HUT67015A

HUT67015A - Quinolylmethoxy-phenylaceticacid-amines and ureides

Info

Publication number: HUT67015A
Application number: HU9203813A
Authority: HU
Inventors: Siegfried Raddatz; Romanis Fruchtmann; Reiner Mueller-Peddinghaus; Klaus-Helmut Mohrs; Armin Hatzelmann; Michael Matzke
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-12-03
Filing date: 1992-12-02
Publication date: 1995-01-30
Also published as: HU9203813D0; ZA929332B; AU2980092A; CA2084161A1; IL103925A0; CZ355992A3; DE4139750A1; US5288733A; NO924466L; EP0545171A1; TW222623B; JPH05246993A; MX9206611A; FI925468A; NZ245326A; FI925468A0; NO924466D0; AU654067B2

Description

A találmány kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidokra és -karbamidokra, ezek előállítására, és gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik.

Ismertek szubsztituált 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-származékok és a-szubsztituált 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-származékok (344 519 és 339 416 számú európai szabadalmi leírás), valamint szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-karbonil-karbamidok (428 860 számú európai szabadalmi leírás).

A találmány (I) általános kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidokra és -karbamidokra, ezek izomer formáira és sóira vonatkozik, a képletben

A, B, D, E, G, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilesöpört, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy alkoxicsoport, valamint 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituálva lehet,

RÍ jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R² jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy benzilcsoport,

R³ jelentése legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport,

3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport,

Meglepő módon a találmány szerinti (I) általános képletű kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok leukotrién-szintézis gátlóként erős in vitro hatással rendelkeznek.

A találmány értelmében előnyösek a fiziológiailag alkalmazható sók. A kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok fiziológiailag alkalmazható sói ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal állíthatók elő. Példaként említhető a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, toluol-szulfonsav, benzol-szulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav és benzoésav.

Az oltalmi körhöz tartoznak az (I) általános képletű vegyületek egyértékü fémekkel, igy alkálifémekkel képzett sói, és ammóniumsói is. Előnyösek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.

A találmány szerinti vegyületek a csillaggal (*) megjelölt szénatomon sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek lehetnek tükörképi izomerek (enantiomerek), vagy ettől eltérő izomerek (diasztereomerek). A találmány kiterjed az egyes antipódokra, valamint racém formákra, továbbá a diasztereomer elegyekre. A racém formák, valamint a diasztereomerek a szokásos módon az egységes sztereoizomerekre szétválaszthatók (lásd E.L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)).

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint izomer formái és sói, amelyek képletében A, B, D, E, G, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, karboxilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport,amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituálva lehet,

R¹ jelentése ciklopropilesöpört, ciklobutilesöpört, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport vagy ciklooktilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, • · *

- 5 R² jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,

R² jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport, ciklopropilesöpört, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -NR⁴R⁵általános képletű csoport, ahol r4 és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy benzilcsoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint izomer formái és sói, amelyek képletében

A, B, D, E, G, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,

R¹ jelentése ciklopropilesöpört, ciklopentilcsoport, ciklohexilesöpört vagy cikloheptilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,

R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, vagy fenilcsoport,

R³ jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, ciklopropilesöpört, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy

-NR⁴R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy benzilcsoport.

Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

A, B, D, E, G, L és M jelentése hidrogénatom vagy klóratom.

Külön kiemeljük továbbá azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az (a) általános képletű csoport a kinolil-metoxi-csoporthoz képest 4-helyzetben helyezkednek el.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (A) egy (II) általános képletű karbonsavat, a képletben

A, B, D, E, G, L, M és R¹ jelentése a fenti, adott esetben a karbonsav funkció aktiválása után, például sav-halogenid vagy sav-anhidrid formájában szerves oldószerben egy (III) általános képletű amiddal reagáltatunk, a képletben

R³ jelentése a fenti, adott esetben bázis jelenlétében, vagy (B) R³ helyén -NR⁴R⁵ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (IV) általános képletű amidot, a képletben

A, B, D, E, G, L, M és R¹ jelentése a fenti, (V) általános képletű halogén-szulfonil-izocianáttal vagy (VI) általános képletű karbamid-származékkal reagáltatunk, a képletekben

R⁴ és R⁵ jelentése a fenti,

T jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, az (A) eljárásban megadott reakciókörülmények között, vagy (C) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű acetállal reagáltatunk, a képletben R³ jelentése a fenti,

R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, ecetsav jelenlétében, és R², R⁴ és/vagy R⁵ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott vegyületet a szokásos módon alkilezzük, és az A, B, D, E, G, L és M helyén álló csoportot kívánt esetben a szokásos módon más csoportra cseréljük, és enantiomertiszta vegyületek előállításához a megfelelő savat a szokásos módon elválasztjuk, és a fent leirt módon reagáltatjuk.

A találmány szerinti (A) eljárás az A reakcióvázlattal, a (B) eljárás a B reakcióvázlattal szemléltethető.

Az eljárás során oldószerként inért szerves oldószert alkalmazunk, amely a reakciókörülmények között nem lép reakcióba. Az ilyenekre példaként említhetők az éterek, igy dietil-éter vagy tetrahidrofurán, a halogénezett szénhidrogének, igy diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, • ·

- 8 1,2-diklór-etán, triklór-etán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, a szénhidrogének, igy benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán és kőolaj frakciók, valamint a nitrometán, dimetil-formamid, aceton, acetonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyös a diklór-metán, tetrahidrofurán, aceton és dimetil-formamid.

Az egyes eljárási lépésekben, elsősorban az amidálás és acilezés során bázisként a szokásos bázikus vegyületeket alkalmazzuk. Példaként említhetők az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, igy litium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy bárium-hidroxid, az alkálifém-hidridek, igy nátrium-hidrid, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, igy nátrium-karbonát, kálium-karbonát, vagy az alkálif ém-alkoholátok, igy nátrium-metanolát vagy -etanolát, kálium-metanolát vagy -etanolát vagy kálium-terc-butilát; valamint szerves aminok, igy benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, dimetil-amino-piridin, piperidin, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trietilamin vagy N-metil-piperidin. Előnyösen alkalmazható a kálium-karbonát, nátrium-hidrid, piperidin, trietil-amin és dimetil-amino-piridin.

Az amidálást és acilezést általában 0-150 °C közötti, előnyösen 25-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az amidálást és acilezést általában légköri nyomáson hajtjuk végre, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomásokat is (például 0,5-5 bar között).

A karbonsav aktiválásához a szokásos reagenseket, igy szervetlen halogenideket, például tionil-kloridot, mezil-kloridot, foszfor-trikloridőt, vagy foszfor-pentakloridőt, valamint karbonil-diimidazolt, karbodiimidet, igy ciklohexil-karbodiimidet vagy l-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]-karbodiimid-p-toluol-szulfonátot vagy N-hidroxi-ftalimidet vagy N-hidroxi-benztriazolt alkalmazunk.

Az alkilezés során oldószerként szintén a szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem lépnek reakcióba. Példaként említhetők az éterek, igy dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter, a szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy kőolaj-frakciók, a halogénezett szénhidrogének, igy diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klórbenzol , valamint etil-acetát, trietilamin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometál, valamint ezek elegyei. Előnyösen alkalmazható a diklór-metán.

Az eljárás megvalósítása során 1 mól amid-származékot általában 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól, különösen előnyösen 1 mól halogén-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk.

A (II) általános képletű savak ismertek vagy ismert módszerrel (38 18 443 számú német közrebocsátási irat) előállithatók.

A (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy a szokásos módon előállíthatok (CA I, 60-35-5).

Az (V) általános képletű vegyületek ismertek.

A (VI) általános képletű karbamid-származékok szintén ismertek.

A (IV) általános képletű vegyületek újak és előállíthatok, ha a (II) általános képletű savakat a karbonsav aktiválása után valamely fent említett oldószerben ammóniával vagy megfelelő aminnal amidálunk, vagy a megfelelő 2-alkilezett 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-acetonitrilt savval, például sósavval redukáljuk.

Az eljárást általában -10 °C és +120 °C közötti, előnyösen 25-100 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson valósítjuk meg.

A (VII) általános képletű vegyületek ismertek (Beilstein, 4, 308).

A találmány szerinti vegyületek hatóanyagként gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. A vegyületek az arachidonsav anyagcsere, elsősorban az 5-lipoxigenáz enzimatikus reakcióit gátolják.

Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon erős in vitro leukotrién szintézisgátló hatással és orális adagolás esetén erős in vivő hatással rendelkeznek.

Ezek a vegyületek tehát felhasználhatók légúti megbetegedések, igy allergia/asztma, bronchitisz, emfiszéma, sokkos tüdő tromboembólia, iskémia (perifériás, kardiális, cerebrális átvérzési zavarok), szív- és agyinfarktus, szívritmus zavarok, Angina pectoris, arterioszklerozis kezelésére és megelőzésére, szövet transzplantációnál, valamint dermatózis, igy Psoriasis, gyulladásos dermatózis, igy ··«

- 11 ekcéma, dermatofita fertőzés, valamint baktériumos bőrfertőzés, metasztázis és a gasztrointesztinális traktus rákos megbegedéseinek kezelésére és megelőzésére.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a humán gyógyászatban, valamint az állatgyógyászatban.

A találmány szerinti vegyületek farmakolőgiai hatását az alábbi eljárással határoztuk meg:

Az 5-lipoxigenáz gátlás in vitro méréséhez polimorf magvu humán leukocitáknál (PMN) meghatározzuk a leukotrién B4 (LTB4) felszabadulását a hatóanyag és Ca-ionofor hozzáadása után. A meghatározást Borgeat P. és munkatársai módszerével (Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979)) reverz fázisú HPLC analízis segítségével végezzük.

Az uj hatóanyagok tehát gyógyszerkészítménnyé alakíthatók, amelyek a hatóanyag mellett inért, nem toxikus, gyógyászatban alkalmazható hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmaznak.

A gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma általában 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg% a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül más gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

A találmány értelmében a gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során a hatóanyagot a kivánt hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

« «

- 12 Az (I) általános képletű hatóanyagokat általában 0,01-100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk kívánt esetben több dózisegység formájában.

A megadott dózisértékek csak tájékoztató jellegűek, és ettől az értéktől a kezelt beteg testtömegétől és korától, valamint egyedi viselkedésétől, továbbá a betegség fajtájától és súlyosságától, a kezelés módjától és időpontjától, valamint intervallumától függően el lehet térni.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oldalmi kör a példákra korlátozódna.

A kiindulási vegyületek előállítása

I. példa

2-Γ 4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenill-acetonitril g (0,101 mól) kinolin-2-il-metil-kloridot, 13,3 g (0,1 mól) 4-hidroxi-fenil-acetonitrilt és 14 g (0,1 mól) porított és 110 °C hőmérsékleten szárított kálium-karbonátot 400 ml száraz acetonban 72 órán keresztül forralunk. Ezután hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban felvesszük, kétszer 250 ml 2n nátrium-hidroxiddal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éter/etil-acetát elegyből átkristályositjuk.

Kitermelés: 21,6 g (az elméleti 78,8 %-a) .

• ·:.

• · • · ·

- 13 Olvadáspont: 104-105 °C (színtelen kristály).

II. példa

2-Γ 4-(Kinolin-2-il-metoxi)~fenil1-2-ciklopentil-aceto-nitril °C hőmérsékleten 0,6 g 80 tömeg%-os (0,02 mól) nátrium-hidridet 40 ml abszolút dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 5,5 g (0,02 mól) I. példa szerinti vegyület 20 ml dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. Az adagolás során hidrogén-fejlődés figyelhető meg. Az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedik. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 3 g (0,02 mól) ciklopentil-bromidot csepegtetünk hozzá. Egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 180 ml viz/diklór-metán 1:1 eleggyel elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan (Kieselgel 60, toluol/etil-acetát 9:1) tisztítjuk.

Rf: 0,5.

Kitermelés: 4 g (az elméleti 53 %-a)

Olvadáspont: 87 °C (színtelen kristály).

III, példa

2-r4-(Kinilin-2-il-metoxi)-fenill-2-ciklopentil-ecetsav-amid g (5,8 mmól) II. példa szerinti vegyületet 6 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk, és egy éjszakán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után teljes oldódásig tetrahidrofuránnal elegyítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (Kieselgél 60, diklór-metán/etil-acetát/jégecet 80:15:15) tisztítjuk.

Rf = 0,35 (a sav mintegy Rf = 0,68 értéknél eluálódik.

Kitermelés: 1,28 g (az elméleti 71,3 %-a) Olvadáspont: 178 °C (színtelen kristály).

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása

1. példa

N-Acetil-2-Γ4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil1-2-cikloheptil-ecetsav-amid

8,0 g (0,02 mól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikloheptil-ecetsavat és 4,0 g (5,6 ml, 0,04 mól) trietilamint 80 ml THF-ben oldunk, 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mól) mezil-kloriddal elegyítjük. Az • ·

- 15 elegyhez 0 °C hőmérsékleten 2,4 g (0,04 mól) acetamid és

7,2 g (0,06 mól) dimetil-amino-piridin (DMAP) 20 ml THF-ben felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml viz és 50 ml diklór-metán elegyével elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan (Kieselgél 60, toluol/etil-acetát/jégecet 8:1:1) tisztítjuk.

Kitermelés: 0,8 g (az elméleti 9 %-a).

Olvadáspont: 148 °C (színtelen kristály).

2. példa

N-Karbamoil-2-Γ4- (kinolin-2-il-metoxi) -fenil! -2-cikloheptil-ecetsav-amid g (0,0257 mól) III. példa szerinti vegyületet 0 °C hőmérsékleten 100 ml THF-ben szuszpendálunk, és a nedvesség kizárása mellett 2,5 ml (4 g, 0,028 mól) klór-szulfonil-izocianáttal elegyítjük. 15 percen keresztül kevertetjük, majd 120 ml jégecet/viz 2:1 eleggyel hígítjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakció teljessé tételéhez 15 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, amelynek során tiszta oldat keletkezik. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, 15 percen keresztül 50 ml vízzel kevertetjük, majd a maradékot THF/etilén-klorid elegyből átkristályositjuk.

Kitermelés: 8,0 g (az elméleti 72 %-a)

Olvadáspont: 222 °C (bomlik, színtelen kristály).

3. és 4. példa (+)-N-Karbamoil-2-r4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenill-2-cikloheptil-ecetsav-amid (3) (-)-N-Karbamoil-2-Γ 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenill-2-cikloheptil-ecetsav-amid (4)

A 2. példával analóg módon a (+)- és (-)-enantiomert enantiomertiszta (+)- illetve (-)-N-karbamoil-2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-cikloheptil-ecetsav-amid és klór-szulfonil-izocianát reakciójával állítjuk elő.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok, ezek izomer formái és sói, a képletben

A, B, D, E, G, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy alkoxicsoport, valamint 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituálva lehet,

R¹ jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R² jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy benzilcsoport,

R³ jelentése legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport,

3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -NR⁴R⁵ általános képletű :

*· · csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport,
2. 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok, ennek izomer formái és sói, a képletben

A, B, D, E, G, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, karboxilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport,amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituálva lehet,

R¹ jelentése ciklopropilesöpört, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport vagy ciklooktilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,

R² jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,

R³ jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcso:

- 19 port, cikloheptilesöpört vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint -NR⁴R⁵általános képlett! csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy benzilesöpört.
3. 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok, ennek izomer formái és sói, a képletben

A, B, D, E, G, L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilesöpört, amelyek adott esetben legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,

R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, vagy fenilcsoport,

R³ jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy benzil • ·; .·· 4 .:

• ··· 9 ' *♦·* *··* ··· ···

- 20 csoport.
4. 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok, a képletben

A, B, D, E, G, L és M jelentése hidrogénatom.
5. 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok terápiás kezeléshez történő alkalmazása.
6. Eljárás 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) egy (II) általános képletű karbonsavat, a képletben

A, B, D, E, G, L, M és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, adott esetben a karbonsav funkció aktiválása után, például sav-halogenid vagy sav-anhidrid formájában szerves oldószerben egy (III) általános képletű amiddal reagáltatunk, a képletben

R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, adott esetben bázis jelenlétében, vagy (B) R³ helyén -NR⁴R⁵ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (IV) általános képletű amidot, a képletben

A, B, D, E, G, L, M és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, (V) általános képletű halogén-szulfonil-izocianáttal vagy (VI) általános képletű karbamid-származékkal reagáltatunk, a képletekben • *ί .·· «χ ·ί

V ··· * · *··’ '··* ♦·· ···

- 21 R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott, T jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, az (A) eljárásban megadott reakciókörülmények között, vagy (C) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű acetállal reagáltatunk, a képletben R³ jelentése az 1. igénypontban megadott,

R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, ecetsav jelenlétében, és R², R⁴ és/vagy R⁵ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a kapott vegyületet a szokásos módon alkilezzük, és az A, B, D, E, G, L és M helyén álló csoportot kivánt esetben a szokásos módon más csoportra cseréljük, és enantiomertiszta vegyületek előállításához a megfelelő savat a szokásos módon elválasztjuk, és a fent leirt módon reagáltatjuk.
7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-amidot tartalmaz.
8. Eljárás 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidot és -karbamidot adott esetben a szokásos segédanyagok és hordozóanyagok felhasználásával megfelelő gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-ecetsav-acil-amidok és -karbamidok felhasználása gyógyszer- • ·· ·· .ί .· .·:.. . ί ·,.· ·.»· ... »·· készítmények előállításához.
10. Az 1. igénypont szerinti kinolil-metoxi-fenil-

-acil-ecetsav-amidok és -karbamidok felhasználása leukotrién-szintézist gátló készítmények előállításához.