FI78088C - Foerfarande foer framstaellning av foer kroniska lungsjukdomar laempliga 1-fenyl-1,8-naftyridin-2-onderivat. - Google Patents

Description

78088

Menetelmä valmistaa kroonisten keuhkosairauksien hoitoon sopivia 1-fenyyli-l,8-naftyridiini-2-onijohdannaisia. - Förfarande för framställning av för kroniska lungsjukdomar lämpliga 1-fenyl-1, 8-naf tyridin--2-onderivat.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kroonisten keuhkosairauksien hoitoon sopivia 1-fenyyli-l,8-naftyridiini-2-oni.-johdannaisia, joiden kaava I on 0R2 CÄ1 ^ N ^ ^ N ^ jossa Y on vety, hydroksi, bentsyylioksi, halogeeni, nitro, 1-6 hiiliatominen alkyyli, 1-6 hiiliatominen alkoksi, 2-6 hiiliatominen alkanoyyli, 1-6 hiiliatominen alkyyli-S(0)m- jossa m on 0 tai 1, trifluorimetyyli tai COOA, jossa A on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli Z on vety, hydroksi, halogeeni, 1-6 hiiliatominen alkyyli, 1- 6 hiiliatominen alkoksi, 1-6 hiiliatominen hydroksialkyyli tai 2-6 hiiliatominen alkanoyylioksi;

Rl on 2-10 hiiliatominen alkenyyli, 2-6 hiiliatominen alkynyyli, 5-7 hiiliatominen sykloalkyyli, 2-, 3- tai 4-pyridyyli, tai 2- 6 hiiliatominen alkanoyyli tai 1-6 hiiliatominen alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, halogeenilla tai 1-6 hiiliatomisella alkanoyylioksilla tai 1-4 hiiliatominen alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, 2-, 3- tai 4-pyridyylillä tai 5-7 hiiliatomisella sykloalkyylillä; R2 on vety, 1-6 hiiliatominen alkanoyyli, 2-6 hiiliatominen hydroksialkyyli, 2-6 hiiliatominen alkenyyli, 2-6 hiiliatominen alkynyyli, RaRbN*CH2)n~r jossa n on kokonaisluku 2-6 ja Ra ja Rb ovat 1-6 hiiliatomisia alkyylejä, 78088 edellyttäen, että kun R2 on vety tai alkanoyyli, Y on vety, alkyyli, alkoksi, CF3 tai NO2 ja Z on vety, halogeeni, alkyyli tai alkoksi, niin ei ole substituoimaton alkyyli,· niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja, suoloja metallinen tai amiinien kanssa, niiden hydraattja ja solvaat-teja.

Erityisen hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat: 4-asetoksi-l-fenyyli-2-(2-propenyyli)-l,8-naftyridin-2(lH)-oni (sulamispiste 195 - 196°C), 4-hydroksi-l-(3-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-l,8-naftyridin-l(lH)-oni (sulamispiste 200 - 201°C) ja sen natriumsuola; ja 4-hydroksi-l-fenyyli-3-(n-butyyli)-l,8-naftyridin-2(lH)-onin natriumsuola (sulamispiste 240 - 260°C).

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivista hoidettaessa sellaisia allergiatiloja kuin astma, bronkiitti ja vastaavat. Rakenteeltaan samankaltaisia yhdisteitä on tunnettu julkaisusta japanilaisesta patenttihakemuksesta no 116495/77 (Kokai).

Mainitun japanisen hakemuksen yhdisteillä on kuvattu olevan analgeettinen, tulehduksen vastainen, keskushermotojärjestelmää depressoiva ja diureettinen vaikutus. Hakemuksessa ei missään osoiteta, että yhdisteillä on lainkaan antiallergeenisia ominaisuuksia. Edellä viitattu japanilainen hakemus ei kuvaa tai esitä patenttivaatimuksia mistään yhdisteestä, jossa R2 on metallista tai amiinista peräisin oleva farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.

Tämän keksinnön mukaan voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa samanlaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetuista menetelmistä, esim. menetelmillä, joita on kuvattu edellä viitatussa japanilaisessa hakemuksessa.

3 78088

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siten valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety, saatetaan yleiskaavan II mukainen yhdiste

aCOOR

NH y (ID

jossa 2 Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on sopiva poistuva ryhmä, parhaiten alkoksiryhmä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa

RlCH2COR4 (III) jossa

Rl tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on poistuva ryhmä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä, jossa kaksoissidos on 2,3-asemassa, valmistamiseksi Claisen-toisiinnutetaan mahdollisesti asylointiaineen läsnäollessa yleiskaavan IV mukainen yhdiste cd.

όγ (IV) i R3 on 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä, jossa kaksoissidos on 2,3-asemassa, ja Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että edellä menetelmillä a tai b saatu yhdiste, jossa R2 on vety, liitetään haluttaessa jotain muuta kuin vetyä tarkoittava ryhmä R2· 4 78088 esitä patenttivaatimuksia mistään yhdisteestä, jossa R2 on metallista tai amiinista peräisin oleva farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa samanlaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetuista menetelmistä, esim. menetelmillä, joita on kuvattu edellä viitatussa Japanilaisessa hakemuksessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siten valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että A: Yleiskaavan II mukainen yhdiste

-C0R

!

N ^NH II

UL

z 5 78088 jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, parhaiten alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa

r1ch2cor III

jossa R.j ja R tarkoittavat samaan kuin edellä; tai B: kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä, jossa kaksoissidos on 2,3 -asemassa, valmistamiseksi Claisen- toisiinnutetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste ex jossa R3 on 2-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä, jossa kaksoissidos on 2, 3- asemassa, ja Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että edellä menetelmillä A tai B saatuun yhdisteeseen, jossa R2 on vety, liitetään haluttaessa jotain muuta kuin vetyä tarkoittava ryhmä R2- 6 78088

Reaktio A suoritetaan parhaiten saattamalla reaktiokomponentit yhteen emäksen kuten metallialkoksidin, esim. kalium-tert.-butok-sidin läsnäollessa, korotetussa lämpötilassa, esim. 60-160°C:ssa. Reaktio suoritetaan parhaiten inertin kaasukehän kuten typen alla. Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa reagoimattomana liuottimen kuten tolueenin, ksyleenin jne. läsnäollessa.

Kaavojen II ja III lähtöyhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan saada alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vakiomenetelmillä, esim. kuten on kuvattu US patentissa (Reissue) no 26 655: f^VcoR + _

^n^S.h, W

2-Anilino-3-pyratsiini-karboksyylihappo on tunnettu yhdiste /C.A. 7_5' 20154e (1971)/, ja sen esterit voidaan valmistaa vakio-menetelmillä. Samoin kaavan III mukaiset yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja.

Claisen- toisiintuminen (menetelmä B) voidaan suorittaa yksinkertaisesti vain kuumentamalla lähtöaineena käytettyä kaavan IV mukaista alkenyylieetteriä. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös reagoimattomassa, korkealla kiehuvassa liuottimessa kuten symeenis-sä. Saatu yhdiste on tällöin, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety. Jos toisiintuminen suoritetaan karboksyylihappo- anhyd-ridin läsnäollessa niin saadaan kuitenkin suoraan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on karboksyyli-asyyliryhmä.

Kaavarr I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety, muuntaminen yhdisteeksi, jossa R2 on jokin muu kuin vety, voidaan suorittaa vakio- 7 78088 menetelmillä kuten asyloimalla, alkyloimalla ja muodostamalla suola. Siten esim. yhdiste, jossa R2 on 2-propenyyli, voidaan valmistaa saattamalla 4-hydroksiyhdiste reagoimaan ailyylibromi-din kanssa. Asylointi voidaan suorittaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla 4-hydroksiyhdiste reagoimaan vakio-olosuhteissa karboksyylihapon reaktiivisen johdoksen (anhyd-ridi, halogenidi) kanssa.

Jokaiselle ammattimiehelle on ilmeistä, että ryhmien Y ja Z mer-kitsemät tietyt ryhmät ja eräät ryhmien ja R2 jne. substitu-entit voidaan haluttaessa muuntaa toisikseen menetelmien A ja B jälkeen. Esim. hydroksiryhmä voidaan muuntaa halogeeniksi käsittelemällä halogenointiaineella, esim. tionyylihalogenidillä jne.

Samoin yhdiste, jossa asyyli-, eetteri- tai suolafunktio on asemassaan 4, voidaan muuntaa vakioreaktioiden avulla vastaavaksi yhdisteeksi, jossa on 4-hydroksiryhmä. Siten esim. yhdiste, jossa on 4-asyyliryhmä, voidaan käsitellä natriumhydroksidilla, jolloin saadaan yhdiste, jossa R2 on natrium. Tällaisen yhdisteen jatkokäsittely suolahapolla tuottaa 4-hydroksiyhdisteen.

Yhdisteet, joissa R2 on kationi, voidaan helposti saada saattamalla 4-hydroksiyhdiste reagoimaan sopivan emäksen tai amiinin tai sen reaktiivisten johdosten kanssa.

Esimerkki 1 4-Asetoksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridiini-2(1H)— oni (A) 4-(2-Propenyylioksi)-1-fenyyli-1,8-naftyridin-2(1H)-oni: 37,5 g allyylibromidia lisätää tipottain ja samalla sekoittaen seokseen, joka sisältää 62 g 4-hydroksi-l-fenyyli-1,8-naftyridin-2(1H)-onia, 39,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1800 ml asetonia. Reaktioseosta refluksoidaan 22 tuntia, väkevöidään tyhjiössä ja jäännös uutetaan 600 ml:11a kloroformia. Orgaaninen 8 78088 uute pestään vedellä, IN natriumhydroksidiliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Puhdistamaton kiinteä aine kierretään 3 x 400 ml kanssa kiehuvaa isopropyylieetteriä ja suodatetaan, jolloin saadaan liukenematonta tuotetta, 38,5 g, sulamispiste 171-174°C. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan tuote värittömänä kiinteänä aineena, sulamispiste 176-177°C.

(B) 4-Asetoksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H) — oni

Seosta, joka sisältää 33,8 g 4-(2-propenyylioksi)-1-fenyyli-1,8-naf tyridin-2 ( 1 H) -onia ja 35 ml etikkahappoanhydridiä, refluksoi-daan 4 tuntia. Reaktioseos jähmettyy jäähdytettäessä. Hiertämällä isopropyylieetterin kanssa ja suodattamalla saadaan 36,1 g tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sulamispiste 189-195°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan tämän esimerkin mukaisen tuotteen sulamispisteeksi 195-196°C.

Esimerkki 2 4-Hydroksi-1-fenyyli-2-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-oni

Seosta, joka sisältää 6,0 g 4-asetoksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyrydin-2(1H)-onia, 200 ml etanolia ja 40 ml 1N natriumhyd-roksidiliuosta, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 22 tuntia. Etanoli poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt vesiliuos tehdään happa-meksi 1N suolahapolla. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, 5,3 g, sulamispiste 248-250°C. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saadaan tämän esimerkin mukaista tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sulamispiste 250-252°C.

9 78088 3-(2-Hydroksietyyli)-4-hydroksi-l-fenyyli-1/8-naftyrldin-2(1H)-oni

Typen alla lisätään 13,4 g kalium-tert.-butoksidia liuokseen, joka sisältää 6,8 g metyyli-2- fenyyli-amino-3-pyridiini-karboksy-laattia 60 ml:ssa ω -butyrolaktonia. Reaktioseosta kuumennetaan ja sekoitetaan 1 tunti 95°C:ssa, kaadetaan jäiden päälle ja sekoitetaan yön yli. Seos uutetaan eetterillä, vesikerros tehdään hap-pameksi etikkahapolla pH-arvoon 4,5 ja tuote otetaan talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen kloroformi/asetoni/isopropa-nolista saadaan tämän esimerkin mukaista tuotetta värittömänä kiinteänä aineena; sulamispiste 235-236°C.

Esimerkki 3 3-(N-butyyli)-4-hydroksl-1-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-onin natrium- ja kaliumsuola A; 3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridln-2(1H)-oni

Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 9 g metyyli 2-(fenyyliami-no)-3-pyridiini-karboksylaattia 90 ml:ssa etyylikaproaattia, lisätään typpikaasukehän alla erittäin 7,26 g kalium-tert.butoksidia. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 140-142°C;een sisälämpötilassa, jäähdytetään ja kaliumsuola otetaan talteen suodattamalla. Puhdistamaton kaliumsuola liuotetaan 150 ml:aan vettä, tehdään happameksi 10 %:lla suolahapolla ja tuote suodatetaan ja kuivataan; paino 9,8 g, sulamispiste 238-239°C.

B: 3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-l-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-oni-natriumsuola 57,9 ml 1N natriumhydroksidin vesiliuosta lisätään sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 17,05 g 3-(n-butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-onia ja 140 ml vettä. Sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa, jäähdytetään jäähauteessa ja suodatetaan. Kirkas suodos lyofilisoidaan yön aikana, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä monohydraattina. Se on kerman värinen jauhe, 10 0 78088 sulamispiste 240-260°C (hajoaa).

Vastaava kaliumsuola valmistetaan esimerkin 1 mukaisella menetelmällä monohydraattina korvaamalla natriumhydroksidin vesiliuos ekvalenttimäärällä kaliumhydroksidin vesiliuosta. Lyofilisoidun kaliumsuolan sulamispiste on 215-225°C.

Esimerkki 5 3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-oni-etanoljämiinisuola 0,65 g etanoliamiinia lisätään 3-(n-butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1 , 8-naf tyridiini-2 ( 1H) -oniin (2,95 g) 100 mlrssa metanolia.

Liuotin poistetaan tyhjiössä ja otsikkoyhdiste saostetaan värittömänä suolana lisäämällä etyyliasetaattia, sulamispiste 228-234°C.

Seuraavat amiinisuolat valmistetaan korvaamalla etanoliamiini vastaavalla amiinilla: 3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-oni-N-metyyliglukamiinisuola, sulamispiste 181-206°C.

3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-oni-dietanoliamiinisuola, sulamispiste 160-190°C.

3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridiini-2(1H)-oni-etyleenidiamiinisuola, sulamispiste 158-171°C.

Esimerkki 6 3-(n-Butyyli)-4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-naftyridlini-2(1H)-oni-kalslumsuola 11 780 88

Liuos, joka sisältää 1 g (3 millimoolia) esimerkin 5a mukaista yhdistettä, käsitellään 1,5 ml:lla IN kalsiumkloridiliuosta (1,5 millimoolia). Saatu samea liuos suodatetaan ja annetaan seistä saostumisen muodostumiseksi. Suodatetaan ja pestään asetonilla. Otsikkoyhdiste otetaan talteen vedestä tai asetoni-vedestä pentahydraattina, joka on väritön jauhe, sulamispiste 350°C.

Samalla tavoin saadaan: 4-hydroksi-3-(n-pentyyli)-l-fenyyl-l,8-naftyridiini-2(lH)-oni-natriumsuolaa; hydraatin (iH2o), sulamispiste 245-270°C.

3- (n-butyyli)-1-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-hydroksi-l,8-naftyridin-2(lH)-oni-natriumsuola, dihydraatin sulamispiste 270 - 280oC.

Esimerkki 7 4- asetoksi-3-(n-butyyli)-l-(4-metyylitiofenyyli)-l,8-naftyridiini-2 (lH)-oni

Liuokseen, jossa oli 11,5 g (0,034 moolia) 3-(n-butyyli)-4-hydroksi-1-(4-metyylitiofenyyli)-l,8-naftyridiini-2(lH)-onia (taulukon yhdiste 41) 150 ml:ssa etikkahappoanhydridiä refluk-soitiin 4 tuntia ja tämän jälkeen väkevöitiin kiinteäksi jäännökseksi, joka uudelleen kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin puhdas lopputuote (seuraavan taulukon yhdiste 48). Saanto 9,8 g (75 %), sulmispiste: 208 - 210°C.

i2 78088 ί- Π I ^ I ^ ^ I T ιΗ

νο r·» n Q

co σ> X Λ m . cvi r— o —· 0 *— vo o ^3^«s-cooSoco

o o CO CO --- 1 CM CO

. 3 5 CM I— X VO CM CM

o. 01 65 i i CJ · i > ” i i co <o ro m oo vo W i— r— rocoxOr— ro

C_)C_>CM«— O CM CM CM

X X

vo — ___ __±_____-

CM

CO

CM X

— o ro cm x z es o cm - x x

Z O X O X XX

CM CM CM

XX X

<_> o <_)

CM CM CM

XX X

o o <_>

I I I

J” co

“ XXX

o o o ro co co cm cm —~

X X X X X XX

o o o o o o o co ro cm ro co cm —-

' X —« —> —* X

CM CM O CM CM CM O

X X CM X X X CM

OOXOO- O X

I I I I I II

CM X X X X X XX

^ X X X X X XX

01 -p

UI

•H

Γζ} Γ— CNJ ΓΟ LT> VJD

θ o >* z __ 13 78088 • o us oo tn m , _ 0 en O r» co ro cvj ^ X- O i— i— evi ui . | ro II i cm ^ o. m m ro o· i ' Λ on ^ oo ro ° en >— p— cm wr> cvj

cvj co 3= 3cx xx 3C

X X

<_> o 0 ---§------- O ro z H X il ^ u x ro

5? 'ro " <-J

—· ro

evi X

— X o 01 cvj o ro i evi co x —' X XX xx _ O I <_> O—O l_) <->_ II Γ 1 X X (O CVJ il X O O —' XX Oj

(_) I I CVI <_><_> -E

CVJ 1 CVI X CVJ CVI t-> , x x o x x rvi O O — O O 3“

1 I I | I O

r^i x x XX xx ^E

>-XX XX XX E

0)

-P

en o

Zjzoo<y O cvj co o- ro r— r— r— rmm sr

>1_____J_—F

ii, 7 8 0 8 8

CJ

o«a-vocnoooro Ο σι *3" vo r>. «3· *-0

Q. I I I I I I I

,n cm *3- r~- <Ti CO oo CXI

'"οσι^ΐΛΌοονο

X

cvi O

X CO X X CM

CM O X X O C_> X

O' III <_> CM II o _

III CM X CO X X X

<_> X O X CJ o — o

CM C_J CM O CM CM

X O X O X X

<_> <_j o O cj c->

I I I I I I

CO

X S- S_ J-

»— C_> CO CO CO

Q£ CM CM CM CO CM CO CO

X X X X X X X

t_> <_><_> C_) O C_) C-J

CM CO CO CO CO CO CO

O CM CM CM CM CM CM

CM X X X X X X

X <_J C_> C_J C_> <_> o

I I I I I I I

PMXXXXXXX

CO

X

C_) o

>· X X X I XXX

a) 4-) (Λ

H O

rn z u"> M3 oo σ» o >— ii 15 78088 m ro

CSJ

S v «s .3 3 - Q rv co ^

O tn (Tl <— 2 <— ir> CO VO

o r~^ esi o a en cv) <—»— r— cvj esi S cvj · i 1 . i i 1 3 i tn to co

O. CO 00 O Tl «Tl LO 00 LO

CSJ O H CO CV) r— r— ui ,— cvj cvi cvi

S

x o

CSJ CSJ X X X XXX

CC X

o

CSJ

X

o

CSJ

X

o

. CSJ

ö I

O x o °CV) x --

06 -fc -i- .t. I CVI O CSJ

o c_> o i co x CO II II o c_> X X 'cvi cvi cvi —- esj o o x x x CV)

x cvi cvi o o c_> X

o x x i i — o

'—«JO II

I 1 1

CO

X

o rvixxo x x xx CO _

CO

X

O

o

>- X l X X X XX

CQ · .,_i o esj ro <3* un uq r^co

g X Ovi esj <SJ CSJ CSJ CSJ CSJ

16 78088 ί LO LT) «S LO tO '—

. LO

<_) r— oo o o σ» σι lo cm O CM CM CM '— ' *

• r- CM CM X CM CM CM LO

Q. | I I I ·· I I · ia σι r«* σ> <3-oo O f~-- tr σι co cm co -m cm cm r- i— ^J·

r— CM CM I— CM X CM CM CM

«T

N.

CO

αΓ° 5 x x x x x x o

J

CSJ

X

o

H

5 g O o

>— LO CM CM

o: x x x x xx cm t_> o o o o c_>

X CM CM CM CM CM CM

MJ X X X X ^

—- CM MJ (_> O O CM

CM X CM CM CM CM X

X O X X X X O

MJ — C_> O MJ <_) —

I I I I I II

CO CO

X X

MJ o

M X X X O O XX

i i CO CO _

CO

CO X

co X o >—

X MJ O MJ

>- X Ο X X I II

i n- «a· •cr ____

<U

-P

tn

o σι o — cm co <j- LO

Ό Z CM CO CO CO CO coco

X

?H

^ ^ ____________ 1 I-» '7 78088 ln te 0° S S £ S S S τ

,_ CM r— r— r- CM LO

. ,1 I I I I ·

<-l CO ΓΜ r— »— O^CVjrO

(0 «neo r^voi— vor^ ,_ CM r— r— f— CM f— ro X · ro o ro ^ -£ x x ro cm x x OC O X X c_>

CVI t_) <_> O

X O O <T>

o o o I

III " " ro

X

✓X o ro

7) ro esi X

I XX o

Vs <_> c_> O

·— γ o o o OC I x o o o

o O O I

'cm cm ro cm cm ro cm

X X X X X X X

o o o o o o o co ro ro ro ro ro cm

*"~CM CM CM CM CM CM CM

X X X X X X X

<_> o <_> o <_> o o

VT till I

IM 3: CC X X X X X

CO CO

X X

CC t I OC —e CC O —e o 1/1 I 1 «sr __ m-__ (1)

P

1/1

,_i ιΟΙ^ΟΟΟΊΟ'— CM

rg ro ro en en rt rt rt λ 5 ϊη _j_L—__1_ is 78088

LT) LO

0 vo i— LO c\i o e co f". «3· σ» co 1—

,— 1— 0.1 1— I— CM

• I I I I I I

“ <t> m en <\j co UI CO LO «a- co 00 o

UJ r— CNJ r- f— CO

CO CO CO

. CC X 3: 00 o “ 00 ro x co ro co IX xx x t_) o 00 o 00 00 o <_J C_> 00 o

Il II I

CO

X

0

CM

X CO CO

O X CO CO X

O <_> X X o t_> 00 o co o ro

O X 1 X 1 X CO

J- 10 0 0 X

01 ro o co I o 1 O <_>

X O X X O X O CO

000 <_>—o o-o — ro cm co . . cm -1-- x CM O CM I <_> X CM x 'cm cm ~—·

(_} X O X X I

— o —-o o

1 I I I I

M X I I X X X

CO CO

X X

^ X X 00 X X oo

I I

co «r Q)

P

en

Zi J co «r LO co r— x ^ ° «a- «r «a- <r

>H

_ Il _J- is 78088 o o oo m σι £ i£ o co r-' oo <— θ' • I I I I *

Ql CO r-^ ΓΟ CO ^ x: ffl rv. r>«. 00 i— O' ^ ,— 1— CM '—'

CM

ro 'To oo 5 5 oe cm ro ro ro rr.

x x 3: x -j- x o o <_> o Λ o o o o q

o o o o Y

lii) Y

ro _ 5

I _ O

'ro X a; —» ro o (_) cm x ro o

X O ro Y

o cm cm ro x X

— X XX O PO CV, I O O O O ro -r -T- J- 1 O <— O O X g g

X O X o o o '-’po CO

o-o o-o cm ro

I I Ύ, CM CM

• i L . —Τ'1 x x CM CM CM X ,, i, X X X O ~ ϋ <_) O O'—,,

1 I II

I"* X X X X Q 31 ^_________ χθ

<_) CM

o W -T-

>- x x x oo X

· ___TO__ a>

•P

Ifl *H · OOcn O I— <mi co — ,C z *r m m in m cn 2o 7 8 0 8 8 "* •n

Jr^ CO CO VO CO 00 >— CT> CM

° Γ~^ CO co co ο% Γμ ο CM CM r— I— ·— ·— ’— '—

’ I I I I I 1 1 I

“«a- .— «a- cm co co o

Mr». t£3 CO «a- CO 00 C~- O

CM CM r- r— r~ r— .— f— X 00

CO O X

CO 00 X II I o

X X O III M

(_> O O O X

O O O CM O

™ <_> CJ I X o “ X X I I X o o

I I

CO

X

<_>

CO CM

X X

o o o o o o o o

CO CO CO CO CO CM CM

_ X X XXXXXX

o o o o o o o

“CO CO CO CO CO CO Hl CO

CM CM CM CM CM CM O CM

X X XXXX CM X

o c_> o o o o x o I I 111111 N g X |xxxxx __^___2______

(fj) X CO

X V o co X

o -Li'J oxo co

^ O g O O O X

C_) Μ I OO O0 X X o

I T CO I I I

CO ^ CO CO__«Τ

<D

4-> W .

Ή o

Π-l X Ο Ο Γ-. CO ΟΊ O — CM

co co vn co co co co * _ 1111 21 78088 co

CO

CM

vO

ro

CM

ϋ g ^ “ϊ Ί . <η Ο >ι r*» Γ-ν.

O. CO — .G Ο CO ID

ΒΓ I— N ^ I— N Ν

II III

CM CO O 1-0 CM LO

co o cm o co in

— CM m f— CM CM

<} \

CO

a:

CM °CM XX XXX XX X

o; x co

O X

o o (_> o l o

CO

X _ '"’cm CO CO \ XXX o c_> <_) c_> -/ 0.00 -

— <_> O <_> X

CC O O O O >Cv uv _ CM CM CM CM CM 1^ Π Γ Ί p=\ 5 5 5 5 S Il I "> x- J? JP J? ± T M Hr 5 CM CM CM G O CO I - 1

X X X CM CM X

O O O X X o — ^ — o o o I I I I I (_>

— XX XX X

M X X X X O

«3· —

CO CO X

— X — li_ — <_> >- <_) O O C_) CJ o

I I p I I I X XX X

o- o· o· co co co <u

P

tn · ho co o- ld id co en o — cm r^Z^DiDlOiDiDlO CD Γ-. Γ-.

Λ 22 7 8 0 8 8 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa kroonisia obstruktiivisia keuhkotauteja kuten astmaa, bronkiittia ja vastaavia, koska näiden yhdisteiden on standarditesteissä havaittu inhiboivan sellaisten väliteaineiden kuin SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) ja histamiini, vapautumista ja olevan antagonistisia SRS-A:n vaikutukselle hengityskudokseen. Nämä krooniset obstruktiiviset keuhkotaudit voivat olla seuraus allergeenisistä reaktioista tai niillä voi olla ei- allergiaperäi-set syyt. Yhdisteitä voidaan siten käyttää hoitamaan allergian aiheuttamia tauteja ja parhaiten niitä käytetään hoidettaessa allergisia kroonisia obstruktiivisia keuhkotauteja. Tässä yhteydessä käytettynä tarkoittaa krooninen obstruktiivinen keuhkotauti tautitiloja, joissa ilman kulku keuhkojen läpi on estynyt tai pienentynyt kuten astmassa, bronkiitissa ja vastaavissa.

Anti-allergeeninen aktiivisuus tunnistetaan testeillä, jotka mit-taavat paljonko yhdiste inhiboi anafylaktista bronkospasmaa herkistetyillä marsuilla, joiden SRS-A- bronkokonstriktio on indusoitu antigeenillä. Nämä yhdisteet ovat oraalisesti tehokkaita ei-adrenergisia, ei- antikolinergisia antianafylaktisia aineita. Oraalisesti annettaessa ne ovat aktiivisia annostuksella noin 2-100 mg/paino-kg; parenteraalisesti, esim. intravenöösisti annettuna yhdisteet ovat aktiivisia annostuksella noin 1-10 mg/paino-kg.

In-vitro testeissä yhdisteet ovat antagonistisia leukotrieenillä aiheutettujen keuhkon parenkyymikaistojen supistumien suhteen. Niiden on havaittu olevan aktiivisia näissä testeissä kuten muissakin testeissä sekä verrattaessa yhdisteisiin, joiden tiedetään olevan tehokkaita kroonisten obstruktiivisten keuhkotautien kuten astman tai bronkiitin hoidossa. Parhaana pidetyssä antiallergee-nisessä käytössä hoidetaan tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä allergisia potilaita antamalla niitä antiallergeenisesti tehokas määrä. Hoidettu allergia voi olla esim. astma tai jokin muu krooninen obstruktiivinen keuhkotauti.

Eräillä tässä yhteydessä kuvatuilla yhdisteillä on sytosuojaavia vaikutuksia ruoansulatuskanavassa.

23 78088

Seuraavassa on annettu koetulokset. Joidenkin yhdisteiden vaikutus vapauttaa väliteainetta SRS-A in vitro herkistettyjen marsujen keuhkoista. Kokeissa yhdisteet 1-6 vastaavat keksinnön mukaisia yhdisteitä, yhdiste 7 ja 8 vastaavat lähinnä US-patentin 4.128.694 yhdistettä IID. Tämän yhdisteen valmistusta ei kuitenkaan viitatussa julkaisussa ole kuvattu, joten tähän vertailukokeeseen on otettu näitä tunnettuja aineita muistuttavat kaksi yhdistettä, joissa 3-asemassa on COOR-ryhmä sivuketjussa. Lisäksi vertailuaineena on käytetty yleisesti tunnettua fenidoni-yhdistettä.

a5c 6, SRS-A vapautuminen herkistettyjen marsujen keuhkoista in vitro

Allergisen bronko-spasman inhibointi

Yhdiste Inhi- (%) in vivo (oraa- no. Y R^ R2 bointi-% liannos 25 mg/kg) 1 H CH2CH3 H 74 2 H CH2CH2OH H 58 3 OCH3 COCH3 H 58 4 H C4H9 H 70 61 5 H CH2CH=CH2 COCH3 59 65 6 OCH3 CH2CH=CH2 H 79 90 7 H CH2COOCH3 H 12

8 H CH2COOH HO

__9_____________Phenidone____________41_____________-_______ 24 7 8 0 8 8

Koetuloksista ilmenee, että yhdisteiden 1-6 teho on huomattavasti suurempi kuin vertailuyhdisteiden. Tuloksista ilmenee myöskin us-patenttijulkaisun 4.128.649 mukaisten yhdisteiden sisältämä C00R-ryhmän epäedullinen vaikutus yhdisteiden vaikutukseen .

Claims (1)

1. 25 78088 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa kroonisten keuhkosairauksien hoitoon sopivia 1-fenyyli-l,8-naftyridiini-2-onijohdannaisia, joiden kaava I on CÄ:· ^ N ^ ^ N ^ jossa Y on vety, hydroksi, bentsyylioksi, halogeeni, nitro, 1- 6 hiiliatominen alkyyli, 1-6 hiiliatominen alkoksi, 2- 6 hiiliatominen alkanoyyli, 1-6 hiiliatominen alkyyli-S(0)m-jossa m on 0 tai 1, trifluorimetyyli tai COOA, jossa A on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli Z on vety, hydroksi, halogeeni, 1-6 hiiliatominen alkyyli, 1-6 hiiliatominen alkoksi, 1-6 hiiliatominen hydroksialkyyli tai 2-6 hiiliatominen alkanoyylioksi; Rl on 2-10 hiiliatominen alkenyyli, 2-6 hiiliatominen alky-nyyli, 5-7 hiiliatominen sykloalkyyli, 2-, 3- tai 4-pyridyyli, tai 2-6 hiiliatominen alkanoyyli tai 1-6 hiiliatominen alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksi11a, halogeenilla tai 1-6 hiiliatomisella alkanoyylioksilla tai 1-4 hiiliatominen alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, 2-, 3- tai 4-pyri-dyylillä tai 5-7 hiiliatomisella sykloalkyylillä; R2 on vety, 1-6 hiiliatominen alkanoyyli, 2-6 hiiliatominen hydroksialkyyli, 2-6 hiiliatominen alkenyyli, 2-6 hiiliato- 26 780 8 8 minen alkynyyli, RaRbNtcH2>n”' jossa n on kokonaisluku 2-6 ja Ra ja Rjj ovat 1-6 hiiliatomisia alkyylejä, edellyttäen, että kun R2 on vety tai alkanoyyli, Y on vety, alkyyli, alkoksi, CP3 tai NO2 ja Z on vety, halogeeni, alkyyli tai alkoksi, niin R^ ei ole substituoimaton alkyylij niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja, suoloja metallinen tai amiinien kanssa, niiden hydraattja ja solvaat-teja, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety, saatetaan yleiskaavan II mukainen yhdiste — COOR N j^v (II) jossa z Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on sopiva poistuva ryhmä, parhaiten alkoksiryhmä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R]CH2COR4 (III) jossa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on poistuva ryhmä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Ri on 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä, jossa kaksoissidos on 2,3-asemassa, valmistamiseksi Claisen-toisiinnutetaan mahdollisesti asylointiaineen läsnäollessa yleiskaavan IV mukainen yhdiste 78088 ORj ^ N N 0 (IV) jossa R3 on 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä, jossa kaksoissidos on 2,3-asemassa, ja Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että edellä menetelmillä a tai b saatu yhdiste, jossa »2 on vety, esteröidään tai eetteröidään haluttaessa jonkin muun kuin vetyä tarkoittava ryhmän R2 liittämiseksi ja että kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa eristetään farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa. 28 78088 Förfarande for a hl·, framställa för behandling av kroniska lung-sjukdomar lämpliga 1-fenyl-l,8-naftyridin-2-onderivater med formeln I ORj Ör ‘ där Y är väte, hydroxi, benzyloxi, halogen, nitro, 1-6 kolatoms a.lky.l, 1-6 kolatoms alkoxi, 2-6 kolatoms alkanoyl, 1-6 kolatoms alkyl-S(0)m , där m är 0 eller 1, trifluormetyl eller CooA, där A är väte eller 1-6 kolatoms alkyl; Z är väte, hydroxi, halogen, 1-6 kolatoms alkyl, 1-6 kolatoms alkoxi, 1-6 kolatoms hydroxialkyl eller 2-6 kolatoms alkanoyl-oxi; R^ är 2-10 kolatoms alkenyl, 2-6 kolatoms alkynyl, 5-7 kolatoms cykloalkyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, eller 2-6 kolatoms alkanoyl • : eller 1-6 kolatoms alkyl, som kan vara substituerad med hydroxi, halogen eller 1-6 kolatoms alkanoylor.i eller 1-4 kolatoms alkyl, som substituerats med fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl eller 5-7 ·’: kolatoms cykloalkyl; R2 är väte, 1-6 kolatoms alkanoyl, 2-4 kolatoms hydroxialkyl, 2-6 kolatoms alkenyl, 2-4 kolatoms alkynyl, RqR^N(Ci^)n, där n är ett helt tai 2-6 och Ra och Rb är 1-6 kolatoms alkyler, förutsa11, atr. dä R2 är väte eller alkanoyl, Y är väte, alkyl, alkoxi, CF^ eller NC>2 och Z är väte, halogen, alkyl eller alkoxi, är R^icke 78088 osubstit.uerad alkyl; deras farmaceutiskt lämpliga syraadditionssalter, salter med metaller eller aminer, deras hydrater och soivater, kanne-t e c k n a t därav, att a) för framställning av en förening med formeln I, där R2 Sr väte, bringas en förening med den allmänna formeln II COOR NH γ (II) där Y och Z avser samma som ovan och R är en lämplig avgäende grupp, företrädesvis en a.lkoxigrupp, att reagera med en förening med den allmänna formeln III R1CH2COR4 (III) där avser samma som ovan och R^ är en avgäende grupp, eller b) för framställning av en förening med formeln I, där är en 3-6 kolatoms alkenyIgrupp, där dubbelbindningen är i 2,3-ställ-ning> Claisen-omlagras eventuellt i närvaro av ett acylerings-medel en förening med den allmänna formeln IV