JPH05246993A - キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類 - Google Patents
キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類Info
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- JPH05246993A JPH05246993A JP4343590A JP34359092A JPH05246993A JP H05246993 A JPH05246993 A JP H05246993A JP 4343590 A JP4343590 A JP 4343590A JP 34359092 A JP34359092 A JP 34359092A JP H05246993 A JPH05246993 A JP H05246993A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは互いに独立し
て、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキ
シル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
メトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを表す
か、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
またはシアノにより置換されていてもよい炭素数６−１
０のアリールを表す、のキノリルメトキシフェニル酢酸
アシルアミド類および尿素類。 【効果】 経口投与により優れたリューコトリエン合成
阻害作用を示す。
て、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキ
シル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
メトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを表す
か、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
またはシアノにより置換されていてもよい炭素数６−１
０のアリールを表す、のキノリルメトキシフェニル酢酸
アシルアミド類および尿素類。 【効果】 経口投与により優れたリューコトリエン合成
阻害作用を示す。
Description
【０００１】本発明は、キノリルメトキシフェニル酢酸
アクリルアミド類および尿素類、それらの製造方法、並
びに薬剤におけるそれらの使用に関する。
アクリルアミド類および尿素類、それらの製造方法、並
びに薬剤におけるそれらの使用に関する。
【０００２】置換された４−（キノリニ−２−ル−メト
キシ）フェニル酢酸誘導体類およびα−置換された−４
−（キノリニ−２−ル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体
類はヨーロッパ特許３４４５１９（米国特許４,９７０,
２１５）およびヨーロッパ特許３３９４１６から知られ
ている。
キシ）フェニル酢酸誘導体類およびα−置換された−４
−（キノリニ−２−ル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体
類はヨーロッパ特許３４４５１９（米国特許４,９７０,
２１５）およびヨーロッパ特許３３９４１６から知られ
ている。
【０００３】さらに、置換された（キノリニ−２−ル−
メトキシ）フェニル−カルボニル尿素類はヨーロッパ特
許４２８８６０から知られている。
メトキシ）フェニル−カルボニル尿素類はヨーロッパ特
許４２８８６０から知られている。
【０００４】本発明は、一般式
【０００５】
【化２】
【０００６】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい
炭素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換 されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキ
ルを表し、Ｒ2は水素、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表し、そしてＲ3
は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジル、炭素数３−１２のシクロアルキルまたはフェ
ニルを表し、それらは場合によりハロゲン、ニトロ、シ
アノもしくはヒドロキシルにより置換されていてもよ
く、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表し、ここでＲ4および
Ｒ5は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまた
はフェニルを表す、で示される、適宜異性体の形態のキ
ノリルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類および尿素
類、並びにそれらの塩類に関する。
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい
炭素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換 されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキ
ルを表し、Ｒ2は水素、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表し、そしてＲ3
は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジル、炭素数３−１２のシクロアルキルまたはフェ
ニルを表し、それらは場合によりハロゲン、ニトロ、シ
アノもしくはヒドロキシルにより置換されていてもよ
く、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表し、ここでＲ4および
Ｒ5は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまた
はフェニルを表す、で示される、適宜異性体の形態のキ
ノリルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類および尿素
類、並びにそれらの塩類に関する。
【０００７】驚くべきことに、本発明に従う一般式
（Ｉ）のキノリルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類
および尿素類はリューコトリエン合成阻害剤（ｌｅｕｋ
ｏｔｒｉｅｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ）として高い試験管内活性を有している。
（Ｉ）のキノリルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類
および尿素類はリューコトリエン合成阻害剤（ｌｅｕｋ
ｏｔｒｉｅｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ）として高い試験管内活性を有している。
【０００８】本発明の概念では生理学的に許容可能な塩
類が好適である。キノリルメトキシフェニル酢酸アシル
アミド類および尿素類の生理学的に許容可能な塩類は、
本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホ
ン酸類との塩類であることができる。特に好適な塩類
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸または安息香酸とのものである。
類が好適である。キノリルメトキシフェニル酢酸アシル
アミド類および尿素類の生理学的に許容可能な塩類は、
本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホ
ン酸類との塩類であることができる。特に好適な塩類
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸または安息香酸とのものである。
【０００９】本発明の概念における塩類はさらに、１価
金属類、例えばアルカリ金属類、との塩類およびアンモ
ニウム塩である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニ
ウム塩類が好適である。
金属類、例えばアルカリ金属類、との塩類およびアンモ
ニウム塩である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニ
ウム塩類が好適である。
【００１０】本発明に従う化合物は立体異性体形（＊）
で存在しており、それらは互いに鏡像であるか（エナン
チオマー類）、または互いに鏡像でない（ジアステレオ
マー類）。本発明は対掌体およびラセミ形並びにジアス
テレオマー混合物の両者に関するものである。ジアステ
レオマー類と同様に、ラセミ形も既知の方法で立体異性
的に均一な成分類に分離することができる〔Ｅ.Ｌ.エリ
エル(Eliel)、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ）、マックグロウ・ヒル、１９６２〕。
で存在しており、それらは互いに鏡像であるか（エナン
チオマー類）、または互いに鏡像でない（ジアステレオ
マー類）。本発明は対掌体およびラセミ形並びにジアス
テレオマー混合物の両者に関するものである。ジアステ
レオマー類と同様に、ラセミ形も既知の方法で立体異性
的に均一な成分類に分離することができる〔Ｅ.Ｌ.エリ
エル(Eliel)、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ）、マックグロウ・ヒル、１９６２〕。
【００１１】好適な一般式（Ｉ）の化合物は、適宜異性
体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互いに
独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、カ
ルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
を表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよ
いフェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表し、Ｒ2が水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、そしてＲ3が炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを表し、それらは場
合により弗素、塩素、臭素もしくはヒドロキシルにより
置換されていてもよく、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表
し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはベンジルを示す、もの、並びにそれらの塩類
である。
体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互いに
独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、カ
ルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
を表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよ
いフェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表し、Ｒ2が水素または炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、そしてＲ3が炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを表し、それらは場
合により弗素、塩素、臭素もしくはヒドロキシルにより
置換されていてもよく、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表
し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはベンジルを示す、もの、並びにそれらの塩類
である。
【００１２】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、適宜
異性体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ1が場合により炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを表し、Ｒ2が水素、メチル、エチルま
たはフェニルを表し、Ｒ3が炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、シクロプロピル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−ＮＲ4
Ｒ5の基を表し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相
異なっており、そして水素、メチル、エチルまたはベン
ジルを示す、もの、並びにそれらの塩類である。
異性体の形態の、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ1が場合により炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを表し、Ｒ2が水素、メチル、エチルま
たはフェニルを表し、Ｒ3が炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、シクロプロピル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−ＮＲ4
Ｒ5の基を表し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相
異なっており、そして水素、メチル、エチルまたはベン
ジルを示す、もの、並びにそれらの塩類である。
【００１３】特別好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが水素を表すものである。
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが水素を表すものである。
【００１４】これも特に好適な化合物は、基
【００１５】
【化３】
【００１６】がキノリルメトキシ基に関して４−位置に
あるものである。
あるものである。
【００１７】さらに、〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
【００１８】
【化４】
【００１９】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記の意味を有する、のカルボン酸類を、適宜例
えば酸ハライド類または無水物類の方法によりカルボン
酸官能基の活性化後に、有機溶媒中で、適宜塩基の存在
下に、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ1は上記の意味を有する、のカルボン酸類を、適宜例
えば酸ハライド類または無水物類の方法によりカルボン
酸官能基の活性化後に、有機溶媒中で、適宜塩基の存在
下に、一般式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化５】 Ｈ2Ｎ−ＣＯ−Ｒ3 （ＩＩＩ） 式中、Ｒ3は上記の意味を有する、のアミド類と反応さ
せるか、或いは〔Ｂ〕Ｒ3が基−ＮＲ4Ｒ5を表す場合に
は、一般式（ＩＶ）
せるか、或いは〔Ｂ〕Ｒ3が基−ＮＲ4Ｒ5を表す場合に
は、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化６】
【００２２】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記の意味を有する、のアミド類を、〔Ａ〕に記
載されている反応条件下で、一般式（Ｖ）のハロゲノス
ルホニルイソシアネート類または一般式（VI）の尿素類
Ｒ1は上記の意味を有する、のアミド類を、〔Ａ〕に記
載されている反応条件下で、一般式（Ｖ）のハロゲノス
ルホニルイソシアネート類または一般式（VI）の尿素類
【００２３】
【化７】 Ｔ−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｖ） または Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5 （ＶＩ） 式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有し、そしてＴはハ
ロゲン、好適には塩素、を表す、との縮合反応に付す
か、或いは〔Ｃ〕一般式（ＩＶ）の化合物を、酢酸の存
在下で、一般式（ＶＩＩ）
ロゲン、好適には塩素、を表す、との縮合反応に付す
か、或いは〔Ｃ〕一般式（ＩＶ）の化合物を、酢酸の存
在下で、一般式（ＶＩＩ）
【００２４】
【化８】 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9は同一もしくは相異なり、そしてＣ1−Ｃ6アル
キルを示す、のアセタール類と反応させ、そしてＲ2、
Ｒ4および／またはＲ5が水素を示さない場合には、適宜
アルキル化を引き続き一般的方法により行い、そして同
様に置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭも既知の方
法により変化させ、そしてエナンチオマー的に純粋な化
合物の場合には、対応する酸類を一般的方法により分離
しそして次に上記の如くさらに反応させることを特徴と
する、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も
見いだされた。
よびＲ9は同一もしくは相異なり、そしてＣ1−Ｃ6アル
キルを示す、のアセタール類と反応させ、そしてＲ2、
Ｒ4および／またはＲ5が水素を示さない場合には、適宜
アルキル化を引き続き一般的方法により行い、そして同
様に置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭも既知の方
法により変化させ、そしてエナンチオマー的に純粋な化
合物の場合には、対応する酸類を一般的方法により分離
しそして次に上記の如くさらに反応させることを特徴と
する、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も
見いだされた。
【００２５】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：
より示すことができる：
【００２６】
【化９】
【００２７】ここで適当な溶媒は、反応条件下で変化し
ない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル類、
例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、
ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−
ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素
類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、
シクロヘキサンもしくは石油留分類、ニトロメタン、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたは
ヘキサメチル燐酸トリアミドが包含される。溶媒類の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタンが特に好
適である。テトラヒドロフラン、アセトンおよびジメチ
ルホルムアミドが好適である。
ない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル類、
例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、
ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−
ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素
類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、
シクロヘキサンもしくは石油留分類、ニトロメタン、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたは
ヘキサメチル燐酸トリアミドが包含される。溶媒類の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタンが特に好
適である。テトラヒドロフラン、アセトンおよびジメチ
ルホルムアミドが好適である。
【００２８】特にアミド化およびアセチル化用の、個々
の工程段階に適している塩基類は一般的な塩基性化合物
である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物類
およびアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸
化バリウム、アルカリ金属水素化物類、例えば水素化ナ
トリウム、アルカリ金属炭酸塩類もしくはアルカリ土類
金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、またはアルカリ金属アルコレート類、例えばナト
リウムメタノレートもしくはエタノレート、カリウムメ
タノレートもしくはエタノレートもしくはカリウムター
シャリー−ブチレート、または有機アミン類、例えば水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ジメチルアミノ
ピリジン、ピペリジン、水酸化テトラブチルアンモニウ
ム、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペ
リジンが包含される。炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、ピペリジン、トリエチルアミンおよびジメチルアミ
ノピリドンが好適である。
の工程段階に適している塩基類は一般的な塩基性化合物
である。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物類
およびアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸
化バリウム、アルカリ金属水素化物類、例えば水素化ナ
トリウム、アルカリ金属炭酸塩類もしくはアルカリ土類
金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、またはアルカリ金属アルコレート類、例えばナト
リウムメタノレートもしくはエタノレート、カリウムメ
タノレートもしくはエタノレートもしくはカリウムター
シャリー−ブチレート、または有機アミン類、例えば水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ジメチルアミノ
ピリジン、ピペリジン、水酸化テトラブチルアンモニウ
ム、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペ
リジンが包含される。炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、ピペリジン、トリエチルアミンおよびジメチルアミ
ノピリドンが好適である。
【００２９】アミド化およびアセチル化は一般的には０
℃−１５０℃の温度範囲において、好適には２５℃−１
００℃において、実施される。
℃−１５０℃の温度範囲において、好適には２５℃−１
００℃において、実施される。
【００３０】アミド化およびアセチル化は一般的には常
圧下で実施される。しかしながら、該方法を減圧下また
は加圧下（例えば０.５−５バールの範囲）で実施する
こともできる。
圧下で実施される。しかしながら、該方法を減圧下また
は加圧下（例えば０.５−５バールの範囲）で実施する
こともできる。
【００３１】カルボン酸を活性化させるための一般的な
試薬、例えば有機ハライド類、例えば塩化チオニル、塩
化メシル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニ
ルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸
１−シクロヘキシル−３−〔２−(Ｎ−メチルモルホリ
ノ)エチル〕カルボジイミド、またはＮ−ヒドロキシフ
タルイミドもしくはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル、が適している。
試薬、例えば有機ハライド類、例えば塩化チオニル、塩
化メシル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニ
ルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸
１−シクロヘキシル−３−〔２−(Ｎ−メチルモルホリ
ノ)エチル〕カルボジイミド、またはＮ−ヒドロキシフ
タルイミドもしくはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル、が適している。
【００３２】アルキル化用に適している溶媒も同様に、
反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これ
らには好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタ
ン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはク
ロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはニトロメタンが包含される。上記の
溶媒類の混合物を使用することもできる。ジクロロメタ
ンが好適である。
反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これ
らには好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタ
ン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはク
ロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはニトロメタンが包含される。上記の
溶媒類の混合物を使用することもできる。ジクロロメタ
ンが好適である。
【００３３】一般的には、１モルのアミド当たり１−３
モルの、好適には１−２モルの、特に好適には１モル
の、ハロゲノスルホニルイソシアネートが使用される。
モルの、好適には１−２モルの、特に好適には１モル
の、ハロゲノスルホニルイソシアネートが使用される。
【００３４】一般式（ＩＩ）の化合物はそれ自体は既知
であるかまたは一般的方法により製造することができる
〔ドイツ公開明細書３,８１８,４４３参照〕。
であるかまたは一般的方法により製造することができる
〔ドイツ公開明細書３,８１８,４４３参照〕。
【００３５】一般式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか
または一般的方法により製造することができる〔ＣＡ
Ｉ ６０−３５−５参照〕。
または一般的方法により製造することができる〔ＣＡ
Ｉ ６０−３５−５参照〕。
【００３６】一般式（Ｖ）のハロゲノスルホニルイソシ
アネート類も同様に既知である。
アネート類も同様に既知である。
【００３７】一般式（ＶＩ）の尿素類も同様に既知であ
る。一般式（ＩＶ）の化合物は新規であり、そして一般
式（ＩＩ）の化合物の酸類を、同様に上記の如きカルボ
ン酸官能基を上記の溶媒の１種を用いて活性化した後
に、アンモニア流中でアミド化することによりもしくは
対応するアミン類との反応により、または対応する２−
アルキル化された２−〔４−（キノリニ−２−ル−メト
キシ）フェニル〕アセトニトリル類を例えば塩酸の如き
酸類を用いて還元することにより、製造することができ
る。
る。一般式（ＩＶ）の化合物は新規であり、そして一般
式（ＩＩ）の化合物の酸類を、同様に上記の如きカルボ
ン酸官能基を上記の溶媒の１種を用いて活性化した後
に、アンモニア流中でアミド化することによりもしくは
対応するアミン類との反応により、または対応する２−
アルキル化された２−〔４−（キノリニ−２−ル−メト
キシ）フェニル〕アセトニトリル類を例えば塩酸の如き
酸類を用いて還元することにより、製造することができ
る。
【００３８】該方法は一般的には−１０℃〜１２０℃
の、好適には２５℃〜１００℃の、温度において常圧下
で実施される。
の、好適には２５℃〜１００℃の、温度において常圧下
で実施される。
【００３９】一般式ＶＩＩの化合物はそれ自体は既知で
ある（バイルスタイン（Ｂｅｉｌ．）、４、３０８参
照）。
ある（バイルスタイン（Ｂｅｉｌ．）、４、３０８参
照）。
【００４０】本発明に従う化合物は薬品中での活性化合
物として使用することができる。該物質はアラキドン酸
代謝の、特に５−リポキシゲナーゼの、概念において酵
素反応の阻害剤として作用することができる。
物として使用することができる。該物質はアラキドン酸
代謝の、特に５−リポキシゲナーゼの、概念において酵
素反応の阻害剤として作用することができる。
【００４１】驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は
経口的投与後にリューコトリエン合成阻害剤として高い
試験管内活性および有効な生体内活性を示す。
経口的投与後にリューコトリエン合成阻害剤として高い
試験管内活性および有効な生体内活性を示す。
【００４２】従って、それらは呼吸器系の疾病、例えば
アレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショック肺、肺動
脈高血圧症、炎症／リューマチおよび浮腫、血栓症およ
び血栓塞栓症、虚血（末梢、心臓、脳循環障害）、心臓
および脳梗塞、心臓不整脈、狭心症、動脈硬化症、組織
内移植、皮膚病、例えば湿疹、皮膚糸状菌感染症、バク
テリアによる皮膚の感染症、転移の治療および予防用
に、並びに胃腸管中の細胞保護用に好適である。
アレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショック肺、肺動
脈高血圧症、炎症／リューマチおよび浮腫、血栓症およ
び血栓塞栓症、虚血（末梢、心臓、脳循環障害）、心臓
および脳梗塞、心臓不整脈、狭心症、動脈硬化症、組織
内移植、皮膚病、例えば湿疹、皮膚糸状菌感染症、バク
テリアによる皮膚の感染症、転移の治療および予防用
に、並びに胃腸管中の細胞保護用に好適である。
【００４３】本発明に従う化合物は人間用の薬品および
動物用の薬品の両者で使用することができる。
動物用の薬品の両者で使用することができる。
【００４４】本発明に従う物質の薬学的活性データは下
記の方法により測定される。
記の方法により測定される。
【００４５】物質およびＣａイオノフォルの添加後の多
形核ヒト白血球（ＰＭＮ）に対するリューコトリエンＢ
4（ＬＴＢ4）の放出を試験管内で逆転相ＨＰＬＣを用い
てボルギート（Ｂｏｒｇｅａｔ），Ｐ．他、プロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ
・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．）、７６、２１４８−２１５２（１９７９）により
５−リポキシゲナーゼ抑制の測定値として測定した。本
発明はまた、不活性な非毒性の薬学的に適している助剤
および賦形薬の他に１種以上の一般式（Ｉ）の化合物を
含んでいるか、または１種以上の式（Ｉ）の活性化合物
からなる薬学的調合物、並びにこれらの調合物の製造方
法も包括している。
形核ヒト白血球（ＰＭＮ）に対するリューコトリエンＢ
4（ＬＴＢ4）の放出を試験管内で逆転相ＨＰＬＣを用い
てボルギート（Ｂｏｒｇｅａｔ），Ｐ．他、プロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ
・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．）、７６、２１４８−２１５２（１９７９）により
５−リポキシゲナーゼ抑制の測定値として測定した。本
発明はまた、不活性な非毒性の薬学的に適している助剤
および賦形薬の他に１種以上の一般式（Ｉ）の化合物を
含んでいるか、または１種以上の式（Ｉ）の活性化合物
からなる薬学的調合物、並びにこれらの調合物の製造方
法も包括している。
【００４６】式（Ｉ）の活性化合物は、全混合物の０.
１−９９.５重量％、好適には０.５−９５重量％、の濃
度でこれらの調合物中に存在しているべきである。
１−９９.５重量％、好適には０.５−９５重量％、の濃
度でこれらの調合物中に存在しているべきである。
【００４７】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的に活性な化合物を含むこともできる。
物は他の薬学的に活性な化合物を含むこともできる。
【００４８】上記の薬学的調合物は一般的方法で既知の
方法により、例えば助剤もしくは賦形薬物質または物質
類を用いて、製造することができる。
方法により、例えば助剤もしくは賦形薬物質または物質
類を用いて、製造することができる。
【００４９】一般的には、希望する結果を得るために
は、式（Ｉ）の活性化合物または化合物類を２４時間当
たり適宜数回の個別投与量の形状で約０.０１−約１０
０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋ
ｇ−５０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、投与することが
有利であると証明されている。
は、式（Ｉ）の活性化合物または化合物類を２４時間当
たり適宜数回の個別投与量の形状で約０.０１−約１０
０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋ
ｇ−５０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、投与することが
有利であると証明されている。
【００５０】しかしながら、適宜、上記量から逸脱する
ことがそして特に治療しようとする患者の性質および体
重、薬品に対する個々の反応、疾病の性質および程度、
調合物および投与の性質、並びに投与を行う時間または
間隔の関数としてそのようにすることが有利であるかも
しれない。
ことがそして特に治療しようとする患者の性質および体
重、薬品に対する個々の反応、疾病の性質および程度、
調合物および投与の性質、並びに投与を行う時間または
間隔の関数としてそのようにすることが有利であるかも
しれない。
【００５１】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−〔４−（キノリニ−２−ル−メトキシ）フェニル〕
−アセトニトリル
−アセトニトリル
【００５２】
【化１０】
【００５３】１８ｇ（０.１０１モル）の塩化キノリン
−２−メチル、１３.３ｇ（０.１モル）の４−ヒドロキ
シフェニルアセトニトリルおよび１４ｇ（０.１モル）
の炭酸カリウム（粉末化されそして１１０℃で乾燥され
た）を４００ｍｌの乾燥アセトン中で７２時間にわたり
加熱沸騰させた。次に混合物を自然に冷却し、固体生成
物を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾固した。残渣
を２５０ｍｌのジクロロメタン中に加え、２５０ｍｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、そして次に水
で中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、そして真空中で蒸発乾固した。ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから再結晶化を行った。
−２−メチル、１３.３ｇ（０.１モル）の４−ヒドロキ
シフェニルアセトニトリルおよび１４ｇ（０.１モル）
の炭酸カリウム（粉末化されそして１１０℃で乾燥され
た）を４００ｍｌの乾燥アセトン中で７２時間にわたり
加熱沸騰させた。次に混合物を自然に冷却し、固体生成
物を濾別し、そして濾液を真空中で蒸発乾固した。残渣
を２５０ｍｌのジクロロメタン中に加え、２５０ｍｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、そして次に水
で中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、そして真空中で蒸発乾固した。ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから再結晶化を行った。
【００５４】収量：２１.６ｇ（理論値の７８.８％） 融点：１０４−１０５℃（無色結晶）実施例ＩＩ ２−〔４−（キノリニ−２−ル−メトキシ）フェニル〕
−２−シクロペンチル−アセトニトリル
−２−シクロペンチル−アセトニトリル
【００５５】
【化１１】
【００５６】０.６ｇ（８０％純度）の水素化ナトリウ
ム（０.０２モル）を４０ｍｌの無水ＤＭＦ中に０℃に
おいて懸濁させ、そして２０ｍｌのＤＭＦ中の５.５ｇ
（０.０２モル）の実施例Ｉからの化合物を滴々添加し
た。水素の発生が始まった。この工程中に、温度は室温
に上昇した。混合物を次に室温でさらに１時間撹拌し、
次に０℃に冷却し、そして３ｇ（０.０２モル）の臭化
シクロペンチルを滴々添加した。混合物をさらに一夜そ
のまま反応させ、次に真空中で濃縮乾固し、そして残渣
を１８０ｍｌの水／塩化メチレン（１：１）と共に撹拌
することにより抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃
縮して少量とし、そして残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル６０、移動相：トルエン／酢酸エチル＝
９：１）により分離した。
ム（０.０２モル）を４０ｍｌの無水ＤＭＦ中に０℃に
おいて懸濁させ、そして２０ｍｌのＤＭＦ中の５.５ｇ
（０.０２モル）の実施例Ｉからの化合物を滴々添加し
た。水素の発生が始まった。この工程中に、温度は室温
に上昇した。混合物を次に室温でさらに１時間撹拌し、
次に０℃に冷却し、そして３ｇ（０.０２モル）の臭化
シクロペンチルを滴々添加した。混合物をさらに一夜そ
のまま反応させ、次に真空中で濃縮乾固し、そして残渣
を１８０ｍｌの水／塩化メチレン（１：１）と共に撹拌
することにより抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃
縮して少量とし、そして残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル６０、移動相：トルエン／酢酸エチル＝
９：１）により分離した。
【００５７】Ｒｆ＝０.５ 収量：４ｇ（理論値の５３％） 融点：８７℃（無色結晶）実施例ＩＩＩ ２−〔４−（キノリニ−２−ル−メトキシ）フェニル〕
−２−シクロペンチル−アセトアミド
−２−シクロペンチル−アセトアミド
【００５８】
【化１２】
【００５９】２ｇ（５.８ミリモル）の実施例IIからの
化合物を６ｍｌの濃塩酸中に懸濁させ、そして懸濁液を
４０℃において一夜撹拌した。室温に冷却した後に、溶
解が完了するまでＴＨＦを加え、そして溶液を炭酸水素
ナトリウム溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して少量とした。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：
ジクロロメタン／酢酸エチル／氷酢酸＝８０：１５：１
５）により分離を行った。
化合物を６ｍｌの濃塩酸中に懸濁させ、そして懸濁液を
４０℃において一夜撹拌した。室温に冷却した後に、溶
解が完了するまでＴＨＦを加え、そして溶液を炭酸水素
ナトリウム溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して少量とした。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：
ジクロロメタン／酢酸エチル／氷酢酸＝８０：１５：１
５）により分離を行った。
【００６０】 Ｒｆ＝０.３５（酸は約０.６８のＲｆである） 収量：１.２８ｇ（理論値の７１.３％） 融点：１７８℃（無色結晶）製造実施例 実施例１ Ｎ−アセチル−２−〔４−（キノリニ−２−ル−メトキ
シ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド
シ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミド
【００６１】
【化１３】
【００６２】８.０ｇ（０.０２モル）の２−〔４−(キ
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘ
プチル−酢酸および４.０ｇ（５.６ｍｌ／０.０４モ
ル）のトリエチルアミンを８０ｍｌのＴＨＦ中に溶解さ
せ、溶液を０℃に冷却し、そして２.３ｇ（１.６ｍｌ／
０.０２モル）の塩化メシルを加えた。２０ｍｌのＴＨ
Ｆ中に溶解されている２.４ｇ（０.０４モル）のアセト
アミドおよび７.２ｇ（０.０６モル）のジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。混合物を室温で４８時
間にわたり（撹拌しながら）そのまま反応させ、次に真
空中で濃縮乾固し、そして残渣を５０ｍｌの水および５
０ｍｌのジクロロメタンと共に撹拌することにより抽出
した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して少量とし、そ
して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０、移動相：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝８／１／
１）により分離した。
ノリニ−２−ル−メトキシ)フェニル〕−２−シクロヘ
プチル−酢酸および４.０ｇ（５.６ｍｌ／０.０４モ
ル）のトリエチルアミンを８０ｍｌのＴＨＦ中に溶解さ
せ、溶液を０℃に冷却し、そして２.３ｇ（１.６ｍｌ／
０.０２モル）の塩化メシルを加えた。２０ｍｌのＴＨ
Ｆ中に溶解されている２.４ｇ（０.０４モル）のアセト
アミドおよび７.２ｇ（０.０６モル）のジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。混合物を室温で４８時
間にわたり（撹拌しながら）そのまま反応させ、次に真
空中で濃縮乾固し、そして残渣を５０ｍｌの水および５
０ｍｌのジクロロメタンと共に撹拌することにより抽出
した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して少量とし、そ
して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０、移動相：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝８／１／
１）により分離した。
【００６３】収量：０.８ｇ（理論値の９％） 融点：１４８℃（無色結晶）実施例２ Ｎ−カルバモイル−２−〔４−（キノリニ−２−ル−メ
トキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミ
ド
トキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−アセトアミ
ド
【００６４】
【化１４】
【００６５】１０ｇ（０.０２５７モル）の実施例IIIの
化合物を１００ｍｌのＴＨＦ中に０℃において懸濁さ
せ、そして水分を除外しながら２.５ｍｌ（４ｇ／０.０
２８モル）のクロロスルホニルイソシアネートを加え
た。混合物を撹拌しながら１５分間にわたりそのまま後
反応させ、１２０ｍｌの氷酢酸／水（２／１）を加え、
そして温度を自然に室温に上昇させた。反応を完了させ
るために、混合物を１００℃にさらに１５分間加熱する
と、その間に均一な溶液が生成した。溶液を真空中で蒸
発乾固し、残渣を５０ｍｌの水と共に１５分間撹拌する
ことにより抽出し、そしてＴＨＦ／塩化エチレンから再
結晶化させた。
化合物を１００ｍｌのＴＨＦ中に０℃において懸濁さ
せ、そして水分を除外しながら２.５ｍｌ（４ｇ／０.０
２８モル）のクロロスルホニルイソシアネートを加え
た。混合物を撹拌しながら１５分間にわたりそのまま後
反応させ、１２０ｍｌの氷酢酸／水（２／１）を加え、
そして温度を自然に室温に上昇させた。反応を完了させ
るために、混合物を１００℃にさらに１５分間加熱する
と、その間に均一な溶液が生成した。溶液を真空中で蒸
発乾固し、残渣を５０ｍｌの水と共に１５分間撹拌する
ことにより抽出し、そしてＴＨＦ／塩化エチレンから再
結晶化させた。
【００６６】収量：８.０ｇ（理論値の７２％） 融点：２２２℃（分解）（無色結晶）実施例３および４ （＋）−Ｎ−カルバモイル−２−〔４−（キノリニ−２
−ル−メトキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−ア
セトアミド（３） （−）−Ｎ−カルバモイル−２−〔４−（キノリニ−２
−ル−メトキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−ア
セトアミド（４）
−ル−メトキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−ア
セトアミド（３） （−）−Ｎ−カルバモイル−２−〔４−（キノリニ−２
−ル−メトキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル−ア
セトアミド（４）
【００６７】
【化１５】
【００６８】実施例２の指示と同様にしてエナンチオマ
ー的に純粋な(＋)−または(−)−２−〔４−（キノリニ
−２−ル−メトキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル
−アセトアミドとクロロスルホニルイソシアネートとの
反応により、(＋)−および(−)−エナンチオマーが得ら
れた。
ー的に純粋な(＋)−または(−)−２−〔４−（キノリニ
−２−ル−メトキシ）フェニル〕−２−シクロヘプチル
−アセトアミドとクロロスルホニルイソシアネートとの
反応により、(＋)−および(−)−エナンチオマーが得ら
れた。
【００６９】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００７０】１．適宜異性体の形態の一般式
【００７１】
【化１６】
【００７２】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい
炭素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキル
を表し、Ｒ2は水素、炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表し、そしてＲ3は
炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベ
ンジル、炭素数３−１２のシクロアルキルまたはフェニ
ルを表し、それらは場合によりハロゲン、ニトロ、シア
ノもしくはヒドロキシルにより置換さ れていてもよ
く、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表し、ここでＲ4および
Ｒ5は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が６
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまた
はフェニルを表す、のキノリルメトキシフェニル酢酸ア
シルアミド類および尿素類、並びにそれらの塩類。
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい
炭素数６−１０のアリールを表し、Ｒ1は場合により炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよい炭素数３−１２のシクロアルキル
を表し、Ｒ2は水素、炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表し、そしてＲ3は
炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベ
ンジル、炭素数３−１２のシクロアルキルまたはフェニ
ルを表し、それらは場合によりハロゲン、ニトロ、シア
ノもしくはヒドロキシルにより置換さ れていてもよ
く、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表し、ここでＲ4および
Ｒ5は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が６
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまた
はフェニルを表す、のキノリルメトキシフェニル酢酸ア
シルアミド類および尿素類、並びにそれらの塩類。
【００７３】２．Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭
素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換されてい
てもよいフェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロ
オクチルを表し、Ｒ2が水素または炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、そしてＲ3が炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベン
ジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを表し、それらは場
合により弗素、塩素、臭素もしくはヒドロキシルにより
置換されていてもよく、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表
し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはベンジルを表す、適宜異性体の形態の上記１
のキノリルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類および
尿素類、並びにそれらの塩類。
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭
素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換されてい
てもよいフェニルを表し、Ｒ1が場合により炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロ
オクチルを表し、Ｒ2が水素または炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、そしてＲ3が炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベン
ジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを表し、それらは場
合により弗素、塩素、臭素もしくはヒドロキシルにより
置換されていてもよく、或いは式−ＮＲ4Ｒ5の基を表
し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはベンジルを表す、適宜異性体の形態の上記１
のキノリルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類および
尿素類、並びにそれらの塩類。
【００７４】３．Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが互
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ1が場合により炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを表し、Ｒ2が水素、メチル、エチルま
たはフェニルを表し、Ｒ3が炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、シクロプロピル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−ＮＲ4
Ｒ5の基を表し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相
異なり、そして水素、メチル、エチルまたはベンジルを
示す、適宜異性体の形態の上記１のキノリルメトキシフ
ェニル酢酸アシルアミド類および尿素類、並びにそれら
の塩類。
いに独立して、水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ1が場合により炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルを表し、Ｒ2が水素、メチル、エチルま
たはフェニルを表し、Ｒ3が炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、シクロプロピル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−ＮＲ4
Ｒ5の基を表し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしくは相
異なり、そして水素、メチル、エチルまたはベンジルを
示す、適宜異性体の形態の上記１のキノリルメトキシフ
ェニル酢酸アシルアミド類および尿素類、並びにそれら
の塩類。
【００７５】４．Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが水
素を表す上記１のキノリルメトキシフェニル酢酸アシル
アミド類および尿素類。
素を表す上記１のキノリルメトキシフェニル酢酸アシル
アミド類および尿素類。
【００７６】５．治療用途用のための上記１のキノリル
メトキシフェニル酢酸アシルアミド類および尿素類。
メトキシフェニル酢酸アシルアミド類および尿素類。
【００７７】６.〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
【００７８】
【化１７】
【００７９】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記の意味を有する、のカルボン酸類を、適宜例
えば酸ハライド類または無水物類の方法によりカルボン
酸官能基の活性化後に、有機溶媒中で、適宜塩基の存在
下に、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ1は上記の意味を有する、のカルボン酸類を、適宜例
えば酸ハライド類または無水物類の方法によりカルボン
酸官能基の活性化後に、有機溶媒中で、適宜塩基の存在
下に、一般式（ＩＩＩ）
【００８０】
【化１８】 Ｈ2Ｎ−ＣＯ−Ｒ3 （ＩＩＩ） 式中、Ｒ3は上記の意味を有する、のアミド類と反応さ
せるか、或いは〔Ｂ〕Ｒ3が基−ＮＲ4Ｒ5を表す場合に
は、一般式（IV）
せるか、或いは〔Ｂ〕Ｒ3が基−ＮＲ4Ｒ5を表す場合に
は、一般式（IV）
【００８１】
【化１９】
【００８２】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍおよび
Ｒ1は上記の意味を有する、のアミド類を、〔Ａ〕に記
載されている反応条件下で、一般式（Ｖ）のハロゲノス
ルホニルイソシアネート類または一般式（ＶＩ）の尿素
類
Ｒ1は上記の意味を有する、のアミド類を、〔Ａ〕に記
載されている反応条件下で、一般式（Ｖ）のハロゲノス
ルホニルイソシアネート類または一般式（ＶＩ）の尿素
類
【００８３】
【化２０】 Ｔ−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｖ） または Ｈ2Ｎ−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5 （ＶＩ） 式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有し、そしてＴはハ
ロゲン、好適には塩素を表す、との縮合反応にかける
か、或いは〔Ｃ〕一般式（IV）の化合物を、酢酸の存在
下で、一般式（ＶＩＩ）
ロゲン、好適には塩素を表す、との縮合反応にかける
か、或いは〔Ｃ〕一般式（IV）の化合物を、酢酸の存在
下で、一般式（ＶＩＩ）
【００８４】
【化２１】 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9は同一もしくは相異なっており、そしてＣ1−Ｃ
6アルキルを示す、のアセタール類と反応させ、そして
Ｒ2、Ｒ4および／またはＲ5が水素を示さない場合に
は、適宜アルキル化を引き続き一般的方法により行い、
そして同様に置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭも
既知の方法により変化させ、そしてエナンチオマー的に
純粋な化合物の場合には、対応する酸類を一般的方法に
より分離しそして次に上記の如くさらに反応させること
を特徴とする上記１のキノリルメトキシフェニル酢酸ア
シルアミド類および尿素類の製造方法。
よびＲ9は同一もしくは相異なっており、そしてＣ1−Ｃ
6アルキルを示す、のアセタール類と反応させ、そして
Ｒ2、Ｒ4および／またはＲ5が水素を示さない場合に
は、適宜アルキル化を引き続き一般的方法により行い、
そして同様に置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭも
既知の方法により変化させ、そしてエナンチオマー的に
純粋な化合物の場合には、対応する酸類を一般的方法に
より分離しそして次に上記の如くさらに反応させること
を特徴とする上記１のキノリルメトキシフェニル酢酸ア
シルアミド類および尿素類の製造方法。
【００８５】７．少なくとも１種の上記１のキノリルメ
トキシフェニル酢酸アシルアミドまたは尿素を含有する
薬剤。
トキシフェニル酢酸アシルアミドまたは尿素を含有する
薬剤。
【００８６】８．キノリルメトキシフェニル酢酸アシル
アミド類および尿素類を、適宜一般的助剤および賦形薬
を用いて、適当な投与形態にすることを特徴とする上記
７の薬剤の製造方法。
アミド類および尿素類を、適宜一般的助剤および賦形薬
を用いて、適当な投与形態にすることを特徴とする上記
７の薬剤の製造方法。
【００８７】９．薬剤を製造するための上記１のキノリ
ルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類の使用。
ルメトキシフェニル酢酸アシルアミド類の使用。
【００８８】１０．リューコトリエン合成阻害剤を製造
するための、上記１のキノリルメトキシフェニル酢酸ア
シルアミド類の使用。
するための、上記１のキノリルメトキシフェニル酢酸ア
シルアミド類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＤ ＡＥＤ (72)発明者 ミヒヤエル・マツケ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムリンゲルブツシユ15 (72)発明者 ロマニス・フルフトマン ドイツ連邦共和国デー5000ケルン１・コン ラート−アデナウアー−ウフアー79 (72)発明者 アルミン・ハツエルマン ドイツ連邦共和国デー7750コンスタンツ・ アルターバル３ (72)発明者 ライナー・ミユラー−ペデイングハウス ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ２・クルトシユタイン22アー
Claims (1)
- 【請求項１】 任意に異性体形であってもよい一般式 【化１】 式中、 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは互いに独立して、水
素、ヒドロキシル、 ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシを表すか、或いは
それぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルコキシを表すか、或いは場合によりハロ
ゲン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換さ
れていてもよい炭素数６−１０のアリールを表し、 Ｒ1は場合により炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより置換 されていてもよい炭素数３−
１２のシクロアルキルを表し、 Ｒ2は水素、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはベンジルを表し、そしてＲ3は炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル、
炭素数３−１２のシクロアルキルまたはフェニルを表
し、これらは場合によりハロゲン、ニトロ、シアノもし
くはヒドロキシルにより置換されていてもよく、或いは
式−ＮＲ4Ｒ5の基を表し、ここでＲ4およびＲ5は同一も
しくは相異なり、そして水素、炭素数６までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニルを
表す、で示される、通常異性体の形態のキノリルメトキ
シフェニル酢酸アシルアミド類および尿素類、並びにそ
れらの塩類。
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|---|---|---|---|
| DE4139750A DE4139750A1 (de) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| DE4139750.9 | 1991-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=6446115
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP4343590A Pending JPH05246993A (ja) | 1991-12-03 | 1992-12-01 | キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288733A (ja) |
| EP (1) | EP0545171A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05246993A (ja) |
| AU (1) | AU654067B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ355992A3 (ja) |
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| IL (1) | IL103925A0 (ja) |
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| ES2230309T3 (es) * | 2000-05-08 | 2005-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenilacetamidas sustituidas y su empleo con ativadores de qucokinasa. |
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| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
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-
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