PL171026B1 - Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171026B1
PL171026B1 PL92314698A PL31469892A PL171026B1 PL 171026 B1 PL171026 B1 PL 171026B1 PL 92314698 A PL92314698 A PL 92314698A PL 31469892 A PL31469892 A PL 31469892A PL 171026 B1 PL171026 B1 PL 171026B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
substituted
straight
carbon atoms
methoxy
Prior art date
Application number
PL92314698A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Raddatz
Klaus-Helmut Mohrs
Michael Matzke
Romanis Fruchtmann
Armin Hatzelmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Pia Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL171026B1 publication Critical patent/PL171026B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L sa jednakowe lub rózne , oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chlo- ru, bromu albo proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace do 4 atomów wegla. R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, azydowa, trifluorometoksylowa lub trifluorometylotio albo prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa lub acylow a zawierajaca kazdorazowo do 4 atomów wegla, albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla ewentualnie pod- stawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo pro- sty lub rozgaleziony rodnik alkenylowy zawierajacy do 4 atomów wegla albo grupe o wzorze -NR4R5, w której R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace do 3 atomów wegla, albo oznacza grupe pirydylowa, furylowa lub fenylowa, R2 oznacza grupe cyklo- butylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa lub cyklooktylowa, R3 oznacza grupe o wzorze -NR -SO2 -R , w której R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R8 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami mety- lowymi, atomami fluoru chloru, bromu, jodu, grupami metoksylo- wymi lub trifluorometylowymi, albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei moze byc podstawiony atoma- mi fluoru, chloru, bromu, grupami metylowymi lub metoksylowymi oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, E, G, L, R 1 1 R2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie amidowamu w obojet- nych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecnosci zasady za pomo- ca sulfonamidów o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i R8 maja znaczenie wyzej podane albo w przypadku enancjomerów odpowie- dnio enancjomerycznie czyste kwasy o wzorze 2 oddziela sie znany- mi metodami 1 poddaje dalszym reakcjom w sposób jak wyzej Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe 2-podstawione chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu albo proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową, trifluorometoksylową lub trifluorometylotio albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą kazdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgła ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla, albo grupę o wzorze -NR4r5, w której r4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo grupę pirydylową, furylową lub fenylową, R2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, iGoznacza grupę o wzorze -NR7-SO2-R8. w której R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami metylowymi, atomami fluoru, chloru, bromu, jodu, grupami
171 026 metoksylowymi lub trifluorometylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupą fenylową, która z kolei może być podstawiona przez atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe lub metoksylowe oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L oznaczają atomy wodoru. Również szczególnie korzystne są związki, w których grupa -CHR2-COR3 występuje w pozycji 4 w stosunku do grupy chinolilometoksylowej.
W ramach niniejszego wynalazku korzystnie wytwarza się sole dopuszczalne fizjologicznie Jako fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasami chlorowcowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.
Jako sole wytwarzane według wynalazku wymienia się ponadto sole metali jednowartościowych, takich jak metale alkaliczne oraz sole amoniowe. Korzystne są sole sodowe, potasowe i amoniowe.
Związki wytwarzane według wynalazku występują w postaciach stereoizomerycznych zachowujących się albo jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obiaz i odbicie lustrzane (diastereomery). Sposób według wynalazku obejmuje zarówno wytwarzanie antypodów, jak i postaci racemicznych oraz mieszaniny diastereoizomerów. Postacie racemiczne jak również diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki (np. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, polega na tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, E, G, L, R 1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się amidowaniu w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady, za pomocą sulfonamidów o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane albo w przypadku enancjomerów, oddziela się odpowiednie enancjomerycznie czyste kwasy o wzorze 2 w znany sposób i poddaje dalszym reakcjom w sposób wyżej opisany, przy czym podstawnik R1 na każdym z wyżej podanych etapów, ewentualnie według znanych metod chemicznych, może ulegać zmianom.
Sposób według wynalazku ilustruje załączony schemat.
Amidowanie prowadzi się na ogół w obojętnych rozpuszczalnikach w obecności zasady i środka odwadniającego.
Jako rozpuszczalniki stosuje się tu obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji, takie jak chlorowcowęglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetan,tetrachloroetan, 1,2-dichloroetylen lub trichloroetylen, węglowodory, np. benzen, ksylen, toluen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, acetonitryl lub heksametylotriamid kwasu fosforowego Można również stosować mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie stosuje się dichlorometan.
Jako zasady w reakcji amidowania stosuje się znane związki zasadowe, takiejak korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru, wodorki metali alkalicznych, np wodorek sodu, węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu, albo alkoholany metali alkalicznych, np. metanolan sodu lub etanolan sodu, metanolan lub etanolan potasu albo ΙΙΙ-rz. butanolan potasu, albo aminy organiczne, takie jak wodorotlenek benzylotrimetyloamoniowy, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy, pirydyna, trietyloamina lub N-metylopiperydyna.
Proces amidowania prowadzi się na ogół w temperaturze 0-150°C, korzystnie 25-40°C
Amidowanie prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Jednak można także reakcję prowadzić pod ciśnieniem obniżonym lub podwyższonym, np. w zakresie 0,5 - 5 x 10s Pa
171 026
Do reakcji amidowania wprowadza się zasadę na ogół w ilości 1-3 mole, korzystnie
1-1,5 moli w przeliczeniu na 1 mol kwasu karboksylowego o wzorze 2.
Jako środki odwadniające stosuje się karbodiimidy, takie jak diizopropylokarbodiimid, j i.i ,.1__i___ij ~n__. ________3---u \r .1.,i~\ w ι
UicytviOiieksyio>kaiuouiiuiiu <tiuu unuiuwuuuich ιυαιιππυριυρο)υ7-1 -eiyiukaiuudiimidu albo związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol albo związki 1,2-oksozoliowe, takie jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego albo chloromrówczan izobutylowy lub heksafluorofosioran benzotriazoliloksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy albo ester difenylowy kwasu aminofosfonowego albo chlorek kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności zasad, takich jak trietyloamina lub N-etylomorfolina albo N-metylopiperydyna lub dicykloheksylokarbodumid i N-hydroksysukcynimid (np. J. C. Sheehan, S L Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F. E Frerman i in , J Biol Chem. 225, 507 (1982) i N. B. Senoton, K. Klurods, Int. Pept. Prot. Res 13,403 (1979), 17, 187, (1981)).
Związki o ogólnych wzorach 2 są nowe.
Związki o ogólnym wzorze 3 są znane (np. Beilstein 11/104).
Otrzymane sposobem według wynalazku podstawione grupą fenylową chinoliny można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych. Substancje te mogą być aktywne jako śiodki hamujące reakcje enzymatyczne w ramach metabolizmu kwasu arachidonowego, zwłaszcza lipoksygenazy.
W związku z powyższym związki te korzystnie nadają się do leczenia i zapobiegania w przypadku chorób dróg oddechowych, takich jak alergia/astma, zapalenie oskrzeli, rozedma, wstrząs płucny, płucne nadciśnienie krwi, stany zapalne, reumatyzm i obrzęki, zakrzepice i zatory, niedokrwienie (obwodowe, sercowe, mózgowe zakłócenia krążenia), zawały serca i mózgu, Angina pectons, stwardnienie tętnic, w przypadku transplantacji tkanek, w przypadku dermatoz, takich jak łuszczyca, dermatozy zapalne i w przypadku ochrony cytologicznej układu żołądkowo-jelitowego.
Podstawione grupą fenylową chinoliny według wynalazku można stosować zarówno w medycynie, jak i w weterynarii.
Farmakologiczne działanie związków o wzorze 1 można określić następującymi metodami
Jako miarę hamowania lipoksygenazy oznacza się stopień uwalniania lekotrienów B4 (LTB4) na wielopostaciowych leukocytach ludzkich (PMN) po dodaniu substancji i Ca-jonoforu za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą według Borgeat, P. i in., Proc. Nat. Acad. Sci 76, 2148-2152 (1979)
Związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które obok obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników zawierająjeden lub kilka związków o ogólnym wzorze 1, albo które składają się z jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze 1.
Substancje czynne o wzorze 1 powinny występować w tych preparatach w stężeniu 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych całej mieszaniny.
Preparaty farmaceutyczne obok substancji czynnych o wzorze 1 mogą zawierać tez inne farmaceutyczne substancje czynne.
Opisane wyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać znanymi metodami, na przykład z zastosowaniem jednego lub więcej nośników lub substancji pomocniczych.
Korzystnie w celu uzyskania żądanego efektu podaje się na ogół jedną lub więcej substancji czynnych o wzorze 1 w łącznej ilości około 0,01-100 mg/kg, korzystnie w łącznej ilości około 1-50 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednostkowych
Może jednak też okazać się korzystne odstąpienie od wymienionych ilości w zależności od rodzaju i wagi ciała traktowanego obiektu, od indywidualnego zachowania wobec środka leczniczego, od rodzaju i stopnia schorzenia, od rodzaju preparatu i sposobu podawania oraz od czasu względnie przedziału czasowego, w którym następuje podawanie.
Następujące przykłady I-IV, VII-VIII, X-XV, XVII-XIX, XXII i XXIII ilustrują sposób wytwarzania związków wyjściowych. Przykłady V, VI, IX, XVI, XX, XXI, XXIV ilustrują wytwarzanie produktów końcowych.
171 026
Przykład I. Ester metylowy kwasu 3-fluoro-4-hydroksyfenylooctowego (wzór 4) rozpuszcza się w 100 ml metanolu, traktuje 1 ml stężonego kwasu siarkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa do wrzenia. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 250 ml dichloiometanu i dwukiotnie wytrząsa z nasyconym roztworem NaHCOs. Po wysuszeniu odparowuje się do sucha pod obniżonym ciś'nieniem, otrzymując lepki bursztynowy olej w ilości 18,4 g (85,8% wydajności teoretycznej).
Analogicznie do przykładu 1 otrzymuje się związki o wzorze 5 zebrane w tabeli 1.
T a b e l a 1 Związki o wzorze 5
Przykład nr W R1 R2 Temperatura topnienia w 0°C Wydajność
II H Br H olej 82,0
Przykład III. Ester metylowy kwasu 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowego o wzorze 6
18,4 g (0,1 mola) związku z przykładu I rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu i zadaje 4 g (0,1 mola) NaOH w 40 ml metanolu. Do mieszaniny tej wkrapla się, mieszając 17,8 g (0,1 mola) 2-chlorometylochinoliny w 50 ml dimetyloformamidu i ogrzewa następnie w ciągu 5 godzin do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, roztwarza w dichlorometanie, przemywa dwukrotnie wodą, suszy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający toluen/octan etylu = 9.1 do 8.2. Otrzymuje się 28 g (86% wydajności teoretycznej) żółtego oleju
Przykład IV. Kwas 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 7 g (0,077 mola) związku z przykładu III rozpuszcza się w 300 ml metanolu i traktuje 125 ml l molowego roztworu ługu sodowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin do wrzenia, chłodzi i zobojętnia za pomocą 1 n kwasu solnego. Całość odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, dodaje 50 ml wody i 150 ml dichlorometanu. Fazę w dichlorometanie suszy się i pod obniżonym ciśnieniem odparowuje rozpuszczalnik. Jako pozostałość otrzymuje się 19,5 g (81,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 177-179°C.
Przykład V. 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylo-metanosulfonamid o wzorze 8.
g (0,019 mola) związku z przykładu IV, 1,9 g (0,019 mola) wysuszonego metanosulfonamidu, 3,8 g (0,019 mola) chlorowodorku N-etylo-N'-dimetyloaminopropylokarbodiimidu i
2,4 g (0,019 mola) dimetyloaminopirydyny rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Następnie odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 40 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemywa porcjami po 20 ml wody. Po wysuszeniu fazy organicznej za pomocą Na2SO4 odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający dichlorometan/octan etylu/lodowaty kwas octowy = 10:1:1. Otrzymuje się 5,2 g (70,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 171°C.
Przykład VI. 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylo-benzylosulfonamid o wzorze 9.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 4 g (0,013 mola) związku z przykładu IV, 2,22 g (0,013 mola) wysuszonego benzylosulfonamidu, 2,49 g (0,013 mola) chlorowodorku N-etylo-N'-dimetyloaminopropylo-karbodiimidu i 1,59 g (0,013 mola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymuje się 4,4 g (72,9% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 156°C.
171 026
Przykład VII. Ester metylowy kwasu 2-[3-bromo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowego o wzorze 10.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 17 g (0,07 mola) związku z przykładu u, 12,32 g (0,0/ mola) 2-chiorometylocnmoliny i 2,0 g (0,07 mola) wodorotlenku sodu Otrzymuje się 23.2 g (85,8% wydajności teoretycznej) lekko żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 90°C.
Przykład VIII. Kwas 2-[3-bromo-4-chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 11
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IV z 3 g (7,77 mmoli) związku z przykładu VII i 12 ml 1 n roztworu ługu sodowego (12 mmoli). Otrzymuje się
2,5 g (86,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 206-208°C (rozkład)
Przykład IX. 2-[3-bromo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylometanosulfonamid o wzorze 12.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 2,8 g (7,5 mmoli) związku z przykładu VIII, 0,71 g (7,5 mmoli) wysuszonego metanosulfonamidu, 1,44 g (7,5 mmoli) chlorowodorku N-etylo-N'-dimetyloaminopropylokarbodiimidu i 0,92 g (7,5 mmoli) dimetyloaminopirydyny. Otrzymuje się 0,86 g (25,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 212°C (rozkład).
Przykład X. Ester metylowy kwasu 2-[3-winylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowego o wzorze 13.
W 50 ml kolbie ze szkła brunatnego przepłukanej argonem odważa się 200 mg (0,21 mmoli) katalizatora [P(fenyl)3]ąPd i w atmosferze argonu zadaje 2 g (5,2 mmoli) związku z przykładu VII i 1,4 ml (5,2 mmoli) Bu3SnCH=CH2 (d= 1,,086), obydwa rozpuszczone w 10 ml toluenu W aparaturze chronionej przed światłem mieszaninę ogrzewa się, mieszając, w ciągu 20 godzin do wrzenia. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający toluen/octan etylu = 4:1. Otrzymuje się 1,5 g (86,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69°C
Przykład XI Kwas 2-[3-winylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 14
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IV z 1,1 g (3,3 mmoli) związku z przykładu IX i 5 ml (5 mmoli) 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 1,0 g (95,0% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 173°C.
Przykład XII. Ester metylowy kwasu 2-[3-etylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowego o wzorze 15.
14,3 g (0,0429 mola) związku z przykładu X rozpuszcza się w 150 ml metanolu i 15 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje 1,5 g 5% Pd-C, ogrzewa do temperatury 30-35°C i uwodornia. Mieszaninę reakcyjną zatęża się przez żel krzemionkowy, przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje się 8,5 g (59,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 72°C
Przykład XHI. Ester metylowy kwasu 2-(4-metaliloksyfenylo)-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 16.
g (0,043 mola) estru metylowego kwasu 2-(4-łiydroksyfenylo)-2-cyklopentylo-octowego rozpuszcza, się w 200 ml dimetyloformamidu i mieszając, traktuje 4,1 g (0,043 mola) chlorku metallilu i 5,9 g (0,043 mola) węglanu potasowego. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania przez noc w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dwuchlorometanu, przemywa dwukrotnie porcjami po 100 ml wody, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany produkt oczyszcza drogą chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 100-5). Otrzymuje się 7.66 g (61,9% wydajności teoretycznej) jasno żółtego oleju.
Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 2-(4-nydroksy-3-metallilofenylo)-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 17.
7,6 g (0,026 mola) związku z przykładu ΧΠΙ rozpu szcza się w 50 ml śwież o destylowanej dietyloaniliny i zgscsua pscec nzc Oz aempesatusy 200°C (przegrupowania Claissna) Pz zchłzOcsniu oddestylowuje się soczuscccalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość soctwasca w 200 ml dichlosometanu i dwukrztnie pscemywa zoscjami po 40 ml 2 n kwasu solnego w celu usunięcia pocostałości dietyloaniliny. Następnie pscemywa się do odccynu obojętnego, suscy nad siasccanem sodu i catęża do małej objętości. Psodukt ycpysccka się dsogą chromatogsafii kolumnowej (żel kspemionkown 60, śsodek sypwljający· toluen/octan etylu = 9,1) Otscymuje się 4,3 g (57,4% wydajności teosetycpneJ) jasno żółtego oleju.
P r c y kład XV Kwas 2-[3-etnlo-4-(chlnolin-2-nlo-metoksy)-fenylo]-zctzwy o dczrpe 18.
Zwiącek tytułowy ztrcnmuje się analogiccnie do pscykładu XUV c 1,5 g (4,48 mmoli) cwiącku c pscykładu XUU i 10 ml (10 mmoli) 1 n rzptwzru wzdorotlenku sodu Otscymuje się 1,4 g (97,4% wydajności teoretncpnej) bepbarwnych krnspaałów o temperatur topnienia 144°C
P s c y k 1 a d XVU. N-[3-etnlo-4-(chinylin-2-nlo-metyksn)-fennly]-acetnlometanzsulfonamiO o wcorpe 19.
Zwiącek tytułowy otscymuje się analogicc^e do prρ,yrladυ V c 1,7 g (5,3 mmoli) pwiącku c pscykładu XV, 0,6 g (6 mmoli) metanosulfonamidu, 1,2 g (6 mmoli) chlzrowodzrku N-etyloN'-dimetyloammozropnlzkarbzdiimiOu i 0,8 g (6 mmoli) dimetnloammopiryOyny Otscymuje się 1,4 g (66,3% wydajności teosetyccnej) becbaswnych krysptałów o temperatur topnienia 170°C
P s c y k 1 a d XVUU. Est.es metylowy kwasu 2-[3-aΠilz-4-(chinohn-2-nlo-metoksn)-fenylo]-zctowegy o wcor 20.
Zdiąkek tytułowy otrpnmuje się analog^cnie do prayM-adu X c 16,6 g (0,043 mola) cwiącku c pscykładu VuU, 13,6 g (0,043 mola) Bu3-Sn-CH2-CH=CH2 i 2,0 g (0,0017 mola) [P(fenyl)]] 4Pd. Otscymuje się 7,6 g (50,9% wydajności teorety^nej) becbaswnych ksysctałów o temperatur topnienia 71°C.
P s c y k 1 a d XVUUU. Estes metylowy kwasu 2-(3-propylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylz]-octowe2z o wcor 21.
Zwiącek tytułowy ztrcymuje się analog^cnie do prpnkłaOu XUU c 7,5 g (0,0225 mola) cdiąpku c pscykładu XVUU i 0,8 g 5% Pd/C ca pomocą woOzru. Otscymuje się 6,5 g (82.8% wydajności tezretycpnej) żółtego oleju.
P s c y k ł a d XUX. Kwas 2-[3-propnlo-4-(chinylin-2-ylwmetyksy)-fenylo]-octown o dpzrpe 22.
Zdiąkek tytułowy otrcymuje się analog^cnie do pscykładu UV c 1,5 g (4,3 mmoli) cwiącku c pscykładu XVUUU i 10 ml (10 mmoli) 1 n roctworu wodorotlenku sodu. Otscymuje się 1,4 g (97,2% wydajności tezretncpnej) bepbarwnych ksysctałów o temperatur topnienia 135°C.
P s c y k ł a d XX. 2-[3-zropylo-4-chinolin-2-ylo-metoksn)-fenylo]-acetylzmetanosulfonamid o wczrpe 23.
Zwiącek tytułowy otscymuje się analog^cnie do pscykładu V c 1,7 g (5,1 mmoli) cwiącku c pscykładu XUX, 0,6 g (6 mmoli) metanzsulfonamidu, 1,2 g (6 mmoli) chlorowodoru N-etnlo-N/-dimetnloammzkarbodiimiOu i 0,8 g (6 mmoli) dlmetnlzaminozlrndyny Otscymuje się 1,5 g (71,4% wydajności teosetyccnej) be^a^nych krnsptałód o temperaturce topnienia 155°C (rockład).
Pscykład XXU. {2-[3-fluoro-(4-chinzlin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-2-cnklzheztnlz-acetylo}-metanosulfznamid o wpor 24 (m kodowy 53).
Z^ącek tytułowy ztrpnmuJe się analogicc^e do pscykładu V c 1,7 g (0,0042 mola) cwiącku o wcor 25, 0,4 g (0,042 mola) wysii-sconego metanosulfonamidu, 0,81 g (0,0042 mola) chlorowodoru N-etnlo-N'-Oimetylzammopropylokarbodiimidu i 0,51 g (0,0042 mola) dimetyloammopirydnny.
Analogicpnie do pscykładu XXU ytrpymuje się pwiącki o wcor 1 cebrane w tabeli 2 zrpedstawizne wpzrem 26.
171 026
T a b e l a 2 Związki o wzorze 26
Nr kodowy związku R1 R2 R3 Temperatura topnienia n ~ w t Wydajność (% wydajności teoretycznej)
54 F wzór 27 -NH-SO2-CH2-C6H 5 105 83,3
55 Cl wzór 28 -NH-SO2-CH2-C 6H 5 184 66,4
56 Cl wzór 27 -NH-SO2-CH3 80 66
57 Cl wzór 27 -NH-SO2-CH2-C6H 5 188 77
58 Br wzói 27 -NH-SO2-CH 3 189 63,2
59 OCH3 wzór 27 -NH-SO2-CH 3 130 79.7
60 OCH 3 wzór 31 -NH-SO2-CH 3 123 59,7
62 wzór 29 wzór 27 -NH-SO2-CH 3 196-198 77
63 wzói 30 wzór 27 -NH-SO2-CH3 157 56,4
64 wzór 32 wzór 27 -NH-SO2-CH 3 143 74,7
65 wzór 39 wzór 27 -NH-SO2-CH 3 147 70,7
66 wzór 34 wzór 28 -NH-SO2-CH 3 97 79,5
67 1 N 3 wzór 28 -NH-SO2-(CóH5)-p-3 63-67 11
Analogicznie do przykładu XXI można także otrzymywać związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 3 przedstawione wzorem 35.
T a b e l a 3 Związki o wzorze 35
Nr kodowy związku R1 R2 r3 Temperatura topnienia, O/1 w C Wydajność (% wydajności teoretycznej)
74 wzór 33 wzór 28 -NH-SO 2-CH 3 140 58,0
75 wzór 36 wzór 38 -NH-SO 2-CH 3 bezpostaciowy 27
76 wzór 36 wzór 38 wzór 39 189 89,2
77 wzór 37 wzór 28 wzór 39 bezpostaciowy 95
78 wzór 37 wzór 28 -NH-SO 2-CH 3 bezpostaciowy 92,3
Przykład XXII. Ester etylowy kwasu 2-[3-trifluorometylotio-4-chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowego o wzorze 40.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 10 g (0,036 mola) estru etylowego kwasu 4-hydroksy-3-trifluorometylotiofenylooctowego, 7,7 g (0,036 mola) 2-chlorometylochinoliny i 2,88 g (0,072 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 7,55 g (49,8% wydajności teoretycznej) żółtego oleju.
Przykład XXIII. Kwas 2-[3-trifluorometylotio-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowy o wzorze 41.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IV z 2,1 g (5 mmoli) związku z przykładu XXII i 0,4 g (0,01 mola) wodorotlenku sodu w dioksanie/wodzie. Otrzymuje się 1,8 g (91,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 152°C.
171 026
Przykład XXIV 2-[3-trifluorometylotio-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylo-metanosulfonamid o wzorze 42
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 1,2 g (3,1 mmoli) związku z przykładu χΧΐΙΙ 0.38 g (4 mmoli) metanosulfonamidu. 0.77 g (4 mmoli) chlorowodorku N-etylo-NMimetyloaminopropylo-karbodiimidu i 0,49 g (4 mmoli) dimetyloammopirydyny Otrzymuje się 1,2 g (82,4% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 183°C (rozkład)

Claims (1)

  1. Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny
    z. astrzezenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o wzorze 1. w którym A. B, D, E. G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 4 atomów węgla. R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową, trifluorometoksylową lub trifluorometylotio albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą każdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR4R5, w której R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo oznacza grupę pirydylową, furylową lub fenylową, R2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, R3 oznacza grupę o wzorze -NR7-SO2-R8, w której R7 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, aR8 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami metylowymi, atomami fluoru, chloru, bromu, jodu, grupami metoksylowymi lub trifluorometylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei może być podstawiony atomami fluoru, chloru, bromu, grupami metylowymi lub metoksylowymi oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, E, G, L, R1 i r2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się amidowaniu w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady za pomocą sulfonamidów o ogólnym wzorze 3, w którym r7 i R8 mają znaczenie wyżej podane albo w przypadku enancjomerów odpowiednio enancjomerycznie czyste kwasy o wzorze 2 oddziela się znanymi metodami i poddaje dalszym reakcjom w sposób jak wyżej.
    Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o zastosowaniu farmaceutycznym.
    Podstawione pochodne kwasu 4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylooctowego i α-podstawione pochodne kwasu 4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylooctowego są znane z europejskiego opisu patentowego EP 344 519 (odpowiednik opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4970215) i z europejskiego opisu patentowego EP 339 416.
PL92314698A 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL PL171026B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4105551A DE4105551A1 (de) 1991-02-22 1991-02-22 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171026B1 true PL171026B1 (pl) 1997-02-28

Family

ID=6425643

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92314698A PL171026B1 (pl) 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
PL92293534A PL170726B1 (pl) 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92293534A PL170726B1 (pl) 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0499926B1 (pl)
JP (1) JPH0592957A (pl)
KR (1) KR920016424A (pl)
AT (1) ATE142623T1 (pl)
AU (1) AU641585B2 (pl)
CZ (1) CZ282723B6 (pl)
DE (2) DE4105551A1 (pl)
DK (1) DK0499926T3 (pl)
ES (1) ES2091958T3 (pl)
FI (1) FI920732A (pl)
GR (1) GR3021014T3 (pl)
HU (1) HUT67037A (pl)
IE (1) IE75728B1 (pl)
IL (1) IL101009A (pl)
MY (1) MY108459A (pl)
NZ (1) NZ241654A (pl)
PL (2) PL171026B1 (pl)
RU (1) RU2077532C1 (pl)
TW (1) TW200463B (pl)
ZA (1) ZA921268B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
US5391555A (en) * 1991-11-12 1995-02-21 Miles Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors
TW232013B (pl) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4301900A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
US6867320B2 (en) 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
AU2004298486A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
DE3908298A1 (de) * 1989-03-14 1990-09-20 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR920016424A (ko) 1992-09-24
DE59207074D1 (de) 1996-10-17
EP0499926A1 (de) 1992-08-26
TW200463B (pl) 1993-02-21
IL101009A (en) 1996-08-04
ZA921268B (en) 1992-11-25
ES2091958T3 (es) 1996-11-16
RU2077532C1 (ru) 1997-04-20
ATE142623T1 (de) 1996-09-15
EP0499926B1 (de) 1996-09-11
AU1054292A (en) 1992-08-27
FI920732A0 (fi) 1992-02-20
MY108459A (en) 1996-09-30
AU641585B2 (en) 1993-09-23
CS51492A3 (en) 1992-12-16
HUT67037A (en) 1995-01-30
PL170726B1 (pl) 1997-01-31
IE920557A1 (en) 1992-08-26
DE4105551A1 (de) 1992-08-27
FI920732A (fi) 1992-08-23
IE75728B1 (en) 1997-09-24
IL101009A0 (en) 1992-11-15
HU9200582D0 (en) 1992-05-28
DK0499926T3 (pl) 1997-02-10
PL293534A1 (en) 1992-10-05
GR3021014T3 (en) 1996-12-31
CZ282723B6 (cs) 1997-09-17
NZ241654A (en) 1994-11-25
JPH0592957A (ja) 1993-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU636239B2 (en) Sulfonamide derivatives
PL171026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
KR100210214B1 (ko) 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아실-술폰아미드-및-시안아미드, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
HU221476B (en) Substituted salicylic acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and process for producing them
PL164432B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
NO156526B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser.
HU208813B (en) Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU660742B2 (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives
US5597833A (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
HUT65660A (en) Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5045547A (en) Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-N,N&#39;-sulphonylureas and use thereas
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
US5321042A (en) Use of substituted tetrahydrothiophenes, some of which are known, as medicaments, new active substances and processes for their preparation
PL174102B1 (pl) Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
US5288733A (en) Quinolylmethoxyphenylacetic acid acylamides and ureas
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
US5391747A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
US5177219A (en) N-phenyl-N&#39;-thienylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-dione compounds
CZ355892A3 (cs) Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové