KR890004662B1 - 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 알레르기성 질환 치료에 유용한 일반식(I)의 신규 1,8-나프티리딘-과 1,5,8-아자나프티리딘-유도체, 이들의 산부가염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서,
X는 CH 또는 N이고 ;
Y는 수소, 하이드록시, 벤질옥시, 아미노, 설파밀, 할로겐, 니트로, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 카복실릭 아실, 탄소수 1 내지 6의 알킬 -S(O)m(m은 0.1 또는 2), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 또는 COOA(여기서,A는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 양이온이다.)이고 ;
Z는 수소, 하이드로시, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 카복실릭 아실옥시이고 ;
R1은 탄소수 2 내지10의 알케닐, 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐, 2-,4-또는 5-피리미딜, 2-,3-또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-퓨라닐, 탄소수 2 내지 6의 카복실릭 아실, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬(여기서, 알킬은 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2내지 6의 카복실릭아실, 페닐, 2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 4-또는 5-피리미딜, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-퓨라닐, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬,또는 탄소수 1 내지 6의 카복실릭 아실옥시로 차환될 수 있다)이며 ;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 카복실릭 아실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지6의 모노-또는 디-하이드로시알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알킬닐, RaRbN(CH2)n(여기서, n은 2 내지 6의 정수이고, Ra과 Rb는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬이거나 이들이 결합된 질소원자와 함께 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 피롤리딘 환을 혀성한다.), 또는R2는 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 양이온을 나타내며, 단, X가 CH이고 R2는 수소 또는 카복실릭 아실이고, Y는 수소, 알킬, 알콕시, CF3,CH3SO2-SCF3또는 니트로이며, Z는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시일 경우 , R1은 비치환된 알킬이 아니다.
일반식(I)의 1,8-나프티리딘, 즉 X가 CH인 화합물의 바람직하다.
바람직한 Y는 수소, 메틸티오 및 알콕시이며, 바람직한 Z는 수소 또는 알킬이다.
바람직한 R1은 탄소수 3 또는 4으 알케닐 또는 탄소수 2 내지 4의w-하이드록시알킬 및, 상기에서 정의한 단서조항하에 탄소수 3 내지 5의 n-알킬 및 w-카복실릭아실옥시알킬이다.
본 명세서에서 사용된 바와같이, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐등의 용어는 직쇄 및 측쇄 모두를 포함한다. 할로겐에는 불소, 염소, 브롬, 요오드가 포함된다. R2로 표시되는 양이온들을 약학적으로 허용되는 금속, 아민-금속 및 아민으로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, N-메틸 글루카민, 리신등이다.
가장 바람직한 그룹은 기 정의가 다음과 같은 일반식(1)의 화합물이다 : Y는 수소, 메틸티오 및 메톡시중에서 선태되며, Z는 수소 또는 메틸이고, R1은n-C4H9, -(CH2)3CH2OCOC2H5, -(CH2)2CH2OH, -CH2·CH2·OH 또는 -CH2-CH=CH2이고, R2는 나트륨 양이온, -CH2CH2OH, 또는 R1이 n-C4H9가 아닌 경우 ,또한 수소,-COCH3또는 -COC2H5를 나타낸다.
특히 바람직한 화합물들은 다음과 같다 : 4-아세톡시 -1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온. (융점 195°내지 196℃) ; 4-하이드록시 -1-(3-메톡시페닐)-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온. (융점 200°내지 210℃) ; 및 4-하이드록시-1-페닐-3-(n-부틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 나트륨(융점 240°내지 260°).
본 발명의 화합물은 천식, 기관지 염과 같은 알레르기 반응의 치료에 유용하다. 비슷한 구조의 화합물이 일본국 특허원 공개공보 제116495/77호 에 공지되어 있다.
언급된 일본국 특허원의 화합물은 진통, 소염, 중추신경억제 그리고 이뇨작용을같는 것으로 기술되어있다. 이제 본 특허원에서는 이 화합물이 항알레르기 특성을 갖고 있음을 지적하는 바이다. 상기 언급된 일본국 특허원에는 R2가 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로허용되는 양이온인 화합물에 대해서는 기술되거나 특허청구되어 있지 않다.
본 발명의 화합물은 예를들어 상기 언급한 일본국 특허원에 기술된 바와 같이, 유사한 화합물의 제조를 위해 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 특징을 갖는 방법으로 제조할 수 있다.
A : 일반식(II)의 화합물을 일반실(III)의 화합물과 반응시키거나, B : R1이 2,3-위치에 2중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 6의 알케닐그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서, 일반식(IV)의 화합물을 클라이젠 재배열(Claisen rearrangement)시키고, 경우에 따라, 상기방법 A 와 B에 따라 수득된, R가 수소인 화합물에 수소가 아닌 그룹 R2를 도입시킨다.
Figure kpo00003
상기식에서, X,Y,R1및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, R은 편리한 이탈그룹, 바람직하게는 알콕시그룹을 나타내며, R3는 2,3-위치에 2 중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.
반응 A는 승온, 즉 60° 내지 160℃에서 금속 알콕사이드 같은 염기, 예를 들어 칼륨 3급 부톡사이드 존재하에서 반응물들을 함께 반응시킴으로써 바람직하게는 수행한다. 바람직하게는 반응을 질소와 같은 불활성 대기하에서 수행한다. 또는, 반응을 톨루엔, 크실렌 등과 같은 비- 반응성 용매 존재하에서 수행할 수 있다.
출발물질 일반식(II)와(III)의 화합물은 둘다 공지된 화합물이거나 이 분야에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있는 것들이다. 일반식(II)의 화합물은 표준공정.
예를들어 미합중국 재발급특허 제26,655호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00004
2-아닐리노-3-피라진 카복실산은 공지된 화합물[참조:C.A.75,20154e(1971]이고, 에스테르는 표준공정에 의해 제조될 수 있다. 마친가지로 일반실(III)의 화합물도 공지되어 있다.
클라이젠 재배열(과정B)은 출발물질인 일반실(IV)의 알케닐 에테르를 단지 가열시킴으로써 수행할 수 있다. 그러나, 이 반응은 또한 시멘(cymene)과 같은 비반응성 고비점 용매중에서 수행할 수 있다. 따라서, 생성된 화합물은 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물이다. 그러나, 재배열을 카복실산 무수물의 존재하에서 수행할 경우, R2가 카복실릭아실 그룹인 일반식 (I)의 화합물이 직접 수득된다.
R2가 수소인 일반실(I)의 화합물에서 R2가 수소가 아닌 화합물로의 전환은 아실화, 알킬화 및 염형성과 같은 표준과정에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 예를들면, R2가 2-프로페닐인 화합물은 4-하이드록시 화합물을 알킬브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 아실화는 공지된 방법, 예를들어 4-하이드록시 화합물을 표준조건하에서 카복실산의 반응성 유도체(무수물, 할라이드)와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
이 분야에 숙련가는 누구나 할수 있는 바와같이, 경우에 따라, Y 및 Z으로 표시된 특정한 그룹들 또는 R1및 R2등의 그룹에 있어서의 특정한 치환체들을 방법 A와 B를 거친후에 상호전환시킬 수 있다. 예를들면,하이드로시그룹을 할로겐화제, 예를들어 티오닐할라이드 등으로 처리하여 할로겐으로 전환시킬 수 있다.
마찬가지로 4위치에 아실, 에테르 또는 염 작용기를 가진 화합물은 표준반응에 의해 4-하이드록시기를 가진 그에 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 따라서 예를들어, 4-아실그룹을 갖는 화합물을 수산화나트륨으로 처리하여 R2가 나트륨인 화합물을 수득할 수 있다. 이 화합물을 염산으로 계속 처리하면 4-하이드록시화합물을 생성한다.
R2가 양이온인 화합물들은 4-하이드록시 화합물을 적당힌 염기 또는 아민 또는 그들의 반응성 유도체들과 반응시켜 용이하게 수득할 수 있다.
[실시예 1]
4-아세톡시-1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(A)4-(2-프로페닐옥시)-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 : 62g의 4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 39.6g의 무수탄산칼슘 및 1800ml의 아세톤 혼합물에 알릴 브로마이드 37.5g을 교반하면서 적가한다. 반응 혼합액을 22시간동안 환류시키고 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 클로로포름 600ml로 추출한다. 유기 추출물을 물, 1N 수산화나트륨 용액, 다시물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 농축시킨다. 조고체를 비등하는 이소프로필 에테르 3X400ml로 분쇄하고 여과하여 중량 38.5g, 융점 171° 내지 174℃의 불용성 생성물을 수득한다. 매탄올로 재결정하여 융점이 176℃ 내지 177℃인 생성물을 무색 고체로서 수득한다.
(B)4-아세톡시-1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
33.8g의 4-(2-프로페닐옥시)-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 및 35ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 4기간동안 환류시킨다. 냉각과정에서 반응혼합물은 고화한다. 이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과하면 융점이 189° 내지 195℃인 생성물 36.1g을 무색고체로서 수득한다 : 에탄올로 재결정하여 융점이 195°내지 195℃인 이 실시예의 생성물을 수득한다.
[실시예 2]
4-하이드록시-1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
6.0g의 4-아세톡시-1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 200ml의 에탄올 및 40ml 의 IN수산화나트늄 용액의 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반시킨다. 에탄올을 진공하에서 제거하고 잔류수용액은 1N염산으로 산성화한다. 생성물을 여과하고 물로 세척한 다음, 건조시켜 중량 5.3g, 융점 248°내지 250℃의 물질을 수득한다. 클로로포름으로 재결정하여 융점이 250°내지 252℃인 이 실시예의 생성물을 무색 고체로서 수득한다.
[실시예 3]
7-(N-부틸)-8-하이드록시 -5-페닐피리드[2,3-b]피라진 6(5H)-온
(A)메틸-2-브로모-3-피라진 카복실레이트 : 12,7g의 메틸 2-아미노피라진 카복실레이트 및 47ml의 48%의 브롬화수소산의 교반 혼합물에 온도를 0℃로 유지시키 면서 브롬 12.6ml를 적가한다. 이어서 0℃에서 질산나트륨 14.4g을 물 60ml에 용해시킨 용액을 적가하고 반응 혼합물을 15분간 교반시킨다. 반응혼합물을 탄산나트륨으로 pH8까지 염기성화하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 다시 클로로포름으로 추출한다. 유기층 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 농축하여 황색오일을 얻는다. 에테르-헥산으로 재결정하여 융점 43° 내지 45℃의 생성물을 수득한다.
(B) 메틸2-2패닐아미노-3-피라진 카복실레이트 : 9.5g의 메틸 2-브로모-3-피라진 카복실레이트, 8.2g의 아닐린 및 0.5g의 p- 톨루엔설폰산 및 100ml의 물의 혼합물을 교반시키고 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조 농축시켜 오일을 수득한다. 조잔사를 에틸-아세테이트-헥산(1:2)으로 실리카겔 컬럼상에서 용출시켜 융점이 72° 내지 75℃인 이 실시예의 생성물을 노란색 고체로서 수득한다.
(C)7-(n-부틸)-8-하이드록시-5-페닐-피리노[2,3-b]파라진-6(5H)-온 : 3.5의 메틸-2-페닐아미노-3-피라진 카복실레이트, 30mL의 에틸 카프로에이트 및 4 g의 칼륨 3급 부톡사이드의 혼합물의 교반한고 150° 내지 160℃, 질소하에 1시간 30분동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척한다. 합해진 수층을 회염산으로 pH 5.5까지 산성화하고 고체는 여과한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 183 내지 185℃인 이 실시예의 생성물을 무색고체로서 수득한다.
[실시예 4]
3-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시-1-페닐-1.8-나프티리딘-2(1H)-온
6.8g의 메틸-2-페닐-아미노-3-피라딘 카복실레이트를 r-부티로락톤 60ml에 용해시킨 용액에 칼륨 3급 부톡사이드 13.4g을 질소하에 첨가한다. 반응 혼합물을 가열하고 95℃에서 한시간동안 교반한 다음, 얼음에 붓고 밤새 교반시킨다. 혼합액을 에테르로 추출하고, 수층은 아세트산으로 pH 4.5까지 산성화하고 생성물을 여과하여 수집한다. 클로로포름/아세톤/이소프로판올로 재결정하여 융점이 235° 내지 236℃인 이 실시예의 생성물을 무색고체로 수득한다.
[실시예 5]
3-(N-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 나트륨 및 칼륨 염
(A)3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
9g의 메틸 2-(페닐아미노)-3-피리딘 카복실레이트를 90ml의 에틸 카프로에이트에 용해시켜 교반한 용액에, 칼륨 3급 부톡사이드를 질소하에 소량씩 첨가한다. 반응혼합물을 내부온도 140 °내지 142℃로 2시간동안 가열하고 냉각한 다음, 여과하여 칼륨염을 수집한다. 조칼륨염을 물 150ml에 용해시키고 10% 염산으로 산성화한 후 생성물을 여과하고 건조시킨다 ; 중량 9.8g, 융점 238°내지 239℃.
(B)3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 나트륨염
1N 수산화나트륨 수용액 57.9m1를 3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 17.05g 및 물 140ml의 교반 현탁액에 가한다. 실온에서 1시간동안 교반하고 빙욕에서 냉각시킨후 여과한다. 투명한 여액을 밤새 동결 건조하여 표제 화합물을 일수화물 형태로 수득한다. 그것은 크림색 분말로써, 융점은 240°내지 260℃(분해)이다.
실시예 1의 방법으로, 수산화나트륨 수용액 대신 등량의 수산화칼륨 수용액을 사용하여 그에 상응하는 칼륨염을 일수화물로서 제조한다. 동결 건조시킨 칼륨염은 융점이 215°내지 225℃이다.
[실시예 6]
3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 에탄올아민염
메탄올 100ml에 3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 2.95g을 가한 용역에 에탄올 아민 0.65g을 가한다. 진공에서 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 가하여 표제화합물을 무색연(융점 228 내지 234℃)으로서 침전시킨다.
에탄올아민 대신 그에 상응하는 아민을 사용하여 다음의 아민 염들을 제조한다 : 3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 N-메틸글루카민 염(융점 180°내지 206℃)
3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 디에탄올아민 염(융점 160° 내지 190℃).
3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 에틸렌디아민 염(융점 158°내지 171℃).
[실시예 7]
3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 칼슘염
실시예 5A 화합물 1g(3m moles)용액을 1N 염화칼슘용액 1.5ml(1.5mmoles)로 처리한다. 생성된 탁한 용액을 여과하고 침전물이 생성될때까지 방치한다. 여과하고 아세톤으로 세척한다. 표제화합물을 물 또는 아세톤-물로부터 5수화물로 회수한다(무색분말호서 융점은 350℃).
비슷한 방법으로 다음 화합물들을 수득한다 : 4-하이드록시-3-(n-펜틸)-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 나트륨염 ; 수화물(1/2 H2O)의 융점 : 245 내지 270℃.
3-(n-부틸)-1-(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 나트륨염 ; 2수화물의 융점 ; 270°내지 280℃.
위에서 개요를 설명하고 예를 든 방법에 따라 다음 표의 화합물들을 수득할 수 있다.
(X = CH):
t-4
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
본 발명의 화합물들은 천식, 기관지염 등과 같은 만성 폐색성 폐질환의 치료에 유용한데 표준시험과정을 통해 밝혀진 이들 화합물은 SRS-A(slow reacting substance of anaphylaxis : 천천히 반응하는 아나필락시스 물질)와 히스타민 같은 매개체의 방출을 아나필락시스 물질)와 히스타민 같은 매개체의 방출을 저해하고 호흡기조직에서 SRS-A의 작용을 길항한다. 이러한 만성 폐색성 폐질환은 알레르기 반응 또는 비-알레르기성 원인에 의한 결과일 수 있다. 따라서 이들 화합물은 질병을 유발시키는 알레르기를 치료하기 위해 사용되며, 바람직한 사용은 알레르기성 만성 폐색성 폐질환 치료를 위한 것이다. 본 명세서에서 사용된 만성 폐색성 폐질환이란 천식, 기관기염 등에서와 같이 폐를 통한 공기의 흐름이 차단되거나 감소된 상태의 질병을 의미한다.
항알레르기 활성은 SRS-A 기관지 수축을 야기
시키는 항원을 가진 감작된 기니아 피그(guinea pig)에 있어서 이 화합물의 아나필락시스성 기관지 경축의 저해를 측정하는 시험으로 확인되었다. 이 화합물은 경구로 유효한 비-아드레날린생성, 비-항콜린성 항아나필락시스성 물질이다 . 경구 투여할 경우 약 2 내지 10mg/kg체중 용량에서 활성이고 ; 비 경구 투여할 경우(예 : 정맥내로는 투여), 화합물은 약 1내지 10mg/kg체중 용량에서 유효하다.
생체 시험에서 이 화합물들은 루코트리엔(leukotriene) C4로 야기된, 폐 선조직 세포 스트립(Strip)의 수축을 길항한다. 천식이나 기관지염 같은 만성 페색성 폐질활 치료에 효과적이라고 알려진 화합물들과의 비교는 물론, 위의 시험 및 다른 시험들을 통해 본 발명의 화합물은 활성임이 밝혀졌다. 바람직한 항-알레르기용 사용에서, 본 발명의 화합물들은 이들의 항 알레르기 유효량을 투여함으로써 알레르기 환자 치료하기 위해 사용되었다.
본 발명세에 기술된 특정 화합물은 위-장관계 세포보호효과를 가진다.
활성화합물들은 경구, 국소, 비경구, 또는 구강 또는 비강흡입 투여할 수 있다.
바람직한 투여경로는 경구이다. 투여량과 횟수는 치료하려는 질병의 중증도는 물론 환자의 나이, 상태 몸무게 등과 같은 요인을 고려하여 임상 의료진의 판단에 따라 조절되어야 한다. 전형적인 권장 용량 처방요법은 증상을 덜어주기 우해 경구 투여로 200 내재 1500mg/일, 바람하게는 500내지 800mg/k일 용량을 2회에서 4회까지 나누어 복용하는 것이다.
화합물은 통상적인 기법을 사용하여 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 제조된, 예를들어 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 현탁제 또는 액제와 같은 통상적인 경구투여 형태로 투여할 수 있다. 비경구용 제제, 즉 멸균용액 또는 현탁제도 또한 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 흡입 투여는 비강 또는 구강 분무의 형태일 수 있다. 취입도 또한 고려될 수 있다. 국소 투여형태는 크림제, 연고제, 로션제 등일 수 있다. 사용될 수 있는 그밖의 투여 형태는 경피 장치이다.
[약제학적 투여 형태 실시예]
[실시예 A]
정제
Figure kpo00009
제조방법
1번과 2번 품목을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분간 혼합한다. 혼합물을 3번 품목과 함께 과랍화한다. 필요한 경우, 축축한 과립을 올이 성긴체(e.g.1/4")를 통해 분쇄한다. 축축한 과립을 건조 시킨다. 필요한 경우 건조과립을 체로 쳐서 4번 품목과 섞어 10 내지 15동안 혼합한다. 5번 품목을 가하고 1 내지 3분동안 혼합한다. 적합한 정제기에서 반응 혼합물을 적당한 크기와 무게로 압축시킨다.
[실시예 B]
캅셀제
Figure kpo00010
제조방법
1,2 그리고 3번 품목을 10 내지 15분간 적합한 혼합기에서 혼합한다. 4번 품목을 가하고 1 내지 3분간 혼합한다. 적합한 캅셀기를 사용하여, 이 혼합물을 투-피스(two-piece)경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 C]
비 경구용
Figure kpo00011
제조방법
제구성하기 위해 주사용 멸균수 또는 주사용 정균수를 가한다.
[실시예 D]
주사용
Figure kpo00012
제조방법
1. 파라벤을 65 내지 70℃에서 주사용 증류수 약간량에 (최종 부피의 85%가 되도록)용해시킨다.
2. 25 내지 35℃로 냉각시킨다. 이아황산나트륨, 디소디움 에테테이트 및 황산나트륨을 달아 용해시킨다.
3. 약품을 달아 용해시킨다.
4. 주사용수를 가해 용액을 최종 부피가 되도록 한다.
5. 용액을 0.22 멤브레인(membrane)을 통해 여과하고 적당한 용기에 채운다.
6. 마지막으로 오토클레빙(autoclaving)하여 유니트(units)를 멸균시킨다.

Claims (19)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 도는 약학적으로 허용되는 금속염 또는 아민염.
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 CH 또는 N이고 ; Y는 수소, 하이드록시, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2내지 6의 알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알킬-S(O)m-여기에서, m은 0 또는 1이다), 트리플루오로메틸, 또는 COOA(여기에서, A는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 1가의 양이온이다)이며 ; Z는 수소, 하이드록시,할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1내지 6의 하이드록시알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시이고 ; R1은 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 탄소수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬 (여기에서,킬은 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환될 수 있다)이며 ; R2은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 또는 RaRbN(CH2)n-(여기에서, n은 2내지 6의 정수이고, Ra와 Rb는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다) 이거나, R2는 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 양이온을 나타내며; 단, X가 CH이고, R2는 수소 또는 알카노일이며, Y는 수소,알킬, 알콕시, CF3, 또는 NO2이고, Z는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시인 경우, R1은 비치환된 알킬이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, X 가 CH인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, Y가 수소, C1내지 C6-알킬, C1내지C6-알콕시, CF3, 또는 NO2이며 ; Z사 수소, 할로겐, C1내지 C6-알킬, 또는 C1내지 C6-알콕시이고, R1이 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬이며, R2는 약학적으로 허용되는 금속 또는 아민으로부터 유도된 양이온인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, Y 및 Z 가 독립적으로 수소, C1내지 C6-알킬 및 C6-알콕시중에서 선택되며, R1이 탄소수 3 또는 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 ω-하이드록시알킬, 탄소수 6내지 9 의 ω-알카노 일옥시알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 n-알킬이고, R2가 금속 또는 아민으로부터 유도된 양이온 또는 -CH2CH2OH 이거나, R1이 n-알킬이 아닌 경우에는 또한 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 아실인 화합물.
  5. 제 4 항에서 있어서, Y가 수소, 메틸티오 또는 메톡시이며 ; Z 가 수소 또는 메틸이고 ; R1는 n-C4H9-(CH2)3CH2OCOC2H5,-CH2CH2OH,-(CH2)2CH2OH 또는-CH2-CH=CH2이며 ; R는 나트륨 양이온 이거나 또는 R1이 n-C4H9가 아닌 경우에는 또한 수소, -COCH3또는 -COC2H5인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, 3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 디에탄올아민 또는 에틸렌디아민염인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온의 나트륨염인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 4-아세톡시-1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘 -2-(1H)-온 ; 3-(n-부틸-4-(2-하이드록시에톡시)-1-페닐-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 ; 또는 1-페닐-4-프로피오닐옥시-3-(4-프로피오닐옥시부틸)-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온인 화합물.
  9. 제 5 항에서 있어서, 4-하이드록시-1-(3-메톡시페닐)-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온 ; 또는 4-하이드록시 -3-(2-하이드록시에틸)-1-페닐-1,8-니프티리딘-2-(1H)-온인 화합물.
  10. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 약학적으로 허용되는 금속염 또는 아민염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, X는 CH 또는 N이고 ; Y 는 수소 , 하이드록시, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2내지 6의 알카노일, 탄소수 1내지 6의 알킬 -S(O)m-(여기에서, m은 0또는 1이다), 트리플루오로메틸, 또는 COOA(여기에서, A는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 1가의 양이온이다)이며 ; Z는 수소, 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시이고 : R1은 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 탄소수 3 내지 7의 사이클로아킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 탄소수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬(여기에서, 알킬은 하이드로시, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬로 치환될 수 있다.)이며 ; R2는 수소를 나타내며 ; 단, X 가 CH이고,R2는 수소이며, Y는 수소,알킬, 알콕시, CF3또는 NO2이고 ,Z는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시인 경우, R1는 비치환된 알킬이 아니며, 그룹 R은 동일하거나 상이할 수 있으며 편리한 이탈 그룹을 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서, 3-(n-부틸)-4-하이드록시-1-페닐-1.8-나프티리딘-2(1H)-온의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 에틸올아민, N-메틸그루카민, 디에탄올아민 또는 에틸렌디아민염을 제조함을 특징으로하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 4-하이드록시-1-(3-메톡시페닐)-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 또는 그의 나트륨염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  13. 일반식(IV)의 화합물을 가열하여 재배열시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 약학적으로 허용되는 금속염 또는 아민염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, X는 CH 또는 N이고 ; Y는 수소, 하이드록시, 벤질옥시, 할로겐 , 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 1내지 6의 알킬 -S(O)m-(여기에서, m은 0 또는 1이다),트리플루오로메틸, 또는 COOA(여기에서, A는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 1가의 양이온이다)이며 ; Z는 수소, 하이드록시, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시이고 ; R2은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐,탄소수 2 내지 6의 알키닐, 또는 RaRbN(CH2)n-(여기에서, n은 2내지 6의 정수이고, Ra와 Rb는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다) 이거나, R2는 금속 또는 아민으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 양이온을 나타내며 ; R1은 2,3-위치에 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 6의 알케닐 그룹을 나타내고 ; R3는 2,3 - 위치에 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 6의 알케닐 그룹이다.
  14. 제 13에 있어서, 반응을 용매, 산무수물(R2)2O, 또는 용매 및 산무수물(R2)2O [여기에서, R2는 탄소수 1 내지 6의 알카노일그룹이다] 존재하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 반응을 산무수물 존재하에 수행하며, 이렇게 하여 R2는 탄소수 1 내지 6의 알카노알 그룹인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 4-아세톡시-1-페닐-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 4-하이드록시-1-(3-메톡시페닐)-3-(2-프로페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 또는 그의 나트륨염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항에 따른 R2가 수소인 화합물을 에스테르화 또는 에테르화 반응시켜 하기에서 정의한 바와 같은그룹 R2를 도입시킴을 특징으로 하여, 제7항에 따른 화합물[여기에서, R2는 탄소수 1 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 및 RaRbN(CH2)n-(여기에서 Ra,Rb및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택된다] 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  19. 활성성분으로서 제 10항에서 정의된 일반실(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제를 함유함을 특징으로 하는, 항 알레르기활성을 갖는 약학적 조성물.
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