CN101124206B - 4-环烷基取代的四氢喹啉衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新颖的四氢喹啉衍生物，涉及其制备方法，涉及其单独或以组合形式用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备药物的用途，特别是作为胆甾醇酯传送蛋白(CETP)抑制剂用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血脂、高胆甾醇血症和动脉硬化。
Description
本申请涉及新颖的四氢喹啉衍生物，涉及其制备方法，涉及其单独及其组合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备药物的用途，特别是作为胆甾醇酯传送蛋白(CETP)抑制剂用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血脂、高胆甾醇血症和动脉硬化。
由动脉硬化引起的冠心病是现代社会中导致死亡的一种主要原因。在多种研究中，已经表明，HDL胆甾醇的低血浆浓度是动脉硬化发展的重要风险因素[Barter和Rye，Atherosclerosis 121，1-12(1996)]。除了LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)之外，HDL(高密度脂蛋白)也是一类在血液中主要用于运送脂肪的脂蛋白，所述脂肪比如，例如为胆甾醇、胆甾醇酯、甘油三酸酯、脂肪酸或者磷脂。高LDL胆甾醇浓度(＞160mg/dl)和低HDL胆甾醇浓度(＜40mg/dl)都显著促进动脉硬化的发展[ATP III Guidelines，Report of the NCEP ExpertPanel]。除了冠心病之外，不利的HDL/LDL比例还促进外周血管疾病和中风的发展。据此，在动脉硬化和与之相关的疾病的预防和治疗中，升高血浆中HDL胆甾醇的新颖方法是治疗学上的有效进展。
胆甾醇酯传输蛋白(CETP)介导血液中不同脂蛋白之间的胆甾醇酯和甘油三酸酯的交换[Tall，J.Lipid Res.34，1255-74(1993)]。在此，其特别的意义在于将胆甾醇酯从HDL中传输到LDL中，这可以导致血浆HDL胆甾醇浓度的降低。据此，抑制CETP将导致血浆HDL胆甾醇浓度升高和血浆LDL胆甾醇浓度降低，并且由此在血浆中脂肪分布中产生治疗学有效作用[McCarthy，Medicinal Res.Rev.13，139-59(1993)；Sitori，Pharmac.Ther.67，443-47(1995)；Swenson，J.Biol.Chem.264，14318(1989)]。
具有药理学活性的四氢喹啉已知于EP-A-818448、WO 99/14215、WO 99/15504和WO 03/028727中。具有药理学活性的取代四氢萘已知于WO 99/14174中。
本发明的目的是提供控制疾病，特别是心血管疾病的新颖物质，所述物质具有改良的治疗学分布。
本发明的主题在于结构式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，
其中R表示环戊基或者异丙基。
本发明的主题还特别在于系统名称为(5S)-4-环己基-2-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇和结构式为(Ia)的化合物
及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的主题还在于系统名称为(5S)-4-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇和结构式为(Ib)的化合物
及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在下文中，式(I)、(Ia)和(Ib)化合物各自称之为“根据本发明的化合物”；然而，该表述涉及所有这些化合物。
根据本发明的化合物还可以以其它立体异构形式(对映异构体，非对映异构体)存在。本发明包括所有的对映异构体、非对映异构体和它们各自的混合物。其立体异构一致的组分可以由所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中以已知的方式进行分离。优选在式(I)中所示的C-5和C-3’位置上具有S-构型。
在本发明上下文中，优选的盐是根据本发明化合物的生理学可接受的盐。然而，自身不适于进行药物应用但是可以用于例如，分离或者纯化根据本发明化合物的盐同样包括在内。
根据本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，比如，例如并且优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐、由氨或者具有1～16个碳原子的有机胺衍生得到的盐，所述有机胺比如，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明上下文中，溶剂化物是指通过与溶剂分子配位形成配合物的固体或者液体形式的根据本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中，优选溶剂化物为水合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”包括自身可以是生物学活性或者惰性的化合物，但是它们在其体内停留时间期间才转化(例如，代谢或者水解)成根据本发明的化合物。
在本发明上下文中，(C1-C4)烷基表示具有1～4个碳原子的直链或者支链烷基。例如并且优选以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本发明的另一主题是制备根据本发明式(Ia)化合物的方法，其特征在于，首先通过不对称还原将式(IIa)化合物
转化为式(IIIa)化合物
然后，或者
[A]通过引入羟基保护基，转变成式(IVa)化合物
其中
PG表示羟基保护基，优选式-SiR1R2R3的基团，其中
R1、R2和R3相同或者不同，表示(C1-C4)烷基，
和，然后通过非对映选择性还原，将其转化为式(Va)化合物
其中PG如上所定义，
或者以相反的反应顺序进行
[B]首先进行非对映选择性还原，转变成式(VIa)化合物
然后，通过区域选择性引入羟基保护基PG，将其转化为式(Va)化合物
然后，使用氟化剂与式(Va)化合物反应，从而得到式(VIIa)化合物
其中PG如上所定义，
和，然后通过常规方法将羟基保护基PG脱去，从而得到式(Ia)化合物，
和，视需要，用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将式(Ia)化合物转化为其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
式(IIa)化合物可以通过以下方法进行制备，使式(VIII)、(IX)和(Xa)化合物
在质子酸或者路易斯酸存在下，以3组分反应彼此反应，得到式(XIa)化合物
然后将该化合物氧化成式(IIa)化合物。
本发明的另一主题在于用于制备根据本发明式(Ib)化合物的方法，其特征在于，首先通过不对称还原将式(IIb)化合物
转化为式(IIIb)化合物
然后，或者
[A]通过引入羟基保护基，转变成式(IVb)化合物
其中
PG表示羟基保护基，优选式-SiR1R2R3的基团，其中
R1、R2和R3相同或者不同，表示(C1-C4)烷基，
和，然后通过非对映选择性还原，将其转化为式(Vb)化合物
其中PG如上所定义，
或者以相反的反应顺序进行
[B]首先进行非对映选择性还原，从而得到式(VIb)化合物
然后，通过区域选择性引入羟基保护基PG，将其转化为式(Vb)化合物
然后，使用氟化剂与式(Vb)化合物反应，从而得到式(VIIb)化合物
其中PG如上所定义，
和，然后通过常规方法将羟基保护基PG脱去，从而得到式(Ib)化合物，
和，视需要，用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将式(Ib)化合物转化为其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
式(IIb)化合物可以通过以下方法进行制备，在质子酸或者路易斯酸存在下，使式(VIII)、(IX)和(Xb)化合物以3组分反应彼此反应，
得到式(XIb)化合物
然后氧化该化合物，从而得到式(IIb)化合物。
式(VIII)、(IX)和(Xa)以及(Xb)化合物可以市场购买到、已知于文献中或者可以类似于文献中已知的方法进行制备(还参见WO99/14215和WO 03/028727)。
用于单一工艺步骤的适宜惰性溶剂为，例如，醚(比如乙醚、二异丙基醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚)、烃类(比如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏份)或者卤代烃(比如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或者氯苯)。还可以使用上述溶剂的混合物。
工艺步骤(II)→(III)、(IV)→(V)和(III)→(VI)中的还原作用通常利用适用于将酮还原成羟基化合物的还原剂进行。这些还原剂包括，特别是复合氢化铝或者硼氢化物，比如，例如为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、氢化铝锂、二异丁基氢化铝(DIBAH)、双(2-甲氧基乙氧基)二氢铝化钠、三烷基硼氢化锂或者三烷氧基氢化铝锂或者硼烷配合物(比如，例如为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或者硼烷N，N-二乙基苯胺配合物)。
工艺步骤(II)→(III)中的不对称还原作用在催化量(0.01～0.3mol当量)的作为手性诱导剂的对映体纯(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇存在下进行。优选用于上述目的的还原剂为硼烷-N，N-二乙基苯胺配合物。该反应通常在上述醚之一中或者甲苯中(优选在四氢呋喃中)，在-80℃～+50℃(优选0℃～+30℃)的温度下进行。
优选在还原反应(IV)→(V)和(III)→(VI)中作为还原剂使用氢化铝锂或者DIBAH。该反应通常在上述醚之一或者甲苯中(优选在四氢呋喃或者甲苯中)，在-80℃～+50℃的温度下进行，在氢化铝锂的情形中，优选在0℃～+30℃的温度下进行，和在DIBAH的情形中，优选在-80℃～+30℃的温度下进行。
优选用于工艺步骤(III)→(IV)或者(VI)→(V)中的羟基保护基为甲硅烷基，比如，例如为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或者叔丁基二甲基甲硅烷基。特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基。通常在上述烃类、卤代烃、醚或者二甲基甲酰胺之一作为溶剂时，在碱(比如，例如为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或者4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP))存在下，将甲硅烷基基团引入。
在工艺步骤(III)→(IV)中，优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯作为甲硅烷基化实际以及2，6-二甲基吡啶作为碱。该反应优选在二氯甲烷或者甲苯中，在-40℃～+40℃(优选-20℃～+30℃)的温度下进行。
在工艺步骤(VI)→(V)中，优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物作为甲硅烷基化试剂以及三乙胺和DMAP作为碱。该反应优选在二甲基甲酰胺中，在0℃～+100℃(优选+20℃～+80℃)的温度下进行。
工艺步骤(VI)→(VII)中的氟化作用通常在上述烃或者卤代烃之一或者在乙腈中进行，优选在甲苯或者二氯甲烷中进行，使用二乙基氨基三氟化硫(DAST)或者吗啉代三氟化硫作为氟化剂。该反应通常在-80℃～+40℃的温度下进行，优选在-60℃～+20℃的温度下进行。
工艺步骤(VII)→(I)中的甲硅烷基保护基的除去通常在酸(比如，例如为盐酸或者三氟乙酸)或者在氟化物(比如，例如为氟化氢或者四丁基氟化铵(TBAF))促进下进行。适宜的惰性溶剂为上述醚、醇(比如甲醇或者乙醇)或者上述溶剂的混合物。优选在作为溶剂的四氢呋喃溶液中，利用TBAF进行上述除去反应。该反应通常在-20℃～+60℃的温度下进行，优选在0℃～+30℃的温度下进行。
缩合反应(VIII)+(IX)+(X)→(XI)通常在上述醚、醇(比如甲醇、乙醇、正丙醇或者异丙醇)、乙腈之一或者在上述溶剂的混合物中进行。优选使用二异丙基醚。
适用于该工艺步骤的质子酸通常是有机酸(比如，例如为乙酸、三氟乙酸、草酸或者对甲苯磺酸)或者无机酸(比如，例如为盐酸、硫酸或者磷酸)。还可以适宜地使用Lewis酸，比如，例如为氯化铝或者氯化锌。优选三氟乙酸。
该反应通常在0℃～+120℃的温度下进行，优选在+20℃～+80℃的温度下进行。
工艺步骤(XI)→(II)的氧化(脱氢作用)通常在上述卤代烃之一中进行，或者，视需要，在醇(比如甲醇或者乙醇)、乙腈或者水中进行。适宜的氧化剂为，例如，硝酸、硝酸铈(IV)铵、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、四氧化锇、二氧化锰或者使用二氧化铂或者活性炭载钯进行催化脱氢。优选在作为溶剂的二氯甲烷中，使用DDQ进行氧化。该氧化反应通常在-50℃～+100℃的温度下进行，优选在0℃～+40℃的温度下进行。
所述各工艺步骤可以在常压、高压或者低压(例如0.5～5bar)下进行。所述工艺步骤通常在常压下进行。
根据本发明化合物的制备可以通过以下合成方案进行例证说明：
方案
方案
[缩略语：tBu＝叔丁基；DAST＝二甲基氨基三氟化硫；DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；Et＝乙基；Me＝甲基；Ph＝苯基；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDMSOTf＝叔丁基二甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯；TFA＝三氟乙酸]。
根据本发明的化合物具有意料之外的有效药理学活性谱。据此，它适于用作治疗和/或预防人类和动物疾病的医药活性物质。
根据本发明的化合物开拓了进一步的治疗备选方案并且代表着制药学的进展。与已知和先前使用的制剂相比，根据本发明的化合物显示了改良的作用谱。
其特征优选在于大的特异性、良好的耐受性和较低的副作用以及较低的毒性，特别是在心血管区域和肝脏区域。
根据本发明的化合物的优点是它在人类血浆中具有高活性。根据本发明的化合物的另一优点是降低的与代谢酶的相互作用的可能性，特别是细胞色素P450酶并且尤其是细胞色素P4503A4酶。此外，根据本发明的化合物在脂肪组织中沉积行为降低。
根据本发明的式(I)化合物具有有用的药理学性能，可以用于预防和治疗疾病。根据本发明的化合物尤其是高度有效的胆甾醇酯传输蛋白(CETP)抑制剂并且刺激反向的胆甾醇运送。它升高血液中的HDL胆甾醇浓度。根据本发明的化合物特别适用于治疗冠心病和初发或者二级预防冠心病，例如心肌梗塞。此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和预防动脉硬化、再狭窄、中风和阿兹海默病。此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和预防血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血脂、高胆甾醇血症、肥胖、肥胖病、胰腺炎、胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病后遗症(比如，例如为视网膜病变、肾病和神经病)、并发的高血脂和新陈代谢综合症。
根据本发明的化合物的药理作用可以通过使用如下所述的CETP抑制试验进行验证。
本发明的另一主题在于根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的用途。
本发明的另一主题在于根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的药物的用途。
本发明的另一主题在于使用有效量的根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病(特别是上述疾病)的方法。
本发明的另一主题在于含有根据本发明的化合物和一种或者多种其它活性物质的用于治疗和/或预防疾病的药物。适合作为协同活性物质为，例如并且优选：
·抗糖尿病药，
·具有抗血栓形成作用的物质，
·降血压物质，
·改变脂质代谢的物质，
·抗炎物质，
·稳定动脉硬化血小板(arteriosklerotischen Plaque)的物质。
优选根据本发明的式(I)化合物可以与一种或者多种以下物质联用：
·在Roten Liste 2002/II，第12章中提及的抗糖尿病药，
·具有抗血栓形成作用的试剂，例如并且优选血小板聚集抑制物或者抗凝血剂，
·降血压活性物质，例如并且优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、cGMP增强剂和利尿剂，和/或
·改变脂质代谢的活性物质，例如并且优选甲状腺受体激动剂、胆甾醇合成酶抑制剂(比如HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂或者环氧角鲨烯环化酶抑制剂)、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR激动剂、氯贝特类药物、脂肪酶抑制剂、胆甾醇吸收抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
还应当将抗糖尿病药理解为是指，例如并且优选，胰岛素和胰岛素衍生物以及具有降血糖作用的口服有效活性物质。
在此，胰岛素和胰岛素衍生物包括动物、人类或者生物工程来源的胰岛素及其混合物。
具有降血糖作用的口服活性物质包括，例如并且优选，磺酰基脲、双胍、美格列奈类衍生物、噁二唑啉酮、噻唑烷二酮、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、胰岛素敏化剂、涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取和钾通道开启调节剂，比如，例如公开于WO 97/26265和WO 99/03861中的那些化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同胰岛素进行给药。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同磺酰基脲进行给药，所述磺酰基脲比如，例如并且优选为，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列甲嗪或者格列齐特。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同双胍进行给药，所述双胍比如，例如并且优选为二甲双胍。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同美格列奈类衍生物进行给药，所述美格列奈类衍生物比如，例如并且优选为瑞格列奈或者那格列奈。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同PPARγ激动剂进行给药，所述PPARγ激动剂例如为噻唑烷二酮类化合物，比如，例如并且优选为匹格列酮或者罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同混合的PPARα/γ激动剂进行给药，所述PPARα/γ激动剂比如，例如并且优选为GI-262570(法格列酮)、GW 2331、GW 409544、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、MK-0767(KRP-297)或者AZ-242。
具有抗血栓形成作用的试剂应当理解为是指，优选选自血小板聚集抑制物的化合物，比如，例如并且优选为阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或者双嘧哌胺醇，或者抗凝血剂。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同凝血酶抑制剂进行给药，所述凝血酶抑制剂比如，例如并且优选为希美加群、美拉加群、比伐卢定或者依诺肝素。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同GPIIb/IIIa拮抗剂进行给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂比如，例如并且优选为替罗非班或者阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同Xa抑制剂因子进行给药，因子Xa抑制剂因子比如，例如并且优选为DX 9065a、DPC906、JTV 803或者BAY 59-7939。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)协同肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物进行给药。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同维生素K拮抗剂进行给药，所述维生素K拮抗剂比如，例如并且优选为香豆素。
降血压剂应当理解为是指，例如并且优选选自钙拮抗剂(比如，例如并且优选为化合物硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、维拉帕米或者地尔硫卓)、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β阻断剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同α1受体拮抗剂进行给药。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同利血平、敏乐定、二氮嗪、双肼酞嗪、肼苯哒嗪和氧化氮-释放物质进行给药，比如，例如并且优选硝酸甘油酯或者硝普酸钠。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同血管紧张素AII拮抗剂进行给药，所述血管紧张素AII拮抗剂比如，例如并且优选为洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、恩布沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦或者塞瑞沙坦。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同ACE抑制剂进行给药，所述ACE抑制剂比如，例如并且优选为依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎鄢普利、培哚普利或者群多普利。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同β阻断剂进行给药，所述β阻断剂比如，例如并且优选为心得安或者阿替洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同利尿剂进行给药，所述利尿剂比如，例如并且优选为利尿磺胺。
改变脂质代谢的试剂应当理解为是指，例如并且优选，选自甲状腺受体激动剂、胆甾醇合成抑制剂(比如HMG-CoA还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR激动剂、氯贝特类药物、胆甾醇吸收抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同甲状腺受体激动剂进行给药，所述甲状腺受体激动剂比如，例如并且优选为D-甲状腺素、3，5，3’-三碘甲腺原氨酸(T3)、CGS 23425或者阿昔替罗(CGS26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同角鲨烯合成抑制剂进行给药，所述角鲨烯合成抑制剂比如，例如并且优选为BMS-188494或者TAK 475。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同ACAT抑制剂进行给药，所述ACAT抑制剂比如，例如并且优选为阿伐麦布、Eflucimibe或者CS-505。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同胆甾醇吸收抑制剂进行给药，所述胆甾醇吸收抑制剂比如，例如并且优选为依泽替米贝、替奎安或者帕马苷。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同胆汁酸再吸收抑制剂进行给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂比如，例如并且优选为Barixibat、AZD 7508、SC 435、SC 635、S-8921、264W94或者HM 1453。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同MTP抑制剂进行给药，所述MTP抑制剂比如，例如并且优选为英普他派、BMS-201038或者R-103757。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同PPARα激动剂进行给药，所述PPARα激动剂比如，例如并且优选为氯贝特类药物、非诺贝特、氯苯丁酯、苯扎贝特、环丙贝特或者二甲苯氧庚酸，或者比如，例如并且优选为GW 9578、GW 7647、LY-518674或者NS-220。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同PPARδ激动剂进行给药，所述PPARδ激动剂比如，例如并且优选为GW 501516。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同混合的PPARα/γ激动剂进行给药，所述混合的PPARα/γ激动剂比如，例如并且优选为GI-262570(法格列酮)、GW 2331、GW 409544、AVE 8042、AVE8134、AVE 0847、MK-0767(KRP-297)或者AZ-242。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同混合的PPARα/γ/δ激动剂剂进行给药，所述混合的PPARα/γ/δ激动剂比如，例如并且优选为MCC-555。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同选自内皮脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、胃脂肪酶抑制剂、激素敏感脂肪酶抑制剂或者肝脏脂肪酶抑制剂的脂肪酶抑制剂进行给药。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，式(I)化合物协同胰脂肪酶抑制剂进行给药，优选选自泥泊司他汀类，比如，例如为奥利司他。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同聚合胆汁酸吸附剂进行给药，所述聚合胆汁酸吸附剂比如，例如并且优选为胆苯烯胺、考来替泼、考来替兰、考来胶或者2-甲基咪唑和1-氯-2，3-环氧丙烷的聚合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同脂蛋白(a)拮抗剂进行给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂比如，例如并且优选为Gemcabene钙(CI-1027)或者烟酸。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同烟酸受体拮抗剂进行给药，所述烟酸受体拮抗剂比如，例如并且优选为诺之平、阿西莫司或者烟酸戊四醇酯。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同抗氧化剂进行给药，所述抗氧化剂比如，例如并且优选为丙丁酚、AGI 1067或者Bo653。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同LDL受体诱导物进行给药，所述LDL受体诱导物比如，例如并且优选为利非贝罗。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物协同选自抑制素类的HMG-CoA还原酶抑制剂进行给药，所述抑制素类HMG-CoA还原酶抑制剂比如，例如并且优选为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀或者匹伐他汀。
本发明还提供了式(I)化合物与降低HMG-CoA还原酶基因表达的物质的组合物。所述物质可以，例如，是HMG-CoA还原酶转录抑制剂或者HMG-CoA还原酶转译抑制剂。对HMG-CoA还原酶基因表达的抑制作用可以，例如，通过抑制S1P(位置-1)蛋白酶或者通过降低SREBP(甾醇受体结合蛋白)浓度得到实现。
本发明还提供了式(I)化合物与可以具有抗炎作用和/或可以稳定动脉硬化血小板的物质的组合物。所述物质可以是，例如，选自NSAIDs、PAF-AH拮抗剂或者趋化因子受体拮抗剂的活性物质，比如，例如为IL-8受体拮抗剂或者MCP-1拮抗剂。
根据本发明的活性物质的组合物具有有用的药理学性能，可以用于预防和治疗疾病。
根据本发明的活性物质组合物特别适用于治疗冠心病和初发或者二级预防冠心病，例如心肌梗塞。另外，它们可以用于治疗和预防动脉硬化、再狭窄、中风和阿兹海默病。此外，上述活性物质的组合物还可以用于治疗和预防血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血脂、高胆甾醇血症、肥胖、肥胖病、胰腺炎、胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性后遗症(比如，例如为视网膜病变、肾病和神经病)、并发的血脂障碍和新陈代谢综合症。此外，根据本发明的活性物质组合物适用于治疗高血压、心力衰竭、心绞痛、局部缺血和炎性疾病。
本发明的主题还在于包含通常与一种或者多种惰性无毒的药学上适宜的辅助剂一起使用的根据本发明化合物的药物，和它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可以全身性和/或局部发挥作用。基于该目的，它可以以适宜地方式进行给药，比如，例如口服、胃肠外、经肺部、经鼻、舌下、经舌、含服、直肠、表皮、经皮、结膜、经耳或者作为植入片或支架。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以适宜的给药形式进行给药。
适宜的口服给药形式是根据现有技术进行操作、迅速和/或以改性形式递送根据本发明的化合物并且将本发明化合物包含在晶体和/或无定形和/或溶解形式中的给药形式，比如，例如为片剂(未包衣或者包衣片剂，例如提供有肠溶衣或者以延迟释放的方式溶解或者不溶并且控制根据本发明的化合物的释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速崩解的片剂或者膜剂/板片、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬胶囊或者软胶囊)、糖衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或者溶液。
胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰内)或者包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内)进行。用于胃肠外给药的适宜给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂的注射和输注制剂。
其它适宜的给药途径为，例如，用于吸入(尤其是粉剂吸入器、雾化器)的药物形式，经鼻液剂，经鼻液剂或者经鼻喷雾剂，经舌、舌下或者含服给药的片剂，膜剂/板片或者胶囊，栓剂，耳用或者眼用制剂，阴道胶囊，含水混悬剂(洗剂、振荡混合物)，亲油混悬剂，膏剂，乳膏剂，经皮吸收系统(例如贴片)，乳剂，糊剂，泡沫剂，扑粉，植入片或者支架。
优选口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。
根据本发明的化合物可以转化为上述给药形式。这可以通过混合惰性的无毒药学上适宜的辅助剂以自身已知的方式进行。所述辅助剂特别包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，比如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，比如，例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
在胃肠外给药的情形中，为了获得有效结果，通常认为约0.001～1mg/kg体重的量是有利的，优选约0.01～0.5mg/kg体重。在口服给药的情形中，所述剂量为约0.01～100mg/kg体重，优选约0.01～20mg/kg体重，并且非常特别优选0.1～10mg/kg体重。
尽管存在上述用量，但是适当时，可能需要偏离上述剂量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂类型和每次给药的时间或者间隔，可能需要偏离上述剂量。由此，在一些情形中，用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述上限。在相对大量给药的情形中，在给药当天，可以适当地将其分为多个独立剂量。
以下例证性实施方案用于说明本发明。本发明并不限于这些实施例。
除非另有说明，以下试验和实施例中的百分比为重量百分比；分数为重量分数。在各种情形中，溶剂比例、稀释比例和所述液体/液体溶液的浓度都以体积计。
A.实施例
缩略语和简称：
CE 胆甾醇酯
CETP 胆甾醇酯传输蛋白
DAST 二甲基氨基三氟化硫
DCI 直接化学离子化(MS)
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
de 非对映体过量
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d.Th 理论值(收率)
EDTA 乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸
ee 对映体过量
eq. 当量
ESI 电喷射离子化(MS)
h 小时
HDL 高密度脂蛋白
HPLC 高压，高效液相色谱法
LC/MS 液相色谱联用的质谱
LDL 低密度脂蛋白
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振光谱法
Rt 保留时间(在HPLC中)
SPA 闪烁接近检测法
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMSOTf 叔丁基二甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
HPLC和LC/MS方法：
方法1：柱：Chiralpak IA，250mm×4.6mm；流动相：异己烷/1-丙醇97∶3；流速：1.0ml/min；UV检测：254nm。
方法2：仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流动相(Eluent)A：5ml HClO4/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5分钟2％B→4.5分钟90％B→9分钟90％B；流速：0.75ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm。
方法3(LC/MS)：MS仪器型号：MicromaβZQ；HPLC仪器型号：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速：0.0分钟1ml/min→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2ml/分钟；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
原料和中间体：(a)
实施例1A
2-环戊基-4-环己基-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
首先将15.0g(53mmol，1.2当量)3-氨基-3-环戊基-1-(4-三氟甲基苯基)丙烯酮(根据WO 03/028727实施例4制备)加入到500ml二异丙基醚中，然后将6.80ml(88mmol，2.0当量)三氟乙酸和6.19g(44mmol，1当量)5，5-二甲基环己烷-1，3-二酮加入其中。在室温下搅拌10分钟之后，将7.1ml(66mmol，1.5当量)环己烷甲醛加入其中。然后，在水分离器上将上述混合物回流加热15小时。冷却之后，在冰浴中将所得混合物搅拌30分钟。通过抽吸将形成的沉淀物滤出并且用冷二异丙基醚进行洗涤。
产量：3.13g(理论值的14％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.77-2.05(m，20H)，1.17(s，6H)，2.21(m，2H)，2.40(2d，2H)，3.48(sept，1H)，3.79(d，1H)，5.85(s，1H)，7.66(d，2H)，7.78(d，2H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+.
实施例2A
2-环戊基-4-环己基-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
将3.13g(6.3mmol)得自于实施例1A的化合物溶于64ml二氯甲烷中，并且在0℃下，将1.42g(6.3mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)分多份加入其中。在搅拌的同时，在3小时时间内将上述混合物升温至室温。在旋转蒸发器中对上述混合物进行浓缩，并且通过色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1)对所得残余物进行纯化。
产量：3.07g(理论值的98.6％)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.01-1.22(m，2H)，1.10(s，3H)，1.18(s，3H)，1.35-2.00(m，16H)，2.50-2.69(m，3H)，3.07(s，2H)，3.35(m，1H)，7.75(d，2H)，7.94(m，2H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+.
实施例3A
[(5S)-2-环戊基-4-环己基-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基](4-三氟甲基苯基)甲酮
首先将178mg(1.2mmol，0.08当量(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇加入到400ml THF中，然后在室温下将9.73g(60mmol，4当量)硼烷N，N-二乙基苯胺配合物加入其中。气体停止逸出之后，将上述混合物冷却至0℃，并且将7.42g(14.9mmol，1当量)溶于400ml THF中的得自于实施例2A的化合物加入其中。在搅拌的同时，在16小时时间内使上述混合物升温至室温。反应完成之后，将20ml甲醇加入到反应混合物中，对所得混合物进行浓缩并且通过色谱法(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯梯度)对所得残余物进行纯化。
产量：6.97g(理论值的93.5％)
根据方法1，其对映体过量确定为97.6％ee。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.90-2.10(m，27H)，2.55(m，1H)，2.70(m，1H)，2.80-3.40(m，2H)，5.18(br.s，1H)，6.8(m，2H)，7.40-8.40(br.m，4H)ppm.
MS(DCI/NH3)：m/z＝500[M+H]+.
实施例4A
((5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环己基-2-环戊基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
在氩气下，首先将6.0g(12.0mmol)得自于实施例3A的化合物加入到45ml无水甲苯中。然后，在室温下，将5.15g(48.0mmol，4当量)2，6-二甲基吡啶加入其中，将所得混合物冷却至-16℃。将6.35g(24.0mmol，2当量)三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲硅烷基酯在15ml甲苯中的溶液滴加加入到上述溶液中。15分钟之后，将上述反应混合物升温至0℃并且在此温度下将其搅拌80分钟。对于后处理，将0.1N盐酸(186ml)加入其中，并且在升温至室温之后，用乙酸乙酯对所得混合物进行提取。所得水相再用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤，并且用乙酸乙酯再对该水相进行提取。用硫酸钠对合并的有机相进行干燥、过滤和在减压下对其进行浓缩，通过色谱法(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯梯度)对所得残余物进行纯化。
产量：5.96g(理论值的80.8％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.13(s，3H)，0.19(s，3H)，0.86(s，9H)，0.99-2.08(m，26H)，2.43-2.69(m，2H)，2.92-3.29(m，2H)，5.24(br.s，1H)，6.8(m，2H)，7.48-8.03(br.m，4H)ppm.
MS(DCI/NH3)：m/z＝614[M+H]+.
实施例5A
(S)-((5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环己基-2-环戊基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
在0℃下，将10.25ml 1M氢化铝锂(10.25mmol，1.1当量)的THF溶液滴加加入到5.72g(9.3mmol)得自于实施例4A的化合物在116ml无水THF中的溶液中。在搅拌的同时，在6小时时间内将上述混合物升温至室温。为了进行后处理，将120ml饱和酒石酸钾钠溶液小心地加入其中。气体停止逸出之后，用乙酸乙酯提取混合物三次，合并的有机相用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液的1∶1混合物进行洗涤，并且用乙酸乙酯再对该水相进行提取。用硫酸钠对合并的有机相进行干燥、过滤并且在减压下对其进行浓缩。对所得残余物进行色谱纯化，由此分离出产物非对映异构体(柱：Chiralpak AD，500mm×40mm，20μm；流动相：异己烷/异丙醇97.5∶2.5；流速：50ml/min)。
产量：2.5g(理论值的43.6％)
非对映体纯度：96.9％de，Rt＝4.15min(方法1)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.18(br.s，6H)，0.90(s，9H)，1.03-2.09(m，26H)，2.10-2.33(br.m，1H)，2.37-3.06(m，3H)，3.33(m，1H)，5.24和5.47(2br.s，1H)，6.49和6.64(2br.s，1H)，7.31-7.64(m，4H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝616[M+H]+.
合成非对映异构体：
(R)-((5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环己基-2-环戊基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
产量：3.56g(理论值的61.2％)
非对映体纯度：98.6％de，Rt＝2.77min(方法1)。
实施例6A
(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环己基-2-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在-55℃和氩气下，将3.21ml二乙基氨基三氟化硫(24.3mmol，1.5当量)滴加加入到9.96g(16.2mmol)得自于实施例5A的化合物在300ml无水甲苯中的溶液中。在此温度下将上述混合物搅拌1小时，然后在室温下进一步将其搅拌2小时。为了进行后处理，将120ml饱和碳酸氢钠溶液小心地加入其中。所得混合物完全用乙酸乙酯提取三次。用饱和氯化钠溶液对合并的有机相进行洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并且在减压下对其进行浓缩。通过由硅胶过滤(流动相：环己烷/乙酸乙酯9∶1)对所得粗产品进行纯化。
产量：9.93g(理论值的99.3％)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.20(br.s，6H)，0.91(s，9H)，1.03-2.14(m，26H)，2.42-3.04(m，3H)，3.35(m，1H)，5.26和5.52(2br.s，1H)，7.10-7.50(m，3H)，7.62(d，2H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝618[M+H]+.
制备实施例：(a)
实施例1
(5S)-4-环己基-2-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
在0℃下，将40.1ml1M四丁基氟化铵(40.1mmol，2.5当量)的THF溶液滴加加入到9.91g(16.0mmol)得自于实施例6A的化合物在200ml无水THF中的溶液中。将上述混合物升温至室温并且在此温度下将其搅拌16小时。为了进行后处理，上述混合物用100ml乙酸乙酯进行稀释，并且每次用100ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤两次。用硫酸钠对所得有机相进行干燥、过滤并且在减压下对其进行浓缩。对所得粗产品进行色谱纯化(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯100∶0→1∶1)。
产量：7.7g(理论值的95.3％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.02(s，3H)，1.17(s，3H)，1.08-2.15(m，21H)，2.59-3.00(m，3H)，3.51(m，1H)，5.13(m，1H)，7.34(d，2H)，7.39(d，1H)，7.61(d，2H)ppm.
MS(DCI)：m/z＝504[M+H]+
HPLC(方法2)：Rt＝5.20min.
B.药理学活性的评价(a)
B-I.CETP-抑制试验
B-I.1.CETP的获取
通过差速离心和柱色谱，CETP以部分纯化的形式得自于人类血浆并且将其用于试验中。为此，利用NaBr将人类血浆调节至密度为1.21g/ml并且在4℃下，在50 000转/分下将其离心18小时。将下层级分(d＞1.21g/ml)施加在
Phenyl-Sepharose 4B柱(Pharmacia公司)上，用0.15M NaCl/0.001M trisHCl pH 7.4洗涤，然后用蒸馏水洗脱。将CETP-活性级分收集、透析过50mM乙酸钠pH 4.5并且将其施加在CM-柱(Pharmacia公司)上。然后，利用线性梯度(0-1MNaCl)对上述混合物进行洗脱。将收集的CETP级分透析过10mMtrisHCl pH 7.4，然后在Mono
柱(Pharmacia公司)上通过色谱法对其进行进一步纯化。
B-I.2.CETP荧光测试
CETP-催化的脂质体之间发荧光胆甾醇酯传输的测量[根据Bisgaier等人，J.Lipid Res.34，1625(1993)进行改进]：
为了制备给体脂质体，在超声波浴和稍微加热条件下，将1mg胆甾烯基4，4-二氟-5，7-二甲基-4-bora-3a，4a-二氮杂-s-indacen-3-十二酸酯(胆甾烯基
FL C12，Molecular Probes公司)与5.35mg三油精和6.67mg卵磷脂溶于600μl二氧六环中，在超声处理下，在室温下将上述溶液非常缓慢地加入到63ml 50mM trisHCl/150mM NaCl/2mMEDTA缓冲液pH 7.3中。在大约50瓦Branson超声波浴中，在N2气氛下将上述悬浮液超声处理30分钟，期间温度保持在大约20℃。
通过将86mg胆甾醇油酸酯、20mg三油精和100mg卵磷脂溶于1.2ml二氧六环和114ml上述缓冲液中，在50瓦(20℃)下超声处理30分钟，类似地获得受体脂质体。
B-I.2.1.富集CETP的CETP荧光测试
为了进行测试，使用由1份上述缓冲液、1份给体脂质体和2份受体脂质体组成的测试混合物。
将50μl测试混合物与48μl由人类血浆通过疏水色谱法富集的CETP级分(1-3μg)和2μl待研究物质在DMSO中的溶液混合，并且在37℃下将其培养4小时。
在485/535nm下荧光的改变是CE传输的量度；确定与其中无物质的对照批次对比的传输抑制作用。
| 实施例No. | IC50[nM]荧光测试 |
| 1 | 25 |
B-I.2.2.人类血浆的CETP荧光测试
将6μl(12％v/v)给体脂质体和1μl(2％v/v)欲进行研究的物质的DMSO溶液加入到42μl(86％v/v)人类血浆(Sigma P9523)中，并且在37℃下将上述混合物培养24小时。
在510/520nm(间隙宽度2.5nm)下荧光的改变是CE传输的量度；确定与其中无物质的对照批次对比的传输抑制作用。
| 实施例No. | IC50[nM]人类血浆中的荧光测试 |
| 1 | 50 |
B-I.2.3.体外-CETP荧光测试
将10μl缓冲液和2μl血清加入到80μl测试混合物中，并且在37℃下将上述混合物培养4小时。
在485/535nm下荧光的改变是CE传输的量度；确定与其中无物质的对照批次对比的传输抑制作用。
B-I.3.放射性标记的HDL的获取
利用NaBr将50ml新鲜人类EDTA血浆调节至密度为1.12，并且在4℃下，Ty 65 Rotor中，在50000转/分下将其离心18小时。上相用于获取冷LDL。将下相透析过3×4 l PDB缓冲液(10mM trisHCl pH7.4，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)。然后，对于每10ml保留物体积，向其中加入20μl3H-胆甾醇(Dupont NET-725；1μC/μl溶于乙醇中)，并且在37℃下，在N2中将上述混合物培养72小时。
然后，利用NaBr将上述物料调节至密度为1.21，并且在20℃下，在Ty 65 Rotor中，在50000转/分下将其离心18小时。回收上相，并且通过梯度离心对脂蛋白级分进行纯化。为此，利用NaBr将分离、标记的脂蛋白级分调节至密度为1.26。用4ml密度为1.21的溶液和4.5ml密度为1.063(PDB缓冲液和NaBr组成的浓溶液)将每4ml上述溶液封盖在离心管(SW 40 Rotor)中，然后在SW 40 Rotor中，在38000转/分和20℃下将其离心24小时。在4℃下，将位于密度1.063和1.21之间的含有标记HDL的中间层透析过3×100体积的PDB缓冲液。
将调节至约5×106cmp/ml的含有放射性标记的3H-CE-HDL保留物用于测试中。
B-I.4.CETP-SPA测试
为了测试CETP活性，对3H-胆甾醇酯由人类HD脂蛋白向生物素化的LD脂蛋白的传输进行测量。通过加入链米酮-
珠粒(Amersham公司)终止反应，并且在液体闪烁计数器中对转移的放射性强度直接进行测定。
在此测试批次中，在37℃下，将10μl HDL-3H-胆甾醇酯(～50000cpm)与10μl生物素-LDL(Amersham公司)在含有10μl CETP(1mg/ml)和3μl进行测试的物质溶液(溶于10％DMSO/1％RSA中)的50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1％牛血清蛋白(RSA)/0.05％NaN3pH7.4中培养18小时。然后，将200μl SPA-链米酮珠粒溶液(TRKQ 7005)加入其中，在振摇条件下进一步培养1小时，然后在闪烁计数器中对其进行测量。用10μl缓冲液、4℃下的10μl CETP和37℃下的10μl CETP进行相应的培养，充当对照。
将对照批次中CETP在37℃下的活性传输认为是100％传输。将传输降低一半的物质浓度规定为IC50值。
| 实施例No. | IC50[nM]SPA测试 |
| 1 | 7 |
B-II.1.在转基因hCETP鼠上的体外活性测定
为了进行CETP-抑制活性测试，利用胃管将所述物质口服给药至圈养繁殖的转基因hCETP鼠[Dinchuk等人，BBA，1295-1301(1995)]。为此，在开始试验前一天，将所述雄性动物随机分成具有相同数量动物的组，通常n＝4。在给药物质之前，为了测定其血清基本CETP活性，通过刺穿眶后静脉血管从各只鼠中采集血液(时间点T1)。然后，利用胃管将测试物质给药至动物。在给药测试物质之后的特定时间，通过刺穿第二次从动物中采集血液(时间点T2)，通常是在给药物质之后16或者24小时后，但是视需要，也可以在其它时间点进行。
为了能够评价物质在各时间点(即16小时或者24小时)时的抑制活性，使用其中动物仅仅接受无所述物质的配制试剂的相应对照组。在对照动物中，为了能够确定相应试验时间间隔时无抑制剂的CETP活性的改变(16或者24小时)，如用物质处理的动物，在对照动物中对每只动物进行二次血样采集。
在凝结终止之后，对血样进行离心并且通过移液管将血清除去。为了测定CETP活性，对4小时时的胆甾醇酯运送进行确定。为此，通常将2μl血清用于测试批次中，测试如以下B-I.2.3所述进行。
对各只动物胆甾醇酯运送的差异[pM CE/h(T2)-pM CE/h(T1)]进行计算，并且取该组的平均值。认为将胆甾醇酯运送降低＞20％的物质具有活性。
B-II.2.叙利亚金黄仓鼠中体内活性的测定
将圈养繁殖和重量为150-200g的雌性叙利亚金黄仓鼠(株BAY:DSN)用于测定口服CETP抑制剂对血清脂蛋白和甘油三酸酯的作用。以六只/笼对动物进行分组，并且使其随意采食和饮水两周。
在试验开始紧前面和给药物质结束之后，眶后区域刺穿静脉血管抽取血液，在室温下培养30分钟和在30000g下离心20分钟之后，将其用于获取血清。将物质溶于20％Solutol/80％水中，并且通过胃管进行口服给药。对照动物接受等体积的无测试物质的溶剂。
根据厂家说明书，利用分析仪器COBAS INTEGRA 400 plus(得自于Roche Diagnostics公司)对甘油三酸酯、总胆甾醇、HDL胆甾醇和LDL胆甾醇进行确定。根据测定值，对于各参数，对每组中的各只动物通过物质处理引起的百分比变化进行计算，并且将其描述为具有标准偏差的平均值(n＝6或者n＝12)。如果与用溶剂处理的组相比，物质作用显著，那么补充通过应用t-测试确定p-值(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.005)。
| 实施例No. | 24h(剂量：2×10mg/kg)之后的HDL升高％ |
| 1 | 23 |
B-II.3.转基因hCETP鼠中的体内活性测定
为了确定口服对脂蛋白和甘油三酸酯的作用，利用胃管将测试物质口服给药至转基因鼠[Dinchuk等人，BBA，1295-1301(1995)]。在开始试验之前，为了确定血清中的胆甾醇和甘油三酸酯，从鼠眶后区域抽取血液。如上文针对仓鼠所述，通过在4℃下培养过夜和随后在6000g下进行离心，获得血清。三天之后，为了确定脂蛋白和甘油三酸酯，再次从鼠中抽取血液。将测量的参数的变化表示为相对于起始值的变化百分比。
| 实施例No. | 3天(剂量：3×3mg/kg)之后HDL的升高％ |
| 1 | 91 |
C.药物组合物的制备实施例(a)
可以通过以下方法将本发明化合物转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自于BASF公司，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
用在水中的PVP 5％溶液(m/m)对本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物进行造粒。对上述颗粒进行干燥后将其与硬脂酸镁一起混合5分钟。在常规压片机中对上述混合物进行压制(参见上述片剂的形成)。压制的指导压力为15kN。
可以口服给药的混悬剂：
组成：
1000mg本发明化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg
(得自于FMC公司的黄原胶，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混悬剂相当于单一剂量的100mg本发明化合物。
生产：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并且将本发明化合物加入到上述悬浮液中。搅拌的同时将水加入其中。将上述混合物搅拌大约6小时，直至Rhodigel完全溶胀为止。
可以口服给药的液剂：
组成：
500mg本发明化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服液剂相当于单一剂量的100mg本发明化合物。
生产：
在搅拌的同时，将本发明化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌过程，直至本发明化合物完全溶解为止。
i.v.液剂：
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学相容的溶剂中(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。通过过滤对溶液进行灭菌，并且将其填充到无菌和无热原注射容器中。
原料和中间体：(b)
实施例1A
4-环戊基-2-异丙基-7，7-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-4，6，7，8-四氢喹啉-5(1H)-酮
首先将10.0g(38.9mmol，1.0当量)3-氨基-3-异丙基-1-(4-三氟甲基苯基)丙烯酮(根据WO 03/028727实施例2制备)加入到300ml二异丙基醚中，然后将2.99ml(38.9mmol，1.0当量)三氟乙酸和5.45g(38.9mmol，1当量)5，5-二甲基环己烷-1，3-二酮加入其中。在室温下搅拌10分钟之后，将上述混合物加热至回流并且将4.58g(46.7mmol，1.2当量)环己烷甲醛加入到其中。然后，在水分离器上将上述混合物回流加热15小时。冷却之后，在冰浴中将上述混合物搅拌45分钟，通过抽吸将所得沉淀物滤出，用冷二异丙基醚洗涤并且在高真空下除去残余溶剂。
产量：4.15g(理论值的23％)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.05(d，3H)，1.15(s，3H)，1.16(s，3H)，1.28(d，3H)，1.24-1.61(m，7H)，2.30和2.51(2d，2H)，2.34(s，2H)，3.49(sept，1H)，3.81(d，1H)，5.96(s，1H)，7.66(d，2H)，7.77(d，2H)ppm.
MS(DCI/NH3)：m/z＝460[M+H]+，477[M+NH4]+.
实施例2A
4-环戊基-2-异丙基-7，7-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮
将4.0g(8.7mmol)得自于实施例1A的化合物溶于100ml二氯甲烷中，并且在0℃下，将2.17g(9.6mmol，1.1当量)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)按份加入其中。在搅拌的同时，在3小时内将上述混合物升温至室温。在旋转蒸发器中对上述混合物进行浓缩，并且通过色谱法(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50)对所得残余物进行纯化。
产量：3.78g(理论值的95.1％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.09(d，3H)，1.11(s，3H)，1.17(s，3H)，1.19(d，3H)，1.34-2.00(m，8H)，2.51-2.68(m，3H)，3.01(m，1H)，3.1(s，2H)，7.76(d，2H)，7.94(m，2H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝458[M+H]+.
实施例3A
[(5S)-4-环己基-5-羟基-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
首先将140mg(0.96mmol，0.08当量)(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇加入到440ml THF中，然后在室温下将7.80g(47.8mmol，4.0当量)硼烷N，N-二乙基苯胺配合物加入其中。气体停止逸出之后，将上述混合物冷却至0℃，并且将溶于40ml THF中的5.47g(12mmol，1当量)得自于实施例2A的化合物加入其中。在搅拌的同时，在28小时内使上述混合物升温至室温。反应结束之后，将20ml甲醇加入到反应混合物中并且对所得混合物进行浓缩。将所得残余物分配在150ml水和150ml乙酸乙酯之间。所得水相用每次100mL乙酸乙酯提取两次。用50ml饱和氯化钠溶液对合并的有机相进行洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并且在减压下对其进行浓缩。然后通过色谱法(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯4∶1)对所得粗产物进行纯化。
产量：4.97g(理论值的90.5％)
根据方法1，其对映体过量确定为92.5％ee。
在手性相上通过色谱法对所得对映异构体进行分离(柱：ChiralpakAD，500mm×40mm，20μm；流动相：异己烷/异丙醇97.5∶2.5；流速：50ml/min)：
产量：4.46g(理论值的81.2％)
根据方法1，其对映体过量确定为98.1％ee；Rt(方法1)＝7.09min。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.94-1.30(m，12H)，1.31-2.03(m，11H)，2.53(m，1H)，2.72(d，1H)，2.95-3.12(m，1H)，3.29(m，1H)，5.18(m，1H)，7.73(d，2H)，7.93(m，2H)ppm.
MS(DCI)：m/z＝460[M+H]+.
实施例4A
((5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环戊基-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
在氩气下，首先将3.65g(7.95mmol)得自于实施例3A的化合物加入到80ml无水甲苯中。然后，在室温下，将3.41g(31.8mmol，4当量)2，6-二甲基吡啶加入其中，将所得混合物冷却至-18℃。将3.65ml(15.9mmol mmol，2当量)三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲硅烷基酯滴加加入到上述溶液中。20分钟之后，将上述反应混合物升温至0℃并且在此温度下将其进一步搅拌55分钟。对于后处理，将饱和氯化铵溶液(100ml)加入其中，并且在升温至室温之后，用乙酸乙酯对所得混合物进行提取。用乙酸乙酯对所得水相再提取两次，合并的有机物用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下对其进行浓缩。然后通过色谱法(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯9∶1)对所得残余物进行纯化。
产量：4.65g(定量)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.09(s，3H)，0.18(s，3H)，0.86(s，9H)，0.92(s，3H)，1.04(d，3H)，1.22(d，3H)，1.24(s，3H)，1.27-1.86(m，9H)，1.93-2.02(m，1H)，2.50(m，1H)，2.58-3.23(m，2H)，3.32(m，1H)，5.20(m，1H)，7.73(d，2H)，7.83-8.00(m，2H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝574[M+H]+.
实施例5A
(S)-((5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环戊基-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
在0℃下，将12.0ml 1M氢化铝锂(12.0mmol，1.5当量)的THF溶液滴加加入到4.59g(8.0mmol)得自于实施例4A的化合物在80ml无水THF中的溶液中。在搅拌的同时，在16小时内将上述混合物升温至室温。为了进行后处理，将120ml饱和酒石酸钾钠溶液小心地加入其中。在气体停止逸出之后，用乙酸乙酯将所得混合物提取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤并且在减压下对其进行浓缩。对所得残余物进行色谱纯化并且同时将其分离为产品的非对映异构体(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯95∶5)。
产量：2.29g(理论值的49.8％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.13(s，3H)，0.20(s，3H)，0.64-1.00(m，18H)，1.09-2.23(m，14H)，2.59(d，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.71(m，1H)，5.21(t，1H)，6.22(br.s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(d，2H)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝576[M+H]+
Rf＝0.26(异己烷/乙酸乙酯9∶1).
合成非对映异构体：
(R)-((5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环戊基-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
产量：2.48g(理论值的53.9％)
Rf＝0.34(异己烷/乙酸乙酯9∶1)。
实施例6A
(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
在-10℃和氩气下，将0.82ml二乙基氨基三氟化硫(6.2mmol，1.5当量)滴加加入到2.38g(4.1mmol)得自于实施例5A的化合物在40ml无水二氯甲烷中的溶液中。在此温度下将上述混合物继续搅拌200分钟。为了进行后处理，将40ml饱和碳酸氢钠溶液小心地加入其中，同时用冰进行冷却。所得混合物乙酸乙酯提取总共三次。然后，用饱和氯化钠溶液对合并的有机相进行洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并且在减压下对其进行浓缩。通过滤过硅胶(流动相：环己烷/乙酸乙酯9∶1)对所得粗产品进行纯化。
产量：1.92g(理论值的80.3％)
LC/MS(方法3)：Rt＝3.85min.
MS(ESIpos)：m/z＝578[M+H]+
Rf＝0.66(异己烷/乙酸乙酯9∶1)。
制备实施例：(b)
实施例1
(5S)-4-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇
在0℃下，将13.3ml1M四丁基氟化铵(13.3mmol，4.0当量)的THF溶液滴加加入到1.92g(3.3mmol)得自于实施例6A的化合物在20ml无水THF中的溶液中。在冰浴中将上述反应混合物搅拌4小时。为了进行后处理，上述混合物用100ml乙酸乙酯进行稀释，并且用每次100ml水洗涤两次和用50ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠对所得有机相进行干燥、过滤并且在减压下对其进行浓缩。对所得粗产品进行色谱纯化(硅胶，流动相：异己烷/乙酸乙酯9∶1→2∶1)。
产量：1.18g(理论值的76.4％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.70(d，3H)，1.03(s，3H)，1.13(d，3H)，1.19(s，3H)，1.32-2.20(m，11H)，2.63-2.97(m，3H)，3.86(m，1H)，5.15(m，1H)，6.94(d，1H)，7.34(d，2H)，7.61(d，2H)ppm.
MS(DCI)：m/z＝464[M+H]+
Rf＝0.13(异己烷/乙酸乙酯4∶1)。
通过色谱法对仍然存在于产物中的非对映异构体进行进一步分离(柱：Chiralpak AD，500mm×40mm，20μm；流动相：异己烷/异丙醇97.5∶2.5；流速：50ml/min)。
产量：0.35g(理论值的22.9％)
B.药理学活性的评价(b)
B-I.CETP-抑制试验
B-I.1.CETP的获取
通过差速离心和柱色谱，从人类血浆获得部分纯化的形式的CETP并且将其用于试验中。为此，利用NaBr将人类血浆调节至密度为1.21g/ml并且在4℃下，在50000转/分下将其离心18小时。将下层级分(d＞1.21g/ml)施加在
-Phenyl-Sepharose 4B柱(Pharmacia公司)上，用0.15M NaCl/0.001M trisHCl pH 7.4洗涤，然后用蒸馏水洗脱。将CETP-活性级分收集、透析通过50mM乙酸钠pH 4.5并且将其施加在CM-
柱(Pharmacia公司)上。然后，利用线性梯度(0-1MNaCl)对上述混合物进行洗脱。将收集的CETP级分透析通过10mMtrisHCl pH 7.4，然后在Mono
柱(Pharmacia公司)上通过色谱法对其进行进一步纯化。
B-I.2.CETP荧光测试
CETP-催化的脂质体之间发荧光胆甾醇酯传输的测量[根据Bisgaier等人，J.Lipid Res.34，1625(1993)进行改进]：
为了制备给体脂质体，在超声波浴和稍微加热条件下，将1mg胆甾烯基4，4-二氟-5，7-二甲基-4-bora-3a，4a-二氮杂-s-indacen-3-十二酸酯(胆甾烯基
FL C12，Molecular Probes公司)与5.35mg三油精和6.67mg卵磷脂溶于600μl二氧六环中，在超声处理下，在室温下将上述溶液非常缓慢地加入到63ml 50mM trisHCl/150mM NaCl/2mMEDTA缓冲液pH 7.3中。在大约50瓦Branson超声波浴中，在N2气氛下将上述悬浮液超声处理30分钟，期间温度保持在大约20℃。
通过将86mg胆甾醇油酸酯、20mg三油精和100mg卵磷脂溶于1.2ml二氧六环和114ml上述缓冲液中，在50瓦(20℃)下超声处理30分钟。类似地获得受体脂质体。
B-I.2.1.富集CETP的CETP荧光测试
为了进行测试，使用由1份上述缓冲液、1份给体脂质体和2份受体脂质体组成的测试混合物。
将50μl测试混合物与48μl由人类血浆通过疏水色谱法富集的CETP级分(1-3μg)和2μl待研究物质在DMSO中的溶液混合，并且在37℃下将其培养4小时。
在485/535nm下荧光的改变是CE传输的量度；确定与其中无物质的对照批次对比的传输抑制作用。
| 实施例No. | IC50[nM]荧光测试 |
| 1 | 25 |
B-I.2.2.人类血浆的CETP荧光测试
将6μl(12％v/v)给体脂质体和1μl(2％v/v)欲进行研究的物质的DMSO溶液加入到42μl(86％v/v)人类血浆(Sigma P9523)中，并且在37℃下将上述混合物培养24小时。
在510/520nm(间隙宽度2.5nm)下荧光的改变是CE传输的量度；确定与其中无物质的对照批次对比的传输抑制作用。
| 实施例No. | IC50[nM]人类血浆中的荧光测试 |
| 1 | 84 |
B-I.2.3.体外-CETP荧光测试
将10μl缓冲液和2μl血清加入到80μl测试混合物中，并且在37℃下将上述混合物培养4小时。
在485/535nm下荧光的改变是CE传输的量度；确定与其中无物质的对照批次对比的传输抑制作用。
B-I.3.放射性标记的HDL的获取
利用NaBr将50ml新鲜人类EDTA血浆调节至密度为1.12，并且在4℃下，Ty65 Rotor中，在50000转/分下将其离心18小时。上相用于获取冷LDL。将下相透析过3×4l PDB缓冲液(10mM trisHCl pH7.4，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)。然后，对于每10ml保留物体积，向其中加入20μl3H-胆甾醇(Dupont NET-725；1μC/μl溶于乙醇中)，并且在37℃下，在N2中将上述混合物培养72小时。
然后，利用NaBr将上述物料调节至密度为1.21，并且在20℃下，在Ty 65 Rotor中，在50000转/分下将其离心18小时。回收上相，并且通过梯度离心对脂蛋白级分进行纯化。为此，利用NaBr将分离、标记的脂蛋白级分调节至密度为1.26。用4ml密度为1.21的溶液和4.5ml密度为1.063(PDB缓冲液和NaBr组成的浓溶液)将每4ml上述溶液封盖在离心管(SW 40 Rotor)中，然后在SW 40 Rotor中，在38000转/分和20℃下将其离心24小时。在4℃下，将位于密度1.063和1.21之间的含有标记HDL的中间层透析过3×100体积的PDB缓冲液。
将调节至约5×106cmp/ml的含有放射性标记的3H-CE-HDL保留物用于测试中。
B-I.4.CETP-SPA测试
为了测试CETP活性，对3H-胆甾醇酯由人类HD脂蛋白向生物素化的LD脂蛋白的传输进行测量。通过加入链米酮-
珠粒(Amersham公司)终止反应，并且在液体闪烁计数器中对转移的放射性强度直接进行测定。
在此测试批次中，在37℃下，将10μl HDL-3H-胆甾醇酯(～50000cpm)与10μl生物素-LDL(Amersham公司)在含有10μl CETP(1mg/ml)和3μl进行测试的物质溶液(溶于10％DMSO/1％RSA中)的50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1％牛血清蛋白(RSA)/0.05％NaN3pH7.4中培养18小时。然后，将200μl SPA-链米酮珠粒溶液(TRKQ 7005)加入其中，在振摇条件下进一步培养1小时，然后在闪烁计数器中对其进行测量。用10μl缓冲液、4℃下的10μl CETP和37℃下的10μl CETP进行相应的培养，充当对照。
将对照批次中CETP在37℃下的活性传输认为是100％传输。将传输降低一半的物质浓度规定为IC50值。
| 实施例No. | IC50[nM]SPA测试 |
| 1 | 12 |
B-II.1.在转基因hCETP鼠上的体外活性测定
为了进行CETP-抑制活性测试，利用胃管将所述物质口服给药至圈养繁殖的转基因hCETP鼠[Dinchuk等人，BBA 1295-1301(1995)]。为此，在开始试验前一天，将所述雄性动物随机分成具有相同数量动物的组，通常n＝4。在给药物质之前，为了测定其血清基本CETP活性，通过刺穿后部静脉血管从各只鼠中采集血液(时间点T1)。然后，利用胃管将测试物质给药至动物。在给药测试物质之后的特定时间，通过刺穿第二次从动物中采集血液(时间点T2)，通常是在给药物质之后16或者24小时后，但是视需要，也可以在其它时间点进行。
为了能够评价物质在各时间点(即16小时或者24小时)时的抑制活性，使用其中动物仅仅接受无所述物质的配制试剂的相应对照组。在对照动物中，为了能够确定相应试验时间间隔时无抑制剂的CETP活性的改变(16或者24小时)，如用物质处理的动物，在对照动物中对每只动物进行二次血样采集。
在凝结终止之后，对血样进行离心并且通过移液管将血清除去。为了测定CETP活性，对4小时时的胆甾醇酯运送进行确定。为此，通常将2μl血清用于测试批次中，测试如以下B-I.2.3所述进行。
对各只动物胆甾醇酯运送的差异[pM CE/h(T2)-pM CE/h(T1)]进行计算，并且取该组的平均值。认为将胆甾醇酯运送降低＞20％的物质具有活性。
B-II.2.叙利亚金黄仓鼠中体内活性的测定
将圈养繁殖和重量为150-200g的雌性叙利亚金黄仓鼠(株BAY:DSN)用于测定口服CETP抑制剂对血清脂蛋白和甘油三酸酯的作用。以六只/笼对动物进行分组，并且使其随意采食和饮水两周。
在试验开始紧前面和给药物质结束之后，眶后区域刺穿静脉血管抽取血液，在室温下培养30分钟和在30000g下离心20分钟之后，将其用于获取血清。将物质溶于20％Solutol/80％水中，并且借助胃管进行口服给药。对照动物接受等体积量的无测试物质的溶剂。
根据厂家说明书，利用分析仪器COBAS INTEGRA 400plus(得自于Roche Diagnostics公司)对甘油三酸酯、总胆甾醇、HDL胆甾醇和LDL胆甾醇进行确定。根据测定值，对于各参数，对每组中的各只动物通过物质处理引起的百分比变化进行计算，并且将其描述为具有标准偏差的平均值(n＝6或者n＝12)如果与用溶剂处理的组相比，物质作用显著，那么补充通过应用t-测试确定p-值(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.005)。
| 实施例No. | 24h(剂量：2×10mg/kg)之后的HDL升高％ |
| 1 | 20 |
B-II.3.转基因hCETP鼠中的体内活性测定
为了确定口服对脂蛋白和甘油三酸酯的作用，利用胃管将测试物质口服给药至转基因鼠[Dinchuk等人，BBA，1295-1301(1995)]。在开始试验之前，为了确定血清中的胆甾醇和甘油三酸酯，从鼠眶后区域抽取血液。如上文针对仓鼠所述，通过在4℃下培养过夜和随后在6000g下进行离心，获得血清。三天之后，为了确定脂蛋白和甘油三酸酯，再次从鼠中抽取血液。将测量的参数的变化表示为相对于起始值的变化百分比。
| 实施例No. | 3天(剂量：3×3mg/kg)之后HDL的升高％ |
| 1 | 85 |
C.药物组合物的制备实施例(b)
可以通过以下方法将本发明化合物转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自于BASF公司，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
用在水中的PVP 5％溶液(m/m)对本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物进行造粒。对上述颗粒进行干燥后将其与硬脂酸镁一起混合5分钟。在常规压片机中对上述混合物进行压制(参见上述片剂的形成)。压制的指导压力为15kN。
可以口服给药的混悬剂：
组成：
1000mg本发明化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg
(得自于FMC公司的黄原胶，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混悬剂相当于单一剂量的100mg本发明化合物。
生产：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并且将本发明化合物加入到上述悬浮液中。搅拌的同时将水加入其中。将上述混合物搅拌大约6小时，直至Rhodigel完全溶胀为止。
可以口服给药的液剂：
组成：
500mg本发明化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服液剂相当于单一剂量的100mg本发明化合物。
生产：
在搅拌的同时，将本发明化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌过程，直至本发明化合物完全溶解为止。
i.v.液剂：
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学相容的溶剂中(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。通过过滤对溶液进行灭菌，并且将其填充到无菌和无热原注射容器中。
Claims (10)
1.式(Ia)化合物
及其盐。
2.式(Ib)化合物
及其盐。
3.权利要求1的式(Ia)或权利要求2的式(Ib)的化合物用于制备用于初级和/或二级预防冠心病的药物的用途。
4.权利要求1的式(Ia)或权利要求2的式(Ib)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血脂、高胆甾醇血症、动脉硬化、再狭窄、肥胖、糖尿病、中风和阿兹海默病。
5.一种药物，包括权利要求1的式(Ia)或权利要求2的式(Ib)的化合物和惰性无毒的药学上适宜的辅助剂的组合。
6.一种药物，包括权利要求1的式(Ia)或权利要求2的式(Ib)的化合物和一种或者多种其它的选自以下的活性物质的组合：抗糖尿病药、血小板聚集抑制物、抗凝血剂、钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、cGMP增强剂、利尿剂、甲状腺受体激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、环氧角鲨烯环化酶 抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR激动剂、氯贝特类药物、脂肪酶抑制剂、胆甾醇吸收抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
7.制备权利要求1所定义的式(Ia)化合物的方法，其特征在于，首先通过不对称还原将式(IIa)化合物
转化为式(IIIa)化合物
然后，或者
[A]通过引入羟基保护基，转变成式(IVa)化合物
其中
PG表示羟基保护基，
和，然后通过非对映选择性还原，将其转化为式(Va)化合物
其中PG如上所定义；
或者
[B]首先进行非对映选择性还原，从而得到式(VIa)化合物
然后，通过区域选择性引入羟基保护基PG，将其转化为式(Va)化合物，
然后，使用氟化剂与式(Va)化合物反应，从而得到式(VIIa)化合物
其中PG如上所定义，
和，然后通过常规方法将羟基保护基PG脱去，从而得到式(Ia)化合物，
和，视需要，用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将式(Ia)化合物转化为其盐。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于，PG表示式-SiR1R2R3的基团，其中
R1、R2和R3相同或者不同，表示(C1-C4)烷基。
9.制备权利要求2所定义的式(Ib)化合物的方法，其特征在于，通过不对称还原，首先将式(IIb)化合物
转化为式(IIIb)化合物
然后，或者
[A]通过引入羟基保护基，反应得到式(IVb)化合物
其中
PG表示羟基保护基，
和，然后通过非对映选择性还原，将其转化为式(Vb)化合物
其中PG如上所定义，
或者
[B]首先进行非对映选择性还原，从而得到式(VIb)化合物
然后，通过区域选择性引入羟基保护基PG，将其转化为式(Vb)化合物
然后，使用氟化剂与式(Vb)化合物反应，从而得到式(VIIb)化合物
和，然后通过常规方法再将羟基保护基PG脱去，从而得到式(Ib)化合物，
和，视需要，用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将式(Ib)化合物转化为盐。
10.权利要求9的方法，其特征在于，PG表示式-SiR1R2R3的基团，
其中
R1、R2和R3相同或者不同，表示(C1-C4)烷基。
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