CZ282723B6

CZ282723B6 - 2-Substituované chinoliny, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivech

Info

Publication number: CZ282723B6
Application number: CS92514A
Authority: CZ
Inventors: Siegfried Dr. Raddatz; Klaus-Helmut Dr. Mohrs; Michael Dr. Matzke; Romanis Fruchtmann; Armin Dr. Hatzelmann; Christian Dr. Kohlsdorfer; Reiner Prof. Dr. Müller-Peddinghaus; Pia Dr. Theisen-Popp
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1991-02-22
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1997-09-17
Also published as: HU9200582D0; DE4105551A1; PL293534A1; ZA921268B; KR920016424A; IE920557A1; IE75728B1; DK0499926T3; PL170726B1; ATE142623T1; PL171026B1; TW200463B; RU2077532C1; IL101009A0; EP0499926B1; DE59207074D1; CS51492A3; FI920732A0; MY108459A; AU641585B2

Abstract

Titulní sloučeniny obecného vzorce I se připraví tak, že se buď nechají reagovat odpovídající halogenmethylchinoliny se substituovanými fenoly, které se popřípadě nakonec alkylují, estery se zmýdelní na kyseliny, nebo tak, že se nechají reagovat deriváty fenylsubstituovaných chinolinkarboxylových kyselin se sulfonamidy. Nové fenylsubstituované chinoliny jsou použitelné jako účinné látky v léčivech, zejména jako inhibitory lipoxygenázy.ŕ

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká 2-substituovaných chinolinů, způsobu jejich přípravy jakož ijejich použití v léčivech.

Dosavadní stav techniky

Substituované deriváty kyseliny 4-/chinolin-2-yl-methoxy/fenyloctové a a-substituované deriváty kyseliny 4-/chinolin-2-yl-methoxy/fenyloctové jsou známy z EP 344 519 /US 4 970 215/ a z EP 339 416.

Podstata vynálezu

Vynález se nyní týká 2-substituovaných chinolinů obecného vzorce I

/1 / ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, hydroxy, halogen, kyano, karboxy, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyl vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,

R¹ znamená halogen, kyano, nitro, azido, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylthio, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxyl nebo acyl vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl až s 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou až s 6 atomy uhlíku, nebo aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkenyl až s 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, kde

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl až s 8 atomy uhlíku, fenyl, acetyl nebo benzoyl, nebo znamená nasycený nebo nenasycený, popřípadě halogenem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík nebo dusík,

- 1 CZ 282723 B6

R² znamená cykloalkyl nebo -alkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku,

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SO₂-R⁸, kde

R⁶ znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl až s 8 atomy uhlíku nebo fenyl,

R⁷ znamená vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkyl až s 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkoxylem vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou nebo alkyl nebo alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku ajejich fysiologicky nezávadných solí.

Výhodné jsou 5- a 6-členné heterocykly s až 2 atomy dusíku, jako například pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, nebo furyl nebo thienyl.

V rámci vynálezu jsou výhodné fyziologicky nezávadné soli. Fysiologicky nezávadné soli 2substituovaných chinolinů mohou být soli sloučenin podle vynálezu s minerálními, karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Zvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, ethansulfonovou, toluensulfonovou, benzensulfonovou, naftalendisulfonovou, octovou, propionovou, mléčnou, vinnou, citrónovou, fumarovou, maleinovou nebo benzoovou.

Solemi v rámci vynálezu jsou kromě toho také soli jednomocných kovů, jako alkalických kovů a sole amonné. Výhodné jsou sodné, draselné a amonné sole.

Sloučeniny podle vynálezu existují ve stereoisomemích formách, které se bud’ chovají jako obraz a zrcadlový obraz /enantiomery/, nebo se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz /diastereomery/. Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereomemích směsí. Racemické formy stejně jako diastereomery lze známým způsobem rozdělit na stereoisomemě jednotné složky /viz E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962/.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, hydroxy, fluor, chlor, brom, karboxy, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyl vždy až s 6 atomy uhlíku, nebo fenyl, který je popřípadě substituován fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,

R¹ znamená fluor, chlor, brom, jod, kyano, nitro, azido, trifluor methyl nebo trifluormethoxy, nebo alkoxy nebo acyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy až s 6 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou až s 4 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -NR⁴R’, kde

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená pyrryl, pyridyl, furyl nebo fenyl,

R² znamená cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku,

-2CZ 282723 B6

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SO₂-R⁸, kde

R⁶ znamená vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 6 atomy uhlíku,

R⁷ znamená vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku,

R⁸ znamená fenyl, který je popřípadě substituován fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou nebo alkyl nebo alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vždy s až 6 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku a jejich fyziologicky nezávadné soli.

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, hydroxy, fluor, chlor, brom nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku,

R¹ znamená fluor, chlor, brom, nitro, azido nebo trifluormethoxy, nebo alkoxy nebo acylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vždy až se 4 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, kde

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 3 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená pyrryl, furyl nebo fenyl,

R² znamená cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SO₂-R⁸, kde

R⁶ znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku,

R⁷ znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R⁸ znamená fenyl, který je popřípadě substituován methylskupinou, fluorem, chlorem, bromem, jodem, methoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, nebo znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu, methylskupinou nebo methoxyskupinou a jejich fysiologicky nezávadné soli.

Obzvlášť výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém A, B, D, E, G a L znamenají vodík. Právě tak jsou obzvlášť výhodné takové sloučeniny, ve kterých je zbytek -CHR²-COR³ v poloze 4 k chinolylmethoxyzbytku.

-3 CZ 282723 B6

Kromě toho byly nalezeny způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, které spočívají v tom, že se /A/ v případě, že R³ znamená skupinu -OR⁶ /A]/ buď sloučenina obecného vzorce Ha

/ Ha / ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam,

W představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, jako skupinu benzylovou, nebo terc.butylovou a

R⁶ má význam uvedený pro R⁶ kromě vodíku, po odštěpení chránící skupiny etherifikuje 2-halogenmethylchinolinem obecného vzorce III

/111/ ve kterém

A, B, D, E, G a L mají výše uvedený význam a

Y znamená atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce IVa

/Via/

-4CZ 282723 B6 ve kterém

A, B, D, E, G, L, R¹, R² a R⁶ mají výše uvedený význam která se v případě esteru /R⁶ + H/ nakonec zmýdelní, nebo

/A₂/ sloučenina obecného vzorce lib	R¹
w-o_x	ó	—ch₂
		I Q' co₂r⁶

/ lib / ve kterém

R*aR⁶ mají výše uvedený význam, po odštěpení chránící skupiny nejprve etherifíkuje 2-halogenmethylchinolinem vzorce III v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce IVb obecného

/IVb/ ve kterém

A, B, D, E, G, L, R¹ a R⁶' mají výše uvedený význam, která se dále alkyluje v inertním rozpouštědle sloučeninou obecného vzorce V

R²-Z /V/ ve kterém

R² má výše uvedený význam a

Z znamená chlor, brom nebo jod, a v případě esteru /R⁶ H/ se ester zmýdelní, nebo /B/ v případě, že R³ znamená skupinu -NR⁷-SO₂R⁸ sloučenina obecného vzorce IVc

-5CZ 282723 B6

/Víc/ ve kterém

A, B, D, E, G, L, R¹ a R² mají výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze amiduje sulfonamidem obecného vzorce VI

HNR⁷ - SO₂R⁸ /VI/ ve kterém

R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam /C/ v případě enantiomerů se odpovídající enantiomemě čisté kyseliny IVc obvyklým způsobem rozdělí a nechají se dále reagovat výše uvedeným postupem, přičemž substituent R¹ se může obměňovat po každém výše uvedeném kroku, popřípadě obvyklými chemickými metodami.

Způsoby podle vynálezu mohou být příkladně znázorněny následujícím schématem:

/A2/

-6CZ 282723 B6 /AI/

zmýdelněni

/B/

Odštěpení chránících skupin zodpovídajících etherů Ha a lib se provádí obvyklými metodami, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech v přítomnosti katalyzátoru vodíkem /viz mj. Th. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, New York/.

Etherifikace může probíhat v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti báze. Rozpouštědla pro etherifikaci mohou být inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K. nim patří příkladně ethery, jako například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenuhlovodíky, jako dichlormethan, trichlormethan, 15 tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Právě tak je možné použít směsi rozpouštědel.

-8CZ 282723 B6

Jako báze mohou byt při etherifikaci použity anorganické nebo organické báze. K nim patří příkladně hydroxidy alkalických kovů, jako např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako např. hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako uhličitan vápenatý, nebo organické aminy /trialkyl/Ci-Có/aminy/, jako triethylamin, nebo heterocykly, jako pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin.

Jako báze je také možno použít alkalické kovy jako sodík a jeho hydrid, jako hydrid sodný.

Etherifikace obecně probíhá v teplotním rozmezí od 0 °C do +150 °C, výhodně od +10 °C do +100 °C.

Etherifikace obecně probíhá při normálním tlaku. Je ale také možné provádět postup při podtlaku nebo přetlaku /např. v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa/.

Obecně se nasazuje 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol halogenidu vzorce III, vztaženo na 1 mol druhé reakční složky. Báze se obecně nasazuje v množství 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid.

Sloučeniny obecných vzorců Ha a lib jsou samy o sobě známé, nebo mohou být připraveny obvyklým způsobem /viz J. Org. Chem. 31, 2658 /1966//.

Rovněž sloučeniny obecného vzorce III a jejich znázornění jsou známy /viz Chem. Ber. 120, 649 /1987//.

Jako rozpouštědla pro způsoby podle vynálezu a pro alkylaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K. nim patří především ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, nebo ropné frakce, nebo halogenuhlovodíky, jako dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo acetát, nebo triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Právě tak je možno použít směsí jmenovaných rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotách 0 °C až do +100 °C, při normálním tlaku.

Amidace se provádí obecně v inertních rozpouštědlech v přítomnosti báze a dehydratačního činidla.

Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K nim patří halogenuhlovodíky, jako dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan, ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Právě tak je možné, použít směsi rozpouštědel. Zvlášť výhodný je dichlormethan.

Jako báze jsou pro amidaci vhodné obvyklé bazické sloučeniny. K. nim patří především hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako například methanolát sodný nebo ethanolát sodný, methanolát draselný nebo ethanolát draselný, nebo organické aminy, jako benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-9CZ 282723 B6 methylpiperidin.

Amidace se provádí obecně v teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně při 25 °C až 40 °C.

Amidace se provádí obecně při normálním tlaku. Je však také možné, provádět postup za podtlaku nebo přetlaku /např. v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa/.

Při provádění amidace se báze obecně nasazuje v množství od 1 do 3 mol, výhodně od 1 do

I, 5 mol, vztaženo na 1 mol karboxylové kyseliny vzorce Víc.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N-/3-dimethylaminopropyl/-N'-ethylkarbodiimidu, nebo karboxylové sloučeniny, jako karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako 2ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny, nebo isobutylchlorformiát nebo benzotriazolyloxy-tris-/dimethylamino/fosfoniumhexafluorfosfát, nebo difenylester kyseliny aminofosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě v přítomnosti bází, jako je triethylamin nebo N-ethylmorfolin nebo N-methylpiperidin nebo dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid /viz J. C. Sheehan, S.L. Ledis,

J. Am.Chem.Soc. 95, 875 /1973/; F.E. Frerman et al., J. Biol. Chem. 225, 507 /1982/ aN.B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17, 187 /1981//.

Sloučeniny obecných vzorců IVa, IVb a IVc jsou nové a mohou se připravit výše uvedeným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé /viz Beilstein 5, 19 / 5,24 / 5,29/, nebo se mohou připravit obvyklými způsoby z odpovídajících alkoholů nebo cykloalkenů.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé /viz např. Beilstein 11/104/.

Fenylsubstituované chinoliny podle vynálezu se mohou používat jako účinné látky v léčivech. Látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, zejména lipoxygenázy.

Jsou tudíž přednostně vhodné při ošetřování a zabránění onemocněním dýchacích cest, jako jsou alergie/asthma, bronchitida, rozedma, plicní šok, plicní hypertonie, záněty/revmatismus, otoků, trombóz atrombotické embolií, ischemií /poruchy periferního, srdečního, mozkového krevního oběhu/, srdečního a mozkového infarktu, angíny pectoris, arteriosklerózy, při transplantacích tkání, dermatózách jako je lupénka, zánětlivé dermatózy a k buněčné ochraně gastrointestinálního traktu.

Fenylsubstituované chinoliny podle vynálezu mohou být použity jak v humánním, tak ve veterinárním lékařství.

Farmakologické účinky substancí podle vynálezu se stanoví následujícím způsobem:

Mírou inhibice lipoxygenázy bylo stanoveno uvolňování leukotrienu B₄ /LTB₄/ na lidských leukocytech s polymorfními jádry /PMN/ po přídavku substancí a Ca-ionoforu, pomocí HPLC s reverzní fází podle Borgeata, P. et al., Proč. Nat. Acad. Sci, 76, 2148-2152 /1979/.

V tabulce 1 jsou uvedeny příkladné hodnoty některých sloučenin podle vynálezu dosažené v tomto testu:

- 10CZ 282723 B6

Tabulka 1 příklad č.

5-LO IC₅₀ /pmol/l/

2,50

0,69

0,79

0,56

K vynálezu také náleží farmaceutické prostředky, které kromě inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I, nebo které jsou tvořeny jednou nebo více účinnými látkami vzorce I, jakož i způsob přípravy těchto prostředků.

Účinné látky vzorce I jsou přítomny v těchto prostředcích v koncentraci od 0,1 do 99,5 hmot. %, výhodně od 0,5 do 95 hmot. % celkové směsi.

Kromě účinných látek vzorce I mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné další farmaceutické účinné látky.

Výše uvedené farmaceutické prostředky se mohou připravit obvyklým způsobem známými metodami, například s pomocnými a nosičovými látkami.

Obecně se ukázalo jako výhodné podávat účinnou látku /účinné látky/ vzorce I v celkovém množství od asi 0,01 do asi 100 mg/kg, výhodně v celkovém množství od asi 1 mg/kg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek k dosažení požadovaného výsledku.

Může být ale popřípadě výhodné odchýlit se od uvedených množství a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince, na individuální reakci vůči léčivu, na druhu a síle onemocnění, na druhu prostředku a na aplikaci, jakož i na době resp. intervalu podávání.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí látky

Příklad I

Methylester kyseliny 3-fluor-4-hydroxyfenyloctové

F

HO.

19,8 g /0,116 mol/ Kyseliny 3-fluor-4-hydroxyfenyloctové se rozpustí ve 100 ml methanolu a smísí se s 1 ml konc. kyseliny sírové a 2 hodiny se zahřívá k varu. Po ochlazení se rozpouš⁴odpaří ve vakuu, vyjme se do 250 ml dichlormethanu a vytřepe se dvakrát s nasyceným roztokem NaHCO₃. Po vysušení se ve vakuu odpaří dosucha a získá se viskózní jantarově zbarvený olej.

-11 CZ 282723 B6

Výtěžek: 18,4 g /85,8 % teorie/

Analogicky podle postupu v příkladu I se připraví příklady uvedené v tabulce I:

Tabulka I:

R¹
		w-o

			^CH- R₂
			\| co₂ch₃
příklad č.	W	R'	R² tepl. °C	výtěžek /%/

II	H	Br	H	olej	82,0
III	H	no₂	H	147	kvantit.
10
Příklad IV

Methylester kyseliny 2-/4-metallyloxyfenyl/-2-cyklopentyloctové

g /0,043 mol/ Methylesteru kyseliny 2-/4-hydroxyfenyl/-2-cyklopentyloctové se rozpustí ve

200 ml dimethylformamidu a za míchání se smísí se 4,1 g /0,043 mol/ methallylchloridu a 5,9 g /0,043 mol/ uhličitanu draselného. Nechá se reagovat přes noc při 100 °C. Po ochlazení se 20 rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do 200 ml dichlormethanu, promyje se dvakrát

100 ml vody, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpařený produkt se čistí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/ethylester kyseliny octové = 100:5/.

Výtěžek: 7,66 g /61,9 % teorie/ světležlutého oleje.

Příklad V

Methylester kyseliny 2-/4-hydroxy-3-methallylfenyl/-2-cyklopentyloctové

- 12CZ 282723 B6

7,6 g /0,026 mol/ sloučeniny z příkladu IV se rozpustí v 50 ml čerstvě destilovaného diethylanilinu a nechá se přes noc ohřát na 200 °C /Claisenův přesmyk/. Po ochlazení se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo, vyjme se 200 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 40 ml 2n kyseliny solné, aby se extrahoval zbytek diethylanilinu. Nakonec se promyje neutrálně, suší se síranem sodným a zahustí se na malý objem. Čištění se provádí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/ethylester kyseliny octové = 9:1/.

Výtěžek: 4,3 g /57,4 % teorie/ světležlutého oleje.

Příklad VI

Methylester kyseliny 2-/4-hydroxy-3-isobutylfenyl/-2-cyklopentyloctové

g /0,014 mol/ Sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 30 ml methanolu a 10 ml kyseliny octové a hydrogenuje se za tlaku 0,53 MPa s použitím Pd/C jako katalyzátoru. Reakční doba: 2,5 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získá se lehce nažloutlý olej.

Výtěžek: 3,6 g /88,7 % teorie/

Příklad VII

Methylester kyseliny 4-acetoxyfenyloctové

- 13 CZ 282723 B6

g /0,06 mol/ methylesteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctové se smísí s 18,36 g /0,18 mol/ acetanhydridu a s 1 ml pyridinu a 2 hodiny se zahřívá k varu. Rozpouštědlo se ve vakuu co nejvíce odpaří, vyjme se vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po sušení síranem sodným se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se světležlutý máloviskózní olej.

Výtěžek: 12,3 g /98,6 % teorie/

Příklad VIII

Methylester kyseliny 4-hydroxy-3-acetylfenyloctové

5,3 g aluminiumchloridu pod argonem se smísí se 4 g /0,019 mol/ sloučeniny z příkladu VII a 2 hodiny se zahřívá na teplotu 150 °C /Friesův přesmyk/. Po ochlazení se smísí s 50 ml dichlormethanu, krátce se zahřeje k varu a filtruje. Čištění se provádí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/acetát= 8:2/.

Výtěžek: 2,4 g /60,7 % teorie/ žlutého oleje.

Analogicky podle postupu v příkladu VII se připraví příklady uvedené v tabulce II:

Tabulka II:

- 14CZ 282723 B6 příklad č._________W_______________R?_______________t °C

IX HjC-CO- H olej

X H HjC-CO- olej výtěžek /%/

86,8

96,0

Příklad XI

Methylester kyseliny 2-/4-hydroxy-3-nitrofenyl/-2-cyklopentyloctové

22,9 g /0,1 mol/ methylesteru kyseliny 2-/4-hydroxyfenyl/2-cyklopentyloctové se rozpustí v 50 ml CH2CI2 a při teplotě 5 °C se přikape k roztoku 50 ml konc. HNO₃ v 50 ml H₂O. Míchá se 15 minut, potom se přidá 100 ml H₂O a organická fáze se separuje. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 ml CH₂C1₂, organická fáze se promyje pětkrát vodou, suší se, zahustí se na malý objem a filtruje se přes silikagel. Po odpaření se získá produkt v 71% výtěžku /20 g/. Produkt se dále zpracovává bez čištění, v surovém stavu.

Příklad XII

Methylester kyseliny 2-/3-amino-4-hydroxyfenyl/-2-cyklopentyloctové

5,6 g /20 mmol/ Sloučeniny z příkladu XI se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu za přídavku 0,5 g paladia na uhlí 10% za tlaku 0,4 MPa. Katalyzátor se odsaje, filtrát se zahustí a bez dalšího čištění se dále použije, výtěžek kvantitativní.

Příklad XIII

Methylester kyseliny 2-/3-azido-4-hydroxyfenyl/-2-cyklopentyloctové

- 15 CZ 282723 B6

5,0 g /20 mmol/ Surového produktu z příkladu XII se rozpustí ve 20 ml H₂O, 10 ml ethanolu a 20 ml konc. HC1 a diazotuje se při 0 °C 1,8 g /26 mmol/ dusitanu sodného v 10 ml H₂O. Po skončení vyvíjení N₂ se třikrát extrahuje 100 ml CH₂C1₂, organická fáze se zahustí a chromatografují se za použití silikagelu 60 a CH₂Cl₂//MeOH = 100:2.

Výtěžek: 4,5 g /82 % teorie/

T.t. 59-60 °C

Příklad XIV

Methylester kyseliny 2-[3-fluor-4-/chinolin-2-ylmethoxy/fenyl]octové

18,4 g /0,1 mol/ Sloučeniny z příkladu I se rozpustí v 50 ml DMF a smísí se se 4 g /0,1 mol/ NaOH ve 40 ml methanolu. K této směsi se za míchání přikape 17,8 g /0,1 mol/ 2chlormethylchinolinu v 50 ml DMF a potom se zahřívá 5 hodin na 100 °C. Po zchladnutí se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, vyjme se dichlormethanem, promyje se dvakrát vodou, suší se a zahustí ve vakuu na malý objem, načež se oddělí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/acetát= 9:1 až 8:2/.

Výtěžek: 28 g /86 % teorie/ žlutého oleje.

Příklad XV

Kyselina 2-[3-fluor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová

g /0,077 mol/ Sloučeniny z příkladu XIV se rozpustí v 300 ml methanolu a smísí se se 125 ml 1 M hydroxidem sodným. Míchá se 3 hodiny k varu, nechá se ochladit a neutralizuje se 1 N kyselinou solnou. Vše se odpaří dosucha, přelije se 50 ml vody a 150 ml dichlormethanu. Dichlormethanová fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbudou bezbarvé krystaly.

Výtěžek: 19,5 g /81,5 % teorie/

T.t.: 177-179 °C

- 16CZ 282723 B6

Příklad XVI

2-[3-Fluor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]acetylmethansulfonamid

g /0,019 mol/ Sloučeniny z příkladu XV, 1,9 g /0,019 mol/ suchého methansulfonamidu, 3,8 g /0,019 mol/ hydrochloridu N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimidu a 2,4 g /0,019 mol/ dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a míchá se při teplotě místnosti 60 hodin. Potom se ve vakuu odpaří dosucha, vyjme se 40 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 20 ml vody. Po vysušení organické fáze pomocí Na₂SO₄ se odpaří ve vakuu a zbytek se oddělí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: dichlormethan/acetát/ledová k. octová=10/l /1/.

Výtěžek: 5,2 g /70,5 % teorie/ bezbarvých krystalů

T.t.: 171 °C

Příklad XVII

2-[3-Fluor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]acetyl-benzylsulfonamid

Analogicky podle příkladu XVI se titulní sloučenina získá ze 4 g /0,013 mol/ sloučeniny z příkladu XV, 2,22 g suchého benzylsulfonamidu, 2,49 g /0,013 mol/ hydrochloridu N-ethyl-Ndimethylaminopropylkarbodiimidu a 1,59 g/0,013 mol/ dimethylaminopyridinu.

Výtěžek: 4,4 g /72,9 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 156 °C

- 17CZ 282723 B6

Příklad XVIII

Methylester kyseliny 2-[3-chlor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Titulní sloučenina se připraví analogicky podle postupu v příkladu XIV z 5,3 g /0,03 mol/ 2chlormethylchinolinu, 6 g /0,03 mol/ methylesteru kyseliny 3-chlor-4-hydroxyfenyloctové a 1,2 g /0,03 mol/ hydroxidu sodného.

Výtěžek: 8,7 g /84,9 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 79 °C

Příklad XIX

2-[3-chlor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

Analogicky podle postupu v příkladu XV se získá titulní sloučenina z 4 g /0,012 mol/ sloučeniny z příkladu XVIII a 18 ml IN hydroxidu sodného.

Výtěžek: 3,5 g /89,1 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 203-205 °C

Příklad XX

Methylester kyseliny 2-[3-brom-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

- 18CZ 282723 B6

Analogicky podle postupu v příkladu XIV se titulní sloučenina připraví ze 17 g /0,07 mol/ sloučeniny z příkladu II, 12,32 g /0,07 mol/ 2-chlormethylchinolinu a 2,8 g /0,07 mol/ hydroxidu sodného.

Výtěžek: 23,2 g /85,8 % teorie/ lehce nažloutlých krystalů

T.t.: 90 °C

Příklad XXI

2-[3-Brom-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví ze 3 g /7,77 mmol/ sloučeniny z příkladu XX a z 12 ml 1N louhu sodného /12 mmol/.

Výtěžek: 2,5 g /86,5 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 206-208 °C /rozkl./

Příklad XXII

2-[3-Brom-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]acetylmethansulfonamid

Analogicky podle postupu v příkladu XVI se titulní sloučenina připraví z 2,8 g /7,5 minci/ sloučeniny z příkladu XXI, 0,71 g /7,5 mmol/ suchého methansulfonamidu, 1,44 g /7,5 mmol/ Nethyl-N-dimethylaminopropylkarbodiimidu-hydrochloridu a 0,92 g /7,5 mmol/ dimethylaminopyridinu.

Výtěžek: 0,86 g /25,5 % teorie/ bezb. kiystalů

T.t.: 212 °C/rozkl./

- 19CZ 282723 B6

Příklad XXIII

Methylester kyseliny 2-[3-methoxy-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Analogicky podle postupu v příkladu XIV se titulní sloučenina připraví z 16 g /0,082 mol/ methylesteru kyseliny 3-methoxy-4-hydroxyfenyloctové, 14,5 g /0,082 mol/ 2-chlormethylchinolinu a 3,28 g /0,082 mol/ hydroxidu sodného.

Výtěžek: 20,5 g /74,1 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 69 °C

Příklad XXIV

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 3 g /8,9 mmol/ sloučeniny z příkladu XXIII a z 12 ml 1N louhu sodného.

Výtěžek: 2,4 g /83,4 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 168-170 °C/rozkl./

-20CZ 282723 B6

Příklad XXV

Ethylester kyseliny 2-[3-trifluormethylthio-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Analogicky podle postupu v příkladu XIV se titulní sloučenina připraví z 10 g /0,036 mol/ ethylesteru kyseliny 4-hydroxy-3-trifluormethylthiofenyloctové, 7,7 g /0,036 mol/ 2-chlormethylchinolinu a 2,88 g /0,072 mol/ hydroxidu sodného.

Výtěžek: 7,55 g /49,8 % teorie/ žlutého oleje

Příklad XXVI

2-[3-Trifluormethylthio-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 2,1 g /5 mmol/ sloučeniny z příkladu XXV a 0,4 g /0,01 mol/ hydroxidu sodného v dioxanu a vodě.

Výtěžek: 1,8 g /91,6 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 152 °C

Příklad XXVII

2-[3-Trifluormethylthio-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]acetyl-methansulfonamid

-21 CZ 282723 B6

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 1,2 g /3,1 mmol/ sloučeniny z příkladu XXVI, 0,38 g /4 mmol/ methansulfonamidu, 0,77 g /4 mmol/ hydrochloridu N-ethyl-N’-dimethylaminopropylkarbodiimidu a 0,49 g /4 mmol/ dimethylaminopyridinu.

Výtěžek: 1,2 g /82,4 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 183 °C/rozkl./

Příklad XXVIII

Methylester kyseliny 2-[3-nitro-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Analogicky podle postupu v příkladu XIV se titulní sloučenina připraví z 10,75 g /0,0509 mol/ sloučeniny z příkladu III, 10,9 g /0,051 mol/ 2-chlormethylchinolinu a 4,32 g /0,11 mol/ hydroxidu sodného.

Výtěžek: 3,3 g /18,4 % teorie/ žlutých krystalů

T.t.: 177 °C

Příklad XXIX

Methylester kyseliny 2-[3-amino-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

g /0,043 mol/ sloučeniny z příkladu XXVIII se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml methanolu a smísí se se 4 g /0,08 mol/ hydrazinmonohydrátu. Pod argonem se za míchání po částech přidá Raney-nikl, přičemž teplota vystoupí na 50 °C. Po skončení vývoje plynu se ještě jednu hodinu zahřívá k varu a filtruje se potom zahorka. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbylý olej se vyjme 250 ml dichlormethanu. Po dvojnásobném promytí vodou a vysušení síranem sodným se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získá se bezbarvý olej, který krystalizuje přes noc.

Výtěžek: 12,5 g /90,3 % teorie/ bezbar. krystalů

T.t.: 75 °C

-22CZ 282723 B6

Příklad XXX

Methylester kyseliny 2-[3-/l-pyrrolyl/-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

g /0,016 mmol/ sloučeniny z příkladu XXIX se rozpustí v 70 ml kyseliny octové, smísí se se 2,78 g /0,02 mol/ 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu a 2 hodiny se zahřívá k varu. Po oddestilování kyseliny octové ve vakuu, vyjmutí 200 ml dichlormethanu, vytřepání vodou, vysušení síranem sodným a odpaření ve vakuu na malý objem se zbylý hnědý olej /6 g/ oddělí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/acetát = 4/1/.

Výtěžek: 3,2 g /53,8 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 102 °C

Příklad XXXI

2-[3-/l-pyrrolyl/-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 0,8 g /2 mmol/ sloučeniny z příkladu XXX a 0,2 g /5 mmol/ hydroxidu sodného v 50 ml isopropanolu.

Výtěžek: 0,7 g /97,8 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 173 °C

Příklad XXXII

Methylester kyseliny 2-[3-vinyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

-23 CZ 282723 B6

Do baňky z hnědého skla o objemu 50 ml /propláchnuté argonem/ se naváží 200 mg /0,21 mmol/ katalyzátoru [P/fenylA^Pd a pod argonem se smísí se 2 g /5,2 mmol/ sloučeniny z příkladu XX a 1,4 ml /5,2 mmol/ Bu₃SnCH=CH₂ /d= 1,086/, které jsou obě rozpuštěny v 10 ml toluenu. V aparatuře chráněné před světlem se směs zahřívá za míchání 20 hodin k varu. Potom se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se oddělí sloupcovou chromatografíí /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/ethylacetát = 4:1/.

Výtěžek: 1,5 g /86,6 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 69 °C

Příklad XXXIII

2-[3-Vinyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 1,1 g /3,3 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXII a 5 ml /5 mmol/ IN louhu sodného.

Výtěžek: 1,0 g /95,0 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 173 °C

Příklad XXXIV

Methylester kyseliny 2-[3-ethyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

-24CZ 282723 B6

14,3 g /0,0429 mol/ sloučeniny z příkladu XXXII se rozpustí ve 150 ml methanolu a 15 ml ledové kyseliny octové, smísí se s 1,5 g Pd-C 5%, zahřeje se na 30 až 35 °C ahydrogenuje se. Reakční násada se filtruje přes silikagel, filtrát se ve vakuu zahustí a zbytek se překrystaluje z isopropanolu.

Výtěžek: 8,5 g /95,1 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 72 °C

Příklad XXXV

2-[3-Ethyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

COOH

Analogicky podle postupu v příkladu V se titulní sloučenina připraví z 1,5 g /4,48 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXIV a 10 ml /10 mmol/ 1N louhu sodného.

Výtěžek: 1,4 g /97,4 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 144 °C

Příklad XXXVI

N-[3-Ethyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]acetylmethansulfonamid

-25 CZ 282723 B6

CO- NH-SO₂-CH₃

Analogicky podle postupu v příkladu XVI se titulní sloučenina připraví z 1,7 g /5,3 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXV, 0,6 g /6 mmol/ methansulfonamidu, 1,2 g /6 mmol/ N-ethyl-N'dimethylaminopropylkarbodiimidu-hydrochloridu a 0,8 g /6 mmol/ dimethylaminopyridinu.

Výtěžek: 1,4 g /66,3 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 170 °C

Příklad XXXVII

Methylester kysel iny 2-[3 -A I lyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl] octové

Analogicky podle postupu v příkladu XXXII se titulní sloučenina připraví z 16,6 g /0,043 mol/ sloučeniny z příkladu XX, 13,6 g /0,043 mol/ Bu₃-Sn-CH₂-CH=CH₂ a 2,0 g /0,0017 mol/ [P/fenyl/₃]₄Pd.

Výtěžek: 7,6 g /50,9 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 71 °C

Příklad XXXVIII

2-[3-Allyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

-26CZ 282723 B6

COOH

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 2,0 g /5,8 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXVII a 10 ml /10 mmol/ IN louhu sodného.

Výtěžek: 1,7 g /88,0 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 130 °C

Příklad XXXIX

Methylester kyseliny 2-[3-propyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

Analogicky podle postupu v příkladu XXXIV se titulní sloučenina připraví z 7,5 g /0,0225 mol/ sloučeniny z příkladu XXXVII a 0,8 g Pd/C /5 %/ vodíkem.

Výtěžek: 6,5 g /82,8 % teorie/ nažloutlého oleje

Příklad XL

2-[3-Propyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

-27CZ 282723 B6

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 1,5 g /4,3 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXIX a 10 ml /10 mmol/ 1N louhu sodného.

Výtěžek: 1,4 g /97,2 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 135 °C

Příklad XLI

2-[3-Propyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]acetylmethansulfonamid

NH-SO₂-CH₃

Analogicky podle postupu v příkladu XVI se titulní sloučenina připraví z 1,7 g /5,1 mmol/ sloučeniny z příkladu XL, 0,6 g /6 mmol/ methansulfonamidu, 1,2 g /6 mmol/ N-ethyl-N'dimethylaminokarbodiimid-hydrochloridu a 0,8 g /6 mmol/ dimethylaminopyridinu.

Výtěžek: 1,5 g /71,4 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 155 °C /rozkl./

Příklad XLII

Methylester kyseliny 2-[3-acetyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octové

-28CZ 282723 B6

Analogicky podle postupu v příkladu XIV se titulní sloučenina připraví z 2,9 g /0,014 mol/ sloučeniny z příkladu VIII, 2,5 g /0,014 mol/ 2-chlormethylchinolinu a 0,56 g /0,014 mol/ hydroxidu sodného.

Výtěžek: 2,1 g /43,0 % teorie/ bezb. oleje

Příklad XLIII

2-[3-Acetyl-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]octová kyselina

COOH

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 1 g /2,9 mmol/ sloučeniny z příkladu XLII a 0,13 g /5,8 mmol/ hydroxidu lithného v 10 ml vody.

Výtěžek: 0,7 g /72,1 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 119 °C/rozkl./

Příklady přípravy sloučenin obecného vzorce I

-29CZ 282723 B6

Příklad 1

Methylester kyseliny 2-[3-fluor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]-2-cyklopentyloctové

0,45 g /0,015 mol/ 80% NaH se pod argonem suspenduje v DMF, přidá se 5 g /0,015 mmol/ sloučeniny z příkladu XIV v 80 ml DMF. Po skončení vývoje vodíku se ještě 1 hodinu míchá. Potom se přikape za 1 hodinu 2,4 g - 1,61 ml /0,015 mol/ cyklopentylbromidu ve 100 ml DMF a nechá se dále reagovat přes noc. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří dosucha, vyjme se dichlormethanem, vytřepe se zředěnou kyselinou solnou a roztokem NaHCO₃, suší se, zahustí se na malý objem a směs se rozdělí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/acetár=9/1 /.

Výtěžek: 3,5 g /59,3 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 75 °C

Příklad 2

Methylester kyseliny 2-[3-methoxy-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]-2-cyklooktyloctové

7,68 g /23 mmol/ sloučeniny z příkladu XXIII a 4,4 g /23 mmol/ cyklooktylbromidu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. K tomu se nechá při teplotě 0 až 10 °C a za míchání přikapat 3,36 g /30 mmol/ kaliumtercbutylátu rozpuštěného ve 30 ml DMF. Ještě dvě hodiny se míchá při teplotě místnosti a potom se smísí s 30 ml IN kyseliny solné. Nakonec se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 200 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 100 ml vody. Po vysušení dichlormethanového rozpouštědla síranem sodným se zahustí ve vakuu na malý objem a zbytek se dělí sloupcovou chromatografií /silikagel 60, pohyblivá fáze: toluen/acetát=4/l/.

Výtěžek: 5,8 g /56,4 % teorie/ žlutého oleje

Analogicky podle postupů v příkladech 1 a 2 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 1

-30CZ 282723 B6

Tabulka 1

Příkl. č.	R¹	R²	R³	T/°C/	výtěžek /% teorie/
3	F	9	ch₃	95	40,9
4	F	jO	ch₃	85	53,4
5	Cl	P	ch₃	olej	43,4
6	Cl	Ό	ch₃	olej	30,8
7	Cl		ch₃	olej	67
8	Br	P	ch₃	108-110	28,8
9	Br	Ό	ch₃		19,2
10	Br		ch₃	olej	48
11	och₃	P	ch₃	olej	23,3
12	och₃	P	ch₃	olej	43,5
13	och₃		ch₃	olej	39,6
14	O 1	Ό	ch₃	olej	82,2
15	r	P	ch₃	olej	28,9
16	<	Ό	ch₃	olej	60,8

-31 CZ 282723 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příkl. č.	R¹	R²	R³	T/°C/	výtěžek /% teorie/
17	r		ch₃	olej	30,5
18	r	Ό	ch₃	olej	61,8
19	ď 1 :1	&	ch₃	olej	50,4
20	/		ch₃	olej	75,6
21		Ό	ch₃	olej	35,0
22	/	Ό	ch₃	olej	86,7
23	Λ		ch₃	olej	81,7
24	-co-ch₃		ch₃	127	71,9
25	n₃	&	ch₃	102-104	77
26	-no₂	&	ch₃	91-93	71,4

Příklad 27

2-[3-Fluor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]-2-cyklopentyloctová kyselina

Analogicky podle postupu v příkladu XV se titulní sloučenina připraví z 2,5 g /0,00635 mol/ ío sloučeniny z příkladu 1 a z 9,35 ml 1M louhu sodného /0,00935 mol/.

Výtěžek: 1,9 g /78,8 % teorie/ bezb. krystalů

T.t.: 143-145 °C

Sloučeniny uvedené v tabulce 2 byly připraveny analogicky podle postupu v příkladu 27

-32CZ 282723 B6

Tabulka 2

Příkl. č.	R¹	R²	T/°C/	výtěžek /% teor./
28	F	9	188-190	62,1
29	F		145	90,1
30	Cl	P	195	94,4
31	Cl	Ό	175	97,7
32	Cl		158-160	95,5
33	Br	P	108-110	92,1
34	Br	Ό	165	58,9
35	Br		177	74,9
36	och₃	P	197	66,6
37	och₃	Ό	97-199	72,4
38	och₃	Ό	174	80,0
39	och₃		167	94,2
40	O	Ό	165	96,3
41	(		170	99,5

-33 CZ 282723 B6

Tabulka 2 - pokračování

Příkl. č.	R¹	R²	T/°C/	výtěžek /% teor./
42	r	Ό	133	98,6
43			153	90,3
44	<		D	136	89,9
45	(		161	95,4
46	(( 1 :1	&	133	97,2
47		&	136	92,2
48		Ό	159	94,1
49		Ό	129	97,1
50	Λ		120	85,6
51	-co-ch₃	&	210	85,7
52	n₃		76-79	65

Příklad 53

2-[3-Fluor-4-/2-chinolylmethoxy/fenyl]-2-cykloheptyl-acetylmethansulfonamid

-34CZ 282723 B6

Analogicky se podle postupu v příkladu XVI připraví titulní sloučenina z 1,7 g /0,0042 mol/ sloučeniny z příkladu 29, 0,4 g /0,042 mol/ suchého methansulfonamidu, 0,81 g /0,0042 mol/ Nethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimid-hydrochloridu a 0,51 g /0,0042 mol/ dimethylaminopyridinu.

Analogicky podle postupu v příkladu 53 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 3.

Tabulka 3

Příkl. č.	R¹	R²	R³	T/°C/	výtěžek /% teor./
54	F	Ό	-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅	105	83,3
55	Cl	&	-nh-so₂-ch₂-c₆h₅	184	66,4
56	Cl		-nh-so₂-ch₃	80	66
57	Cl		-nh-so₂-ch₂-c₆h₅	188	77
58	Br		-nh-so₂-ch₃	189	63,2
59	och₃		-nh-so₂-ch₃	130	79,7
60	och₃		-nh-so₂-ch₃	123	59,7
61	och₃		-nh-so₂-ch/ch₃/₂	103	80,8
62	O 1		-nh-so₂-ch₃	196-198	77
63	r		-nh-so₂-ch₃	157	56,4
64	<		-nh-so₂-ch₃	143	74,7

-35 CZ 282723 B6

Tabulka 3 - pokračování

Příkl. č.	R¹	R²	R³	T/°C/	výtěžek /% teor./
65		X)	-NH-SO₂-CH₃	147	70,7
66	Λ	/C	-nh-so₂-ch₃	97	79,5
67	n₃	&	-NH-SO₂-/C₆H₅/-p-J	63-67	11

V tabulce 4 uvedené sloučeniny byly připraveny analogicky podle postupu v příkladu 27

Tabulka 4

CO₂H

Příkl. č.	R¹	R²	T°C	výtěžek /% teor./
68	Λ	X)	112	92,7
69	Λ	X)	/-/-enantiomer
70		X)	/+/-enantiomer
71	Λ		123	75,1
72	HsC^^OCHj	&	115 /rozklad/
73	H3C OH		pěna	47,9

V tabulce 5 uvedené sloučeniny byly připraveny analogicky podle postupu v příkladu 53

-36CZ 282723 B6

Tabulka 5

Př. č.	R¹	R²	R³	T°C	výtěžek /% teor./
74	/	&	-NH-SO₂-CH₃	140	58,0
75	Λ		-nh-so₂-ch₃	amorf.	27
76	Λ		-NH-SO2-^-CH₃	189	89,2
77			- NH - 8θ2-θ-0Η₃	amorf.	95
78			-NH-SO₂-CH₃	amorf.	92,3

V tabulce 6 uvedené sloučeniny byly připraveny analogicky podle postupu v příkladu 2

Tabulka 6

Př. č.	R¹	R²	R³	T°C	výtěžek /% teor./
79	Λ	&	-ch₃	olej	95,2

-37CZ 282723 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 2-Substituované chinoliny obecného vzorce I /1/, ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, hydroxy, halogen, kyano, karboxy, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyl vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo aiyl se 6 až 10 atomy uhlíku, kteiý je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl až s 8 atomy uhlíku, fenyl, acetyl nebo benzoyl, nebo nasycený nebo nenasycený, popřípadě halogenem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklus saž 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík nebo dusík,

R² znamená cykloalkyl nebo -alkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku,

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SO₂-R⁸, kde

R⁸ znamená aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkoxylem vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkyl- nebo alkoxyskupinou, vždy až s 6 atomy uhlíku, popřípadě ve formě enantiomerů a jejich fyziologicky nezávadné soli.

-38CZ 282723 B6

2. 2-Substituované chinoliny podle nároku 1, vzorce I, kde

R¹ znamená fluor, chlor, brom, jod, kyano, nitro, azido, trifluormethyl nebo trifluormethoxy, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxyl nebo acyl, vždy až s 6 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou až se 4 atomy uhlíku, nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, kde

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, nebo pyrrolyl, pyridyl, furyl nebo fenyl,

R² znamená cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku,

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SO₂-R⁸, kde

R⁶ znamená vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená fenyl, který je popřípadě substituován fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou nebo přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkoxylem, vždy až s 6 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylskupinou nebo přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkoxylem, vždy až se 4 atomy uhlíku a jejich fyziologicky nezávadné soli.

3. 2-Substituované chinoliny podle nároku 1, vzorce I, kde

R¹ znamená fluor, chlor, brom, nitro, azido nebo trifluormethoxy, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxyl nebo acyl, vždy až se 4 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, kde

R⁴ aR⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 3 atomy uhlíku, nebo pyrrolyl, furyl nebo fenyl,

R² znamená cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,

-39CZ 282723 B6

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SC>2-R⁸, kde

R⁶ znamená vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku,

R⁷ znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R⁸ znamená fenyl, který je popřípadě substituován methylskupinou, fluorem, chlorem, bromem, jodem, methoxyskupinou nebo trifluormethylskupinou, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až se 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována fluorem, chlorem, bromem, methylskupinou nebo methoxyskupinou a jejich fyziologicky nezávadné soli.

4. 2-Substituované chinoliny vzorce I podle nároku 1 pro léčení nemocí.

5. 2-Substituované chinoliny vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.

6. 2-Substituované chinoliny vzorce I podle nároku 1 pro výrobu inhibitorů lipoxygenázy.

7. Způsob přípravy 2-substituovaných chinolinů obecného vzorce I /1/,

R¹ znamená halogen, kyano, nitro, azido, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylthio, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxyl nebo acyl, vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou až s 6 atomy uhlíku, nebo aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, kde

R⁴ aR⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 8 atomy uhlíku, fenyl, acetyl nebo benzoyl, nebo nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný jak je uvedeno v nároku 1, 5nebo 6-členný popheterocyklus až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík nebo dusík,

-40CZ 282723 B6

R² znamená cykloalkyl nebo -alkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku,

R³ znamená zbytek vzorce -OR⁶ nebo -NR⁷-SO₂-R⁸, kde

R⁶ znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 8 atomy uhlíku nebo fenyl,

R⁷ znamená vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až š 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkoxylem, vždy až s 8 atomy uhlíku, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován fenylskupinou, která sama může být substituována halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou nebo přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkoxylem, vždy až s 6 atomy uhlíku a jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že

A/ v případě, že R³ znamená skupinu -OR⁶

A[/ se buď sloučenina obecného vzorce Ha

CH—R²

CO₂R⁶' / Ha /, ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam,

W znamená chránící skupinu hydroxyskupiny, jako benzyl nebo terc.butyl a

R⁶ má kromě vodíku význam uvedený pro R⁶ po odštěpení chránící skupiny etheriflkací 2-halogenmethylchinolinem obecného vzorce lil / ΪΠ /, ve kterém

-41 CZ 282723 B6

A, B, D, E, G a L mají výše uvedený význam a

Y znamená halogen, zejména chlor nebo brom, v inertním rozpouštědle převede na sloučeninu obecného vzorce IVa /IVa/ ve kterém

A, B, D, E, G, L, R¹, R² a mají výše uvedený význam, která se popřípadě zmýdelní za vzniku sloučeniny vzorce I, kde

R⁶ je vodík, nebo se

A₂/ sloučenina obecného vzorce lib / lib / ve kterém

R¹ a R⁶' mají výše uvedený význam, po odštěpení chránící skupiny nejprve etherifikací 2-halogenmethylchinolinem obecného vzorce

III v inertním rozpouštědle převede na sloučeninu obecného vzorce IVb / IVb /

-42CZ 282723 B6 ve kterém

A, B, D, E, G, L, R¹ a R⁶' mají výše uvedený význam, která se potom v inertním rozpouštědle alkyluje sloučeninou obecného vzorce V

R²-Z /V/, ve kterém

R² má výše uvedený význam a

Z znamená chlor, brom nebo jod a produkt se popřípadě zmýdelní za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R⁶ je vodík, nebo

B/ v případě, že R³ znamená skupinu NR⁷-SO₂-R⁸ se sloučenina obecného vzorce Γ/c /IVc/ ve kterém

A, B, D, E, G, L, R¹ a R² mají výše uvedený význam v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti báze, amiduje sulfonamidem obecného vzorce VI

HNR⁷ - SO₂R⁸ /VI /, ve kterém mají R⁷ a R⁸ výše uvedený význam a

C/ v případě enantiomerů se odpovídající enantiomemě čisté kyseliny obecného vzorce IVc rozdělí a nechají se reagovat výše uvedenými postupy.

8. Farmaceutický prostředek pro inhibici enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny kyseliny arachidinové, vyznačující se t í m , že jako účinnou látku obsahuje alesooň jeden 2-substituovaný chinolin vzorce I podle nároku 1.

-43 CZ 282723 B6

9. 2-Substituované chinoliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro potírání nemocí.