JPH07121941B2 - ロイコトリエンd▲下4▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体 - Google Patents
ロイコトリエンd▲下4▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体Info
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Description
的な新規リポキシゲナーゼによる酸化によって生成され
るアラキドン酸の代謝物質である。これは5−ヒドロパ
ーオキシテトラエン酸(5−HPETE)を生成する。後者
は更に不安定なエポキシド中間体ロイコトリエンA4に変
換される。LTA4は更にまたペプチド−ロイコトリエンを
生成することができる。LTC4は5−トランスフェラーゼ
によるグルタチオン付加によって生成される。LTC4は更
にδ−グルタミル残基とグリシンの連続脱離によってLT
D4とLTE4に代謝される。この経路はこの数年間非常に注
目され、ロイコトリエン拮抗特性を与えることができる
方法について探究されてきた。即ち研究者等はペプチド
−ロイコトリエンLTC4、LTD4及びLTE4として知られてい
る1種以上のアラキドン酸代謝物質と拮抗する方法を探
索してきた。これらはシステイニルロイコトリエンとし
ても知られ、主として平滑筋や収縮性を有する他の細胞
に影響を及ぼす。一般にこれらのC4、D4及びE4ロイコト
リエンは過敏性反応に重要な役割を果たすことが知られ
ている。これらは気管支痙縮作用を有し、気道平滑筋を
活性化する。健康な志願者及び喘息患者に対する吸入研
究からLTC4及びLTD4は粘膜分泌刺激のような気道閉鎖の
有効な誘発物質であることが確認されている。更に喘息
患者は喘息、花粉症及びアレルギー性鼻炎のアレルギー
性肺疾患のような喘息の病因に関係するロイコトリエン
吸入に対して過剰反応する。これらのペプチド−ロイコ
トリエンはまた強力な痙縮原であり、血管透過性を亢進
し、気管支炎、異所性及びアトピー性湿疹及び乾癬のよ
うな特定の病因に関係している。これらはアナフィラキ
シーの遅反応性物質(SRS−A)の生物活性成分であ
る。更にまたLTC4、LTD4及びLTE4はシステイニルロイコ
トリエンが心筋収縮性及び冠状血流を低下させるため
に、心臓への作用によって血圧を降下させる。血圧降下
段階の前には通常主として全身性細動脈狭窄の結果であ
る初期の昇圧作用がある。
れていた。これらの化合物は冠状流量及び心臓の収縮力
に著しく有効であると考えられる。これらはまた喘息、
花粉症及びアレルギー性鼻炎のような平滑筋に関係する
過敏症及び気管支痙縮疾患の治療に有効である。更に気
管支炎、異所性及びアトピー性湿疹及び乾癬のような炎
症症状を軽減することができると考えられる。
これらには本発明と同じ譲受人に譲渡される特許出願に
記載の多数の化合物が含まれる。これらの特許には米国
特許第4,920,132号、同第4,920,130号、同第4,920,133
号、同第4,918,081号、同第4,920,131号、同第4,924,01
0号及び米国出願第379,528号が含まれるが、いずれも本
発明のベンゾヘテロ二環式化合物を開示していない。
二環式化合物及び治療用組成物及びLTD4活性に起因する
疾病の治療方法に関する。一般に本発明の化合物は一般
式Iによって記載することができる。
り; Bは炭素−炭素単結合、O、S、SO、SO2、NR1、−CO
−、−NR1−CO−、−CO−NR1−又は−CR1=CR1−であ
り; DはO、S、NR1、−CR1=CR1−又は炭素−炭素単結合
であり; Eは炭素−炭素単結合又は−CR1=CR1−であり; aは0〜1であり;bは0〜1であり;cは0〜3であり;d
は0〜3であり;eは0〜3であり;fは0〜3であり;nは
0〜2であり; XはNR2、O又はSであり; YはCR2R3又はZがCR2R3である場合にはNR2であり; ZはCR2R3、NR2、O又はSであり; R′は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロ
アルキル、シアノ又はアシルであり; R″は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、
ハロアルキル又は−(CH2)x−F−(CH2)y−Gであ
り; R1は独立して水素、アルキル又はアラルキルであり; R2は価標、水素又はアルキルであり; R3は水素又は隣接のR3と一緒に二重結合であり; Rは独立して水素又は−(CH2)x−F−(CH2)y−G
であり、但しF及びA又はBは2個の酸素原子ではな
く; xは0〜3であり;yは0〜3であり; Fは炭素−炭素単結合、O、S又はNR1であり; Gは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキ
ルアミノ、アシルアミノ、−CONR1R1、−COOR、CN、テ
トラゾリル、 又は−CONHSO2R4であり、ここでR4は水素、アルキル、
ハロアルキル、フェニル又はベンジルである; 隣接のR基は一緒に−(CH2)y−であってもよく、こ
こでyは1−4である、従って3−6員環を形成するこ
とができ; 2個のR1とR基は一緒にスピロ置換基、−(CH2)z−
を形成することができ、ここでzは2−5である; 2個のR1又はR1とR基は一緒にアルキリデニル置換基、
=CNR1を形成することができ; Qは−COOR1、−CN、−CONHSO2R4、ここでR4は上記の通
りである、−CON(R1)2、OR1、テトラゾリル、置換テ
トラゾリル、ここで置換基はアルキル、カルボキシアル
キル又はカルバルコキシアルキルであるこができる、又
は である;又はその薬学的に許容しうる塩。
明のためにこれらは式IIとして示される。これらの環の
置換パターンは各々についての鎖に沿って次の通りであ
る。
に2位にあることが好ましい。Aを含むこの側鎖はキノ
リン環から環IIとして示されるフェニル環まで進むの
で、このフェニル環はこの鎖によってこのフェニル環の
オルト、メタ又はパラ位で置換される。Bを含む鎖はフ
ェニル環から環IIIとして示されるベンゾヘテロ二環式
環まで進むので、この鎖はフェニル環のオルト、メタ又
はパラ位で始まり、ベンゾヘテロ二環式環の種々の4、
5、6又は7位で終わる。更にDを含む鎖はベンゾヘテ
ロ二環式環の2位又は他の使用しうるいずれの位置でも
置換される。
ち: 又は しかしながら、環IIIは2位又は使用しうる場合1又は
3位で置換されることが好ましい、即ち: 又は Xが−NR2であり、Zが−NR2又はCR2R3である場合 本発明の更に好ましい化合物はR及び/又はR″が−
(CH2)x−F−(CH2)y−Gであり、Gが−CONR
1R1、−COOR、CN、テトラゾリル、 又は−CONHSO2R4である式Iによって記載される。
炭素−炭素単結合であり、Qが−COOR1、−CON
(R1)2、テトラゾリル又は であり、R及びR″が上記の通りであるものである。
−D−(C)f−E−Qと共にR及び/又はR″部分か
ら生成される2つの側鎖であるとみなされるものあるい
はeとfが共に0でありDとEが共に炭素−炭素単結合
である場合には2つの側鎖がRとR″部分のいずれかの
組み合わせから生成されるものを含むことができる。ま
たこれらの側鎖は酸性及び/又は塩基性官能基を含むこ
とが好ましい。これは本発明を更に詳細に述べるので更
に明らかになるであろう。
特性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤及び/又はロイコ
トリエン拮抗剤として使用する方法に関する。
らない限り次の意味を有することが理解される。
置換基と共に、分枝鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素を
意味する。“低級アルキル”は約1〜6個の炭素原子を
有することが好ましい。アルキルの具体例としてはメチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、se
c−ブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシル等がある。
化水素を意味し、分枝鎖又は直鎖であることができる。
ニル、アリル、エチニル、イソプロペニル等がある。
たアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベン
ジル又はフェネチルである。
ル等の3〜約6個の炭素原子を有する飽和単環式炭素原
子を意味する。
よって誘導される有機基を意味する。好ましいアシル基
はアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等である。
は置換ナフチルのような芳香族炭化水素ラジカル基を意
味し、ここで置換基は同じ又は異なるR′置換基の1つ
であってよい。フェニルは好ましいアリールであり、ト
リルは好ましい置換アリールである。
は塩素、臭素及びフッ素がある。好ましいハロアルキル
基はトリフルオロメチルである。
される。従って分子のA、B及びD位置で縮合反応を用
いることによってこれらの分子を合成することが便利で
ある。このため本化合物は既知の化合物又は容易に製造
しうる中間体から技術が認められている方法によって製
造される。具体例な一般方法は次の通りである。従って
化合物: を製造するために、次の反応が用いられる: 式中:R、R′、R″、R1、R2、a、b、c、d、e、
f、n、A、D、X、Y及びZは上記で定義した通りで
ある。
は−CN、−CON(R1)2、−COOR1又はテトラゾリルであ
り、Lはハロ、トシレート又はメシレートのような脱離
基である。
プロトンするために通常用いられる塩基としては水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重
炭酸ナトリウム又はジイソプロピル/エチルアミン等が
用いられる。
2〜9時間で異なる。反応は通常両方の反応物を溶解
し、その上両方に不活性な溶媒中で行われる。溶媒とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン等が挙げられるが、これらに限定されない。
ロ安息香酸で処理するとスルフィニル化合物を生じる。
スルホニル化合物の製造は、スルフィニル化合物を酢酸
に溶解し、30%H2O2で処理するといった既知の方法で達
成される。
れる: アルデヒドと1,3−プロパンジオールを縮合させるとジ
チアン化合物を生じる。これはクロロホルム中低温(−
20℃)でHCIガスを反応混合液に吹き込みながら行われ
る。次いでジチアン化合物を非極性溶媒中−78℃でN−
ブチルリチウムで処理した後、置換された二環式ベンゾ
ヘテロ環−メチルクロリドと反応させる。次いでジチア
ン部分を塩化第二水銀−酸化第二水銀混合液で処理する
と複合体を生成し、次いで分離して所望の化合物を脱離
させる。
造される: またウィッチヒ縮合は、式Iの分子のB位置で次の通り
行われる: これは通常のウィッチヒ反応条件を用いて行われる。適
切なアルデヒド又はケトンをウィッチヒ試薬と反応させ
ると、縮合により二重結合の生成が生じる。次いでこれ
はPd/C又は他の適切なあらゆる水素化条件の既知の方法
によって触媒的に還元される。
ホスホンを置換アルキルブロミドと反応させた後、n−
BuLi又はNaOHのような有機金属又はアルコキシド強塩基
で処理すると所望のイリドを生じるといった既知の技術
が認められている方法によって製造される。
いで二環式環III部分のアルデヒドと縮合させるとこの
ウィッチヒ縮合が生じることは当然のことである。
ライドと適切な二環式アミンとの縮合により所望の化合
物が得られる: 適切な二環式アミンを用いると、対応する生成物が生じ
ることは当然のことである。
アルデヒド又はケトンを式: ここでQはシアノ又はカルバルコキシであるを有する置
換ウィッチヒ試薬と反応させることによって製造され
る。
ムと酸からその場で生成されるヒドラゾ酸で処理するこ
とによりニトリルから生成される。
するので、右旋性及び左旋性異性体のラセミ混合物とし
て得られる。2個の不斉炭素原子が存在する場合には生
成物はsyn及びanti配置に基づく2個のジアステレオマ
ーの混合物として存在する。これらのジアステレオマー
は分別結晶によって分離することができる。次いで各ジ
アステレオマーは常法によって右旋性及び左旋性光学異
性体に分割される。クロマトグラフィー法も用いること
ができる。
ラセミ化合物を光学活性化合物と塩生成、エステル生成
又はアミド生成によって結合させるのに便利な中間段階
で行うことが最も良い。酸を光学活性塩基に加える場合
には、異なった特性及び異なった溶解度を有し分別結晶
で分離することができる2つのジアステレオマーを生成
させる。結晶化を繰り返して塩を完全に分離すると、塩
基は酸加水分解によって分離され、純粋なd及び1酸が
得られる。
生成し、酸官能基即ちカルボキシルが存在する場合塩基
と塩を生成する。これらの塩は全て、新規な生成物の分
離及び/又は精製に有効である。酸及び塩基両方による
薬学的に許容しうる塩が特に有効である。適切な酸とし
ては、例えば薬学的に許容しうる塩酸、硫酸、硝酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイ
ン酸、酒石酸等が挙げられる。医薬用の塩基性塩はNa、
K、Ca及びMg塩である。
置換基は、既知の置換方法又は変換方法によって出発化
合物に存在させるか、中間体のいずれかに加えるか、最
終生成物の生成後に加えるかすることができる。置換基
自体が反応性である場合には、当業界で既知の手法に従
って置換基を保護することができる。当業界で既知の種
々の保護基が使用される。可能なこれらの基の例はT.W.
Green,John Wiley,Sonsによる“Protective Groups in
Organic Synthesis"1981に見られる。例えばニトロ基は
ニトロ化によって芳香族環に付加することができ、ニト
ロ基は還元によってアミノのような他の基に変換され、
アミノ基をジアゾ化しジアゾ基を置換することによって
ハロに変換される。アシル基はフリーデル−クラフツ反
応によってアリール基に置換することができる。アシル
基は更にウオルフ−キシュナー還元及びクレメンゼン還
元を含む種々の方法によって対応するアルキル基に変換
することができる。アミノ基はアルキル化してモノ及び
ジアルキルアミノ基を生成することができ、メルカプト
及びヒドロキシ基はアルキル化して対応するエーテルを
生成することができる。第一アルコールは当業界で既知
の酸化剤で酸化してカルボン酸又はアルデヒドを生成す
ることができ、第二アルコールは酸化してケトンを生成
することができる。このように出発物質、中間体又は最
終生成物の分子の中に種々の置換基を与えるために置換
又は改変反応を用いることができる。
強力な活性を有するので、アナフィラキシー及び喘息の
ような抗炎症症状及びアレルギー応答の治療に治療上有
効である。
プロトコール アラキドン酸代謝の5−リポキシゲナーゼ経路の生産物
であるロイコトリエンは、種々の平滑筋標品について強
力な収縮物質である。従ってロイコトリエンは喘息の病
理生理学の要因であると仮定されている。このプロトコ
ールにはロイコトリエンの作用を特異的に拮抗する試験
化合物に用いた試験管内アッセイを記載する。
me77,pp.4354−4358,1980)に従ってモルモットの肺の
周辺切片を調製し、組織浴(Metro #ME−5505,10ml)
に吊るす。この切片をアッセイバッファーで十分すすい
だ後、組織浴の外科用絹糸支持棒につなぐ。この棒を浴
中に調節し、圧力トランスデューサー(Grass FT 103又
はGould US−3)につなぐ。組織浴に95%酸素−5%二
酸化炭素を通気し、37℃に維持する。アッセイバッファ
ーを次のように調製する:バッファー11に対して次のも
のをガラス中で蒸留した水約800mlに加える−6.87g NaC
l,0.4g MgSO4・H2O及び2.0g D−グルコース。次いでガ
ラス蒸留水100ml中CaCl2・H2O 0.368gの溶液をバッファ
ーに徐々に加える。容量を11に調整するために十分な水
を加え、この溶液に95%酸素−5%二酸化炭素を通気す
る。通常バッファー101を4組織を用いる実験に用い
る。組織を繰り返し洗浄し、組織浴中で平衡化した後、
1Mヒスタミンを投与する。最大収縮を得た後、組織を洗
浄し、ベースライン張力にゆるめた。このヒスタミン投
与方法を少なくとも1回又は2回以上繰り返して繰り返
しの対照応答を得る。各組織の1Mヒスタミンに対する平
均応答は、他の全ての投与を標準化するために用いる。
を得る。通常試験化合物は最初に30Mでいかなる作動薬
も拮抗薬も加えずに組織の静止張力について試験して化
合物が固有の活性を有する場合には測定する。所望の予
備インキュベーション時間の後、ロイコトリエンを加え
る。次いで化合物の固有活性及びロイコトリエン誘発収
縮についての作用を記録する。
合物が有効なロイコトリエン拮抗剤であると考えられる
ことを示す。
によって犠牲にし、肺を素早く取り出し、氷冷ホモジネ
ーションバッファーを含むビーカーに入れる。肺を結合
組織から分離し、鋏で刻み、ブロットドライして重さを
量る。次いでこの組織を40倍量(w/v)のホモジネーシ
ョンバッファー中で6にセットしたPolytronを用いて30
秒間ホモジネートする。このホモジネートを1000xgで10
分間(例えば3500RPM,SS-34 Rotor)遠心する。上清を
2層のチーズクロスでろ過し、3000xgで30分(例えば1
8,500 RPM SS-34 Rotor)遠心した後、得られた沈降物
を20倍量のアッセイバッファーにDounceホモジナイザー
を用いてハンドホモジネーションにより再浮遊させる。
最終沈降物を10倍量のアッセイバッファーに再浮遊さ
せ、使用まで4℃に保持する。
応はタンパク質標品を加えることにより開始する。イン
キュベーションの終わりに冷洗浄バッファー4.0mlを管
に加える。かき混ぜた後、管の内容物を直ちに部分真空
を加えられる真空マニホルド(冷えばMillipore Model
NO.3025マニホルド)にあるWhatman GF/C Filter(直径
25mm)に注ぐ。このフィルターを直ちに別の冷バッファ
ー15mlで洗浄する。フィルターを7mlのプラスチックシ
ンチレーションバイアルに移し、これに適切なシンチレ
ーション液(例えばScintiverse)6.0mlを加える。4〜
6時間平衡化した後、トリチウムに適切にセットされた
液体シンチレーションカウンターで放射能を計数する。
き換える。
る。
は、全結合及び非特異的結合に対して溶媒は含むが化合
物は含まない対照を必要とする。
レルギー応答の治療に有効である価値ある特性を示すこ
とを意味している。
満細胞(RMC)からの仲介物質放出阻害剤としての活性
を示すことから、これらはアレルギー及び喘息の治療に
有用である。従って好ましい化合物は仲介物質放出阻害
剤及びLTD4拮抗剤として2重の活性を有する。肥満細胞
に抗原を投与する際にヒスタミン放出を測定する標準試
験方法は、次の文献に見られる:Kusner等,J.Pharmacol.
and Exp.Ther.184,41(1973)。
態、即ち経口的又は非経口的に哺乳動物に投与すること
ができる。これに関して非経口投与としては次の経路:
静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経上皮的には
経皮、点眼、舌下及びバッカル;局所的にはインサフレ
ーション及びエアロゾルによる点眼、経皮、眼内、直腸
内及び経鼻吸入及び直腸全身系による投与がある。
体と経口投与されるかあるいは硬又は軟ゼラチンカプセ
ルに充填されるかあるいは錠剤に圧縮されるかあるいは
直接食事の食品と混合される。経口治療投与の場合、活
性化合物は賦形剤と混合され、摂取錠剤、バッカル錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液
剤、シロップ剤、ウェファー剤等として用いられる。こ
のような組成物及び製剤は少なくとも0.1%の活性化合
物を含有しなければならない。組成物及び製剤のパーセ
ントが異なるのは当然であり、単位重量の約2〜6%で
あることが便利である。この治療上有効な組成物の量は
適切な投薬が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物又は製剤は経口単位剤形が約50〜300mgの
活性化合物を含むように調製される。
ことができる:トラガントガム、アラビアガム、コーン
スターチ又はゼンチンのような結合剤;リン酸二カルシ
ウムのような賦形剤;コーンスターチ、ポテトスター
チ、アルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム
のような滑沢剤またスクロース、ラクトース又はサッカ
リンのような甘味剤又はペパーミント、アカモノ油又は
チェリー香味のような香味剤が加えられる。単位剤形が
カプセルである場合、上記種類の材料の他に液状担体を
含むことができる。他の種々の材料は被覆剤としてある
いは剤形単位の物理的な形を変えるために存在させるこ
とができる。例えば錠剤、丸剤又はカプセル剤はシェラ
ック、砂糖又はその両方で被覆される。シロップ又はエ
リキシルは活性化合物、甘味剤としてスクロース、防腐
剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリ
ー又はオレンジ香味のような香味剤を含むことができ
る。いかなる単位剤形を調製するにも用いられる材料は
薬学的に純粋であって使用される量が実質的に無毒でな
ければならないことは当然である。更に活性化合物は徐
放性製剤及び処方に混合される。
活性化合物の遊離塩基又は薬学的に許容しうる塩として
の溶液はヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面
活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。
また分散液はグリセリン、液状ポリエチレングリコール
及びその混合液及び油中で調製することができる。通常
の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は微生物の生育
を防ぐために防腐剤を含有する。
散液及び注射用無菌溶液又は分散液の用時調製用無菌散
剤がある。この形は、全ての場合に無菌でなければなら
ず、容易な注射器能力がある程度までは液体でなければ
ならない。これは製造及び貯蔵条件下で安定であり、し
かも細菌及び真菌のような微生物の混入作用に対して保
護されなければならない。担体は例えば水、エタノー
ル、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコ
ール及び液状ポリエチレングリコール等)、その適切な
混合液及び植物油を含む溶媒又は分散媒質であることが
できる。適度の流動性は例えばレシチンのようなコーテ
ィングの使用、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持
及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
微生物作用の防止は種々の抗菌剤及び抗真菌剤例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサル等によってもたらされる。多くの場合、等張
剤例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含めることが好まし
い。長時間吸収の注射用組成物は吸収を遅らせる物質例
えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを有す
る。
上記で挙げた種々の他の必要とされる成分と混合し、次
いでろ過滅菌することによって調製される。一般的に分
散液は種々の滅菌有効成分を塩基性分散媒質及び上記で
挙げた他の必要成分を含む無菌賦形剤に混合することに
よって調製される。注射用無菌溶液の調製用無菌散剤の
場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥であ
り、予め滅菌ろ過した溶液から有効成分と他の所望成分
の粉末を得る。
許容しうる担体と組み合わせて哺乳動物に投与され、そ
の割合は化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投
与経路及び標準医薬実施によって決定される。
決定し、これは投与剤形及び選択される個々の化合物で
異なり、また治療を受ける個々の患者で異なる。一般的
には少量で治療を開始して現状で最適結果に達するまで
少しずつ増やすことが望ましいであろう。治療用量は一
般的には0.1〜100M/日又は約0.1〜50mg/kg体重/日であ
るが、これ以上はいくつかの異なる用量単位で投与され
る。多量の投薬には経口投与を必要とする。
る: 実施例1 3−(2−キノリニルメチルオキシ)フェノール ジメチルホルムアミド50ml中(0.06モル)の2−クロロ
メチルキノリンヒドロクロリド、(0.06モル)の1,3−
ベンゼンジオール及び炭酸カリウム18gの混合液を70℃
で一晩加熱する。この反応混合液を水に注ぎ入れ、沈澱
生成物を集め、ろ過し、乾燥してm.p.151−153℃を有す
る3−(2−キノリニルメチルオキシ)フェノールを得
る。
ドを下記表Iのキノリン化合物に置き換えると、対応す
る生成物が得られる。
合物に置き換えると対応する生成物が得られる。
き換えると対応する生成物が得られる。
1の条件下で反応させると、対応する生成物が得られ
る。
させると、対応する生成物が得られる。
ル 2−クロロメチルキノリンヒドロクロリド20.0g(93.5
ミリモル)、3−ヒドロキシベンジルアルコール11.6g
(93.5ミリモル)及び水酸化ナトリウム末7.48g(186.4
2ミリモル)をジメチルスルホキシド56ml中で混合す
る。室温で24時間撹拌した後、混合液を氷水に注ぎ入
れ、得られた固形物を集め、乾燥して3−(2−キノリ
ニルメチルオキシ)ベンジルアルコール25.6gを得る。
7の条件下で反応させると、対応する生成物が得られ
る。
例7の条件下で反応させると、対応する生成物が得られ
る。
ノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾ
ール 工程1:2−シアノ−6−メチルベンゾキサゾール この化合物は文献の方法に従って合成される。(K.Dick
ore,K.Sasse,K.−D.Bode,Liebigs Ann.Chem.733,70−87
(1970)) 工程2:2−シアノ−6−ブロモメチルベンゾキサゾール 室温において四塩化炭素(50ml)中2−シアノ−6−ブ
ロモメチルベンゾキサゾール(2.0g,12.66ミリモル)の
撹拌溶液にN−ブロモスクシンイミド(2.37g,13.3ミリ
モル)及び過酸化ベンゾイル(30.7mg,0.13ミリモル)
を順次加える。この溶液に太陽灯を2時間照射し、濃縮
する。残留物をエーテル500mlに溶解し、この溶液をろ
過する。ろ液を濃縮し、HPLC(ヘキサン中2%酢酸エチ
ル)にかけて2−シアノ−6−ブロモメチルベンゾキサ
ゾールを得、これを直接次の工程で使用する。
オキシ)フェノキシメチル]ベンゾキサゾール 室温においてアセトン(85ml)中ナトリウム3−(2−
キノリニル−メトキシ)フェノキシド5水和物(3.63g,
10ミリモル)とジメチルホルムアミド(10ml)の撹拌溶
液に炭酸カリウム(2.07g,15ミリモル)と2−シアノ−
6−ブロモメチルベンゾキサゾール(1.90g,8.02ミリモ
ル)を順次加える。得られた溶液−懸濁液を16時間還流
し、濃縮する。水(100ml)と酢酸エチル(200ml)を加
える。酢酸エチルで抽出した後、水と食塩水で洗浄し、
乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかける。
ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離し、適切な画分を濃縮
して2−シアノ−6−[3−(2−キノリニルメチルオ
キシ)フェノキシメチル]ベンゾキサゾールを得、これ
を直接次の工程で使用する。
シ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)
テトラゾール DMF(11ml)中2−シアノ−6−[3−(2−キノリニ
ルメチルオキシ)フェノキシメチル]ベンゾキサゾール
(660mg,1.62ミリモル)、アジドナトリウム(316.3mg,
4.86ミリモル)及び塩化アンモニウム(260.2mg,4.86ミ
リモル)の溶液−懸濁液を110℃まで5時間加熱し、室
温で12時間撹拌する。この混合液を氷水に注ぎ、1N NaO
HでpH10に調整する。この水性混合液をエーテルで洗浄
し、1N HClでpH4に調整する。沈澱固形物をろ過し、
水、エタノール及び塩化メチレンで順次洗浄する。エタ
ノール−DMFで再結晶して5−(6−(3−(2−キノ
リニルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾ
ール−2−イル)テトラゾール(M.P.223−225℃分解)
を得る。
シ)フェノキシドを4−(2−キノリニルメチルオキ
シ)フェノキシドに置き換えると、製造される生成物は
5−(6−(4−(2−キノリニルメチルオキシ)フェ
ノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾ
ール(M.P.213−215℃分解)である。
ロモメチル)ベンゾキサゾールと実施例10,工程3の方
法に従って反応させると、対応するニトリル生成物が製
造される。
応させると、対応するテトラゾールが製造される。
ルオキシ)フェノキシメチル]ベンゾキサゾール−2−
カルボキシレート エトキシエタノール(20ml)及び水(1ml)中2−シア
ノ−6−[3−(2−キノリニルメチルオキシ)フェノ
キシメチル]ベンゾキサゾール(860mg,2.1ミリモル)
の冷却(0℃)溶液に乾燥HClガスを通気する。黄色溶
液を室温で30分間撹拌し、冷蔵庫で16時間貯蔵する。こ
の混合液を氷水に注ぎ入れる。白色沈澱をろ過によって
集め、水洗し、乾燥する。ヘキサン中40%酢酸エチルを
用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー
処理すると、2−エトキシエチル 6−[3−(2−キ
ノリニルメチルオキシ)フェノキシメチル]ベンゾキサ
ゾール−2−カルボキシレート(M.P.84−85℃)を得
る。
チルオキシ)フェノキシメチル]ベンゾキサゾールを実
施例12で製造した化合物に置き換えると、対応するエス
テルが製造される。
ノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エテニル)
ベンゾキサゾール ジメチルホルムアミド100ml中2−シアノ−ベンゾキサ
ゾール−6−イルメチルトリフェニルホスホニウム ブ
ロミド(トルエン中で還流した7−ブロモメチル−2−
シアノ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン2.7gとトリ
フェニルホスフィン2.98gから製造)3.93gの懸濁液に油
状分散液中80%の水素化ナトリウム0.27g(9.13ミリモ
ル)を加える。0℃で1時間撹拌した後、ジメチルホル
ムアミド20ml中3−(キノリン−2−イルメチルオキ
シ)ベンズアルデヒド2.18g(8.30ミリモル)を加え、
2時間撹拌する。この混合液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出し、これを乾燥し、真空濃縮する。シリカゲ
ルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
て、トランス−(E)−2−シアノ−7−(2−(3−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エテニ
ル)ベンゾキサゾール1.1gを得、これを直接次の工程で
使用する。
−2−イル−メトキシ)フェニル)エテニル)ベンゾキ
サゾール−2−イル)テトラゾール ジメチルホルムアミド20ml中トランス−(E)−2−シ
アノ−7−(2−(3−(キノリン−2−イルメチルオ
キシ)フェニル)エテニル)ベンゾキサゾール0.81g
(2.1ミリモル)、塩化アンモニルム0.56g(10.45ミリ
モル)及びアジドナトリウム0.68g(10.45ミリモル)の
懸濁液を100℃で18時間加熱する。この混合液を氷水に
注ぎ入れる。酢酸エチルを加えると沈澱を生じ、これを
集め、塩化メチレン/石油エーテルで結晶化してトラン
ス−(E)−5−(6−2−(3−(キノリン−2−イ
ルメトキシ)フェニル)エテニル)ベンゾキサゾール−
2−イル)テトラゾールを得る。
キシ)フェニル)エチル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)テトラゾール エタノール30ml中トランス(E)−5−(6−(2−
(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)
エテニル)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾール
0.18g(0.42ミリモル)の溶液に10%パラジウム/炭素
0.08gを加え、この混合液を30psiの水素下で4時間振盪
する。この混合液をろ過し、ろ液を真空濃縮する。残留
物を塩化メチレンで結晶化して5−(6−(2−(3−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エチ
ル)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールを得
る。
ド誘導体と実施例1又は実施例7の条件下で反応させる
と、対応する生成物が得られる。
ンズアルデヒドを実施例19の生成物に置き換えると、対
応する生成物が得られる。
(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)
エテニル)ベンゾキサゾールを実施例20の生成物に置き
換えると、対応する生成物が得られる。
(キノリン−2−イルメトキシ)フェニル)エテニル)
ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールを実施例21
の生成物に置き換えると、対応する生成物が得られる。
ン25.6g(93.5ミリモル)を塩化メチレン30mlに溶解
し、ジメチルホルムアミド3滴を加える。次いで塩化メ
チレン中塩化チオニルの2.0M溶液60.7mlを0℃で滴下す
る。この混合液を室温に温め、5時間撹拌する。この溶
液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空乾燥
し、粗生成物をシリカゲルHPLCで精製して3−(2−キ
ノリニルメチルオキシ)ベンジルクロリド12.1gを薄黄
色固形物として得る。
シ)メチルキノリンを上記実施例6又は実施例9の生成
物に置き換えると、対応する生成物が得られる。
キシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール ジメチルスルホキシド(20ml)中2−シアノ−6−ヒド
ロキシベンゾキサゾール(11.87ミリモル)及び2−
((3−クロロメチルフェノキシ)メチル)キノリン
(11.87ミリモル)に粉末水酸化ナトリウム(0.475g)
を加える。1週間後この反応混合液を氷水に注ぎ入れ、
得られた沈澱を集め、HPLCで精製して2−シアノ−6−
(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオ
キシ)ベンゾキサゾールを得、これを直接次の工程で使
用する。
ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラ
ゾール 2−シアノ−6−(3−(キノリン−2−イルメチルオ
キシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール(2.97ミリモ
ル)、アジドナトリウム(965mg)、ピリジンヒドロク
ロリド(1.72g)及びジメチルホルムアミド(7ml)を混
合し、100℃で48時間加熱する。この反応混合液を冷水
に注ぎ入れ、得られた沈澱を集める。沈澱を熱エタノー
ルに溶解し、水を加えて再沈澱させると5−(6−(3
−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキ
シ)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールを得
る。
ンジルクロリドを実施例24の生成物に置き換えると、対
応する生成物が得られる。
−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾー
ルを実施例27の生成物に置き換えると、対応する生成物
が得られる。
カルボキシレート 2−カルボキシ−5−ヒドロキシ−ベンゾキサゾール1
2.72g(49.2ミリモル)n−プロパノール200mlに溶解
し、濃硫酸1滴を加える。この混合液を30時間還流し、
濃縮する。得られた固形物を水に懸濁させ、重炭酸ナト
リウムで中和し、ろ過し、固形物を水で洗浄した後、乾
燥する。これはn−プロピル−5−ヒドロキシベンゾキ
サゾール−2−カルボキシレートを生じ、n−プロパノ
ール/アセトンで再結晶するかHPLCで精製する。
オキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2−カル
ボキシレート 2−((3−クロロメチルフェノキシ)−メチル)キノ
リン3.47g、n−プロピル−5−ヒドロキシベンゾキサ
ゾール−2−カルボキシレート2.7g、炭酸カリウム1.69
g及びジメチルホルムアミド1mlの混合液をアセトン50ml
中で41時間還流する。この混合液を真空濃縮し、残留物
を水に溶解する。この溶液を稀塩酸で中和し、得られた
固形物をろ別し、プロパノール−ジメチルホルムアミド
中フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
n−プロピル−5−(3−(キノリン−2−イルメチル
オキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2−カル
ボキシレートを得る。
ルオキシ)ベンゾキサゾール−2−カルボン酸 エタノール20ml及び水20ml中n−プロピル−5−(3−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)
ベンゾキサゾール−2−カルボキシレート0.64g及び重
炭酸ナトリウム0.45gの混合液を1.5時間還流した後、室
温で一晩撹拌する。この混合液を中和し、得られた固形
物をろ別し、水洗し、乾燥して5−(3−(キノリン−
2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾ
ール−2−カルボン酸を得る。
シ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2−カルボキ
シレート ジメチルホルムアミド12ml及びアセトン96ml中2−カル
ボエトキシ−6−ヒドロキシベンゾキサゾール1.35g
(6.41ミリモル)、2−(3−クロロ−メチルフェノキ
シ)メチル−キノリン1.82g(6.41ミリモル)及び炭酸
カリウム0.886gの混合液を2日間還流し、冷却し、真空
濃縮し、残留物を水に取り、酢酸エチルに抽出する。こ
の溶液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで再結晶してエ
チル 6−(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)
ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2−カルボキシレ
ートを得る。
イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール
−2−カルボキシレートをエチル 6−(3−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキ
サゾール−2−カルボキシレートに置き換えると、6−
(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオ
キシ)ベンゾキサゾール−2−カルボン酸が得られる。
ール−2−カルボキシレートをエチル 7−クロロ−6
−ヒドロキシベンゾキサゾール−2−カルボキシレー
ト、エチル 6−ヒドロキシ−7−n−プロピルベンゾ
キサゾール−2−カルボキシレート、エチル 4−メチ
ル−6−ヒドロキシベンゾキサゾール−2−カルボキシ
レート、エチル 5−メチル−4−ヒドロキシベンゾキ
サゾール−2−カルボキシレート、エチル 5−ヒドロ
キシ−6−メチルベンゾキサゾール−2−カルボキシレ
ート、エチル 7−ヒドロキシベンゾキサゾール−2−
カルボキシレート又はエチル 5−ニトロ−6−ヒドロ
キシベンゾキサゾール−2−カルボキシレートに置き換
えると、対応する生成物が得られる。
−イルメチルオキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾキサゾ
ール−2−カルボキシレート 工程1:5−クロロ−4−ヒドロキシベンゾキサゾール−
2−カルボン酸 エチル 5−クロロ−4−ヒドロキシベンゾキサゾール
−2−カルボン酸を氷酢酸及び水(5:1)に溶解し、こ
の溶液を4時間還流する。これを冷却し、得られ固形物
を集め、水洗して5−クロロ−4−ヒドロキシベンゾキ
サゾール−2−カルボン酸を得る。
ゾキサゾール−2−カルボキシレート 実施例29のカルボン酸を5−クロロ−4−ヒドロキシベ
ンゾキサゾール−2−カルボキシレートに置き換える
と、n−プロピル 5−クロロ−4−ヒドロキシベンゾ
キサゾール−2−カルボキシレートが得られる。
ン−2−イルメチルオキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾ
キサゾール−2−カルボキシレート 2−(4−クロロメチルフェノキシ)メチルキノリン0.
78g、n−プロピル 5−クロロ−4−ヒドロキシベン
ゾキサゾール−2−カルボキシレート6.84g及び触媒量
のヨウ化カリウムをアセトン50ml及びジメチルホルムア
ミド2ml中で混合し、19時間還流する。冷却の際得られ
た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して
n−プロピル 5−クロロ−4−(4−(キノリン−2
−イルメチルオキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾキサゾ
ール−2−カルボキシレートを得る。
シ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボ
キシレート 工程1:エチル 7−ブロモメチルベンゾキサゾール−2
−カルボキシレート 実施例10,工程2のベンゾキサゾールをエチル 7−メ
チルベンゾキサゾール−2−カルボキシレートに置き換
えると、エチル 7−ブロモメチルベンゾキサゾール−
2−カルボキシレートが得られ、これを直接次の工程で
使用する。
オキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−カ
ルボキシレート 4−(2−キノリニルメチルオキシ)フェノール1.8g、
エチル 7−ブロモメチルベンゾキサゾール−2−カル
ボキシレート1.98g及び炭酸カリウム1.0gをアセトン100
ml中で混合し、18時間還流する。この混合液を冷却し、
酢酸エチルで希釈し、ろ過する。ろ液を濃縮し、粗生成
物をクロロホルム/ヘキサン(1:1)の5%エタノール
中シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで生
成してエチル 7−(4−(キノリン−2−イルメチル
オキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−カ
ルボキシレートを得る。
キシメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボン酸 エチル 7−(4−(キノリン−2−イルメチルオキ
シ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボ
キシレート0.66g及び重炭酸ナトリウム0.7gをエタノー
ル50ml及び水5ml中で混合する。1.5時間還流した後、混
合液を濃縮し、残留物をエーテルで希釈する。得られた
固形物を集め、水に懸濁させ、1モルの塩酸でpH6に調
整する。得られた固定物を水性酢酸、次にテトラヒドロ
フラン/ヘキサンで結晶化して7−(4−(キノリン−
2−イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサ
ゾール−2−カルボン酸を得る。
フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)テト
ラゾール 工程1:7−ブロモメチル−2−シアノベンゾキサゾール 実施例10,工程2の2−シアノ−6−ブロモメチルベン
ゾキサゾールを2−シアノ−7−メチルベンゾキサゾー
ルに置き換えると、7−ブロモメチル−2−シアノベン
ゾキサゾールが得られる。
チルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール 4−(2−キノリニルメチルオキシ)フェノール1.0g、
7−ブロモメチル−2−シアノベンゾキサゾール0.9g及
び炭酸カリウム0.5gをジメチルホルムアミド5ml中室温
で2日間撹拌する。この反応混合液を酢酸エチルで希釈
し、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理して2−シアノ−7−(4−(キノ
リン−2−イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベン
ゾキサゾールを得る。
キシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)テトラゾール 実施例10,工程4のニトリルを上記実施例37のシアノ生
成物に置き換えると、5−(7−(4−(キノリン−2
−イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾ
ール−2−イル)テトラゾールが得られる。
キシメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボン酸 工程1:エチル 6−(4−(キノリン−2−イル−メチ
ルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−
カルボキシレート 4−(2−キノリニルメチルオキシ)フェノール0.8g、
エチル 6−ブロモメチルベンゾキサゾール−2−カル
ボキシレート0.89g及び炭酸カリウム0.44gをジメチルホ
ルムアミド15ml中で混合し、70℃で18時間加熱する。こ
の混合液を水に注ぎ入れ、この水性混合液を酢酸エチル
で抽出する。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、得られた粗
生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで
精製してエチル 6−(4−(キノリン−2−イルメチ
ルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−
カルボキシレートを得る。
フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボン酸 実施例31のエステルをエチル 6−(4−(キノリン−
2−イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサ
ゾール−2−カルボキシレートに置き換えると、6−
(4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェノキシ
メチル)ベンゾキサゾール−2−カルボン酸が得られ
る。
ベンゾイルアミン)ベンゾキサゾール−2−イル)テト
ラゾール 5−(7−(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)
ベンゾイルアミノ)ベンゾキサゾール−2−イル)テト
ラゾール 5−(7−(2−(キノリン−2−イルメチルオキシ)
ベンゾイルアミノ)ベンゾキサゾール−2−イル)テト
ラゾール 工程1:2−カルバミル−7−ニトロベンゾキサゾール 過剰の水性アンモニアガスをエタノール100ml中2−カ
ルボエトキシ−7−ニトロベンゾキサゾールの溶液に通
気し、0℃で20分間保持する。これを0℃で1時間撹拌
した後、真空濃縮する。得られた油状物をエーテルで摩
砕し、得られた沈澱をろ別して2−カルバミル−7−ニ
トロベンゾキサゾールを得る。
ルムアミド100mlに0℃で加え、0℃で15分間室温で30
分間撹拌する。2−カルバミル−7−ニトロベンゾキサ
ゾール6.5g(34.45ミリモル)を加え、この混合液を室
温で一晩撹拌した後、冷水に注ぎ入れ、室温で1時間放
置する。得られた沈澱をろ別し、酢酸エチルに再溶解
し、炭素で脱色し、ろ過し、ろ液を真空濃縮して2−シ
アノ−7−ニトロベンゾキサゾールを得る。
テトラゾール 実施例10,工程4のシアノ化合物を2−シアノ−7−ニ
トロベンゾキサゾールに置き換えると、5−(7−ニト
ロベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールが得られ
る。
テトラゾール 上記実施例40,工程3で得たニトロ化合物1.59gをメタノ
ール46mlに懸濁させ、これに濃塩酸1ml及び5%パラジ
ウム/炭素0.17gを加える。この混合液を水素下常圧で1
8時間撹拌し、ろ過し、ろ液を真空濃縮して5−(7−
アミノベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールを得
る。
酸 メチル−4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベン
ゾエート5.00gをエタノール120ml及び1N水酸化ナトリウ
ム90mlに溶解し、この混合液を室温で4日間撹拌する。
この混合液を真空濃縮してエタノールを除去する。残留
物を水で希釈し、pH6まで酸性にし、得られた固形物を
ろ別し、メタノールで再結晶して4−(キノリン−2−
イルメチルオキシ)安息香酸を得る。
イルクロリド 塩化オキサリル4.6ml中4−(キノリン−2−イルメチ
ルオキシ)安息香酸1.28g及びジメチルホルムアミド3
滴を塩化メチレン50ml中で混合する。この混合液を30分
間還流した後、真空濃縮して4−(キノリン−2−イル
メチルオキシ)ベンゾイルクロリドを得る。
キシ)ベンゾイルアミノ)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)テトラゾール 4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンゾイルク
ロリド1.4gを固形物として、5−(7−アミノベンゾキ
サゾール−2−イル)テトラゾール0.92g、ピリジン14m
l、塩化メチレン46ml及びジメチルホルムアミド30mlの
混合液に0℃において加える。これを0℃で1時間次い
で室温で2日間撹拌する。この混合液を濃縮して塩化メ
チレンを除去し、水で希釈する。得られた粗生成物をメ
タノール/エーテルで結晶化して5−(7−(4−(キ
ノリン−2−イルメチルオキシ)ベンゾイルアミノ)ベ
ンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールを得る。
メチルオキシ)ベンゾエートをメチル−3−(キノリン
−2−イルメチルオキシ)ベンゾエート又はメチル−2
−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンゾエートに
置き換えると5−(7−(3−(キノリン−2−イルメ
チルオキシ)ベンゾイル−アミノ)ベンゾキサゾール−
2−イル)テトラゾール又は5−(7−(2−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)ベンゾイルアミノ)ベンゾ
キサゾール−2−イル)テトラゾールが各々得られる。
(4−キノリン−2−イル−メチルオキシ)ベンゾイル
オキシ)−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−2−カル
ボン酸 工程1:エチル 4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフ
ェニル)−6−(4−(キノリン−2−イルメチルオキ
シ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾキサゾー
ル−2−カルボキシレート 4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルクロリド
0.62g、エチル4,6−ジヒドロキシ−3−(4−メトキシ
フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−2−カ
ルボキシレート0.71g及び炭酸カリウム0.31gをアセトン
30ml中で17時間還流する。この混合液を濃縮し、粗生成
物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、トルエンで結晶化してエチル 4−ヒドロキシ
−3−(4−メトキシフェニル)−6−(4−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−
ジヒドロベンゾキサゾール−2−カルボキシレートを得
る。
−6−(4−キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジ
ルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−2−カ
ルボン酸 エチル 4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニ
ル)−6−(4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)
ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−
2−カルボキシレート0.11g及び重炭酸ナトリウム0.78g
を水7ml及エタノール7ml中で混合し、一晩還流する。こ
の混合液をエーテルで抽出し、水溶液をpH6に中和す
る。得られた固形物を集め、乾燥して4−ヒドロキシ−
3−(4−メトキシフェニル)−6−(4−キノリン−
2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒ
ドロベンゾキサゾール−2−カルボン酸を得る。
ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−3−メチルベンゾ
キサゾール−2−イル)プロパン酸 工程1:エチル−(3−(6−(3−(キノリン−2−イ
ルメチルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−
3−メチルベンゾキサゾール−2−イル)プロパノエー
ト エチル−3−(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−
メチルベンゾキサゾール−2−イル)プロパノエート2.
0g、2−(3−クロロメチル−フェノキシ)メチルキノ
リン3.1g及び炭酸カリウム1.2gをジメチルホルムアミド
25ml中で混合し、室温で一晩次いで60℃で4時間撹拌す
る。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、この溶液を
水洗し、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルにより
クロマトグラフィー処理してエチル−(3−(6−(3
−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキ
シ)−2,3−ジヒドロ−2−メチルベンゾキサゾール−
2−イル)プロパノエートを得、これを精製せずに次の
工程に使用する。
キシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−3−メチル
ベンゾキサゾール−2−イル)プロパン酸 エチル−(3−(6−(3−(キノリン−2−イルメチ
ルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−3−メ
チルベンゾキサゾール−2−イル)プロパノエート2.1g
及び水酸化リチウム水和物1.02gをメタノール30ml、テ
トラヒドロフラン30ml及び水10ml中で混合し、室温で3
時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水で
希釈し、エーテルで洗浄する。水性部分をpH5に調整
し、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル乾燥溶
液を濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーで精製して3−(6−(3−(キノリン−2−イル
メチルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−3
−メチルベンゾキサゾール−2−イル)プロパン酸を得
る。
ルエテニル)フェノキシメチル]−ベンゾキサゾール−
2−イル)テトラゾール 工程1:(E)−3−(7−クロロ−2−キノリニルエテ
ニル)フェニルアセテート 酢酸無水物25ml中7−クロロキナルジン(10g,56.3ミリ
モル)及び3−ヒドロキシベンズアルデヒド(6.87g,5
6.3ミリモル)の溶液を130℃で16時間加熱する。この反
応混合液を濃縮し、ベージュ色の固形物をヘキサン−酢
酸エチルで再結晶して(E)−3−(7−クロロ−2−
キノリニルエテニル)フェニルアセテートを得、これを
直接次の工程で使用する。
ニル)フェノール メタノール135ml中(E)−3−(7−クロロ−2−キ
ノリニルエテニル)フェニルアセテート(7.4g,22.9ミ
リモル)及び無水炭酸ナトリウム(606mg,5.7ミリモ
ル)の混合液を室温で36時間撹拌する。pH7のバッファ
(250ml)を加え、沈澱固形物をろ過し、乾燥して
(E)−3−(7−クロロ−2−キノリニルエテニル)
フェノールを得、直接次の工程で使用する。
2−キノリニルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾキ
サゾール 室温においてアセトン(120ml)及びジメチルホルムア
ミド(15ml)中(E)−3−(7−クロロ−2−キノリ
ニルエテニル)フェノール(1.485g,5.28ミリモル)の
撹拌溶液に炭酸カリウム(1.09g,7.0ミリモル)及び2
−シアノ−6−(ブロモメチル)ベンゾキサゾール(1.
25g,5.27ミリモル)を順次加える。得られた溶液−懸濁
液を16時間還流し、濃縮する。水(100ml)及び酢酸エ
チル(150ml)を加える。酢酸エチルで抽出した後、水
及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発
させる。残留物をシリカゲルによりフッラシュクロマト
グラフィーにかける。ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離
し、適切な画分を濃縮して(E)−2−シアノ−6−
[3−(7−クロロ−2−キノリニルエテニル)フェノ
キシメチル]ベンゾキサゾールを得る。
ノリニルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾキサゾー
ル−2−イル)テトラゾール DMF(15ml)中(E)−2−シアノ−6−[3−(7−
クロロ−2−キノリニルエテニル)フェノキシメチル]
ベンゾキサゾール(950mg,2.17ミリモル)、アジドナト
リウム(432.1mg,6.51ミリモル)及び塩化アンモニウム
(348.1mg,6.51ミリモル)の溶液−懸濁液を100℃で7
時間加熱し、室温で12時間撹拌する。この混合液を氷水
に注ぎ、1N NaOHでpH10に調整する。水性混合液をエー
テルで洗浄し、1N−HClでpH4に調整する。沈澱固形物を
ろ過し、水、エタノール及び塩化メチレンで順次洗浄す
る。DMFで再結晶して(E)−5−(6−[3−(7−
クロロ−2−キノリニルエテニル)フェノキシメチル]
ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾール(M.P.272
℃(分解))を得る。
4−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えると、製造
される生成物は(E)−5−(6−[4−(7−クロロ
−2−キノリニルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾ
キサゾール−2−イル)テトラゾール(M.P.236−279℃
(分解))である。
メチル)ベンゾキサゾールを(E)−2−シアノ−5−
(ブロモメチル)ベンゾキサゾールに置き換えると製造
される化合物は(E)−5−(5−[3−(7−クロロ
−2−キノリニルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾ
キサゾール−2−イル)テトラゾールである。
メチル)ベンゾキサゾールを(E)−2−シアノ−3−
メチル−5−(ブロモ−メチル)ベンゾ(b)チオフェ
ン又は3−メチル−5−(ブロモ−メチル)ベンゾ
(b)チオフェン−2−カルボン酸に置き換えると、製
造される生成物は5−(5−[3−(7−クロロ−2−
キノリニル−エテニル)フェノキシメチル]−3−メチ
ルベンゾ(b)チオフェン−2−イル)テトラゾール及
び5−[3−(7−クロロ−2−キノリニル−エテニ
ル)フェノキシメチル]−3−メチルベンゾ(b)チオ
フェン−2−カルボン酸である。
4−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換え、工程3の
(E)−2−シアノ−6−(ブロモメチル)ベンゾキサ
ゾールを(E)−2−シアノ−5−(ブロモメチル)ベ
ンゾ(b)チオフェン又は5−(ブロモメチル)−ベン
ゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸に置き換えると、
製造される生成物は5−(5−[4−(7−クロロ−2
−キノリニルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾ
(b)チオフェン−2−イル)テトラゾール及び5−
[4−(7−クロロ−2−キノリニルエテニル)フェノ
キシメチル]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸
である。
シ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カ
ルボン酸 工程1:メチル 5−ヒドロキシ−3−メチルベンゾ
(b)チオフェン−2−カルボキシレート メタノール(150ml)中5−ヒドロキシ−3−メチルベ
ンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(1.0g,4.81ミ
リモル)の溶液に乾燥HClガスを室温で1時間通気す
る。褐色溶液を2時間還流し、濃縮する。エーテルで抽
出し、水、水性重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して粗生成物を得、これを
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
る。ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離してメチル 5−
ヒドロキシ−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−
カルボキシレートを得る。
ル−メチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオ
フェン−2−カルボキシレート 室温において乾燥DMF(20ml)中メチル 5−ヒドロキ
シ−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−カルボキ
シレート(878.6mg,3.96ミリモル)の撹拌溶液に水素化
ナトリウム(158mg,3.95ミリモル)を鉱油中60%分散液
として加える。30分撹拌した後、3−(2−キノリニル
−メトキシ)ベンジルクロリド(1.02g,3.60ミリモル)
を加える。酢酸エチルで抽出し、水性炭酸ナトリウム、
水及び食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、濃縮す
る。この残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーにかける。ヘキサン中25%エーテルで溶離し
てメチル−3−メチル−5−[3−(2−キノリニルメ
チルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン
−2−カルボキシレートを得る。
オキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2
−カルボン酸 室温においてTHF(10ml)、メタノール(10ml)及び水
(10ml)中メチル−3−メチル−5−[3−(2−キノ
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チ
オフェン−2−カルボキシレート(355mg,0.76ミリモ
ル)の撹拌溶液に水酸化リチウム1水和物(156mg,3.71
ミリモル)を加える。得られた溶液を16時間撹拌し、濃
縮する。残留物を水に懸濁させ、エーテルで洗浄する。
水層をpH3まで酸性にする。沈澱固形物をろ過し、水及
び塩化メチレンで洗浄し、乾燥して3−メチル 5−
[3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキ
シ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸を得る。
(b)チオフェン−2−カルボン酸を5−ヒドロキシ−
ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸に置き換える
と、製造される化合物はメチル−5−[3−(2−キノ
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チ
オフェン−2−カルボキシレート(M.P.114−115℃)及
び5−[3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジル
オキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(M.
P.194−196℃)である。
シ)ベンジルクロリドを4−(2−キノリニルメチルオ
キシ)ベンジルクロリドに置き換えると、製造される生
成物はメチル−3−メチル−5−[4−(2−キノリニ
ルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフ
ェン−2−カルボキシレート及び3−メチル−5−[4
−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベ
ンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(M.P.118−121
℃)である。
(b)チオフェン−2−カルボン酸を5−ヒドロキシベ
ンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸に置き換え、工
程2の3−(2−キノリニル−メチルオキシ)ベンジル
クロリドを4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジ
ルクロリドに置き換えると、製造される生成物はメチル
−5−[4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジル
オキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボキシレー
ト及び5−[4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベン
ジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸
である。
ジルオキシ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2
−イル)テトラゾール 工程1:5−[3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベン
ジルオキシ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2
−カルボキサミド 室温においてDMSO(5ml)中2−カルボキシ−3−メチ
ル−5−[3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジ
ルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン(300mg,0.77ミリモ
ル)の撹拌溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール(1
50mg,0.92ミリモル)を加える。得られた溶液を60℃で
1時間撹拌し、室温に冷却し、それにアンモニアガスを
35分間通気する。水性水酸化アンモニウム(28%,1ml)
を加え、溶液−懸濁液を16時間撹拌する。水及び塩化メ
チレンを加える。沈澱固形物をろ過し、多量の水及び塩
化メチレンで洗浄し、乾燥して5−(5−[3−(2−
キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチ
ルベンゾ(b)チオフェン−2−イル)テトラゾール
(M.P.194−195℃)を得る。
オキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ(b)チ
オフェン 室温においてピリジン(10ml)中5−[3−(2−キノ
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベ
ンゾ(b)チオフェン−2−カルボキサミド(454.5mg,
1ミリモル)の撹拌溶液に塩化メタンスルホニル(387@
1,5ミリモル)を加える。この溶液を16時間撹拌し、水
(50ml)及び酢酸エチル(100ml)を加える。酢酸エチ
ルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)
し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルによりク
ロマトグラフィー処理する。ヘキサン中25%酢酸エチル
で溶離して2−シアノ−5−[3−(2−キノリニルメ
チルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ
(b)チオフェンを得る。
シ)ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ(b)チオフ
ェン−2−イル)テトラゾール DMF(3ml)中2−シアノ−5−[3−(2−キノリニル
メチルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ
(b)チオフェン(300mg,0.69ミリモル)、アジドナト
リウム(134mg,2.1ミリモル)及び塩化アンモニウム(1
10.3mg,2.1ミリモル)の溶液−懸濁液を80℃で16時間加
熱する。この反応混合液を室温に冷却し、氷水に注ぐ。
pH10(1N NaOH)に調整し、水層をエーテルで洗浄した
後、pH3まで酸性にする。沈澱固形物をろ過し、水、エ
タノール及び塩化メチレンで順次洗浄し、乾燥して5−
(5−[3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジル
オキシ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−イ
ル)テトラゾール(M.P.195−196℃(分解))を得る。
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チ
オフェン−2−カルボン酸を3−メチル−5−[4−
(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベン
ゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸に置き換えると、
製造される生成物は5−[4−(2−キノリニルメチル
オキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ(b)チ
オフェン−2−カルボキサミド(M.P.224−225℃)、2
−シアノ−5−[4−(2−キノリニルメチルオキシ)
ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン
(M.P.159−160℃)及び5−(5−[4−(2−キノリ
ニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベン
ゾ(b)チオフェン−2−イル)テトラゾール)M.P.19
3−195℃(分解))である。
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チ
オフェン−2−カルボン酸を5−[4−(2−キノリニ
ルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフ
ェン−2−カルボン酸に置き換えると、製造される生成
物は5−[4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジ
ルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボキサミ
ド、2−シアノ−5−[4−(2−キノリニルメチルオ
キサ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン及び5
−(5−[4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジ
ルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−イル)テトラ
ゾールである。
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベ
ンゾ(b)チオフェン−2−カルボキサミド 室温においてDMSO(6ml)中3−メチル−5−[3−
(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベン
ゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸(250mg,0.55ミリ
モル)の撹拌溶液に1,1′−カルボキシルジイミダゾー
ル(178mg,1.10ミリモル)を加え、得られた溶液を60℃
で1時間撹拌する。トリエチルアミン(153μ1,1.10ミ
リモル)及び5−アミノテトラゾール1水和物(113.2m
g,1.10ミリモル)を順次加え、この溶液を60℃で16時間
撹拌する。この反応混合液を室温に冷却し、氷水に注
ぐ。pH10に調整し、水層をエーテルで洗浄する。次いで
pH3に調整し、ろ過により沈澱物質を得、水、エタノー
ル及び塩化メチレンで順次洗浄する。更に真空乾燥して
N−1H−(5−テトラゾリル)−5−[3−(2−キノ
リニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]−3−メチルベ
ンゾ(b)チオフェン−2−カルボキサミド(M.P.220
−224℃(分解))を得る。
チルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン
−2−カルボン酸を実施例49、50及び51の酸に置き換え
ると、製造される生成物はN−1H−(5−テトラゾリ
ル)−5−[3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベン
ジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボキサ
ミド、N−1H−(5−テトラゾリル)−5−[4−(2
−キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ
(b)チオフェン−2−カルボキサミド(M.P.236−238
℃(分解))及びN−1H−(5−テトラゾリル)−5−
[4−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルオキ
シ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−カルボ
キサミドである。
ルベンゾキサゾールを下記表IVの化合物に置き換える
と、対応する生成物が製造される。
ボン酸を下記表Vの化合物に置き換えると、対応する生
成物が製造される。
オール 3−カルボキシ−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール 2−カルボキシ−5−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾ
ール 2−カルボキシ−6−ヒドロキシベンゾチアゾール 3−カルボキシ−5−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソチ
アゾール 2−カルボキシ−5−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジチオ
ール 3−カルボキシ−6−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソキ
サゾール 3−カルボキシ−5−ヒドロキシベンゾキサゾール 実施例59 実施例36,工程2の2−(4−ヒドロキシフェノキシ)
メチルキノリンを実施例5及び6で得た生成物に置き換
えると、対応する生成物が得られる。
ゾキサゾールを下記表VIの化合物に置き換えると、対応
する生成物が得られる。
ル 5−ブロモメチル−2−カルボエトキシベンゾキサゾー
ル 7−ブロモメチル−2−カルボエトキシベンゾキサゾー
ル 実施例61 エチル−6−(4−(キノリン−2−イルメチルオキ
シ)フェニルスルフィニルメチル)ベンゾキサゾール−
2−カルボキシレート エチル−6−(4−(キノリン−2−イルメチルオキ
シ)フェニルチオ−メチル)ベンゾキサゾール−2−カ
ルボン酸(実施例59)を1当量のm−クロロ過安息香酸
と塩化メチレン中で処理すると、エチル−6−(4−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニルスルフィ
ニルメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボキシレート
が得られる。
シ)フェニルスルホニルメチル)ベンゾキサゾール−2
−カルボキシレート 実施例61で得たスルホキシドを過剰量のm−クロロ過安
息香酸と塩化メチレン中で処理すると、エチル−6−
(4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニルス
ルホニルメチル)ベンゾキサゾール−2−カルボキシレ
ートが得られる。
トキシメチル)−4−(キノリン−2−イルメチルオキ
シ)フェノキシ)プロパン酸 工程1:2−(4−ベンゾイルオキシ−3−ヒドロキシメ
チルフェノキシ)メチルキノリン 実施例7のアルコールを2−ベンゾイル−5−ヒドロキ
シベンジルアルコールに置き換えると、2−(4−ベン
ジルオキシ−3−ヒドロキシメチルフェノキシ)メチル
キノリンが得られる。
ル)メチルキノリン 実施例10のキノリンを2−(4−ベンゾイルオキシ−3
−ヒドロキシメチルフェノキシ)メチルキノリンに置き
換えると、2−(4−ベンゾイルオキシ−3−クロロメ
チルフェノキシ)メチルキノリンが得られる。
−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキ
シ)ベンゾキサゾール 実施例25のキノリンを2−(2−ベンゾイルオキシ−5
−クロロメチル)メチルキノリンに置き換えると、2−
シアノ−6−(4−ベンゾイルオキシ−3−(キノリン
−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)ベンゾキサ
ゾールが得られる。
リン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキシ)ベンゾ
キサゾール 実施例31のエステルを上記実施例63,工程3のエステル
に置き換えると、2−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−
5−(キノリン−2−イルメチルオキシ)ベンジルオキ
シ)ベンゾキサゾールが得られる。
ル−6−イルメトキシ−メチル)−4−(キノリン−2
−イルメチルオキシ)フェノキシ)プロパノエート 上記実施例63,工程4のヒドロキシ化合物をエチル−3
−ブロモプロピオネートと炭酸カリウムの存在下ジメチ
ルホルムアミド中で処理する。この混合液を水に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル溶液を水洗
し、乾燥し、蒸発させてエチル 3−(2−(2−シア
ノベンゾキサゾール−6−イルメトキシメチル)−4−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェノキシ)プロ
パノエートを得る。
イルメトキシメチル)−4−(キノリン−2−イルメチ
ルオキシ)フェノキシ)プロパン酸 実施例31のエステルを上記エステルに置き換えると、3
−(2−(2−シアノベンゾキサゾール−6−イルメチ
ルオキシメチル)−4−(キノリン−2−イルメチルオ
キシ)フェノキシ)プロパン酸が得られる。
キサゾール−6−イルメトキシメチル)−4−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)フェノキシ)プロピル)テ
トラゾール 工程1:エチル 3−(2−(2−テトラゾール−5−イ
ルベンゾキサゾール−6−イルメトキシメチル)−4−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェノキシ)プロ
パノエート 実施例17のシアノ化合物を上記実施例63,工程5で得た
シアノ化合物に置き換えると、エチル 3−(2−(2
−テトラゾール−5−イルベンゾキサゾール−6−イル
メチルオキシメチル)−4−(キノリン−2−イルメチ
ルオキシ)フェノキシ)プロパノエートが得られる。
キサゾール−6−イルメトキシメチル)−4−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)フェノキシプロパンアミド 実施例40,工程1のエステルを上記実施例63,工程1で得
たエステルに置き換えると、3−(2−(2−テトラゾ
ール−5−イルベンゾキサゾール−6−イルメトキシメ
チル)−4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェ
ノキシ)プロパンアミドが得られる。
キサゾール−6−イルメトキシメチル)−4−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)フェノキシ)プロパノニト
リル 実施例40,工程2のアミドを上記実施例63,工程2で得た
アミドに置き換えると、3−(2−(2−テトラゾール
−5−イルベンゾキサゾール−6−イルメトキシメチ
ル)−4−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェノ
キシ)プロパノニトリルが得られる。
ベンゾキサゾール−6−イルメトキシメチル)−4−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェノキシ)プロ
ピル)テトラゾール 実施例40,工程3のシアノ化合物を上記実施例63,工程3
で得たシアノ化合物に置き換えると、5−(3−(2−
(2−テトラゾール−5−イルベンゾキサゾール−6−
イルメトキシメチル)−4−(キノリン−2−イルメチ
ルオキシ)フェノキシ)プロピル)テトラゾールが得ら
れる。
ボキシエチル)チオ)−2−(3−キノリン−2−イル
メチルオキシ)フェニル)エチルベンゾキサゾール 工程1:2−シアノ−5−(1,2−オキシド−2−(3−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エチ
ル)ベンゾキサゾール 10℃において重炭酸ナトリウム5gを含有する塩化メチレ
ン300ml中0.1モルの2−シアノ−5−(2−(3−キノ
リン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エテニル)ベ
ンゾキサゾールの溶液に0.11モルのm−クロロ過安息香
酸を加える。この混合液を10℃で数時間、次いで室温で
撹拌する。この溶液をろ過し、塩化メチレンの重亜硫酸
ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液で洗浄した後、乾燥
し、真空蒸発させて2−シアノ−5−(1,2−オキシド
−2−(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェ
ニル)エチル)ベンゾキサゾールを得る。
−カルボメトキシエチル)チオ)−2−(3−(キノリ
ン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エチル)ベンゾ
キサゾール 上記実施例64,工程1で得た0.08モルのエポキシドを0.0
8モルのメチル 3−チオール−プロピオネートと塩化
メチレン300ml中室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、
2つの異性体、2−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−2
−((2−カルボメトキシエチル)チオ)−2−(3−
(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エチ
ル)ベンゾキサゾール及び2−シアノ−5−(2−ヒド
ロキシ−1−((2−カルボメトキシエチル)チオ)−
2−(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニ
ル)エチル)ベンゾキサゾールの混合物が得られる。こ
れらの異性体はフラッシュクロマトグラフィーで分離さ
れる。
−カルボキシエチル)チオ)−2−(3−(キノリン−
2−イルメチルオキシ)フェニル)エチル)ベンゾキサ
ゾール 実施例31のエステルを上記実施例64,工程2で得た1−
ヒドロキシエステルに置き換えると、2−シアノ−5−
(1−ヒドロキシ−2−((2−カルボキシエチル)チ
オ)−2−(3−(キノリン−2−イルメチルオキシ)
フェニル)エチル)ベンゾキサゾールが得られる。
ボキシエチル)チオ)−2−(3−キノリン−2−イル
メチルオキシ)フェニル)エチル)ベンゾキサゾール 実施例64,工程3のエステルを実施例64,工程2で得たエ
ステルの残りの異性体に置き換えると、2−シアノ−5
−(2−ヒドロキシ−1−((2−カルボキシエチル)
チオ)−2−(3−キノリン−2−イルメチルオキシ)
フェニル)エチル)ベンゾキサゾールが得られる。
成物に置き換えると、対応する生成物が得られる。
シ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)
メチル)テトラゾール 工程1:メチル 2−(6−ブロモメチルベンゾキサゾー
ル−2−イル)アセテート 実施例10,工程2のエステルをメチル−2−(6−メチ
ルベンゾキサゾール−2−イル)アセテートに置き換え
ると、メチル 2−(6−ブロモメチルベンゾキサゾー
ル−2−イル)アセテートが得られる。
メチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−
2−イル)アセテート 実施例36,工程2のブロモメチル化合物を実施例67,工程
1のブロモメチル生成物におきかえると、メチル 2−
(6−((4−キノリン−2−イルメチルオキシ)フェ
ノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)アセテー
トが得られる。
キシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)アセトアミド 実施例40,工程1のエステルを実施例67,工程2で得たエ
ステルに置き換えると、2−(6−(4−(キノリン−
2−イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサ
ゾール−2−イル)アセトアミドが得られる。
キシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)アセトニトリル 実施例40,工程2のアミドを実施例67,工程3で得たアミ
ドに置き換えると、2−(6−(4−(キノリン−2−
イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾー
ル−2−イル)アセトニトリルが得られる。
オキシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)メチル)テトラゾール 実施例10,工程4のニトリルを実施例67,工程4で得たニ
トリルに置き換えると、5−((6−(4−(キノリン
−2−イルメチルオキシ)フェノキシメチル)ベンゾキ
サゾール−2−イル)メチル)テトラゾールが得られ
る。
と、所望の対応する生成物が得られる。そのように製造
した化合物の代表的なリストを下記表VIIに示す。
−イルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾキサゾー
ル,M.P.285−287℃(分解) 2−(5−テトラゾリル)−5−[4−(7−クロロキ
ノリン−2−イルエテニル)フェニルメトキシ]−3−
メチルベンゾ(b)チオフェン,M.P.230−232℃(分
解) トランス 5−[4−(7−クロロキノリン−2−イル
エテニル)フェニルメトキシ)]ベンゾ(b)チオフェ
ン−2−カルボン酸,M.P.257−258℃ 2−(5−テトラゾリル)−6−[3−(キノリン−2
−イルエテニル)フェノキシメチル]−ベンゾキサゾー
ル,M.P.240−243℃ 2−(5−テトラゾリル)−6−[3−(7−クロロキ
ノリン−2−イルメトキシ)フェノキシメチル]−ベン
ゾキサゾール,M.P.249℃(分解) 5−[4−(7−クロロキノリン−2−イルメトキシ)
フェニルメトキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カル
ボン酸,M.P.215−216℃(分解) 3−メチル−5−[4−(7−クロロキノリン−2−イ
ルメトキシ)フェニルメトキシ]ベンゾ(b)チオフェ
ン−2−カルボン酸,M.P.225−227℃(分解) 5−[3−(7−クロロキノリン−2−イルメトキシ)
フェニルメトキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カル
ボン酸,M.P.225−227℃ 5−{5−[4−キノリン−2−イルメトキシ)フェノ
キシメチル]ベンゾキサゾール−2−イル}−テトラゾ
ール,M.P.236−238℃(分解) トランス 5−{5−[3−(7−クロロキノリン−2
−イルエテニル)フェノキシメチル]−ベンゾキサゾー
ル−2−イル}テトラゾール,M.P.226−228℃(分解) トランス 5−{5−[4−(キノリン−2−イルエテ
ニル)フェノキシメチル]ベンゾキサゾール−2−イ
ル}−テトラゾール,M.P.288−290℃(分解) 5−{5−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ノキシメチル]ベンゾキサゾール−2−イル}−テトラ
ゾール,M.P.216−218℃(分解) 5−[4−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ノキシメチル]ベンゾキサゾール−2−イル]−テトラ
ゾール,M.P.217℃(分解) トランス 5−(4−(3−(7−クロロキノリン−2
−イルエテニル)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール
−2−イル)テトラゾール,M.P.279−281° トランス 8−(4−(7−クロロキノリン−2−イル
エテニル)フェニルメトキシ)クマリン−3−イルカル
ボン酸,M.P.239−241℃ 8−(4−キノリン−2−イルメトキシ)フェニルメト
キシクマリン−3−イルカルボン酸,m.p.171−173℃ 5−(4−(3−(キノリン−2−イルエテニル)フェ
ノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)−テトラ
ゾール,M.P.258−260℃ 5−(4−(3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イル)−テトラ
ゾール,M.P.199−202℃ 8−(3−キノリン−2−イルメトキシ)フェニルメト
キシクマリン−3−イルカルボン酸,m.p.135−137℃ 5−(6−(4−(7−クロロキノリン−2−イルメト
キシ)フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)テトラゾール,M.P.209−211℃ 5−[6−(4−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ニルエテニル)ベンゾキサゾール−2−イル]−テトラ
ゾール,M.P.217−220℃ 5−[6−(3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ニルエテニル)ベンゾキサゾール−2−イル]−テトラ
ゾール,M.P.221−223℃ 5−[6−(3−(7−クロロキノリン−2−イルエテ
ニル)フェニルエテニル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル]テトラゾール,M.P.191−193℃ 5−{6−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ニルメトキシ]ベンゾチアゾール−2−イル}−テトラ
ゾール,M.P.212−213℃ 5−{6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ニルメトキシ]ベンゾチアゾール−2−イル}−テトラ
ゾール,M.P.214−217℃ 5−[5−(3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェ
ニルエテニル)ベンゾキサゾール−2−イル]−テトラ
ゾール,M.P.215−218℃ 5−(4−キノリン−2−イルメトキシ)フェニルメト
キシ)インドール−2−イルカルボン酸,M.P.235−236
℃ 5−(5−(3−(7−クロロキノリン−2−イルエテ
ニル)フェニルエテニル)ベンゾキサゾール−2−イ
ル)テトラゾール,M.P.208−211℃ 5−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェニルメ
トキシ]−N−1H−テトラゾール−5−イル−ベンゾ
(b)チオフェン−2−カルボキシアミド,M.P.257−26
0℃(分解) 2−(5−テトラゾリル)−5−[3−キノリン−2−
イルメトキシ)ベンジルオキシ]−3−メチル−ベンゾ
(b)チオフェン,M.P.195−196℃(分解) 2−(5−テトラゾリル)−5−[4−キノリン−2−
イルメトキシ)ベンジルオキシ]−3−メチル−ベンゾ
(b)チオフェン,M.P.193−195℃(分解) 2−シアノ−5−[4−キノリン−2−イルメトキシ)
ベンジルオキシ]3−メチル−ベンゾ(b)チオフェ
ン,M.P.159−160℃ 2−(5−テトラゾリル)−6−[4−(7−クロロキ
ノリン−2−イルエテニル)フェノキシメチル]−ベン
ゾキサゾール,M.P.271−173℃(分解) 5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)フェニルメ
トキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−カルボン酸,M.
P.210−212℃(分解) 5−[4−(7−クロロキノリン−2−イルエテニル)
フェニルメトキシ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェ
ン−2−カルボン酸,M.P.285−287℃ トランス (E)−3−メチル−5−[4−(キノリン
−2−イルエテニル)フェニルメトキシ]ベンゾ(b)
チオフェン−2−カルボン酸,M.P.250−252℃(分解)
Claims (32)
- 【請求項1】式: 式中: AはO、S、−CR1=CR1−又は炭素−炭素単結合であ
り; Bは炭素−炭素単結合、O、S、SO、SO2、NR1、−CO
−、−NR1−CO−、−CO−NR1−又は−CR1=CR1−であ
り; DはO、S、NR1、−CR1=CR1−又は炭素−炭素単結合
であり; Eは炭素−炭素単結合又は−CR1=CR1−であり; aは0〜1であり; bは0〜1であり; cは0〜3であり; dは0〜3であり; eは0〜3であり; fは0〜3であり; nは0〜2であり; XはNR2、O又はSであり; YはCR2R3又はZがCR2R3である場合にはNR2であり; ZはCR2R3、NR2、O又はSであり; R′は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロ
アルキル、シアノ又はアシルであり; R″は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、
ハロアルキル又は−(CH2)x−F−(CH2)y−Gであ
り; R1は独立して水素、アルキル又はアラルキルであり; R2は価標、水素又はアルキルであり; R3は水素又は隣接のR3と一緒に二重結合であり; Rは独立して水素又は−(CH2)x−F−(CH2)y−G
であり、但しF及びA又はBは2個の酸素原子ではな
い; xは0〜3であり; yは0〜3であり; Fは炭素−炭素単結合、O、S又はNR1であり; Gは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキ
ルアミノ、アシルアミノ、−CONR1R1、−COOR、CN、テ
トラゾリル、 又は−CONHSO2R4であり、ここでR4は水素、アルキル、
ハロアルキル、フェニル又はベンジルである; 隣接のR基は一緒に(CH2)y−であり、ここでyは1
−4である、従って3−6員環を形成することができ; 2個のR1とR基は一緒にスピロ置換基、−(CH2)z−
を形成することができ、ここでzは2−5である; 2個のR1又はR1とR基は一緒にアルキリデニル置換基、
=CNR1を形成することができ; Qは−COOR1、−CN、−CONHSO2R4、ここでR4は上記の通
りである、−CON(R1)2、OR1、テトラゾリル、置換テ
トラゾリル、ここで置換基はアルキル、カルボキシアル
キル又はカルバルコキシアルキルであることができる、
又は である; を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】Rの1つが−(CH2)x−F−(CH2)y−
G、−S−(CH2)x−G−又は−NR1−(CH2)x−G
であるか、又はR″の1つが−CH2R、R又は−CH2−O
−(CH2)x−Gであり、Gが−CONR1R1、−COOR1、−C
N、テトラゾリル、 又はアシルスルホンアミドである請求項1記載の化合
物。 - 【請求項3】BがO、S、−CR1=CR1−又は炭素−炭素
単結合であり、Qが−COOR1、−CON(R1)2、テトラゾ
リル、 であり、R及びR″が上記の通りである請求項2記載の
化合物。 - 【請求項4】5−(6−(3−(2−キノリニルメチル
オキシ)−フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−
イル)テトラゾールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】5−(6−(4−(2−キノリニルメチル
オキシ)−フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−
イル)テトラゾールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】2−エトキシエチル−6−[3−(2−キ
ノリニル−メチルオキシ)フェノキシメチル]ベンゾキ
サゾール−2−カルボキシレートである請求項1記載の
化合物。 - 【請求項7】トランス−(E)−5−(6−(2−(3
−(キノリン−2−イルメチルオキシ)フェニル)エテ
ニル)ベンゾキサゾール−2−イル)テトラゾールであ
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】5−(6−(2−(3−(キノリン−2−
イルメチルオキシ)−フェニル)エチル)ベンゾキサゾ
ール−2−イル)テラゾールである請求項1記載の化合
物。 - 【請求項9】5−(6−(3−(キノリン−2−イルメ
チルオキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2
−イル)テトラゾールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】n−プロピル−5−(3−(キノリン−
2−イルメチルオキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾキサ
ゾール−2−カルボキシレートである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項11】5−(3−(キノリン−2−イルメチル
オキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール−2−カ
ルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項12】エチル−6−(3−(キノリン−2−イ
ルメチルオキシ)−ベンジルオキシ)ベンゾキサゾール
−2−カルボキシレートである請求項1記載の化合物。 - 【請求項13】5−(7−(キノリン−2−イルメチル
オキシ)−フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−
イル)テトラゾールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項14】6−(4−(キノリン−2−イルメチル
オキシ)−フェノキシメチル)ベンゾキサゾール−2−
カルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項15】(E)−5−(6−[3−(7−クロロ
−2−キノリニル−エテニル)フェノキシメチル)ベン
ゾキサゾール−2−イル)テトラゾールである請求項1
記載の化合物。 - 【請求項16】5−(6−[4−(7−クロロ−2−キ
ノリニル−エテニル)フェノキシメチル]ベンゾキサゾ
ール−2−イル)テトラゾールである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項17】5−(5−[3−(7−クロロ−2−キ
ノリニル−エテニル)フェノキシメチル]ベンゾキサゾ
ール−2−イル)テトラゾールである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項18】5−[3−(7−クロロ−2−キノリニ
ルエテニル)−フェノキシメチル]−3−メチルベンゾ
(b)−チオフェン−2−カルボン酸である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項19】5−[4−(7−クロロ−2−キノリニ
ルエテニル)−フェノキシメチル]ベンゾ(b)チオフ
ェン−2−カルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項20】3−メチル−5−[3−(2−キノリニ
ルメチルオキシ)−ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオ
フェン−2−カルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項21】5−[3−(2−キノリニルメチルオキ
シ)−ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−
カルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項22】3−メチル−5−[4−(2−キノリニ
ルメチルオキシ)ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフ
ェン−2−カルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項23】5−[4−(2−キノリニルメチルオキ
シ)−ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン−2−
カルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項24】5−(5−[3−(2−キノリニルメチ
ルオキシ)−ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ
(b)チオフェン−2−イル)テトラゾールである請求
項1記載の化合物。 - 【請求項25】5−(5−[4−(2−キノリニルメチ
ルオキシ)−ベンジルオキシ]−3−メチルベンゾ
(b)チオフェン−2−イル)テトラゾールである請求
項1記載の化合物。 - 【請求項26】5−(5−[4−(2−キノリニルメチ
ルオキシ)−ベンジルオキシ]ベンゾ(b)チオフェン
−2−イル)テトラゾールである請求項1記載の化合
物。 - 【請求項27】N−1H−(5−テトラゾリル)−5−
[3−(2−キノリニル−メチルオキシ)ベンジルオキ
シ]−3−メチルベンゾ(b)チオフェン−2−カルボ
キサミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項28】5−{6−(3−(キノリン−2−イル
メトキシ)フェニルエテニル)ベンゾキサゾール−2−
イル}テトラゾールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項29】5−{5−[4−(キノリン−2−イル
メトキシ)フェノキシメチル]ベンゾキサゾール−2−
イル}テトラゾールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項30】5−{5−[3−(7−クロロキノリン
−2−イルエテニル)フェノキシメチル]ベンゾキサゾ
ール−2−イル}テトラゾールである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項31】5−(4−キノリン−2−イルメトキ
シ)フェニルメトキシ)インドール−2−イルカルボン
酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項32】5−{6−[3−(キノリン−2−イル
メトキシ)フェニルメトキシ]ベンゾチアゾール−2−
イル}テトラゾールである請求項1記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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