou. skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, nebo , fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
- 4. Amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém A, B, D, E a G značí vodíkový atom.
- 5. Amidy kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové podle nároku 1 pro terapeutické použiti.
- 6. Způsob výroby amidů kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 , vyznačující. se tím, že se /A/ kyseliny obecného vzorce ll (II).ve kterém mají'. substituenty A, B, D, E,. G, L, M a R1 výše uvedený význam, amidují po aktivaci karboxylové funkce například přes halogenidy kyseliny, anhydridy nebo imidazoly, pomoci aminů obecného, vzorce III hn2'r3' ve kterém majíR2' a R3’ výše uvedený význam pro R2 a R3 , ale neznačí současně vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se nechají reagovat se soustavou amoniak/chlorid amonný, nebo se /B/ nechají reagovat kyanosloučeniny obecného vzorce IVCN (IV),41 <ve kterém mají substituenty A, B, D, E, G, L, M a výše uvedený význam,s. kyselinami, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, a v případě, že R2 a/nebo R3 neznačí vodíkový atom, popřípadě také, následuje alkyláce aminoskupiny, a popřípadě se substituenty A, B, D, E, G, L' a M pomocí běžných metod obmění.
- 7.. Léčivo obsahující alespoň jeden amid kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové podle nároku 1 .
- 8. Způsob výroby léčiva podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se amidy kyseliny CtVindyilTiStílCXyf Sny Í “GCtGVS plTSVSíiOU pGpjTipSdS“Zól pCIuCCL· běžných pomocných á nosných látek na vhodnou aplikační formu
- 9.Použití amidů kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové podle nároku 1, pro výrobu léčiv.
- 10. Použiti amidů kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové podle nároku 1. pro výrobu inhibitorů syntesy leukotrienu.·,Vzorec pro anotaci (Ij
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4139749A DE4139749A1 (de) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ356092A3 true CZ356092A3 (en) | 1993-09-15 |
Family
ID=6446114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923560A CZ356092A3 (en) | 1991-12-03 | 1992-12-03 | Amides of quinolylmethoxyphenylacetic acid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5310744A (cs) |
| EP (1) | EP0545170A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05246994A (cs) |
| AU (1) | AU2979992A (cs) |
| CA (1) | CA2084162A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ356092A3 (cs) |
| DE (1) | DE4139749A1 (cs) |
| FI (1) | FI925467A7 (cs) |
| HU (1) | HU9203814D0 (cs) |
| IL (1) | IL103926A0 (cs) |
| MX (1) | MX9206612A (cs) |
| NO (1) | NO924465L (cs) |
| NZ (1) | NZ245327A (cs) |
| TW (1) | TW221424B (cs) |
| ZA (1) | ZA929331B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE19536378A1 (de) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Bayer Ag | Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide |
| US6069151A (en) * | 1996-11-06 | 2000-05-30 | Darwin Discovery, Ltd. | Quinolines and their therapeutic use |
| SV2005001973A (es) | 2003-12-12 | 2005-11-04 | Wyeth Corp | Quinolinas utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ref. wyth0090-504 (am101500) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
-
1991
- 1991-12-03 DE DE4139749A patent/DE4139749A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-03 TW TW081108725A patent/TW221424B/zh active
- 1992-11-17 MX MX9206612A patent/MX9206612A/es unknown
- 1992-11-19 NO NO92924465A patent/NO924465L/no unknown
- 1992-11-20 EP EP92119776A patent/EP0545170A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-23 US US07/979,745 patent/US5310744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-30 CA CA002084162A patent/CA2084162A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-30 IL IL103926A patent/IL103926A0/xx unknown
- 1992-12-01 JP JP4343591A patent/JPH05246994A/ja active Pending
- 1992-12-01 NZ NZ245327A patent/NZ245327A/en unknown
- 1992-12-01 AU AU29799/92A patent/AU2979992A/en not_active Abandoned
- 1992-12-01 FI FI925467A patent/FI925467A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-12-02 ZA ZA929331A patent/ZA929331B/xx unknown
- 1992-12-02 HU HU9203814A patent/HU9203814D0/hu unknown
- 1992-12-03 CZ CS923560A patent/CZ356092A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW221424B (cs) | 1994-03-01 |
| CA2084162A1 (en) | 1993-06-04 |
| DE4139749A1 (de) | 1993-06-09 |
| ZA929331B (en) | 1993-06-07 |
| NO924465L (no) | 1993-06-04 |
| FI925467L (fi) | 1993-06-04 |
| FI925467A0 (fi) | 1992-12-01 |
| FI925467A7 (fi) | 1993-06-04 |
| EP0545170A1 (de) | 1993-06-09 |
| HU9203814D0 (en) | 1993-03-29 |
| MX9206612A (es) | 1993-06-01 |
| NO924465D0 (no) | 1992-11-19 |
| IL103926A0 (en) | 1993-04-04 |
| NZ245327A (en) | 1994-09-27 |
| JPH05246994A (ja) | 1993-09-24 |
| US5310744A (en) | 1994-05-10 |
| AU2979992A (en) | 1993-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5594154A (en) | Intermediates for pharmaceutically useful aminocoumaran derivatives | |
| US5559125A (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
| JP2852659B2 (ja) | ピペラジン誘導体およびその塩 | |
| JPS6341903B2 (cs) | ||
| JP3004678B2 (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| JP2012097100A (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
| CZ282723B6 (cs) | 2-Substituované chinoliny, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivech | |
| US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
| CZ356092A3 (en) | Amides of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| US5250540A (en) | Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridines and their use in medicaments | |
| CZ281501B6 (cs) | Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| US4791114A (en) | 2-Benzimidazolylalkylthio (or -sulfinyl or -sulfonyl) derivatives, their preparation and their application as medicinal products | |
| US5597833A (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny | |
| CZ163693A3 (en) | Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolylmethoxyphenyl-cycloalkylacetic acid | |
| CZ355992A3 (en) | Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| RU2087473C1 (ru) | Производные аминокумарана или их соли, способы их получения, композиция для ингибирования образования липопероксида | |
| CZ355892A3 (cs) | Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové | |
| KR20030055769A (ko) | 신규한 카테콜 벤즈아미드 유도체 및 그의 제조방법 |