PL170726B1 - Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL170726B1
PL170726B1 PL92293534A PL29353492A PL170726B1 PL 170726 B1 PL170726 B1 PL 170726B1 PL 92293534 A PL92293534 A PL 92293534A PL 29353492 A PL29353492 A PL 29353492A PL 170726 B1 PL170726 B1 PL 170726B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
pattern
formula
general formula
defined above
Prior art date
Application number
PL92293534A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293534A1 (en
Inventor
Siegfried Raddatz
Klaus-Helmut Mohrs
Michael Matzke
Romanis Fruchtmann
Armin Hatzelmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Pia Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL293534A1 publication Critical patent/PL293534A1/xx
Publication of PL170726B1 publication Critical patent/PL170726B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

Sposób w y tw arzan ia now ej 2 -p o d staw io n ej chin o lin y o w zorze 1, w k tórym A, B, D, E, G i L sa je d n a k o w e lu b ró zn e i o zn aczaja a to m y w odoru, g rupy h y d ro k sy lo w e, atom y flu o ru , ch lo ru , b ro m u a lbo p ro ste lu b ro zg alezio - n e rodniki alk ilo w e z aw ierajace do 4 a to m ó w w egla, R 1 o z n acza ato m fluoru, chloru, brom u, g ru p e nitrow a, a z y d o w a lub tn flu o ro m e to k sy lo w a , a lb o p ro sta lub rozg alezio n a g ru p e a lk o k sy lo w a lub a c y lo w a zaw ierajaca k azd o razo w o do 4 atom ów w egla, a lbo p rosty lub ro zg a le zio n y ro d n ik alk ilo w y zaw ierajacy do 4 atom ow w egla e w en tu aln ie p o d sta w io n y grupam i h y d ro k sy lo w y m i lub m eto k sy lo w y m i, a lb o prosty lu b ro zg a le zio n y ro d n ik a lk en ylo w y zaw ierajacy do 4 ato m ó w w eg la albo g rupe o w zo rze -N R 4 R 5, w której R4i R5 sa jed n a k o w e lub rózne i o z n aczaja atom y w odoru a lb o p ro ste lub ro zg alezio n e rodniki alkilow e zaw ierajace d o 3 ato m ó w w eg la, alb o o zn acza g ru p e piry d y lo w a, furylow a lub fen y lo w a, R 2 o zn acza g ru p e c y k lo b u ty lo w a , c y k lo p en ty lo w a, cy kloheksylow a, c y k lo h ep ty lo w a lub cy k lo o k ty lo w a, R o z n acza g ru p e o w zorze O R 6, w której R 6 o zn acza ato m w o d o ru , alb o p ro sty lub rozgaleziony ro d n ik alk ilo w y zaw ierajacy do 4 ato m ó w w egla, o raz ich fizjo lo g iczn ie d o puszczalnych soli, z n a m ie n n y ty m , ze zw iazk i o ogó ln y m w zo rze 2a, w k tórym R 1 i R 2 m aja zn aczen ie w yzej p o d an e, W o zn acza g ru p e ch ro n iaca g rupe h ydro k sy lo w a, taka ja k g ru p a b e n z y lo w a lub III-rz b u ty lo w a, a R 6 m a znaczenie p o d an e w yzej dla R 6 . Za w y jatk iem ato m u w odoru, p o o d szczep ie- niu grupy o chronnej przep ro w ad za sie za p o m o ca 2 c h lo ro w c o m e ty lo c h in o lin o ogólnym w zo rze 3, w k tó ry m A, B , D , E, G i L m aja zn aczen ie w y z e j po d an e, a Y o zn acza atom ch lorow ca, z w laszcza ch lo ru lub brom u, w o b o jetn y ch rozp u szczaln ik ach d roga etery fik acji w zw ia zk i o o g ó ln y m w zo rze 4 a w k tórym A, B, D, E, G , L, R 1 R 2 i R6 m aja z n aczen ie w yzej po d an e, i zw iazki te w przypadku e stró w (R 6 ? H) e w e n tu aln ie zm y d la sie albo zw iazk i o o gólnym w zo rze 2b, w któ ry m R 1 i R 6 m aja zn aczen ie w yzej po d an e, po o dszczepieniu gru p y o chronnej n ajp ierw p rze p ro w a d z a sie za p o m o ca 2- ch lo ro w co m ety lo ch in o lin o ogó ln y m w z o rz e 3 w o b o jetn y ch ro zp u sz c z a ln i- kach d roga etery fik acji w zw iazki o o g ó ln y m w zo rze 4b, w któ ry m A, B, D. E G , L, R1 R2 i R 6 m aja zn aczen ie w y zej p o d an e a te nastep n ie a lk ilu je sie za p om oca zw iazk ó w o ogó ln y m w zo rze 5, w którym R 2 m a z n aczen ie w yzej podane, a Z o zn acza atom c hloru, b ro m u lub jo d u , w o b o jetn y ch ro zp u szczal- nikach i w p rzy p ad k u estró w (R 6 e stry e w en tu aln ie z m y d la sie WZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o zastosowaniu farmaceutycznym.
Podstawione pochodne kwasu 4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylooctowego i a-podstawione pochodne kwasu 4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylooctowego są znane z europejskiego opisu patentowego EP 344 519 (odpowiednik opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4970215) i z europejskiego opisu patentowego EP 339 416.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe 2-podstawione chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu, albo proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową lub trifluorometoksylową, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą każdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub metoksylową, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla, albo grupę o wzorze -Nr4r5, w której R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo grupę pirydylową,
170 726 furylową lub fenylową. R2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, R3 oznacza grupę o wzorze -OR6, w której R6 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, oraz ich izlnrtó^nio rfniiOTzTalnA cnip j V/1 Zul 11V V» '-'I*' V*<-?Z-iV £jł.llliv ŁJV/XV
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L oznaczają atomy wodoru. Również szczególnie korzystne są związki, w których grupa -CHR 2-COR3 występuje w pozycji 4 w stosunku do grupy chinolilometoksylowej.
W ramach niniejszego wynalazku korzystnie wytwarza się sole dopuszczalne fizjologicznie. Jako fizjologicznie dopuszczalne sole 2-podstawionych chinolin wymienia się sole tych związków z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasem chlorowcowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym. Jako sole wytwarzane w ramach niniejszego wynalazku wymienia się ponadto sole metali jednowartościowych, takich jak metale alkaliczne, oraz sole amoniowe. Korzystne są sole sodowe, potasowe i amoniowe.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku występują w postaciach stereoizomerycznych zachowujących się albo jako obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek obejmuje zarówno antypody, jak i postacie racemiczne oraz mieszaniny diastereomerów. Postacie racemiczne jak również diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki, McGraw Hill, (1962).
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, polega na tym, że związki o ogólnym wzorze 2 a, w którym R1 i R“ mają znaczenie wyżej podane, W oznacza grupę chroniącą grupę hydroksylową, taką jak grupa benzylowa lub ΙΙΙ-rz.butylowa, a r6 ma znaczenie podane wyżej dla r6, lecz nie oznacza atomu wodoru, po odszczepieniu grupy ochronnej przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, E, G i L mają znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru lub bromu, w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4a, w których A, B, D, E, G, L, Ri R2 i R 6 mają znaczenie wyżej podane, i związki te w przypadku estrów (R6 aH) następnie ewentualnie zmydla się, albo związki o ogólnym wzorze 2b, w którym R1, R6 i W mają znaczenie wyżej podane, po odszczepieniu grupy ochronnej najpierw przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3 w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4b, w którym A, B, D, E, G, L, Ri i r6' mają znaczenie wyżej podane, i związki te następnie alkiluje za pomocą związków o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku estrów (Rft aH) estry ewentualnie zmydla się.
Sposób według wynalazku ilustrują podane na rysunku schematy, przy czym schemat 1 wyjaśnia wariant (A 2), schemat 2 wyjaśnia wariant (Ai).
Odszczepianie grup ochronnych od odpowiednich eterów o wzorze 2a i 2b prowadzi się znanymi metodami, na przykład drogą hydrogenolitycznego rozszczepiania eteru benzylowego w obojętnych rozpuszczalnikach w obecności katalizatora za pomocą gazowego wodoru (Th. Green, Protective Groups m Organie Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, Nowy Jork)
Eteryfikację można prowadzić w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych ewentualnie w obecności zasady. Jako rozpuszczalniki do eteryfikacji można stosować obojętne rozpuszczalniki organiczne, które nie ulegają zmianie w warunkach reakcji, takie jak korzystnie etery, na przykład dioksan, tetrahydrofuran lub eter dietylowy, chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan lub trichloroetylen, węglowodory, takie jak benzen, ksylen, toluen, heksan,cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, acetonitryl, aceton lub heksametylotriamid kwasu fosforowego. Można również stosować mieszaniny tych rozpuszczalników.
170 726
Jako zasady do eteryfikacji można stosować zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek bani, węglany metali alkalicznych, np. węglan sodu lub węglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, np. węglan wapnia, albo aminy organiczne, takie jak tri-/C1-C(6-alkiloaminy, np. trietyloamina, albo związki heterocykliczne, takie jak pirydyna, metylopiperydyna, piperydyna lub morfolina.
Jako zasady można także stosować metale alkaliczne i ich wodorki, takie jak wodorek sodu.
Eteryfikację prowadzi się na ogół w temperaturze 0-150°C, korzystnie 10-100°. Eteryfikację prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Jednak reakcję można też prowadzić pod ciśnieniem obniżonym lub podwyższonym, np. w zakresie 0,5-5 x 105Pa.
Do reakcji wprowadza się na ogół 0,5-5 moli, korzystnie 1-2 mole halogenku o wzorze 3 na 1 mol drugiego składnika reakcji. Zasadę stosuje się na ogół w ilości 0,5-5 moli, korzystnie 1 -3 mole, w przeliczeniu na halogenek.
Związki o ogólnym wzorze 2a i 2b są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami (J. Org. Chem. 31, 2658 (1966)).
Związki o wzorze 3 oraz sposób ich wytwarzania są także znane (np. Chem. Ber. 120,649 (1987)).
Jako rozpuszczalniki w sposobie według wynalazku oraz w reakcji alkilowania stosuje się zwykłe rozpuszczalniki organiczne, które nie ulegają zmianie w warunkach reakcji, takie jak etery, np. eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, np. benzen, toluen, ksylen, heksan,cykloheksan lub frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen lub chlorobenzen, albo octan etylu, albo trietyloamina, pirydyna, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. Można również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dichlorometan.
Proces alkilowania prowadzi się w wyżej wymienionych rozpuszczalnikach w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C, pod ciśnieniem normalnym.
Związki o ogólnych wzorach 4a i 4b są nowe i można je wytwarzać wyżej omówionymi · metodami.
Związki o ogólnym wzorze 5 są znane (np. Beilstein 5,19/5,24/5,29) albo też można je wytwarzać znanymi metodami z odpowiednich alkoholi lub cykloalkenów.
Otrzymane sposobem według wynalazku podstawione grupą fenylową chinoliny można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych. Substancje te mogą być aktywne jako środki hamujące reakcje enzymatyczne w ramach metabolizmu kwasu arachidonowego, zwłaszcza lipoksygenazy.
W związku z powyższym związki te korzystnie nadają się do leczenia i zapobiegania w przypadku chorób dróg oddechowych, takich jak alergie/astma, zapalenie oskrzeli, rozedma, wstrząs płucny, płucne nadciśnienie krwi, stany zapalne, reumatyzm i obrzęki, zakrzepice i zatory, niedokrwienie (obwodowe, sercowe, mózgowe zakłócenia krążenia), zawały serca i mózgu, Angina pectoris, stwardnienie tętnic, w przypadku transplantacji tkanek, w przypadku dermatoz, takich jak łuszczyca, dermatozy zapalne i w przypadku ochrony cytologicznej układu zołądkowo-jelitowego.
Podstawione grupą fenylową chinoliny o wzorze 1 można stosować zarówno w medycynie, jak i w weterynarii.
Farmakologiczne działanie substancji związków o wzorze 1 można określać następującymi metodami.
Jako miarę hamowania lipoksygenazy oznacza się stopień uwalniania lekotrienów B 4/LTB 4/ na wielopostaciowych leukocytach ludzkich (PMN) po dodaniu substancji i Ca-jonoforu za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą według Borgeat, P. i in„ Proc.Nat.Acad.Sci. 76, 2148-2152 (1979).
170 726
W tabeli 1 podaje się przykładowo uzyskane w tym teście wartości niektórych związków o wzorze 1
Tabela 1
Nr kodowy związku 5-LO IC50 (gmol/litr)
1 2,50
27 0.69
40 0,79
41 0,56
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do sporządzania preparatów farmaceutycznych, które obok obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników zawierają jeden lub kilka związków o ogólnym wzorze 1, albo które składają się z jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze 1.
Substancje czynne o wzorze 1 powinny występować w tych preparatach w stężeniu 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych całej mieszaniny.
Preparaty farmaceutyczne obok substancji czynnych o wzorze 1 mogą zawierać też inne farmaceutyczne substancje czynne.
Opisane wyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać znanymi metodami, na przykład z zastosowaniem jednego lub więcej nośników lub substancji pomocniczych.
Korzystnie w celu uzyskania żądanego efektu podaje się na ogół jedną lub więcej substancji czynnych o wzorze 1 w łącznej ilości około 0,01-100 mg/kg, korzystnie w łącznej ilości około 1-50 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednostkowych.
Może jednak też okazać się korzystne odstąpienie od wymienionych ilości w zależności od rodzaju i wagi traktowanego ciała, od indywidualnego zachowania wobec środka leczniczego, od rodzaju i stopnia schorzenia, od rodzaju preparatu i sposobu podawania, oraz od czasu względnie przedziału czasowego, w którym następuje podawanie.
Następujące przykład wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych, stosowanych w sposobie według wynalazku.
Przykład I. Ester metylowy kwasu 3-fluoro-4-hydroksyfenylooctowego o wzorze 7
19,8 g (0,116 mo1a) kwasu 3-Huoro-4-hyorok$yfenyloocty\vego roepo szcza się za 100 ml metanolu, traktuje 1 ml stężonego kwasu siarkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa do wrzenia. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 250 ml dichlorometanu i dwukrotnie wytrząsa z nasyconym roztworem NaHCOr. Po wysuszeniu odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując lepki bursztynowy olej w ilości 18,4 g (85,8% wydajności teoretycznej).
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się związki o wzorze 8 zebrane w tabeli 2.
Tabela 2 Związki o wzorze 8
Przykład nr - - w R1 R2 Temperatura topnienia w °C Wydajność %
II H Br H olej 82.0
m H NO2 H 147 ilościowa
Przykład IV. Ester metylowy kwasu 2-/4-metalliloksyfenylh/-2-gyklopentylo-octowego o wzorze 9 g (0,043 mola) estru metylowego kwasu 2-/4-hydrhkso-enylh/-2-cyklopentylo-octowego rozpuszcza się w 200 ml dimetyloformamidu i mieszając, traktuje 4,1 g (0,043 mola) chlorku metallilu i 5,9 g (0,043 mola) węglanu potasu. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania
170 726 przez noc w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu, przemywa dwukrotnie porcjami po 100 ml wody, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany produkt oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 100:5). Otrzymuje się 7,66 g (61,9% wydajności teoretycznej) jasno żółtego oleju .
Przykład V. Ester metylowy kwasu 2-/4-hydroksy-3-metallilofenylo/-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 10
7,6 g (0,0g 6 mola) związku ί przykładu IV ruzpu rzezią się za 50 ml świeżo destolowanej dietyloaniliny i ogrzewa przez noc do temperatury 200°C ( przegrupowanie Claisena). Po ochłodzeniu oddestylować się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemywa porcjami po 40 ml 2n kwasu solnego w celu usunięcia pozostałości dietnloanlllnn. Następnie przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do małej objętości. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 9:1). Otrzymuje się 4,3 g (57,4% wydajności teoretycznej) jasno żółtego oleju.
Przykład VI. Ester metylowy kwasu 2-/4-hydrzk5n-3-lzobutnlofennlo/-2-cnklzpcntylo-octowcgo o wzorze 11 g (0,014 moła) związPd z zakładu V rozpu roc/u sżę za so ml metanmlu il Om) kwmsu octowego i uwodornia pod ciśnieniem 5,3 x ^Pa w obecności Pd/C jako katalizatora. Reakcję prowadzi się w ciągu 2,5 godzin. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując lekko żółtawy olej w ilości 3,6 g (88,7% wydajności teoretycznej).
Przykład VII. Ester metylowy kwasu 4-acetok5n-fennlooctowego o wzorze 12 g (0,06 mola) estru metylowego kwasu 4-hy0roksnfenylooctowego traktuje się 18,36 g (0,18 mola) (17 ml) bezwodnika kwasu octowego i 1 ml pirydyny i ogrzewa do wrzenia w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem w dużym stopniu, pozostałość roztwarza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylow^je się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując jasnożółty, rzadki olej w ilości 12,3 g (98,6% wydajności teoretycznej).
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu 4-hn0rzk5n-3-acctnlz-fenylzzctowcgo o wzorze 13
W atmosferze argonu 5,3 g chlorku glinu zadaje się 4 g (0,019 mola) związku z przykładu VII i ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze 150°C (przegrupowanie Friesa). Po ochłodzeniu mieszaninę traktuje się 50 ml dichlorometanu, ogrzewa krótko do wrzenia i sączy. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 8:2). Otrzymuje się 2,4 g (60,7% wydajności teoretycznej) żółtego oleju.
Analogicznie do przykładu VII otrzymuje się związki o wzorze 14 zebrane w tabeli 3.
Tabela 3 Związki o dkzrkc 14
Przykład nr W R1 Temperatura topnienia w °C Wydajność %
IX H3C-CO- H olej 86,8
X H H3C-CO- olej 96,0
Przykład XI. Ester metylowy kwasu 2-/4-hy0rok5y-3-nltrofcnnlo/-2-cnklopentylooctowego o wzorze 15
22,9 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 2-/4-hydrzksyfenylo/-2-cyklzpcntylo-octowego rozpuszcza się w 50 ml CHiCli i w temperaturze 5°C wkrapla do roztworu 50 ml stężonego HNO3/5O ml wody. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym dodaje 100 ml wody i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml CH2O2, fazy organiczne przemywa się 5-krotnie wodą, suszy, zatęża do niewielkiej objętości i sączy przez
170 726 żel krzemionkowy. Po zatężeniu otrzymuje się 20 g (71%) produktu, który w postaci surowej przerabia się dalej.
Przykład XII. Ester metylowy kwasu 2-/3-amino-4-hydroksy-fenylo/-2-cyklopentyli) ΐΛχΛΛί-ηηίαίτΓ» lo 1 V* w
5,6 g (10 mmoli) zwlą/zu -i przykładu XIw 100 mł otanolu uwodornia się w obecności 0,5 g palladu osadzonego na węglu (10%) pod ciśnieniem 4 x 1,01325 x 105Pa. Katalizator odsysa się, przesącz zatęża i bez dalszego oczyszczania poddaje dalszej reakcji (wydajność ilościowa).
Przykład XIII. Ester metylowy kwasu 2-/3-azydo-4-hydroksy-fenylo/-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 17
5,0 g (20 mmoli) surowego produktu z przykładu XII rozpuszcza się w 20 ml wody, 10 ml etanolu i 20 ml stężonego HCl i w temperaturze 0°C poddaje dwuazowaniu za pomocą
1.8 g (26 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody. Po za zakończeniu wydzielania azotu ekstrahuje się 3-krotnie porcjami po 100 ml CH 2CU fazy organiczne zatęza się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą CH2Ch/MeOH = 100:2. Otrzymuje się 4,5 g (82% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 59-60°C.
Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 2-[3-iluoro-4-/chinolir.-2-ylo-metoksy/-fenyloj-octowego o wzorze 18
18,4 g (0,1 mola) związku z przykładu I rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu i zadaje 4 g (0,1 mola) NaOH w 40 ml metanolu. Do mieszaniny tej wkrapla się, mieszając,
17.8 g (0,1 mola) 2-chlorometylochinoliny w 50 ml dimetyloformamidu i ogrzewa następnie w ciągu 5 godzin do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, roztwarza w dichlorometanie, przemywa dwukrotnie wodą, suszy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający toluen/octan etylu = 9:1 do 8:2. Otrzymuje się 28 g (86% wydajności teoretycznej) żółtego oleju.
Przykład XV. Kwas 2-[3-fluoro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 19 g (0,077 mola) związku z przykładu XIV rozpuszcza się w 300 ml metanolu i traktuje 125 ml 1 molowego roztworu ługu sodowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin do wrzenia, chłodzi i zobojętnia za pomocą 1 n kwasu solnego. Całość odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, dodaje 50 ml wody i 150 ml dichlorometanu. Fazę w dichlorometanie suszy się i pod obniżonym ciśnieniem odparowuje rozpuszczalnik. Jako pozostałość otrzymuje się 19,5 g (81,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 177-179°C.
Przykład XVI. Ester metylowy kwasu 2-[3-chloro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 22
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 5,3 g (0,03 mola) 2-chlorometylochinoliny, 6 g (0,03 mola) estru metylowego kwasu 3-chloro-4-hydroksyfenylooctowego i 1,2 g (0,03 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 8,7 g (84,9% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 79°C.
Przykład XVII. Kwas 2-[3-chlors-4-/chinslin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 23
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 4 g (0,012 mola) związku z przykładu XVI i 18 ml 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 3,5 g (89,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 203-205°C.
Przykład XVIII. Ester metylowy kwasu 2-[3-bromo-4-/chinolin-2-ylo-metorsy/-fcnylo]-octowy o wzorze 24
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 17 g (0,07 mola) związku z przykładu II, 12,32 g (0,07 mola) 2-chlorometylochinoliny i 2,8 g (0,07 mola) wodoiotlenku sodu. Otrzymuje się 23,2 g (85,8% wydajności teoretycznej) lekko żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 90°C.
Przykład XIX. Kwas 2-[3-bromo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 25
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 3 g (7,77 mmoli) związku z przykładu XVIII i 12 ml 1 n roztworu ługu sodowego (12 mmoli). Otrzymuje się 2,5 g (86,5%
170 726 wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 206-208°C (rozkład).
Przykład XX. Ester metylowy kwasu 2-[3-metoksy-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fe- i -» . .__o ^7 nyioj-ociowy o wzorze 2 /
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 16 g (0,082 mola) estru metylowego kwasu 3-metoksy-4-hydroksyfenylooctowego, 14,5 g (0,082 mola) 2-chlorometylochinoliny i 3,28 g (0,082 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 20,5 g (74,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69°C.
Przykład XXI. Kwas 2-[3-metoksy-4-/chinolin-2-ylo-meloksy/-fenyloJ-oclowy o wzorze 28
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 3 g (8,9 mmoli) związku z przykładu XX i 12 ml 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 2,4 g (83,4% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 168-170°C (rozkład).
Przykład XXII. Ester metylowy kwasu 2-[3-nitro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenyloj-octowego o wzorze 32
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 10,75 g (0,0509 mola) związku z przykładu III, 10,9 g (0,051 mola) 2-chlzrometylzchinoliny i 4,32 g (0,11 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 3,3 g (18,4% wydajności teoretycznej) żółtych kryształów o temperaturze topnienia 177°C.
Przykład XXIII. Ester metylowy kwasu 2-[3-amino-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenyloj-octowego o wzorze 33 g (0,043 mola) związku z przykładu XXII rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu i zadaje 4 g (0,08 mola) monowodzianu hydrazyny. W atmosferze argonu dodaje się, mieszając, porcjami nikiel Raneya, przy czym temperatura wzrasta do 50°C. Po zakończeniu wydzielania gazu mieszaninę ogrzewa się jeszcze przez godzinę do wrzenia i sączy na gorąco. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymany jako pozostałość olej roztwarza się w 250 ml dichlorometanu. Po dwukrotnym przemywaniu wodą i wysuszeniu nad siarczanem sodu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny olej, który przez noc krystalizuje. Otrzymuje się 12,5 g (90,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 75°C.
Przykład XXIV. Ester metylowy kwasu 2-[3-/1-pirylo/-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/fenyloj-octowego o wzorze 34 g (0,01 6mm6li) związku z przykładu XXIII rozpu szcza się za 70 ml kwasu octowego, zadaje 2,78 g (0,02 mola) 2,5-dimeloksylelrahydrofuranz i w ciągu 2 godzin ogrzewa do wrzenia. Następnie zdde7lylzmzje się kwas octowy pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu, wytrząsa z wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości, po czym otrzymany jako pozostałość brunatny olej w ilości 6 g poddaje się rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60 z zastosowaniem jako środka rozwijającego toluenu/octanu etylu = 4:1. Otrzymuje się 3,2 g (53,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 1o2°C.
Przykład XXV. Kwas 2-[3-/l-pirylo/-4-/chinzlin-2-ylo-melzk7y/-fenylzJ-zctowy o wzorze 35
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 0,8 g (2 mmole) związku z przykładu XXIV i 0,2g (5 mmoli) wodorotlenku sodu w 50 ml izzprzpanziu. Otrzymuje się 0,7 g (97,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 173°C.
Przykład XXVI. Ester metylowy kwasu 2-[3-winylo-4-/chinolin-2-ylo-metok7y/-fenylo]-zctowegz o wzorze 36
W 50 ml kolbie ze szkła brunatnego przepłukanej argonem odważa się 200 mg (0,21 mmoli) katalizatora [P(fenyl)3j4Pd i w atmosferze argonu zadaje 2 g (5,2 mmoli) związku z przykładu XVIII i 1,4 ml (5,2 mmoli) Bu 3SnCH=CH2 ( d = 1,086), obydwa rozpuszczone w 10 ml toluenu. W aparaturze chronionej przed światłem mieszaninę ogrzewa się. mieszając, w ciągu 20 godzin do wrzenia. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60, stosując
170 726 jako środek rozwijający toluen) octan etylu = 4:1. Otrzymuje się 1,5 g (86,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69°C.
Przykład XXVII. Kwas 2-r3-winylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o w ^7 /
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 1,1 g (3,3 mmoli) związku z przykładu XXVI i 5 ml (5 mmoli) 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 1,0 g (95,0% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 173°C.
Przykład XXVIII. Ester metylowy kwasu 2-[3-etylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 38
14,3 g (0,0429 mola) związku z przykładu XXVI rozpuszcza się w 150 ml metanolu i 15 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje 1,5 g 5% Pd-C, ogrzewa do temperatury 30-35°C i uwodornia. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy, przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje się 8,5 g (59,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 72°C.
Przykład XXIX. Kwas 2-[3-etylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 39
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 1,5 g (4,48 mmoli) związku z przykładu XXIII i 10 ml (10 mmoli) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 1,4 g (97,4% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 144°C.
Przykład XXX. Ester metylowy kwasu 2-[3-allilo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 41
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXVI z 16,6 g (0,043 mola) związku z przykładu XVIII, 13,6 g (0,043 mola) Bu 3-Sn-CH 2-CH=CH2 i 2,0 g (0,0017 mola) [P(fenylo)3]4Pd. Otrzymuje się 7,6 g (50,9% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 7l1°C.
Przykład XXXI. Kwas 2-[allilo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo-]-octowy o wzorze 42
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 2,0 g (5,8 mmoli) związku z przykładu xXx i 10 ml (10 mmoli) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się
1,7 g (88, 0% wyd ajydścń teoietycenej) nezbatwnych kiys ztalówo temperaturze tópnienńa 130°C.
Przykład XXXII. Ester metylowy kwasu 2-[3-nropylo-4-/chlnolm-2-yle-meioksy/fenelo]-octowege o wzorze 43
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXVIII z 7,5 g (0,0225 mola) związku z przykładu XXX i 0,8 g 5% Pd/C za pomocą wodoru. Otrzymuje się 6,5 g (82,8% wydajności neorenejz3ej) żółtawego oleju.
Przykład XXXIII. Kwas 2-[3-ntenylo-4-(chinolin-2-ylo-metekse)-fenylo]-octewe o wzorze 44
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 1,5 g (4,3 mmoli) związku z przykładu XXXII i 10 ml (10 mmoli) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 1,4 g (92,2% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 135°C.
Przykład XXXIV. Ester metylowy kwasu 2-[3-acenylo-4-(chlnolin-2-yle-menoksy)fenelo]-ocnowego o wzorze 46
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 2,9 g (0.014 mola) związku z przykładu VIII, 2,5 g (0,014 mola) 2-chloromrtylerhineliny i 0,56 g (0,014 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 2,1 g (43,0% wydajności trorrnycznej) bezbarwnego oleju.
Przykład XXXV. Kwas 2-[3-acenylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy/-fenyle]-ocnowy o wzorze 47
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 1 g (2,9 mmoli) związku z przykładu XXXIV i 0,13 g (5,8 mmoli) wodorotlenku litu w 10 ml wody. Otrzymuje się 0,7 g (72,1% wydajności neeretecz3ej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 119°C (rozkład).
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków końcowych o wzorze 1.
170 726
Przykład XXXVI. Ester metylowy kwasu 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-metoksy)-fenylo]-2-cyklopentylooctowcgo o wzorze 48 (nr kodowy 1)
0,45 g (0.015 mola) 80% NaH zawiesza się w dimetyloformamidzie w atmosferze argonu i dodaje 5 g (0,015 mmoli) związku z przykładu XIV w 8 0 ml dimetyloformamidu. Po zakończeniu wydzielania wodoru miesza się jeszcze przez 1 godzinę. Następnie w ciągu 1 godziny wkrapla się 2,4 g (1,61 ml) (0,015 mola) bromku cyklopentylu w 100 ml dimetyloformamidu i pozostawia przez noc do przereagowania. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, suchą pozostałość roztwarza się w dichlorometanie, wytrząsa z rozcieńczonym kwasem solnym i roztworem NaHCO3, suszy, zatęża do niewielkiej objętości i mieszaninę poddaje rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60 z zastosowaniem jako środka rozwijającego toluenu/octanu etylu = 9:1.
Otrzymuje się 3,5 g (59,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 75°C.
Przykład XXXVII. Ester metylowy kwasu 2-[3-metoksy-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)fenylo]-2-cyklooktylooctowego o wzorze 49 (nr kodowy 2)
7,68 g (23 mmoli) związku z przykładu XX i 4,4 g (23 mmoli) bromku cyklooktylu rozpuszcza się w 100 ml dimetyloformamidu i do tego wkrapla w temperaturze 0-10°C, mieszając, 3,36 g (30 mmoli) III-rz.butanolanu potasu rozpuszczonego w 30 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 30 ml 1 n kwasu solnego. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemywa wodą porcjami po 100 ml. Po wysuszeniu roztworu dichlorometanowego siarczanem sodu zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości i pozostałość poddaje rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60 z zastosowaniem jako środka rozwijającego toluenu/octanu etylu = 4:1. Otrzymuje się 5,8 g (56,4% wydajności teoretycznej) żółtego oleju.
Analogicznie do przykładu XXXVI i XXXVII otrzymuje się także związki o wzorze 1 przedstawione w tabeli 4 jako związki o wzorze 50.
Tabela 4 Związki o wzorze 50
Nr kodowy związku r1 R2 R3 Temperatura topnienia w °C Wydajność w % wydajności teoretycznej
1 2 3 4 5 6
3 F wzór 51 CH3 95 40,9
4 F wzór 52 CH3 85 53,4
5 Cl wzór 53 CH3 olej 43,4
6 Cl wzór 54 CH3 olej 30,8
7 Cl wzór 52 CH3 olej 67
8 Τ'» _ Dl wzór 53 CH3 108-110 OQ O 2.0,0
9 Br wzór 54 CH3 19,2
10 Br wzór 52 CH3 olej 48
11 OCH3 wzór 53 CH3 olej 23,3
12 OCH3 wzór 54 CH3 olej 43,5
13 OCH3 wzór 52 CH3 olej 39,6
14 wzór 55 wzór 52 CH3 olej 82,2
15 wzór 56 wzór 54 CH3 olej 28,9
16 wzór 56 wzór 52 CH3 olej 60,8 ____1
170 726
Tabela 4 (ciąg dalszy)
i 2 3 4 5 6
17 wzór 57 wzór 53 CH3 olej 30,5
18 wzór 57 wzór 52 CH3 olej 61,8
19 wzór 58 wzór 53 CH3 olej 50,4
20 wzór 59 wzór 53 CH3 olej 75,6
21 wzór 59 wzór 54 CH3 olej 35,0
22 wzór 59 wzór 52 CH3 olej 86,7
23 w zór 60 wzór 53 CH3 olej 81.7
24 -CO-CH3 wzór 53 CH3 127 71,9 _'_
25 N 3 wzór 53 CH3 102-104 77
26 -NO2 wzór 53 CH3 91-93 71,4
Przykład XXXVIII. Kwas 2-[3-fluoro-4-(ghinhlin-2-ylh-metokso)-fenolo]-2-gyklopentolooctowy o wzorze 61 (nr kodowy 27).
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 2,5 g (0,00635 mola) związku o nr kodowym 1 i 9,35 ml 1 molowego roztworu wodorotlenku sodu (0,00935 mola). Otrzymuje się 1,9 g (78,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 143-145°C.
Analogicznie do przykładu XXXVIII otrzymuje się związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 5 przedstawione wzorem 62.
Tabela 5 Związki o wzorze 62
Nr kodowy związku R1 R2 Temperatura topnienia w °C Wydajność (% wydajności teoretycznej)
1 2 3 4 5
28 F wzór 51 188-190 62,1
29 F wzór 52 145 90,1
30 Cl wzór 53 195 94,4
31 Cl wzór 54 175 97,7
32 Cl wzór 52 158-160 95,5
33 Br wzór 53 108-110 92,1
34 Br wzór 54 165 58,9
35 Br wzór 52 177 74,9
36 OCH3 wzór 53 197 66,6
37 OCH3 wzór 54 197-199 72,4
38 OCH3 wzór 52 174 80,0
39 OCH3 wzór 63 167 94,2
40 wzór 55 wzór 52 165 96,3
41 wzór 56 wzór 53 170 99,5
42 wzór 56 wzór 54 133 98,6
43 wzór 56 wzór 52 153 90,3
170 726
Tabela 5(ciąg dalszy)
] 2 3 4 5
44 wzór 57 wzór 20 136 89.9
45 wzór 57 wzór 52 161 95,4
46 wzór 58 wzór 53 133 97,2
47 wzór 59 wzór 53 136 92,2
48 wzór 59 wzór 54 159 94,1
49 wzór 59 wzór 52 129 97,1
50 wzór 60 wzór 53 120 85,6
51 -CO-CH3 wzór 53 210 85,7
52 N3 wzór 53 76-79 65
Analogicznie do przykładu XXXVIII można również otrzymać związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 6 przedstawione wzorem 21.
Tabela 6 Związki o wzorze 21
Nr kodowy związku R1 R2 Temperatura topnienia w °C Wydajność (% wydajności teoretycznej)
53 wzór 26 wzór 40 112 92,9
54 wzór 26 wzór 40 (-)-enancjomer
55 wzór 29 wzór 53 123 75,1
56 wzór 30 wzór 53 115 (rozkład)
57 wzór 31 wzór 40 piana 47,9
Analogicznie do przykładu XXXVII można też otrzymywać związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 7 przedstawione wzorem 45.
Tabela 7 Związki o wzorze 6
Nr kodowy związku R1 -1 R2 R3 Temperatura topnienia w °C Wydajność (% wydajności teoretycznej)
58 wzór 29 wzór 53 -CH3 olej 95,2
170 726

Claims (1)

  1. Zastizeżcnie patentowe
    Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową lub trifluorometoksylową, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą kazdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR4R5, w której R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo oznacza grupę pirydylową, furylową lub fenylową, R2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, R' oznacza grupę o wzorze -OR6, w której R6 oznacza atom wodoru, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 i r2 mają znaczenie wyżej podane, W oznacza grupę chroniącą grupę hydroksylową, taką jak grupa benzylowa lub ΙΙΙ-rz.butylowa, a r6 ma znaczenie podane wyżej dla R , za wyjątkiem atomu wodoru, po odszczepieniu grupy ochronnej przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, E, G i L mają znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru lub bromu, w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4a, w którym A, B, D, E, G, L, Ri r2 i r6 mają znaczenie wyżej podane, i związki te w przypadku estrów (R6 aH) ewentualnie zmydla się albo związki o ogólnym wzorze 2b, w którym Ri i r6 mają znaczenie wyżej podane, po odszczepieniu grupy ochronnej najpierw przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3 w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4b, w którym A, B, D, E, G, L, Ri r2 i r6 mają znaczenie wyżej podane, a te następnie alkiluje się za pomocą związków o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku estrów (R6 aH) estry ewentualnie zmydla się.
PL92293534A 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL PL170726B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4105551A DE4105551A1 (de) 1991-02-22 1991-02-22 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293534A1 PL293534A1 (en) 1992-10-05
PL170726B1 true PL170726B1 (pl) 1997-01-31

Family

ID=6425643

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92314698A PL171026B1 (pl) 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
PL92293534A PL170726B1 (pl) 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92314698A PL171026B1 (pl) 1991-02-22 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0499926B1 (pl)
JP (1) JPH0592957A (pl)
KR (1) KR920016424A (pl)
AT (1) ATE142623T1 (pl)
AU (1) AU641585B2 (pl)
CZ (1) CZ282723B6 (pl)
DE (2) DE4105551A1 (pl)
DK (1) DK0499926T3 (pl)
ES (1) ES2091958T3 (pl)
FI (1) FI920732A (pl)
GR (1) GR3021014T3 (pl)
HU (1) HUT67037A (pl)
IE (1) IE75728B1 (pl)
IL (1) IL101009A (pl)
MY (1) MY108459A (pl)
NZ (1) NZ241654A (pl)
PL (2) PL171026B1 (pl)
RU (1) RU2077532C1 (pl)
TW (1) TW200463B (pl)
ZA (1) ZA921268B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
US5391555A (en) * 1991-11-12 1995-02-21 Miles Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors
TW232013B (pl) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4301900A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
US6867320B2 (en) 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
PA8619901A1 (es) 2003-12-12 2005-11-25 Wyeth Corp Quinolinas utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
DE3908298A1 (de) * 1989-03-14 1990-09-20 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU641585B2 (en) 1993-09-23
PL171026B1 (pl) 1997-02-28
KR920016424A (ko) 1992-09-24
CZ282723B6 (cs) 1997-09-17
AU1054292A (en) 1992-08-27
ES2091958T3 (es) 1996-11-16
MY108459A (en) 1996-09-30
GR3021014T3 (en) 1996-12-31
DE4105551A1 (de) 1992-08-27
HU9200582D0 (en) 1992-05-28
CS51492A3 (en) 1992-12-16
IE920557A1 (en) 1992-08-26
IL101009A (en) 1996-08-04
TW200463B (pl) 1993-02-21
ZA921268B (en) 1992-11-25
EP0499926B1 (de) 1996-09-11
RU2077532C1 (ru) 1997-04-20
PL293534A1 (en) 1992-10-05
HUT67037A (en) 1995-01-30
FI920732A (fi) 1992-08-23
DE59207074D1 (de) 1996-10-17
NZ241654A (en) 1994-11-25
FI920732A0 (fi) 1992-02-20
EP0499926A1 (de) 1992-08-26
IL101009A0 (en) 1992-11-15
DK0499926T3 (pl) 1997-02-10
ATE142623T1 (de) 1996-09-15
IE75728B1 (en) 1997-09-24
JPH0592957A (ja) 1993-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170726B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
HU182585B (en) Process for preparing ftalazin-4in-4-yl-acetic acid derivatives
IL201407A (en) 1 – aryl – 3 – sulfonyl – 5,4 – dihydro-H1 – pyrazole – carboxylic acids and their esters
KR100399626B1 (ko) 나프톨유도체및이의제조방법
US5306820A (en) Process for the preparation of enantiomerically pure substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acids
FI93835C (fi) Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
US4814345A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO156526B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser.
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
US5597833A (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
EP0273321B1 (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
US5045547A (en) Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-N,N&#39;-sulphonylureas and use thereas
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
US6586598B2 (en) α, α-dibromo-α-chloro-acetophenones as synthons
US4432984A (en) Anti-hypertensive benzodioxan derivatives
US5561233A (en) Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
PL174102B1 (pl) Nowe izobutylopodstawione metanosulfonyloamidy kwasów chinolilometoksyfenylo-cykloalkilooctowych
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
US5973189A (en) Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same
KR840001356B1 (ko) 2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 제조방법