MX2007007188A - Derivados de tetrahidroquinolina sustituidos en 4 con cicloalquilo y su uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a un nuevo derivado de tetrahidroquinolina, a un procedimiento para su preparacion, a su uso solo o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, asi como a su uso para la preparacion de farmacos, especialmente como inhibidor de la proteina de transferencia de ester de colesterol (CETP) para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares, especialmente de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias y arteriosclerosis.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROQUINOLINA SUSTITUIDOS EN 4 CON CICLOALQUILO Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a un nuevo derivado de tetrahidroquinolina, a un procedimiento para su preparación, a su uso solo o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos, especialmente como inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, especialmente de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias y arteriosclerosis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiacas coronarias producidas por arteriosclerosis pertenecen a las causas principales de muerte en la sociedad moderna. En una pluralidad de estudios, ha podido mostrarse que bajos nivel-as plasmáticos de LAD-colesterol representan un factor de riesgo importante para el desarrollo de arteriosclerosis [Barter y Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)]. Las LAD (lipoproteína de alta densidad) representan junto con las LBD (lipoproteína de baja densidad) y las LMBD (lipoproteína de muy baja densidad) una clase de lipoproteínas cuya función más importante es el transporte de REF.: 183201 lípidos como, por ejemplo, colesterol, esteres de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos o fosfolípidos en la sangre. Altos niveles de LBD-colesterol (>160 mg/dl) , así como bajos niveles de LAD-colesterol (<40 mg/dl) , -contribuyen esencialmente al desarrollo de arteriosclerosis ["ATP III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel"]. Además de enfermedades cardiacas coronarias, se potencia también la génesis de enfermedades vasculares periféricas, así como apoplejía, mediante relaciones LAD/LBD desfavorables. Los nuevos procedimientos para el aumento del nivel plasmático de LAD-colesterol representan por consiguiente un enriquecimiento terapéuticamente significativo en la prevención y el tratamiento de arteriosclerosis y las enfermedades ligadas a ella. La proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) media el intercambio de esteres de colesterol y triglicéridos entre las distintas lipoproteínas en la sangre [Tall, J. Lipid. Res., 34, 1255-1274 (1993)]. Es especialmente importante a este respecto la transferencia de esteres de colesterol desde LAD a LBD, que conduce a una reducción del nivel plasmático de LAD-coLesterol . La inhibición de CETP debería causar por consiguiente un aumento del nivel plasmático del LAD-colesterol y una reducción del nivel plasmático del LBD-colesterol, y por tanto conducir a una influencia terapéuticamente útil en el perfil lipídico en el plasma [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-159 (1993); Sitori, Pharmac . Ther . 67, 443-447 (1995); Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)]. Las tetrahidroquinolinas con actividad farmacológica son conocidas por los documentos EP-A-818448, WO 99/14215, WO 99/15504, así como WO 03/028727. Los tetrahidronaftálenos sustituidos con actividad farmacológica son conocidos por el documento WO 99/14174. Es cometido de la presente invención la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades, especialmente enfermedades cardiovasculares, que presenten un perfil terapéutico mejorado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula estructural (I) en la que R representa ciclopentilo o isopentilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Es objeto de la presente invención especialmente el compuesto con el nombre sistemático ( 5S) -4-ciclohexil-2-ciclopentil-3-{ ( S) -fluoro- [4- (trifluorometil) feniljmetil}- 7 , 7-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol y la fórmula estructural (la) así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Es objeto de la presente invención especialmente también el compuesto con el nombre sistemático ( 5S) -4-ciclopentil-3-{ ( S) -fluoro- [4- (trifluorometil) fenil]metil}-2-isopropil-7, 7-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol y la fórmula estructural (Ib) así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de fórmula (I) , (la) y (Ib) se designan a continuación en singular como "compuesto según la invención", pero la descripción se refiere a ambos compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto según la invención puede presentarse también en otras formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La presente invención comprende todos los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo conocido. Se prefiere la configuración S en C-5 y en C-3' reproducida en la fórmula (I). Como sales, se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas del compuesto según la invención. Están comprendidas también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación del compuesto según la invención. Las sales fisiológicamente inocuas del compuesto según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas del compuesto según la invención comprenden también sales de bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina , arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina . Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas del compuesto según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvato en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos se prefieren en el marco de la presente invención los hidratos. Además, la presente invención comprende también profármacos del compuesto según la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que durante su tiempo de residencia en el cuerpo reaccionan hasta el compuesto según la invención (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente) . Alquilo C?-C representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos y preferiblemente se citan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Es otro objeto de la invención un procedimiento para la preparación del compuesto según la invención de fórmula (la) , caracterizado porque se transforma el compuesto de fórmula (Ha) en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (Illa) éste se hace entonces reaccionar [A] mediante introducción de un grupo protector de hidroxi hasta un compuesto de fórmula (IVa) en la que PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR1RR3, en la que R1 y R2 y R3 son iguales o distintos y significan -<- alquilo C?-C , y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (Va) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, o en una sucesión invertida de la secuencia de reacción 5 [B] se reduce diastereoselectivamente en primer lugar hasta el compuesto de fórmula (Vía) y se transforma éste entonces mediante introducción regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (V) , a continuación se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Va) con ayuda de un agente fluorante hasta un compuesto de fórmula (Vlla) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y después se escinde de nuevo el grupo protector de hidroxi PG según procedimientos habituales, obteniéndose el compuesto de fórmula (la) , y se hace reaccionar el compuesto de fórmula (la) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. El compuesto de fórmula (lia) puede prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (VIII), (IX) y (Xa) entre sí en una reacción de tres componentes en presencia de un ácido protónico o de Lewis hasta el compuesto de fórmula (Xla) y se oxida después éste hasta el compuesto de fórmula (lia) .

Es otro objeto de la invención un procedimiento para la preparación del compuesto según la invención de fórmula (Ib) , caracterizado porque se transforma el compuesto de fórmula <IIb> en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (Illb) se hace reaccionar éste [A] mediante introducción de un grupo protector de hidroxi hasta un compuesto de fórmula (IVb) en la que PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR1R2R3, en la que R1, R2 y R3 son iguales o distintos y significan alquilo C?-C4, y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (vb) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, o en una sucesión invertida de la secuencia de reacción [B] se reduce diastereoselectivamente en primer lugar hasta el compuesto de fórmula (VIb) y después se transforma éste mediante introducción regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (Vb) , a continuación se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vb) con ayuda de un agente fluorante hasta un compuesto de fórmula (Vllb) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y después se escinde de nuevo el grupo protector de hidroxi PG según procedimientos habituales, obteniéndose el compuesto de fórmula (Ib), y se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Ib) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ü) bases o ácidos hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales . El compuesto de fórmula (Ilb) puede prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (VIII) , (IX) y (Xb) (vin) (IX) (X) entre sí en una reacción de tres componentes en presencia de un ácido protónico o de Lewis hasta el compuesto de fórmula (Xlb) . y se oxida éste después hasta el compuesto de fórmula (Ilb) . Los compuestos de fórmulas (VIII), (IX) y (Xa) y (Xb) son comercialmente obtenibles, conocidos en la bibliografía o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía (véanse también los documentos WO 99/14215 y WO 03/028727) . Como disolventes inertes para las etapas individuales de procedimiento son adecuados, por ejemplo, éteres como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno. Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Las reducciones en las etapas de procedimiento (II)-» (III), (IV)-»(V) y (III)-» (VI) se llevan a cabo en general con agentes de reducción que son adecuados para la reducción de cetonas hasta compuestos hidroxi. Pertenecen a ellos, especialmente, hidruros de aluminio o borohidruros complejos como, por ejemplo borohidruro de litio, sodio, potasio, cinc, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) , dihidruro de sodio y bis- (2-metoxietoxi) aluminio, trialquilborohidruro de litio o hidruro de litio y trialcoxialuminio, o complejos de borano como, por ejemplo, complejos borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfuro o borano-N, N-dietilanilina . La reducción asimétrica en la etapa de procedimiento (II)-» (III) se realiza en presencia de cantidades catalíticas (0,01 a 0,3 equivalentes molares) de ( IR, 2S) -l-aminoindan-2-ol enantiomérico puro como inductor quiral. Como agente de reducción se usa a este respecto, preferiblemente, complejo de borano-N, N-dietilanilina . La reacción se lleva a cabo en general en uno de los éteres anteriormente citados o en tolueno, preferiblemente en tetrahidrofurano, en un intervalo de temperatura de -80aC a +50aC, preferiblemente de 0aC a +308C. En las reducciones (IV)-»(V) y (III)-» (VI), se usa preferiblemente como agente de reducción hidruro de litio y aluminio o DIBAH. Las reacciones se llevan a cabo en general en uno de los éteres anteriormente citados o en tolueno, preferiblemente en tetrahidrofurano o tolueno, en un intervalo de temperatura de -80aC a +50aC, preferiblemente de 0SC a +30aC en el caso de hidruro de litio y aluminio y de -80aC a +30aC en el caso de DIBAH. Como grupo protector de hidroxi en las etapas de procedimiento (III)-» (IV) o (VI)-»(V), se prefiere un grupo sililo como, por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Se prefiere especialmente terc-butildimetilsililo . La introducción del grupo sililo se realiza en uno de los hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres anteriormente citados o en dimetilformamida como disolvente en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina , piridina, 2,6-lutidina o 4-N, N-dimetilaminopiridina (DMAP). En la etapa de procedimiento (III)-» (IV), se usa preferiblemente trifluorometanosulfonato de tere-butildimetilsililo como reactivo de sililación en combinación con 2,6-lutidina como base. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en diclorometano o tolueno en un intervalo de temperatura de -40 aC a +402C, preferiblemente de -20aC a +30aC. En la etapa de procedimiento (VI)-»(V), se usa preferiblemente cloruro de terc-butildimetilsililo como reactivo de sililación en combinación con trietilamina y DMAP como bases. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en dimetilformamida en un intervalo de temperatura de 0aC a +1002C, preferiblemente de +20SC a +80aC. La fluoración en la etapa de procedimiento (VI)-» (VII) se lleva a cabo en general en uno de los hidrocarburos o hidrocarburos halogenados anteriormente citados o en acetonitrilo, preferiblemente en tolueno o diclorometano, con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de morfolinoazufre como reactivo de fluoración. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -80 aC a +40aC, preferiblemente de -60aC a +20aC. La escisión de un grupo protector sililo en la etapa de procedimiento (VII)-» (I) se lleva a cabo en general con ayuda de ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, o con ayuda de fluoruros como, por ejemplo, ácido fluorhídrico o fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) . Co o disolventes inertes son adecuados los éteres anteriormente citados, alcoholes como metanol o etanol o mezclas de los disolventes citados. Se prefiere la escisión con TBAF en tetrahidrofurano como disolvente. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -20aC a +60aC, preferiblemente de 0aC a +30aC. La reacción de condensación (VTII) + (IX) + (X)-»(XI) se lleva a cabo en general en uno de los éteres anteriormente citados, en alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, en acetonitrilo o en mezclas de los disolventes citados. Se prefiere usar diisoprspiléter. Co o ácidos protónicos son adecuados para esta etapa de procedimiento en general ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico o ácido paratoluenosulfónico, o ácidos inorgánicos co o, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Son igualmente adecuados ácidos de Le is cerno, por ejemplo, cloruro de aluminio o cloruro de cinc . Se prefiere ácido trifluoroacético. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0aC a +1202C, preferiblemente de +20aC a +80aC. La oxidación (deshidrogenación) en la etapa de procedimiento (XI) -» (II) se lleva a cabo en general en uno de los hidrocarburos halogenados citados anteriormente o eventualmente en alcoholes como metanol o etanol, en acetonitrilo o en agua. Como agentes de oxidación son adecuados, por ejepplo, ácido nítrico, nitrato de cerio (IV) y amonio, 2 , 3 -dicloro- 5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) , clorocromato de piridinio (PCC) , tetróxido de osmio, dióxido de manganeso o una deshidrogenación catalítica mediante dióxido de platino o paladio sobre carbón activo. Se prefiere una oxidación con DDQ en diclorometano como disolvente. La oxidación se realiza en general en un intervalo de temperatura de -50SC a +100aC, preferiblemente de 0SC a +40aC. Las etapas individuales de procedimiento pueden llevarse a cabo a presión normal , elevada o reducida (por ej emplo , de 50 a 500 kPa ) . En general , se trabaja a presión normal . La preparación del compuesto según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reacción de síntesis : Esquema de reacción Esquema de reacción [Abreviaturas: tBu= terc-butilo; DAST= trifluoruro de dimetilaminoazufre; DDQ= 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l, 4- benzoquinona; Et= etilo; Me= metilo; Ph= fenilo; TBAF= fluoruro de tetrabutilamonio; TBDMSOTf= trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo; TFA= ácido trifluoroacético] . El compuesto según la invención muestra un espectro de actividad farmacológica valioso imprevisto. Es adecuado por tanto para uso como principio activo de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales . El compuesto según la invención abre una alternativa de tratamiento adicional y representa un enriquecimiento de la farmacia. En comparación con los preparados conocidos y utilizados hasta ahora, el compuesto según la invención muestra un espectro de actividad mejorado. Se caracteriza preferiblemente por una gran especificidad, una buena tolerabilidad y pocos efectos secundarios, así como una baja toxicidad, especialmente en el campo cardiocirculatorio y en el campo hepático. Es una ventaja del presente compuesto su alta actividad en plasma humano. Es una ventaja adicional del compuesto según la invención un potencial de interacción reducido con enzimas metabólicas, especialmente con enzimas del citocromo p450 y en especial medida con la enzima 3A4 del citocromo P450. El compuesto según la invención muestra además un comportamiento de depósito reducido en tejido graso. El compuesto según la invención de fórmula (I) posee propiedades farmacológicas valiosas y puede usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades. Especialmente, el compuesto según la invención es un inhibidor de alta eficacia de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) y estimula el transporte inverso de colesterol . Causa un aumento del nivel de LAD-colesterol en la sangre. El compuesto según la invención es especialmente utilizable para el tratamiento y para la prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiacas coronarias, por ejemplo, de infarto de miocardio. El compuesto según la invención puede usarse además para el tratamiento y la prevención de arteriosclerosis, reestenosis, apoplejías, así como la enfermedad de Alzheimer. Además, el compuesto según la invención puede utilizarse también para el tratamiento y la prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, adiposidad (Adipositas) , obesidad (Obesitas) , pancreatitis, diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente, secuelas de diabetes como, por ejemplo, retinopatía, nefropatía y neuropatía, hiperlipidemias combinadas, así como síndrome metabólico. El efecto farmacológico del compuesto según la invención puede determinarse mediante el ensayo de inhibición de CETP citado a continuación. Es objeto adicional de la presente invención el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente citadas. Es objeto adicional de la presente invención el uso del compuesto según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente citadas . Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente citadas, usando una cantidad eficaz del compuesto según la invención. Son objeto adicional de la presente invención fármacos que contienen el compuesto según la invención, así como uno o varios principios activos adicionales, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades. Como principios activos de combinación se citan, por ejemplo y preferiblemente: • antidiabéticos, • sustancias de actividad antitrombótica, • sustancias reductoras de la presión sanguínea, • sustancias alteradoras del metabolismo lipídico, • sustancias de actividad antiinflamatoria, • sustancias estabilizantes de la placa arteriosclerótica. El compuesto según la invención de fórmula (I) puede combinarse preferiblemente con uno o varios • antidiabéticos que se citan en la "Roten Liste 2002/11", capítulo 12, • agentes de actividad antitrombótica, por ejemplo y preferiblemente del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos o de anticoagulantes, • principios activos reductores de la presión sanguínea, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, betabloqueantes, inhibidores de fosfodiesterasa, estimulantes de la guanilatociclasa soluble, potenciadores de AMPc, así como diuréticos y/o • principios activos alteradores del metabolismo lipídico, por ejemplo y preferiblemente del grupo de agonistas de receptor de tiroides, inhibidores de la síntesis de colesterol como inhibidores de la HMG-CoA- reductasa, inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa o inhibidores de oxidoescualenociclasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR, fibratos, inhibidores de lipasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína (a) . Por antidiabéticos se entienden, por ejemplo y preferiblemente, insulina y derivados de insulina, así como principios activos hipoglucémicos eficaces por vía oral. La insulina y los derivados de insulina comprenden a este respecto tanto insulina de origen animal, humano o biotecnológico como mezclas de las mismas. Los principios activos hipoglucémicos eficaces por vía oral comprenden, por ejemplo y preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, derivados de meglitinida, oxadiazolidinonas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que toman parte en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, así como abridores del canal de potasio como, por ejemplo, aquellos que se dan a conocer en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con insulina. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con una sulfonilurea como, por ejemplo y preferiblemente, toibutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida o gliclazida . En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con una biguanida como, por ejemplo y preferiblemente, metformina. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un derivado de meglitinida como, por ejemplo y preferiblemente, repaglinida o nateglinida. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista de PPARgamma, por ejemplo de la clase de tiazolidindionas, como, por ejemplo y preferiblemente, pioglitazona o rosiglitazona. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista mixto de PPARalfa/gamma como, por ejemplo y preferiblemente, GI-262570 ( farglitazar) , GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) o AZ-242. Por agentes de actividad antitrombótica se entiende preferiblemente compuestos del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos como, por ejemplo y preferiblemente, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol, o de anticoagulantes. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de trombina como, por ejemplo y preferiblemente, ximelagatrán, melagatrán, bivalirudina o clexano. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa como, por ejemplo y preferiblemente, tirofibán o abciximab. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor del factor Xa como, por ejemplo y preferiblemente, DX 9065a, DPC 906, ITV 803 o BAY 59-7939. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (BPM) . En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antagonista de vitamina K como, por ejemplo y preferiblemente, cumarina. Por agentes reductores de la presión sanguínea se entiende, por ejemplo y preferiblemente, compuestos del grupo de antagonistas del calcio como, por ejemplo y preferiblemente, los compuestos nifedipino, amlodipino, nitrendipino, nisoldipino, verapamilo o diltiazem, de antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, betabloqueantes, así como de diuréticos. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antagonista del receptor alfa-1. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con reserpina, minoxidil, diazóxido, dihidralazina, hidralazina, así como sustancias liberadoras de óxido nítrico como, por ejemplo y preferiblemente, nitrato de glicerina o nitroprusiato de sodio. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antagonista de angiotensina AII como, por ejemplo y preferiblemente, losartán, valsartán, candesartán, telmisartán, embusartán, irbesartán, olmesartán, tasosartán o saprisartán. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de ACE como, por ejemplo y preferiblemente, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandolapril. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un betabloqueante como, por ejemplo y preferiblemente, propanolol o atenolol . En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un diurético como, por ejemplo y preferiblemente, furosemida.

Por agentes alteradores del metabolismo lipídico se entienden, por ejemplo y preferiblemente, compuestos del grupo de agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como inhibidores de HMG-CoA reductasa o inhibidores de la síntesis de escualeno, de inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR, fibratos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, así como de antagonistas de lipoproteína (a) . En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista de receptor tiroideo como, por ejemplo y preferiblemente, D-tiroxina, 3 , 5, 3 ' -triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitiroma (CGS 26214) . En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualenosintasa como, por ejemplo y preferiblemente, BMS-188494 o TAK 475. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de ACAT como, por ejemplo y preferiblemente, avasimiba, eflucimiba o CS-505. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como, por ejemplo y preferiblemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares como, por ejemplo y preferiblemente, barixibat, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 o HM 1453. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo y preferiblemente, implitapida, BMS-201038 o R-103757. En una forma de realización preferida de la invención se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista de PPARalfa como, por ejemplo, los fibratos fenofibrato, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato o gemfibrozilo o, por ejemplo y preferiblemente, -GW 9578, GW 7647, LY-518674 o NS-220. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista de PPARdelta como, por ejemplo y preferiblemente, GW 501516. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista mixto de PPARalfa/gamma como, por ejemplo y preferible ente, GI-262570 (farglitazar) , GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) o AZ-242. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un agonista mixto de PPARalfa/gamma/delta como, por ejemplo y preferiblemente, MCC-555. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de lipasa del grupo de inhibidores de lipasa endotelial, inhibidores de lipasa pancreática, inhibidores de lipasa gástrica, inhibidores de lipasa sensible a hormonas o inhibidores de lipasa hepática. En una forma de realización especialmente preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de lipasa pancreática, preferiblemente de la clase de las lipstatinas como, por ejemplo, oriistat. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares como, por ejemplo y preferiblemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) como, por ejemplo y preferiblemente, gemcabeno de calcio (CI-1027) o ácido nicotínico. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antagonista del receptor de niacina como, por ejemplo y preferiblemente, niaspano, acipimox o niceritrol. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un antioxidante como, por ejemplo y preferiblemente, probucol, AGÍ 1067 o Bo 653. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inductor del receptor de LBD como, por ejemplo, lifibrol. En una forma de realización preferida de la invención, se administra el compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de HMG-CoA- reductasa de la clase de las estatinas como, por ejemplo y preferiblemente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina. son un objeto adicional de la presente invención combinaciones del compuesto de fórmula (I) con sustancias que causan una reducción de la expresión génica de HMG-CoA-reductasa. Dichas sustancias pueden ser, por ejemplo, inhibidores de la transcripción de HMG-CoA-reductasa o de la traducción de HMG-CoA-reductasa. Puede producirse una inhibición de la expresión génica de HMG-CoA-reductasa, por ejemplo, mediante la inhibición de la proteasa SIP (sitio 1) o mediante la reducción del nivel de SREBP (proteína de unión a receptor de esterol) . Son un objeto adicional de la presente invención combinaciones del compuesto de fórmula (I) con sustancias que actúan de forma antiinflamatoria y/o estabilizando la placa arteriosclerótica. Dichas sustancias pueden representar, por ejemplo, principios activos de la clase de los AINE, antagonistas de PAF-AH o antagonistas de receptor de quimiocina como, por ejemplo, antagonistas de receptor de IL-8 o antagonistas de MCP-1. Las combinaciones de principios activos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades. Las combinaciones de principios activos según la invención son utilizables para el tratamiento y para la prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiacas coronarias, por ejemplo, de infarto de miocardio. Pueden usarse además para el tratamiento y la prevención de arteriosclerosis, reestenosis, apoplejías, así como la enfermedad de Alzheimer. Además, las combinaciones de principios activos citadas pueden utilizarse también para el tratamiento y la prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, adiposidad (Adipositas) , obesidad (Obesitas) , pancreatitis, diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente, secuelas de diabetes como, por ejemplo, retinopatía, nefropatía y neuropatía, hiperlipidemias combinadas así como síndrome metabólico. Además, las combinaciones de principios activos según la invención son adecuadas para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca, angina de pecho, isquemias, así como enfermedades inflamatorias . Son objeto adicional de la presente invención fármacos que contienen el compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los fines anteriormente citados. El compuesto según la invención puede actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin, puede administrarse de modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular . Para estos modos de administración, el compuesto según la invención puede administrarse en formas dé administración adecuadas . Para la administración oral, son adecuadas formas de administración que funcionan en el estado de la técnica, que liberan de forma rápida y/o modificada el compuesto según la invención, que contienen el compuesto según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos gastrorresistentes o retardantes de la disolución o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención) , comprimidos o películas/obleas de degradación rápida en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda) , grageas, granulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones . La administración parenteral puede realizarse evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal) . Para la administración parenteral, son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para los demás modos de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas de inhalación (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores) , gotas, soluciones o pulverizadores nasales, comprimidos de administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar) , suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches) , leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o prótesis endovasculares . Se prefiere la administración oral o parenteral, especialmente la administración oral. El compuesto según la invención puede transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede realizarse de modo en sí conocido mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Se cuentan entre estos coadyuvantes, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol) , disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos) , emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, poli (oleato de sorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina) , estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor. En general, se ha mostrado ventajoso en administración parenteral administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En la administración oral, la dosificación asciende a aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente a aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg, y de forma muy especialmente preferida a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades citadas y, por supuesto, dependiendo del peso corporal, modo de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparación y momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado anteriormente. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. La invención no está limitada a los ejemplos. Los datos de porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos, a menos que se indique otra cosa, son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen. A. Ejemplos Abreviaturas y acrónimos CE éster de colesterol CETP proteína de transferencia de éster de colesterol DAST trifluoruro de dimetilaminoazufre DCI ionización química directa (en EM) DDQ 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona e.d. exceso diastereomérico DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido d.t. del teórico (en rendimiento) EDTA ácido etilendiamino-N, N, NJ N' -tetraacético e.e exceso enantiomérico eq equivalente (s) ESI ionización por electropulverización (en EM) h hora(s) LAD lipoproteína de alta densidad HPLC cromatografía líquida de alta presión/de alto rendimiento LC/EM cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas LBD lipoproteína de baja densidad min minutos (s) EM espectroscopia de masas RMN espectroscopia de resonancia nuclear TR tiempo de retención (en HPLC) SPA ensayo centelleo por proximidad TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBDMSOTf trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Procedimientos HPLC y/o LC/EM Procedimiento 1 : Columna: Chiralpak IA, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/l-propanol 97:3; flujo: 1,0 ml/min; detección UV: 254 nm. Procedimiento 2 : Instrumento HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HC104/1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B-»0,5 min 2% de B-»4,5 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30aC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 3 (LC/EM) : tipo de aparato de EM: Micromaß ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A-»2,5 min 30% de A-»3,0 min 5% de A-»4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min-»2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50aC; detección UV: 210 nm.

Compuestos de partida e intermedios (a) Ejemplo ÍA 2-Ciclopentil-4-ciclohexil-7, 7-dimetil-3- (4-trifluorometilbenzoil) -4,6,7, 8-tetrahidro-lH-quinolin-5-ona Se disponen 15,0 g (53 mmol, 1,2 eq) de 3-amino-3-ciclopentil-1- (4-trifluorometilfenil) propenona (síntesis según el documento WO 03/028727, ejemplo 4) en 500 ml de diisopropiléter y se mezclan con 6,80 ml (88 mmol, 2,0 eq) de ácido trifluoroacético y 6,19 g (44 mmol, 1 eq) de 5,5-dimetilciclohexano-1, 3-diona. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añaden 7,1 ml (66 mmol, 1,5 eq) de ciclohexanocarbaldehído. Se calienta a reflujo la mezcla a continuación durante 15 h en condensador de agua. Después de enfriar, se agita durante 30 min en baño de hielo. Se separa por filtración con succión el precipitado obtenido y se lava con diisopropiléter frío. Rendimiento: 3,13 g (14% d.t.). ^-RMN (CDC13, 300 MHz): d= 0,77-2,05 ( , 20H) , 1,17 (s, 6H) , 2,21 (m, 2H) , 2,40 (2d, 2H) , 3,48 (sept., ÍH) , 3,79 (d, ÍH) , 5,85 (s, ÍH) , 7,66 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 500 [M+H]+. Ejemplo 2A 2-Ciclopentil-4-ciclohexil-7, 7-dimetil-3- (4-trifluorometilbenzoil) -7 , 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona Se disuelven 3,13 g (6,3 mmmol) del compuesto del ejemplo ÍA en 64 ml de diclorometano y se mezclan a 0aC en porciones con 1,42 g (6,3 mmol) de 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-1, 4-benzoquinona (DDQ). Se calienta a temperatura ambiente con agitación durante 3 h. Se concentra la mezcla en rotavapor y se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo 5:1). Rendimiento: 3,07 g (98,6% d.t.). ^-RMN (CDC13, 400 MHz): d= 1,01-1,22 (m, 2H) , 1,10 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,35-2,00 (m, 16H) , 2,50-2,69 (m, 3H) , 3,07 (s, 2H) , 3,35 (m, ÍH) , 7,75 (d, 2H) , 7,94 (m, 2H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 498 [M+H]+.

Ejemplo 3A [ (5S) -2-Ciclopentil-4-ciclohexil-5-hidroxi-7 , 7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il] - (4-trifluorometi1feni1 ) metanona Se disponen 178 mg (1,2 mmol, 0,08 eq) de (li?,2S)-l-aminoindan-2-ol en 400 ml de THF y se mezclan a temperatura ambiente con 9,73 g (60 mmol, 4 eq) de complejo de borano-N,N-dietilanilina. Después de terminado el desprendimiento de gas, se enfría a 0aC y se añaden 7,42 g (14,9 mmol, 1 eq) del compuesto del ejemplo 2A, disuelto en 400 ml de THF. Se deja alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante 16 h. Después de realizada la reacción, se mezcla la mezcla de reacción con 20 ml de metanol, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, fase móvil: gradiente de isohexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 6,97 g (93,5% d.t.). Se determina el exceso enantiomérico mediante el procedimiento 1 en 97,6% de e.e. ^-RM? (CDC13, 400 MHz): d= 0,90-2,10 (m, 27H) , 2,55 ( , ÍH) , 2,70 (m, ÍH) , 2,80-3,40 (m, 2H) , 5,18 (s a, ÍH) , 6,8 (m, 2H) , 7,40-8,40 (m a, 4H) ppm. EM (DCI/NH3) : m/z= 500 [M+H] + . Ejemplo 4A ( (55) -5- { [terc-Butil (dimetil) silil] oxi} -4-ciclohexil-2-ciclopentil] -7 , 7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) - [4- (trifluorometil) fenil] metanona Se disponen 6,0 g (12,0 mmol) del compuesto del ejemplo 3A en atmósfera de argón en 45 ml de tolueno seco. A continuación, se añaden 5,15 g (48,0 mmol, 4 eq) de 2,6-lutidina a temperatura ambiente y se enfría la mezcla a -16aC Se añaden gota a gota a esta solución 6,35 g (24,0 mmol, 2 eq) de éster terc-butildimetilsilílico del ácido trifluorometanosulfónico en 15 ml de tolueno. Después de 15 min, se calienta a 0aC y se agita la mezcla de reacción durante 80 min a esta temperatura. Para el procesamiento, se añade ácido clorhídrico 0,1 N (186 ml) , y después de calentar a temperatura ambiente se extrae con acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa otras tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con una solución saturada de sal común y se vuelven a extraer estas fases acuosas con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, fase móvil: gradiente de isohexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 5,96 g (80,8% d.t.). ^-RMN (CDC13, 300 MHz): d= 0,13 (s, 3H) , 0,19 (s, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,99-2,08 (m, 26H) , 2,43-2,69 (m, 2H) , 2,92-3,29 (m, 2H) , 5,24 (s a, ÍH) , 6,8 (m, 2H) , 7,48-8,03 (m a, 4H) ppm. EM (DCI/NH3) : m/z= 614 [M+H] + . Ejemplo 5A ( S) - ( (5S)5-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi} -4-ciclohexil-2-ciclopentoil-7 , 7-dimeti1-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) - [4-( rifluorometil) fenil] metanol Se añaden gota a gota a 0SC 10,25 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio (10,25 ml, 1,1 eq) en THF a una solución de 5,72 g (9,3 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 116 ml de THF seco. Se calienta a temperatura ambiente con agitación durante 6 h. Para el procesamiento, se añaden cuidadosamente 120 ml de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio. Después de atenuarse el desprendimiento de gas, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con una mezcla 1:1 de solución de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de sal común y se vuelve a extraer esta fase acuosa de nuevo con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica por cromatografía el residuo y se separan así los diastereómeros del producto (columna: Chiralpak AD, 500 mm x 40 mm, 20 µm; eluyente: isohexano/isopropanol 97,5:2,5; flujo: 50 ml/min) . Rendimiento: 2,5 g (43,6% d.t.). Pureza diastereomérica: 96,9% de e.d., TR= 4,15 min (procedimiento 1) . ^-RMN (CDC13, 400 MHz): d= 0,18 (s a, 6H) , 0,90 (s, 9H) , 1,03-2,09 (m, 26H) , 2,10-2,33 (m a, ÍH) , 2,37-3,06 ( , 3H) , 3,33 (m, ÍH) , 5,24 y 5,47 (2 s a, ÍH) , 6,49 y 6,64 (2 s a, ÍH) , 7,31-7,64 (m, 4H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 616 [M+H]+.

Diastereomero sin (R) - ( (5S)-5-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi }-4-ciclohexil-2-ciclopentil-7, 7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) - [4- (trifluorometil) fenil]metanol Rendimiento: 3,56 g (61,2% d.t.). Pureza diastereomérica: 98,6% de e.d., TR= 2,77 min (procedimiento 1) . Ejemplo 6A (5S) -5-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi} -4-ciclohexil-2-ciclopentil-3-{ ( S) -fluor- [4- (trifluorometil) fenil]metil} -7 , 7-dimetil-5 ,6,7, 8-tetrahidroquinolina Se añaden gota a gota a -55aC en atmósfera de argón 3,21 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre (24,3 mmol, 1,5 eq.) a una solución de 9,96 g (16,2 mmol) del compuesto del ejemplo 5A en 300 ml de tolueno seco. Se agita durante 1 h a esta temperatura y a continuación se sigue agitando otras 2 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se añaden cuidadosamente 120 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae en total tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante filtración por gel de sílice (fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 9,93 g (99,3% d.t.). hl-RM (CDC13, 400 MHz): d= 0,20 (s a, 6H) , 0,91 (s, 9H) , 1,03-2,14 (m, 26H) , 2,42-3,04 (m, 3H) , 3,35 (m, ÍH) , 5,26 y 5,52 (2 s a, ÍH) , 7,10-7,50 (m, 3H) , 7,62 (d, 2H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 618 [M+H]+. Ejemplos de realización; (a) Ejemplo 1 (5S) -4-Ciclohexil-2-ciclopentil-3-{ ( S) -fluoro- [4-( trifluorometil) fenil] metil} -7, 7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Se añaden gota a gota a 0aC 40,1 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (40,1 mmol, 2,5 eq) en THF a una solución de 9,91 g (16,0 mmol) del compuesto del ejemplo 6A en 200 ml de THF seco. Se calienta a temperatura ambiente y se sigue agitando durante 16 h a esta temperatura. Para el procesamiento, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 100 ml de agua cada vez, así como con 50 ml de solución saturada de sal común. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el producto mediante cromatografía (gel de sílice, fase móvil: isohexano/acetato de etilo 100:0-»1:1). Rendimiento: 7,7 g (95,3% d.t.). ^-RMN (CDC13, 300 MHz): 6= 1,02 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,08-2,15 (m, 21H) , 2,59-3,00 (m, 3H) , 3,51 (m, ÍH) , 5,13 (m, ÍH) , 7,34 (d, 2H) , 7,39 (d, ÍH) , 7,61 (d, 2H) ppm. EM (DCI) : m/z= 504 [M+H] + . HPLC (procedimiento 2): TR= 3,20 min. B. Valoración de la eficacia farmacológica (a) B-I Ensayos de inhibición de CETP B-I.l Obtención de CETP Se obtiene CETP de plasma humano mediante centrifugación diferencial y cromatografía en columna en forma parcialmente purificada, y se usa para ensayo. Para ello, se ajusta plasma humano con NaBr a una densidad de 1,21 g por ml y se centrifuga durante 18 h a 50.000 rpm y a 4aC. Se aplica la fracción de sedimento (d>l,21 g/ml) a una columna de Sephadex®-Phenyl-Sepharose 4B (compañía Pharmacia) , se lava con NaCl 0,15 M/TrisHCl 0,001 M, pH 7 , 4 y a continuación se eluye con agua destilada. Se combinan las fracciones activas de CETP, se dializan frente a acetato de sodio 50 mM, pH 4,5 y se aplican a una columna de CM-Sepharose® (compañía Pharmacia) . Se eluye a continuación con un gradiente lineal (NaCl 0-1 M) . Se dializan las fracciones combinadas de CETP frente a TrisHCl 10 mM pH 7,4 y a continuación se purifican de nuevo mediante cromatografía sobre una columna Mono Q® (compañía Pharmacia) . B-l.2 Ensayo de fluorescencia de CETP Medida de la transferencia catalizada por CETP de un éster de colesterol fluorescente entre liposomas [modificada según la prescripción de Bisgaier et al . , J. Lipid Res. 34, 1625 (1993) ] : Para la preparación de los liposomas donantes, se disuelve 1 mg de 3-dodecanoato de colesteril-4, 4-difluoro-5 , 7-dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacen (Cholesteryl-BODIPY® FL C12, compañía Molecular Probes) con 5,35 mg de trioleína y 6,67 mg de fosfatidilcolina en baño de ultrasonidos con ligero calentamiento en 600 µl de dioxano, y se añade muy lentamente esta solución con irradiación de ultrasonidos a 63 ml de TrisHCl 50 mM/NaCl 150 mM/tampón EDTA 2 mM, pH 7,3 a temperatura ambiente. Se irradia a continuación la suspensión en atmósfera de N2 en baño de ultrasonidos Branson aproximadamente a 50 vatios, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20aC . Se obtienen los liposomas aceptores análogamente a partir de 86 mg de oleato de colesterilo, 20 mg de trioleína y 100 mg de fosfatidilcolina disueltos en 1,2 ml de dioxano y 114 ml del tampón anterior, mediante irradiación por ultrasonidos durante 30 minutos a 50 vatios (20aC) . B-I.2.1 Ensayo de fluorescencia de CETP con CETP enriquecido Para el ensayo se usa una mezcla de ensayo compuesta por una parte del tampón anterior, una parte de liposomas donantes y dos partes de liposomas aceptores. Se mezclan 50 µl de mezcla de ensayo con 48 µl de fracción de CETP enriquecida (1-3 µg) , obtenida mediante cromatografía hidrófoba de plasma humano, así como 2 µl de una solución de la sustancia a analizar en DMSO, y se incuba durante 4 h a 37 aC. El cambio de fluorescencia a 485/535 nm es una medida de la transferencia de CETP; la inhibición de la transferencia se determina en comparación con la preparación control sin sustancia.

B-I.2.2 Ensayo de fluorescencia de CETP con plasma humano Se mezclan 42 µl (86% v/v) de plasma humano (Sigma P9523) con 6 µl (12% v/v) de liposomas donantes, así como 1 µl (2% v/v) de una solución de la sustancia a analizar en DMSO, y se incuba durante 24 h a 37 aC. El cambio de fluorescencia a 510/520 nm (anchura de ranura 2,5 nm) es una medida de la transferencia de CETP; la inhibición de la transferencia se determina en comparación con la preparación control sin sustancia.

B-I.2.3 Ensayo de fluorescencia de CETP ex vivo Se mezclan 80 µl de mezcla de ensayo con 10 µl de tampón, así como 2 µl de suero y se incuba durante 4 h a 37aC. El cambio de fluorescencia a 485/535 nm es una medida de la transferencia de CETP; la inhibición de la transferencia se determina en comparación con la preparación control sin sustancia . B-I.3 Obtención de LAD marcada radiactivamente Se ajustan 50 ml de plasma humano reciente con EDTA con NaBr a una densidad de 1,12, y se centrifuga a 4aC en un rotor Ty-65 durante 18 h a 50.000 rpm. Se usa la fase superior para la obtención de LBD fría. Se dializa la fase inferior frente a 3 x 4 litros de tampón PDB (TrisHCl 10 M, pH 7,4, NaCl 0,15 mM, EDTA 1 mM, NaN3 al 0,02%). Se añaden a continuación 20 µl de 3H-colesterol (Dupont NET-725; 1 µCi/µl disuelto en etanol) por 10 ml de volumen de retenido y se incuba durante 72 h a 37 aC en atmósfera de N2. Se ajusta la preparación después con NaBr a una densidad de 1,21 y se centrifuga en un rotor Ty 65 durante 18 h a 50.000 rpm y a 20aC. Se obtiene la fase superior y se purifican las fracciones de lipoproteína mediante centrifugación en gradiente. Para ello, se ajusta la fracción de lipoproteínas marcada aislada con NaBr a una densidad de 1,26. Se recubren cada 4 ml de esta solución en tubos de centrífuga (rotor SW-40) con 4 ml de una solución de densidad 1,21, así como 4,5 ml de una solución de densidad 1,063 (soluciones de densidad con tampón DPB y NaBr) , y a continuación se centrifugan durante 24 h a 38.000 rpm y a 20aC en un rotor SW-40. La capa intermedia que se encuentra entre las densidades 1,063 y 1,21 que contiene LAD marcada se dializa frente a 3 x 100 volúmenes de tampón PDB a 4aC. El retenido contiene 3H-CE-LAD marcada radiactivamente, que se usa para ensayo ajustada a aproximadamente 5 x 106 cpm por ml . B-I.4 Ensayo CETP-SPA Para el ensayo de la actividad CETP, se mide la transferencia de 3H-éster de colesterol de lipoproteínas de AD humanas a lipoproteínas de BD biotiniladas. La reacción se termina mediante la adición de perlas de estreptavidina-SPA® (compañía Amersham) y se determina directamente la radiactividad transferida en un contador de centelleo líquido. En la preparación de ensayo, se incuban 10 µl de LAD-3H-éster de colesterol (aproximadamente 50.000 cpm) con 10 µl de biotina-LBD (compañía Amersham) en Hepes 50 mM/NaCl 0,15 M/albúmina de suero bovino al 0,1% (ASB) /0, 05% de NaN3, pH 7,4 con 10 µl de CETP (1 mg/ml) y 3 µl de una solución de la sustancia que se va a ensayar en 10% de DMSO/1% de ASB durante 18 h a 37 aC. A continuación, se añaden 200 µl de la solución de perlas de SPA-estreptavidina (TRKQ 7005), se incuba durante 1 h con agitación y después se mide en contador de centelleo. Como controles sirven las correspondientes incubaciones con 10 µl de tampón, 10 µl de CETP a 4aC, así como 10 µl de CETP a 37 aC. Se evalúa la actividad transferida en las preparaciones de control con CETP a 37 aC como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que se reduce esta transferencia a la mitad se denomina valor de CI50.

B-II.l Medida de la actividad ex vivo en ratones hCETP transgénicos Para el ensayo de la actividad inhibidora de CETP, se administran las sustancias a ratones hCETP transgénicos de crianza propia [Dinchuk et al . , BBA, 1295-1301 (1995)] por vía oral con sonda esofágica. Para ello, se asignan animales macho un día antes del inicio del ensayo a grupos aleatorizados con igual número de animales, generalmente n= 4. Antes de la administración de sustancia, se toma sangre de cada ratón mediante punción del plexo venoso retroorbital para la determinación de su actividad CETP basal en el suero (momento Tl) . A continuación, se administra a los animales la sustancia de ensayo con la sonda esofágica. A determinados tiempos después de la administración de la sustancia de ensayo, se toma sangre una segunda vez de los animales mediante punción (momento T2), generalmente 16 ó 24 h después de la administración de sustancia; pero eventualmente esto puede realizarse también en otro momento. Para poder evaluar la actividad inhibidora de una sustancia, se utiliza para cada momento, o sea 16 ó 24 horas, un grupo control correspondiente cuyos animales reciben sólo el agente de formulación sin sustancia. En los animales de control, se realizan las dos tomas de sangre por animal como en los animales tratados con sustancia, para poder determinar el cambio de la actividad CETP sin inhibidor a lo largo del intervalo de tiempo de ensayo correspondiente (16 ó 24 horas) . Se centrifugan las muestras de sangre después de terminar la coagulación y se separa con pipeta el suero. Para la determinación de la actividad CETP, se determina el transporte de éster de colesterol durante 4 h. Para ello, se utilizan en la preparación de ensayo generalmente 2 µl de suero; el ensayo se lleva a cabo como se describe en B-I.2.3. Se calculan las diferencias en el transporte de éster de colesterol [pM CE/h (T2) - pM CE/h (Tl) ] para cada animal y se promedian en los grupos. Se considera eficaz una sustancia que reduce en uno de los momentos el transporte de éster de colesterol en >20%.

B-II.2 Medida de la eficacia in vivo en hámsteres dorados de Siria Para la determinación de la eficacia oral de inhibidores de CETP sobre las lipoproteínas y los triglicéridos séricos, se usan hámsteres dorados de Siria hembra de 150-200 g de peso de crianza propia (cepa BAY:DSN) . Los animales se agrupan en 6 por jaula y se aclimatan durante dos semanas con alimento y agua a voluntad. Inmediatamente antes del inicio del ensayo, y después de terminar la administración de sustancia, se toma sangre mediante punción retroorbital del plexo venoso, obteniéndose el suero después de 30 min de incubación a temperatura ambiente y 20 min de centrifugación a 30.000 g. Las sustancias se disuelven en 20% de solutol/80% de agua y se administran por vía oral con ayuda de una sonda esofágica.

Los animales de control reciben idénticos volúmenes de disolvente sin sustancia de ensayo. Se realiza la determinación de los triglicéridos, colesterol total, LAD-colesterol y LBD-colesterol con ayuda del aparato de análisis COBAS INTEGRA 400 plus (compañía Roche Diagnostics) según las instrucciones del fabricante. A partir de los valores de medida, se calcula para cada parámetro el cambio porcentual causado por el tratamiento con sustancia para cada animal, y se da como valor medio con la desviación estándar por grupo (n= 6 o n= 12). Si los efectos de la sustancia son significativos en comparación con el grupo tratado con disolvente, se añade el valor de p determinado mediante ensayo de t (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0, 005) . N2 de ejemplo % de aumento de LAD después de 24 h (dosis: 2 x 10 mg/kg) 23 B-II.3 Medida de la eficacia in vivo en ratones hCETP transgénicos Para la determinación del efecto oral sobre lipoproteínas y triglicéridos, se administra a ratones transgénicos [Dinchuk et al . , BBA, 1295-1301 (1995)] sustancia de ensayo con la sonda esofágica. Antes del inicio del ensayo, se toma sangre retroorbital de los ratones para determinar el colesterol y los triglicéridos séricos. El suero se obtiene, como se describe anteriormente para el hámster, mediante incubación a 42C durante una noche y posterior centrifugación a 6.000 g. Después de 3 días, se toma sangre a los ratones otra vez para determinar de nuevo las lipoproteínas y los triglicéridos. Los cambios de los parámetros medidos se expresan como cambio porcentual frente al valor de partida.

C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas (a) El compuesto según la invención puede transformarse de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas: Comprimidos: Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada) , 50 mg de almidón de maíz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de comprimido: 212 mg, diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm.

Preparación: Se granula la mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) del PVP en agua. Se mezclan los granulos después de secados con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (para el formato de comprimido, véase anteriormente) . Como valor normativo para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN. Suspensión administrable por vía oral Composición: 1.000 mg del compuesto según la invención, 1.000 mg de etanol (al 96%) , 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la compañía FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua. -* Una monodosis de 100 mg de compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral. Preparación: Se suspende el Rhodigel en etanol, se añade el compuesto según la invención a la suspensión. Se realiza la adición con 0 agitación del agua. Se agita hasta la terminación del hinchamiento del Rhodigel durante aproximadamente 6 horas. Solución administrable por vía oral: Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de 5 polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral . Preparación: Se suspende el compuesto según la invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. Se prosigue el proceso de agitación hasta la completa disolución del compuesto según la invención. Solución i.v. : Se disuelve el compuesto según la invención a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente tolerable <por ejemplo, solución isotónica de sal común, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%) . Se esteriliza por filtración la solución y se envasa en recipientes de inyección estériles y exentos de pirógenos. Compuestos de partida e intermedios: (b) Ejemplo ÍA 4-Ciclopentil-2-isopropil-7, 7-dimetil-3- [4-(trifluorometil) benzoil] -4,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5 ( ÍH) -ona Se disponen 10,0 g (38,9 mmol, 1,0 eq) de 3-amino-3-isopropil-1- (4-trifluorometilfenil) propenona (síntesis según el documento WO 03/028727, ejemplo 2) en 300 ml de diisopropiléter y se mezclan con 2,99 ml (38,9 mmol, 1,0 eq) de ácido trifluoroacético y 5,45 g (38,9 mmol, 1 eq) de 5,5-dimetilciclohexano-1, 3-diona. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se calienta a reflujo y se añaden 4,58 g (46,7 mmol, 1,2 eq) de ciclopentanocarbaldehído. Se calienta a reflujo la mezcla durante 15 h en condensador de agua. Después de enfriar, se agita durante 45 min en baño de hielo, y se separa por filtración con succión el precipitado obtenido, se lava con diisopropiléter frío y se libera de disolvente a alto vacío. Rendimiento: 4,15 g (23% d.t.). ^-RM (CDC13, 400 MHz): d= 1,05 (d, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 1,28 (d, 3H) , 1,24-1,61 (m, 7H) , 2,30 y 2,51 (2d, 2H) , 2,34 (s, 2H) , 3,49 (sept, ÍH) , 3,81 (d, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 7,66 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) ppm. EM ( DCI /NH3 ) : m/ z= 460 [M+H] + , 477 [M+NH4 ] + .

Ejemplo 2A 4-Ciclopentil-2-isopropil-7 , 7-dimetil-3- [4- ( trifluorometil) benzoil] -7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona Se disuelven 4,0 g (8,7 mmol) del compuesto del ejemplo ÍA en 100 ml de diclorometano y se mezclan a 0aC en porciones con 2,17 g (9,6 mmol, 1,1 eq) de 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) . Se calienta a temperatura ambiente con agitación durante 3 h. Se concentra la mezcla en rotavapor y se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, fase móvil: isohexano/acetato de etilo: 100 : 0-»50 : 50) . Rendimiento: 3,78 g (95,1% d.t.). ^-RM (CDC13, 300 MHz): d= 1,09 (d, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,19 (d, 3H) , 1,34-2,00 (m, 8H) , 2,51-2,68 <m, 3H) , 3,01 (m, ÍH) , 3,1 (s, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,94 (m, 2H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 458 [M+H]+.

Ejemplo 3A [ (5S) -4-Ciclopentil-5-hidroxi-2-isopropil-7, 7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il] - [4-(trifluorometil) fenil]metanona Se disponen 140 mg (0, 96 mmol, 0,08 eq) de (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol en 440 ml de THF y se mezclan a temperatura ambiente con 7, 80 g (47, 8 mmol, 4, 0 eq) de complejo de borano-N/N-dietilanilina. Después de terminado el desprendimiento de gas, se enfría a 0ßC y se añaden 547 g (12 mmol, 1 eq) del compuesto del ejemplo 2A, disuelto en 40 ml de THF. Se deja alcanzar la temperatura ambiente con agitación durante 28 h. Después de realizada la reacción, se mezcla la mezcla de reacción con 20 ml de metanol y se concentra. Se reparte el residuo entre 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez . Se lavan las fases orgánicas combinadas con 50 mi de solución saturada de cloruro de sodio , se secan sobre sulfato de sodio , se filtran y se concentran a vacío . A continuación, se purifica el producto bruto mediante cromatografía (gel de sílice , fase móvil : isohexano /acetato de etilo 4 : 1 ) .

Rendimiento: 4,97 g (90,5% d.t.). Se determina el exceso enantiomérico según el procedimiento 1 en 92,5% de e.e. Se separan los enantiómeros mediante cromatografía en fase quiral (columna: Chiralpak AD, 500 mm x 40 mm, 20 µm; eluyente: isohexano/isopropanol 97,5:2,5; flujo: 50 ml/min).

Rendimiento: 4,46 g (81,2% d.t.). Se determina el exceso enantiomérico según el procedimiento 1 en 98,1% de e.e.; TR (procedimiento 1) = 7,09 min. ^-RMN (CDC13, 300 MHz): d= 0,94-1,30 (m, 12H) , 1,31-2,03 (m, 11H) , 2,53 (m, ÍH) , 2,72 (d, ÍH) , 2,95-3,12 (m, ÍH) , 3,29 (m, ÍH) , 5,18 (m, ÍH) , 7,73 (d, 2H) , 7,93 (m, 2H) ppm. EM (DCI) : m/z= 460 [M+H]+. Ejemplo 4A ( (55) -5-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi} -4-ciclopentil-2-isopropi1-7, 7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) - [4-(trifluorometil) fenil]metanona Se disponen 3,65 g (7,95 mmol) del compuesto del ejemplo 3A en atmósfera de argón con 80 ml de tolueno seco. A continuación, se añaden 3,41 g (31,8 mmol) de 2,6-lutidina a temperatura ambiente y se enfría la mezcla a -18 aC. Se añaden gota a gota a esta solución 3,65 ml (15,9 mmol, 2 eq) de éster terc-butildimetilsilílico del ácido trifluorometanosulfónico. Después de 20 min, se calienta a 0aC y se agita la mezcla de reacción otros 55 min a esta temperatura. Para el procesamiento, se añade una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrae con acetato de etilo después de calentar a temperatura ambiente. Se extrae la fase acuosa otras dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, fase móvil: isohexano/acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 4,65 (cuantitativo) ^-RMN (CDC13, 400 MHz): d= 0,09 (s, 3H) , 0,18 (s, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,92 (s, 3H) , 1,04 (d, 3H) , 1,22 (d, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 1,27-1,86 (m, 9H) , 1,93-2,02 (m, ÍH) , 2,50 (m, ÍH) , 2,58-3,23 (m, 2H) , 3,32 (m, ÍH) , 5,20 (m, ÍH) , 7,73 (d, 2H) , 7,83-8,00 (m, 2H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 574 [M+H]+.

Ejemplo 5A ( S) - ( (5S) -5-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi} -4-ciclopentil-2-isopropil-7, 7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) - [4-(trifluorometil) fenil]metanol Se añaden gota a gota a 0aC 12,0 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio (12,0 mmol, 1,5 eq) en THF a una solución de 4,59 g (8,0 mml) del compuesto del ejemplo 4A en 80 ml de THF seco. Se calienta a temperatura ambiente con agitación durante 16 h. Para el procesamiento, se añaden cuidadosamente 120 ml de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio. Después de atenuado el desprendimiento de gases, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el residuo por cromatografía y se separan así los diastereoisómeros del producto (gel de sílice, fase móvil: isohexano/acetato de etilo 95:5). Rendimiento: 2,29 g (49,8% d.t.). ^-RMN (CDC13, 300 MHz): d= 0,13 (s, 3H) , 0,20 (s, 3H) , 0,64-1,00 (m, 18H) , 1,09-2,23 (m, 14H) , 2,59 (d, ÍH) , 2,89 (m, ÍH) , 3,00 (m, ÍH) , 3,71 (m, lH) , 5,21 (t, ÍH) , 6,22 (s a, ÍH) , 7,43 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) ppm. EM (ESIpos) : m/z= 576 [M+H] + . Rf= 0,26 (isohexano/acetato de etilo 9:1). Diastereómero sin: (R) - ( ( 5S) -5-{ [ erc-Butil (dimetil) silil] oxi}-4-ciclopentil-2-isopropi1-7 , 7-dimeti1-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) - [4- ( trifluorometil) fenil] metanol Rendimiento: 2,48 g (53,9% d.t.) Rf= 0,34 (isohexano/acetato de etilo 9:1) Ejemplo 6A (5S) -5-{ [ erc-Butil (dimetil) silil] oxi}-4-ciclopentil-3- { ( S) -fluoro- [4- (trifluorometil) -fenil]metil} -2-isopropil-7 , 7-dimetil-5 ,6,7, 8-tetrahidroquinolina Se añaden gota a gota a -10aC en atmósfera de argón 0,82 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre (6,2 mmol, 1,5 eq) a una solución de 2,38 g (4,1 mmol) del compuesto del ejemplo 5A en 40 ml de diclorometano seco. Se sigue agitando durante 200 min a esta temperatura. Para el procesamiento, se añaden cuidadosamente con enfriamiento con hielo 40 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio . Se extrae en total tres veces con acetato de etilo. A continuación, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante filtración con gel de sílice (fase móvil : ciciohexano/acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 1,92 g (80,3% d.t.) LC/EM (procedimiento 3): TR= 3,85 min. EM (ESIpos) : m/z= 578 [M+H]+. Rf= 0,66 (isohexano/acetato de etilo 9:1). Ejemplos de realización: (b) Ejemplo 1 (5S) -4-Ciclopentil-3-{ ( S) -fluoro- [4- ( trifluorometil) fenil]metil}-2-isopropil-7, 7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Se añaden gota a gota a 0aC 13,3 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (13,3 mmol, 4,0 eq) en THF a una solución de 1,92 g (3,3 mmol) del compuesto del ejemplo 6A en 20 ml de THF seco. Se agita la mezcla de reacción durante 4 h en baño de hielo. Para el procesamiento, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 100 ml de agua cada vez, así como con 50 ml de solución saturada de sal común. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía el producto bruto (gel de sílice, fase móvil: isohexano/acetato de etilo 9:1-»2:1). Rendimiento: 1,18 g (76,4% d.t.) XH-RMN (CDC13, 300 MHz): d= 0,70 (d, 3H) , 1,03 (s, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 1,32-2,20 (m, 11H) , 2,63-2,97 { , 3H) , 3,86 (m, ÍH) , 5,15 (m, ÍH) , 6,94 (d, ÍH) , 7,34 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) ppm. EM (DCI) : m/z= 464 [M+H]+. Rf= 0,13 (isohexano/acetato de etilo 4:1). La separación adicional de los diastereómeros obtenidos en el producto se realiza cromatográficamente (columna: Chiralpak AD, 500 mm x 40 mm, 20 µm; eluyente: isohexano/isopropanol 97,5:2,5, flujo: 50 ml/min). Rendimiento: 0,35 g (22,9% d.t.).

B. Valoración de la eficacia farmacológica (b) B-I Ensayos de inhibición de CETP B-I.l Obtención de CETP Se obtiene CETP de plasma humano mediante centrifugación diferencial y cromatografía en columna en forma parcialmente purificada, y se usa para ensayo. Para ello, se ajusta plasma humano con NaBr a una densidad de 1,21 g por ml y se centrifuga durante 18 h a 50.000 rpm y a 4aC. Se aplica la fracción de sedimento (d>l,21 g/ml) a una columna de Sephadex®-Phenyl-Sepharose 4B (compañía Pharmacia) , se lava con NaCl 0,15 M/TrisHCl 0,001 M, pH 7,4 y a continuación se eluye con agua destilada. Se combinan las fracciones activas de CETP, se dializan frente a acetato de sodio 50 mM, pH 4,5 y se aplican a una columna de CM-Sepharose® (compañía Pharmacia) . Se eluye a continuación con un gradiente lineal (NaCl 0-1 M) . Se dializan las fracciones combinadas de CETP frente a TrisHCl 10 mM pH 7,4 y a continuación se purifican de nuevo mediante cromatografía sobre una columna Mono Q® (compañía Pharmacia) . B-I.2 Ensayo de fluorescencia de CETP Medida de la transferencia catalizada por CETP de un éster de colesterol fluorescente entre liposomas {modificada según la prescripción de Bisgaier et al . , J. Lipid Res. 34, 1625 (1993)] : Para la preparación de los liposomas donantes, se disuelve 1 mg de 3-dodecanoato de colesteril-4, 4-difluoro-5, 7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen (Cholesteryl-BODIPY® FL C12, compañía Molecular Probes) con 5,35 mg de trioleína y 6,67 mg de fosfatidilcolina en baño de ultrasonidos con ligero calentamiento en 600 µl de dioxano, y se añade muy lentamente esta solución con irradiación de ultrasonidos a 63 ml de TrisHCl 50 mM/NaCl 150 mM/tampón EDTA 2 mM, pH 7,3 a temperatura ambiente. Se irradia a continuación la suspensión en atmósfera de N2 en baño de ultrasonidos Branson aproximadamente a 50 vatios, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20 aC . Se obtienen los liposomas aceptores análogamente a partir de 86 mg de oleato de colesterilo, 20 mg de trioleína y 100 mg de fosfatidilcolina disueltos en 1,2 ml de dioxano y 114 ml del tampón anterior, mediante irradiación por ultrasonidos durante 30 minutos a 50 vatios (20aC) . B-I.2.1 Ensayo de fluorescencia de CETP con CETP enriquecido Para el ensayo se usa una mezcla de ensayo compuesta por una parte del tampón anterior, una parte de liposomas donantes y dos partes de liposomas aceptores. Se mezclan 50 µl de mezcla de ensayo con 48 µl de fracción de CETP enriquecida (1-3 µg) , obtenida mediante cromatografía hidrófoba de plasma humano, así como 2 µl de una solución de la sustancia a analizar en DMSO, y se incuba durante 4 h a 37 aC. El cambio de fluorescencia a 485/535 nm es una medida de la transferencia de CETP; la inhibición de la transferencia se determina en comparación con la preparación control sin sustancia. N2 de ejemplo CI50 [nM] del ensayo de fluoresceneia 25 B-I.2.2 Ensayo de fluorescencia de CETP con plasma humano Se mezclan 42 µl (86% v/v) de plasma humano (Sigma P9523) con 6 µl (12% v/v) de liposomas donantes, así como 1 µl (2% v/v) de una solución de la sustancia a analizar en DMSO, y se incuba durante 24 h a 37 aC. El cambio de fluorescencia a 510/520 nm (anchura de ranura 2,5 nm) es una medida de la transferencia de CETP; la inhibición de la transferencia se determina en comparación con la preparación control sin sustancia. N2 de CI50 [nM] del ensayo de fluorescencia ejemplo plasma humano 84 B-I.2.3 Ensayo de fluorescencia de CETP ex vivo Se mezclan 80 µl de mezcla de ensayo con 10 µl de tampón, así como 2 µl de suero y se incuba durante 4 h a 37aC. El cambio de fluorescencia a 485/535 nm es una medida de la transferencia de CETP; la inhibición de la transferencia se determina en comparación con la preparación control sin sustancia. B-I.3 Obtención de LAD marcada radiactivamente Se ajustan 50 ml de plasma humano reciente con EDTA con NaBr a una densidad de 1,12, y se centrifuga a 42C en un rotor Ty-65 durante 18 h a 50.000 rpm. Se usa la fase superior para la obtención de LBD fría. Se dializa la fase inferior frente a 3 x 4 litros de tampón PDB (TrisHCl 10 mM, pH 7,4, NaCl 0,15 mM, EDTA 1 mM, NaN3 al 0,02%). Se añaden a continuación 20 µl de 3H-colesterol (Dupont NET-725; 1 µCi/µl disuelto en etanol) por 10 ml de volumen de retenido y se incuba durante 72 h a 37 aC en atmósfera de N2. Se ajusta la preparación después con NaBr a una densidad de 1,21 y se centrifuga en un rotor Ty 65 durante 18 h a 50.000 rpm y a 20aC. Se obtiene la fase superior y se purifican las fracciones de lipoproteína mediante centrifugación en gradiente. Para ello, se ajusta la fracción de lipoproteínas marcada aislada con NaBr a una densidad de 1,26. Se recubren cada 4 ml de esta solución en tubos de centrífuga (rotor SW-40) con 4 ml de una solución de densidad 1,21, así como 4,5 ml de una solución de densidad 1,063 (soluciones de densidad con tampón DPB y NaBr) , y a continuación se centrifugan durante 24 h a 38.000 rpm y a 20SC en un rotor SW-40. La capa intermedia que se encuentra entre las densidades 1,063 y 1,21 que contiene LAD marcada se dializa frente a 3 x 100 volúmenes de tampón PDB a 42C. El retenido contiene 3H-CE-LAD marcada radiactivamente, que se usa para ensayo ajustada a aproximadamente 5 x 106 cpm B-I.4 Ensayo CETP-SPA Para el ensayo de la actividad CETP, se mide la transferencia de 3H-éster de colesterol de lipoproteínas de AD humanas a lipoproteínas de BD biotiniladas. La reacción se termina mediante la adición de perlas de estreptavidina-SPA® (compañía Amersham) y se determina directamente la radiactividad transferida en un contador de centelleo líquido. En la preparación de ensayo, se incuban 10 µl de LAD-3H-éster de colesterol (aproximadamente 50.000 cpm) con 10 µl de biotina-LBD (compañía Amersham) en Hepes 50 mM/NaCl 0,15 M/albúmina de suero bovino al 0,1% (ASB) /0, 05% de NaN3 , pH 7,4 con 10 µl de CETP (1 mg/ml) y 3 µl de una solución de la sustancia que se va a ensayar en 10% de DMSO/1% de ASB durante 18 h a 37 aC. A continuación, se añaden 200 µl de la solución de perlas de SPA-estreptavidina (TRKQ 7005) , se incuba durante 1 h con agitación y después se mide en contador de centelleo. Como controles sirven las correspondientes incubaciones con 10 µl de tampón, 10 µl de CETP a 4aC, así como 10 µl de CETP a 37aC.

Se evalúa la actividad transferida en las preparaciones de control con CETP a 37 aC como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que se reduce esta transferencia a la mitad se denomina valor de CI50.

B-II.l Medida de la actividad ex vivo en ratones hCETP transgénicos Para el ensayo de la actividad inhibidora de CETP, se administran las sustancias a ratones hCETP transgénicos de crianza propia [Dinchuk et al . , BBA, 1295-1301 (1995)] por vía oral con sonda esofágica. Para ello, se asignan animales macho un día antes del inicio del ensayo a grupos aleatorizados con igual número de animales, generalmente n= 4. Antes de la administración de sustancia, se toma sangre de cada ratón mediante punción del plexo venoso retroorbital para la determinación de su actividad CETP basal en el suero (momento Tl) . A continuación, se administra a los animales la sustancia de ensayo con la sonda esofágica. A determinados tiempos después de la administración de la sustancia de ensayo, se toma sangre una segunda vez de los animales mediante punción (momento T2 ) , generalmente 16 ó 24 h después de la administración de sustancia; pero eventualmente esto puede realizarse también en otro momento. Para poder evaluar la actividad inhibidora de una sustancia, se utiliza para cada momento, o sea 16 ó 24 horas, un grupo control correspondiente cuyos animales reciben sólo el agente de formulación sin sustancia. En los animales de control, se realizan las dos tomas de sangre por animal como en los animales tratados con sustancia, para poder determinar el cambio de la actividad CETP sin inhibidor a lo largo del intervalo de tiempo de ensayo correspondiente (16 ó 24 horas) . Se centrifugan las muestras de sangre después de terminar la coagulación y se separa con pipeta el suero. Para la determinación de la actividad CETP, se determina el transporte de éster de colesterol durante 4 h. Para ello, se utilizan en la preparación de ensayo generalmente 2 µl de suero; el ensayo se lleva a cabo como se describe en B-I.2.3.

Se calculan las diferencias en el transporte de éster de colesterol [pM CE/h (T2) - pM CE/h (Tl) ] para cada animal y se promedian en los grupos. Se considera eficaz una sustancia que reduce en uno de los momentos el transporte de éster de colesterol en >20%.

B-II.2 Medida de la eficacia in vivo en hámsteres dorados de Siria Para la determinación de la eficacia oral de inhibidores de CETP sobre las lipoproteínas y los triglicéridos séricos, se usan hámsteres dorados de Siria hembra de 150-200 g de peso de crianza propia (cepa BAY:DSN) . Los animales se agrupan en 6 por jaula y se aclimatan durante dos semanas con alimento y agua a voluntad. Inmediatamente antes del inicio del ensayo, y después de terminar la administración de sustancia, se toma sangre mediante punción retroorbital del plexo venoso, obteniéndose el suero después de 30 min de incubación a temperatura ambiente y 20 min de centrifugación a 30.000 g. Las sustancias se disuelven en 20% de solutol/80% de agua y se administran por vía oral con ayuda de una sonda esofágica. Los animales de control reciben idénticos volúmenes de disolvente sin sustancia de ensayo. Se realiza la determinación de los triglicéridos, colesterol total, LAD-colesterol y LBD-colesterol con ayuda del aparato de análisis COBAS INTEGRA 400 plus (compañía Roche Diagnostics) según las instrucciones del fabricante. A partir de los valores de medida, se calcula para cada parámetro el cambio porcentual causado por el tratamiento con sustancia para cada animal, y se da como valor medio con la desviación estándar por grupo (n= 6 o n= 12) . Si los efectos de la sustancia son significativos en comparación con el grupo tratado con disolvente, se añade el valor de p determinado mediante ensayo de t (*p<0,05; **p<0,01; ***pD0,005) B-II.3 Medida de la eficacia in vivo en ratones hCETP transgénicos Para la determinación del efecto oral sobre lipoproteínas y triglicéridos, se administra a ratones transgénicos [Dinchuk et al . , BBA, 1295-1301 (1995)] sustancia de ensayo con la sonda esofágica. Antes del inicio del ensayo, se toma sangre retroorbital de los ratones para determinar el colesterol y los triglicéridos séricos. El suero se obtiene, como se describe anteriormente para el hámster, mediante incubación a 4aC durante una noche y posterior centrifugación a 6.000 g. Después de 3 días, se toma sangre a los ratones otra vez para determinar de nuevo las lipoproteínas y los triglicéridos. Los cambios de los parámetros medidos se expresan como cambio porcentual frente al valor de partida.

C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas (b) El compuesto según la invención puede transformarse de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas: Comprimidos : Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada) , 50 mg de almidón de maíz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de comprimido: 212 mg, diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm. Preparación: Se granula la mezcla de compuesto según la invención, *-•* lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) del PVP en agua. Se mezclan los granulos después de secados con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (para el formato de comprimido, véase anteriormente) . Como valor 20 normativo para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN. Suspensión administrable por vía oral Composición: 1.000 mg del compuesto según la invención, 1.000 mg de 25 etanol (al 96%) , 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la compañía FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua. Una monodosis de 100 mg de compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral. Preparación: Se suspende el Rhodigel en etanol, se añade el compuesto según la invención a la suspensión. Se realiza la adición con agitación del agua. Se agita hasta la terminación del hinchamiento del Rhodigel durante aproximadamente 6 horas. Solución administrable por vía oral: Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral. Preparación: Se suspende el compuesto según la invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. Se prosigue el proceso de agitación hasta la completa disolución del compuesto según la invención. Solución i.v. : Se disuelve el compuesto según la invención a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente tolerable (por ejemplo, solución isotónica de sal común, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%) . Se esteriliza por filtración la solución y se envasa en recipientes de inyección estériles y exentos de pirógenos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R representa ciclopentilo o isopropilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. 2. Compuesto caracterizado porque es de la fórmula (la) así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. 3. Compuesto caracterizado porque es de la fórmula (Ib) así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. 4. Compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades .
5. 5. Uso del compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un fármaco para la prevención primaria y/o secundaria de enfermedades cardiacas coronarias .
6. 6. Uso del compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arteriosclerosis, reestenosis, adiposidad (Adipositas) , obesidad (Obesitas) , diabetes, apoplejía y la enfermedad de Alzheimer.
7. 7. Fármaco caracterizado porque contiene el compuesto de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
8. 8. Fármaco caracterizado porque contiene el compuesto de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo compuesto por antidiabéticos, inhibidores de la agregación de trombocitos, anticoagulantes, antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de ACE, betabloqueantes, inhibidores de fosfodiesterasa, estimulantes de la guanilatociclasa soluble, potenciadores de GMPc, diuréticos, agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de escualenosintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de oxidoescualeno ciclasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR, fibratos, inhibidores de lipasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína (a) .
9. 9. Fármaco de conformidad con la reivindicación 7 u 8 caracterizado porque es para la prevención primaria y/o secundaria de enfermedades cardiacas coronarias .
10. 10. Fármaco de conformidad con la reivindicación 7 u 8 caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arteriosclerosis, reestenosis, adiposidad (Adipositas) , obesidad (Obesitas) , diabetes, apoplejía y la enfermedad de Alzheimer.
11. 11. Procedimiento caracterizado porque es para la prevención primaria y/o secundaria de enfermedades cardiacas coronarias en hombres y animales mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10.
12. 12. Procedimiento caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arteriosclerosis, reestenosis, adiposidad (Adipositas) , obesidad (Obesitas) , diabetes, apoplejía y la enfermedad de Alzheimer en hombres y animales mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10.
13. 13. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (la), de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se transforma el compuesto de fórmula (Ha) en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (Illa) éste se hace entonces reaccionar [A] mediante introducción de un grupo protector de hidroxi hasta un compuesto de fórmula (IVa) en la que PG representa un grupo protector de hidroxi , preferiblemente un resto de fórmula -SiR1RR3, en la que R1 y R2 y R3 son iguales o distintos y significan alquilo C?-C4, y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (Va) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, [B] se reduce diastereoselectivamente en primer lugar hasta el compuesto de fórmula (Vía) y se transforma éste mediante introducción regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (V) , a continuación se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Va) con ayuda de un agente fluorante hasta un compuesto de fórmula (Vlla) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y después se escinde de nuevo el grupo protector de hidroxi PG según procedimientos habituales, obteniéndose el compuesto de fórmula (la) , y se hace reaccionar el compuesto de fórmula (la) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales .
14. 14. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ib) , de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se transforma el compuesto de fórmula (llb) en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (IHb) se hace reaccionar éste [A] mediante introducción de un grupo protector de hidroxi hasta un compuesto de fórmula (IVb) avio, en la que PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR1R2R3, en la que R1, R2 y R3 son iguales o distintos y signifi-can alquilo C?-C4, y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (Vb) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, o en una sucesión invertida de la secuencia de reacción [B] se reduce diastereoselectivamente en primer lugar hasta el compuesto de fórmula (VIb) y después se transforma éste mediante introducción regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (Vb) , a continuación se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vb) con ayuda de un agente fluorante hasta un compuesto de fórmula (Vllb) en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y después se escinde de nuevo el grupo protector de hidroxi PG según procedimientos habituales, obteniéndose el compuesto de fórmula (Ib) , y se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Ib) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.