CZ281501B6 - Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech - Google Patents

Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech Download PDF

Info

Publication number
CZ281501B6
CZ281501B6 CS922639A CS263992A CZ281501B6 CZ 281501 B6 CZ281501 B6 CZ 281501B6 CS 922639 A CS922639 A CS 922639A CS 263992 A CS263992 A CS 263992A CZ 281501 B6 CZ281501 B6 CZ 281501B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mandelic acid
acid derivatives
substituted mandelic
atom
formula
Prior art date
Application number
CS922639A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Helmut Dr. Mohrs
Michael Dr. Matzke
Romanis Fruchtmann
Armin Dr. Hatzelmann
Christian Dr. Kohldorfer
Reiner Prof. Dr. Müller-Peddinghaus
Pia Dr. Theisen-Popp
Siegfried Dr. Raddatz
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ263992A3 publication Critical patent/CZ263992A3/cs
Publication of CZ281501B6 publication Critical patent/CZ281501B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)

Abstract

Řešení se týká substituovaných derivátů kyseliny mandlové obecného,vzorce I, ve kterém mají substituenty v popise uvedený význam.. Uvedené sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídajících glykolesterů s grignardovými sloučeninami. Substituované deriváty kyseliny mandlové jsou vhodné jako účinné látky v léčivech, obzvláště u léčiv inhibujících syntesu leukotrienu.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných derivátů kyseliny mandlové, způsobu jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové a alfa-substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové mají inhibiční účinek na lipoxygenasu (viz EP 344 519 /US 4 970 215/ a EP 339 416).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované deriváty kyseliny mandlové obecného vzorce I
ve kterém značí
A, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R1 skupiny vzorce
-1CZ 281501 B6 přičemž n a m jsou stejné nebo různé a značí číslo 1, 2 nebo 3 a
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom a
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátů kyseliny mandlové je možno uvést soli látky podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou,. kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho kovové soli, výhodně soli s jednomocnými kovy a soli amonné. Výhodné jsou soli s alkalickými kovy, jako například sodné a draselné soli, a soli amonné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se vyskytují budí jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo jako ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak také rasemátových forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemátové formy, jakož i diastereomerní směsi se dají známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
A, B, D, E, G, LaM které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethoxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, kyano
-2CZ 281501 B6 skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R1 skupiny vzorce nebo přičemž n a m jsou stejné nebo různé a značí číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 a
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R2 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R3 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
A, B, D, E, G, L a M které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R1 skupiny vzorce nebo
-3CZ 281501 B6 přičemž n a m jsou stejné nebo různé a značí číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R2 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R3 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí A, B, D, E, G, L a M vodíkový atom. Dále jsou obzvláště výhodné sloučeniny, u kterých je v poloze 4 chinolylmethoxylového zbytku skupina vzorce
-CÍR1)(OR2)(CO2R3).
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se glykolester obecného vzorce II
ve kterém mají A, B, D, E, G, LaM shora uvedený význam a
R12 má shora uvedený význam pro R3 s výjimkou vodíkového atomu, redukuje pomocí Grignardova činidla nebo organokovové sloučeniny obecného vzorce III
R1 - V (III), ve kterém má
R1 shora uvedený význam a
V značí typický zbytek Grignardova činidla
-4CZ 281501 B6
W - Z, ve kterém značí
W hořčík, kadmium nebo zinek a
Z atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo lithium, sodík, hořčík, hliník, kadmium nebo zinek, v inertním rozpouštědle za odštěpení skupiny V, potom se získaná sloučenina, ve které R3 neznačí vodíkový atom, popřípadě zmýdelní, a v případě enantiomerů se odpovídající enantiomerně čisté kyseliny rozdělí a popřípadě se mohou substituenty A, B, D, E, G, L a M běžnými metodami měnit.
Způsob podle předloženého vynálezu se může například objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
COaCH,
Jako rozpouštědla pro redukci jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo také uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, nebo ropné frakce nebo dimethylformamid. Také tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a diethylether .
-5CZ 281501 B6
Redukce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -80 až 30 ’C, výhodně v rozmezí -40 až 25 °C.
Redukce se všeobecně provádí za normálního tlaku. Je však ale také možné provádět tento postup za zvýšeného nebo za sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa).
Odštěpení skupiny V se provádí pomocí metod běžných pro Grignardovy reakce vodným roztokem chloridu amonného (viz J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition, str. 836).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz. K. Nutzel, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd. 13/2a, 53 a další, /Thieme Verlag, Stuttgart/ 1973; M. S. Kharash, O. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice Halí, New York, 1974; Uhlmann XII, 370; Houben-Weyl, XIII/2a, 289 až 302; R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116, (1973); O. Grummitt, E. I. Becker, Org. Synth. Coll., Vol. IV, 771 (1963); H. Adkins, W. Zartmann, Org. Synth. Coll. Vol. II, 606 /1943/).
Všeobecně se používá 1 až 3 mol, výhodné 1,1 mol Grignardovy sloučeniny, popřípadě organokovové sloučeniny obecného vzorce III na jeden mol glykolesteru obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé (viz EP 414 078) a mohou se například vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém mají R4 a M shora uvedený význam a
R13 značí typickou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako je například benzylová nebo terč.-butylová skupina, etherifikují halogenmethylchinoliny obecného vzorce V
A G
B JL L
ór
'n^^ch2-r14 (V)
E
ve kterém mají A, B, D, E, G a L shora uvedený význam a
-6CZ 281501 B6
R14 značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, po odštěpení ochranné skupiny R13 v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
Odštěpení ochranných skupin z odpovídajících etherů se provádí pomocí o sobě známých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve shora uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku (viz kromě toho Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley/Sons, 1981, New York).
Etherifikace se může provádět v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
Jako rozpouštědla pro etherifikaci se mohou použít inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří především ethery, jako je například dioxan, tetrahydrof uran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlormethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Také je možné použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base pro etherifikaci se mohou použít anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, nebo organické aminy /trialkyKC^-Cg)aminy/, jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je například pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin.
Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.
Etherifikace se provádí všeobecně v teplotním rozmezí 0 ’C až 150 °C, výhodně v rozmezí 10 ’C až 100 ’C.
Etherifikace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za přetlaku nebo za sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa).
Všeobecné se používá 0,5 až 5, výhodně 1 až 2 mol halogenidu na jeden mol reakčního partnera. Base se všeobecně používá v množství 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé, nebo se mohou pomoci známých metod vyrobit (viz Chem. Commun. 1972, /11/, 668).
Sloučeniny obecného vzorce V jsou také známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz Chem. Ber. 120, 649/1987/).
-7CZ 281501 B6
Zmýdelnění esterů karboxylových kyselin se provádí pomocí známých metod tak, že se ester zpracuje v inertním rozpouštědle s běžnými basemi.
Jako base jsou vhodné anorganické base, které jsou pro zmýdelňování obvyklé. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro použití při zmýdelnění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Je také možné používat směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se všeobecně provádí v teplotním rozmezí 0 až 100 ’C, výhodně v rozmezí 20 až 80 °C.
Obvykle se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za podtlaku nebo za zvýšeného tlaku (například v rozmezí 0,05 až 5 MPa).
Při provádění zmýdelnění se base používá v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají ekvimolární množství reaktantů.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují překvapivě vysokou aktivitu jako inhibitory syntézy leukotrienu, obzvláště k orální aplikaci.
Substituované deriváty kyseliny mandlové podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakci v rámci látkové přeměny kyseliny arachidonové, obzvláště 5-lipoxygenasy.
Uvedené látky jsou tedy výhodné pro aplikaci při nemocech a k zamezování nemocem dýchacích cest, jako je alergie/astma, bronchitida, emphysema, zápal plic, plumonální hypertonie, zánéty/revma a edémy, trombosy a tromboembolie, ischemie (periferní, kardiální a cerebrální poruchy prokrvení), srdeční a mozkové infarkty, poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkání, dermatosách, jako je psoriasis, zánétlivých dermatosách, například ekzemech, dermatofyteninfekcích, infekcích kůže vlivem bakterií, metastázách a pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Substituované deriváty kyseliny mandlové podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat jak v humánní medicíně, tak také ve veterinární medicíně.
-8CZ 281501 B6
Farmakologická účinná data látek podle předloženého vynálezu se zjišťují následující metodou:
Jako míra inhibice 5-lipoxygenasy se zjišťuje uvolňování leukotrienu B4 (LTB4) na polymorfně zrnitých lidských leukocytech (PMN) po přídavku substance a Ca-ionophoru pomocí reversní fáze HPLC podle P. Borgeáta a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 až 2152 (1979).
K předloženému vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají. K předmětu předloženého vynálezu patří také způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I by měly být v uvedených farmaceutických přípravcích přítomny v koncentraci 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnými látkami nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodně v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek, k dosažení požadovaného účinku.
Může však být popřípadě výhodné od uváděných množství ustoupit, a sice v závislosti na typu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální snášenlivosti uvedeného medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na období a intervalu, za kterého aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-propionové
F
O
HO
CO2CH3
-9CZ 281501 B6
K roztoku 5 g (0,0158 mol) methylesteru kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylglyoxylové (výroba: Mohrs a kol., EP 414 078 A2) v 50 ml tetrahydrofuranu se pod ochrannou plynnou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti pomalu přikape při teplotě 0 *C čerstvě připravený roztok Grignardova činidla ze
4,86 g (0,0257 mol) 4-fluorbenzylbromidu, 0,625 g (0,0257 mol) hořčíkových třísek a 50 ml diethyletheru. Po zahřátí na teplotu 25 ’C se reakční smés vlije do ledové vody, okyselí se chloridem amonným a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (cyklohexan/ethylester kyseliny octové 3 : 1).
Výtěžek: 2,17 g (31,8 % teorie) teplota tání: 155 ’C (CH3OH).
Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Př. č. R1 tepl.tání výtěžek
2 CF, OCH, 89 -C 48,6 %
3 _a) 83,0 %
4 _a) 30,5 %
5 _a) 32,2 %
6 -(CHjJj —OCH, _a) 30,4 %
-10CZ 281501 B6
Tabulka 1 - pokračování
Př. č. R1 tepl.táni výtěžek
7 „a) 43,3 %
8 _a) 37,5 %
9 _a) 40,0 %
10 161 ’C 23,0 %
11 132 'C 30,7 %
12 _a) 36,5 %
a) Sloučeniny se po chromatografii nechají ihned dále reagovat.
Příklad 13
Kyselina 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-propionová
2,1 g (48,7 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se zahřívá v 50 ml methylalkoholu a 5 ml 2 N hydroxidu sodného po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční produkt zneutralisuje 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odsaje a překrystalisuje se z methylalkoholu.
Výtěžek: 1,86 g (91,6 % teorie) teplota táni: 203 C (CH3OH).
-11CZ 281501 B6
Analogicky jako v příkladu 13 se vyrobí deriváty, uvedené v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Př. č. R1 tepl.táníb) výtěžek
14 OCH, 204 °C 57,0 %
15 228 °C 78,5 %
16 168 ’C 51,0 %
17 178 ’C 67,0 %
18 ^-<QhOCH, 182 ‘C 67,7 %
19 194 ’C 61,0 %
20 147 ’C 73,7 %
21 -<ch2)5^} 141 “C 52,0 %
22 200 ’C 74,5 %
-12CZ 281501 B6 tepl.táník) výtěžek
208 ’C 68,5 %
194 ’C 88,2 %
b) krystalisováno z methylalkoholu
Příklad 25 a 26
Kyselina (+)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-(2-indanyl)-2-hydroxyoctová (25) kyselina (-)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-(2-indanyl) -2-hydroxyoctová (26)
g racemátu z příkladu 23 se preparativně rozdělí za standardních podmínek na chirální fáze.
Výtěžek činí 2 g enantiomerních sloučenin
(+) enantiomer (25): ee > 99 (HPLC)
alfaD 20 + 18,5 ’ (c = 1, MeOH)
teplota tání: 181 ’C (MeOH)
(-) enantiomer (26): ee > 99 (HPLC)
alfaD 20 - 18,8 ’ (c = 1, MeOH)
teplota tání: 181 ’C (MeOH).
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky míry inhibice
5-lipoxygenasy na uvolňování leukotrienu B4 (LTB4) na polymerfně zrnitých lidských leukocytech (PMNL) působením látek podle vynálezu.
-13CZ 281501 B6
Inhibice LTB4 lidských
PMNL IC5Q (nM)
Tabulka
Příklad č.
13 510
14 120
15 420
16 240
17 260
18 500
19 110
20 220
21 280
22 390
23 90
24 120
25 240
26 32

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Substituované deriváty kyseliny mandlové obecného vzorce I ve kterém značí
    A,
    B( D, E, G, L a M atom, atom fluoru, nou alkylovou nebo kovými atomy, které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom chloru nebo přímou nebo rozvétvealkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíR1 skupiny vzorce nebo přičemž n a m jsou stejné nebo různé a značí číslo 1, 2 nebo 3 a
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R2 značí vodíkový atom a
    R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
    -15CZ 281501 B6
  2. 2. Substituované deriváty kyseliny mandlové podle nároku 1 obecného vzorce I, přičemž v poloze 4 chinolylmethoxylového zbytku je skupina vzorce -CÍR1) (OR2) (CO2R3).
  3. 3. Substituované deriváty kyseliny mandlové podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
  4. 4. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny mandlové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty A, B, D, E, G, L, M, R1 až R11, n a m shora uvedený význam,
    a jejich solí, vyznačuj íc ného vzorce II í se tím, že se glykolester obec- A G Π 1 Dx M / _ (II), E 0. 4/ Uí CO2R12
    ve kterém mají A, B, D, E, G, L a M shora uvedený význam a
    Ί n o
    R ma shora uvedeny vyznám pro RJ s výjimkou vodíkového atomu, redukuje pomocí Grignardova činidla nebo organokovové sloučeniny obecného vzorce III
    R1 - V (III), ve kterém má
    R1 shora uvedený význam a
    V značí typický zbytek Grignardova činidla
    W - Z, ve kterém značí
    W hořčík, kadmium nebo zinek a
    Z atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo lithium, sodík, hořčík, hliník, kadmium nebo air, v inertním rozpouštědle za odštěpení skupiny V, potom se získaná sloučenina, ve které R3 neznačí vodíkový atom, popřípadě zmýdelní, a v případě enantiomerů se odpovídající enantiomerné čisté kyseliny rozdělí a popřípadě se mohou j : :i=
    -16CZ 281501 B6 tuenty A, B, D, E, G, L a M vzájemně obměnit v rozsahu definovaném v nároku 1.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, aktivní jako inhibitor syntézy leukotrienu, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituované deriváty kyseliny mandlové obecného vzorce I podle nároku 1.
  6. 6. Substituované deriváty kyseliny mandlové obecného vzorce
    I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  7. 7. Substituované deriváty kyseliny mandlové obecného vzorce
    I podle nároku 1 pro výrobu léčiv inhibujících syntézu leukotrienu.
CS922639A 1991-08-29 1992-08-26 Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech CZ281501B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128681A DE4128681A1 (de) 1991-08-29 1991-08-29 Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ263992A3 CZ263992A3 (en) 1993-08-11
CZ281501B6 true CZ281501B6 (cs) 1996-10-16

Family

ID=6439400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922639A CZ281501B6 (cs) 1991-08-29 1992-08-26 Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5292769A (cs)
EP (1) EP0529450B1 (cs)
JP (1) JPH05194402A (cs)
KR (1) KR930004270A (cs)
AT (1) ATE115949T1 (cs)
AU (1) AU643628B2 (cs)
CA (1) CA2076929A1 (cs)
CZ (1) CZ281501B6 (cs)
DE (2) DE4128681A1 (cs)
DK (1) DK0529450T3 (cs)
ES (1) ES2065737T3 (cs)
FI (1) FI101222B (cs)
GR (1) GR3015457T3 (cs)
HU (1) HU214577B (cs)
IL (1) IL102949A (cs)
MX (1) MX9204748A (cs)
MY (1) MY110206A (cs)
RU (1) RU2066315C1 (cs)
SK (1) SK263992A3 (cs)
TW (1) TW207995B (cs)
ZA (1) ZA926536B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US8719041B2 (en) * 2002-06-10 2014-05-06 Ebay Inc. Method and system for customizing a network-based transaction facility seller application
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
EP1692111A2 (en) 2003-12-12 2006-08-23 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Quinolines useful in treating cardiovascular disease
MX2007007188A (es) * 2004-12-18 2007-08-14 Bayer Healthcare Ag Derivados de tetrahidroquinolina sustituidos en 4 con cicloalquilo y su uso como medicamentos.
JP2010511632A (ja) 2006-11-30 2010-04-15 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法
EP3102209B1 (en) 2014-02-04 2021-04-07 Bioscience Pharma Partners, LLC Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
MY110206A (en) 1998-02-28
TW207995B (cs) 1993-06-21
SK279066B6 (sk) 1998-06-03
DE4128681A1 (de) 1993-03-04
ATE115949T1 (de) 1995-01-15
AU2137192A (en) 1993-03-04
DE59201013D1 (de) 1995-02-02
FI923841A0 (fi) 1992-08-27
MX9204748A (es) 1993-02-01
RU2066315C1 (ru) 1996-09-10
JPH05194402A (ja) 1993-08-03
FI923841A7 (fi) 1993-03-01
KR930004270A (ko) 1993-03-22
FI101222B1 (fi) 1998-05-15
HU9202780D0 (en) 1992-12-28
IL102949A (en) 1997-02-18
CZ263992A3 (en) 1993-08-11
AU643628B2 (en) 1993-11-18
DK0529450T3 (da) 1995-05-15
ZA926536B (en) 1993-03-05
EP0529450A1 (de) 1993-03-03
IL102949A0 (en) 1993-01-31
FI101222B (fi) 1998-05-15
CA2076929A1 (en) 1993-03-01
ES2065737T3 (es) 1995-02-16
EP0529450B1 (de) 1994-12-21
US5292769A (en) 1994-03-08
HU214577B (hu) 1998-04-28
SK263992A3 (en) 1998-06-03
HUT67137A (en) 1995-02-28
GR3015457T3 (en) 1995-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6215890B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
US5348962A (en) Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility
US4794188A (en) Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
JPH01313466A (ja) α‐置換４‐（キノリン‐２‐イル‐メトキシ）フエニル酢酸及びエステル
JPH0592957A (ja) ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用
CZ281501B6 (cs) Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
US5126354A (en) Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
US5597833A (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
CZ282341B6 (cs) Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové
CZ355992A3 (en) Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid
AU5430400A (en) Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
JPH08245590A (ja) スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤
CZ20021786A3 (cs) Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
CZ355892A3 (cs) Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové