HU189715B - Process for preparing 1-phenyl-1,8-naphthyridine and 1-phenyl-5-aza-1,8-naphthyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing 1-phenyl-1,8-naphthyridine and 1-phenyl-5-aza-1,8-naphthyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189715B
HU189715B HU832500A HU250083A HU189715B HU 189715 B HU189715 B HU 189715B HU 832500 A HU832500 A HU 832500A HU 250083 A HU250083 A HU 250083A HU 189715 B HU189715 B HU 189715B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU832500A
Other languages
English (en)
Inventor
Margaret H Sherlock
Original Assignee
Schering Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Co,Us filed Critical Schering Co,Us
Publication of HU189715B publication Critical patent/HU189715B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 1-fenil-1,8-naftridinés l-fenil-5-aza-8-naftiridin-származékok előállítására.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, e képletben X CH csoport,
Y hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, benziloxi-, szulfamil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, alki]-S(O)^-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos és m=0, 1 vagy 2, trifluor-metil-csoport vagy egy -COOA általános képletű csoport, amelyben A hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely fémből vagy aminból származó, gyógyászatilag elfogadható kation,
Z hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoiloxicsoport,
Rt 2-10 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furanilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, vagy 2-6 szénatomos alkanoilcso porttal szubsztituált, vagy 14 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttaí vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituálva van,
R2 hidrogénatom, 206 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos omega-hidroxi-alkilcsoport, 2-6 szénatomos dihidroxi-aíkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, egy RaRbN(CH2)n-általános képletű csoport, amelyben n = 2-6 egész szám, és R és R^ 14 szénatomos alkilcsoportok vagy k2 valamely fémből vagy aminból származó gyógyászatilag elfogadható kation, vagy
X N atom,
R2, Z és Y hidrogénatomok és
Rt 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése CH csoport, R2 hidrogénatom, vagy alkanoilcsoport, Y hidrogénatom, alkil- alkoxi-, trifluor-metil-, CH3SO2vagy nitrocsoport, és Z hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, akkor R, jelentése más, mint szubsztituálatlan alkilcsoport,
A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek savaddíciós sóinak, hidrátjainak, és szolvátjainak az előállítása is.
Előnyösek az 1,8-naftiridinek, vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése CH csoport.
Y előnyös jelentése hidrogénatom, metil-tiovagy alkoxi-csoport és
Z előnyös jelentése hidrogénatom, vagy alkilcsoport.
R, előnyös jelentései 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos ω-hidroxi-alkilcsoport és a fentemlített feltétellel 3-5 szénatomos n-alkílcsoport vagy egy karbonsavból származó ω-ariloxi-alkilcsoport.
A leírásban használt alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinilcsoport, stb. kifejezések egyenes és elágazó láncokra vonatkoznak. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bióm-, vagy jódatom. Az R2 kationok gyógyászatilag elfogadható fémekből, amin-fémekből és aminokból származhatnak. Előnyösek a nátrium, kálium, kálcium, alumínium, N-metil-glukamin, Úzin, stb. kationjai.
Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében
Y hidrogénatom, metil-tio-, vagy metoxicsoport,
Z hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rj n-CdHq-, <CH7),CH9OrOCoH5 -(CH0)r
-C1Ü0H, -CHrtfirCTH/ 1 L 2 vagy-CH2-CHSCH2, és
R2 nátríumkation, -CfRCH-OH vagy feltéve, hogy
R, nem n-CdHq-, akkornidrogénatom, -COCH, vagy -COC2H^ if.
Kiváltképpen előnyösek a következő vegyületek: 4-acetoxi-1 -fenil-3-(2-propenil)-1,8-naftiridin-2( 1H)-on, olvadáspontja 195— 196°C,
4-hidroxi-1 -(3-me toxi- fenil)-3-( 2 -propenil)-1,8-naftiridin-2(lH)-on, olvadáspontja 200-201°C, és nátriumsója, és a
4-hidroxi-1 - fen il-3 -(n-b u til)-, 1,8-naftiridin-2( 1 H)-on nátriumsója, olvadáspont 240—260°C.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásosak allergiás betegségek, így asztma, bronchitisz és hasonlók kezelésénél. A 116 495/77 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés ismertetett már hasonló szerkezetű vegyületeket.
A fenti japán bejelentés szerinti vegyületek ismertetésénél leírják, hogy a vegyületek analgetikus, gyulladásgátló, a központi idegrendszerre nyugtató és diuretikus hatásúak. A bejelentésben azonban sehol sem említik, hogy a vegyületek anti-allergiás tulajdonságúak. A fenti japán bejelentés nem ismertet és nem igényel olyan vegyületeket sem, amelyek képletében R2 egy fémből vagy aminból származó, gyógyászatilag elfogadható kation.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a hasonló vegyületek előállítására ismert, például a fenti japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárások szerint.
így az (I) általános képletű vegyületeket a következő módokon állíthatjuk elő:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Y és Z a fenti jelentésűek és R egy megfelelő kilépő csoport, előnyösen alkoxicsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj és R a fenti jelentésűek - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj 3-6 szénatomos alkenilcsoport kettős kötéssel a 2,3-helyzetben, egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R3 2-6 szénatomos alkenilcsoport kettős kötéssel a 2,3-helyzetben és X, Y és Z a fenti jelentésűek - Claisen átrendezésnek vetünk alá, és az a) vagy b) eljárás szerint előállított vegyületbe. amelynek képletében R2 hidrogénatom, kívánt esetben olyan §R2 csoportot vezetünk be, amely nek jelentése más mint hidrogénatom.
Az a) reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reakciópartnereket bázis, így nem egy fém-alkoxid, például kálium-tere-butoxid jelenlétében reagáltatjuk, magasabb, például 60-160°C hőmérsékleten. A reakciópartnereket bázis, így egy fém-alkoxid, például kálium-terc-butoxid jelenlétében reagáltatjuk, maga-22
189 715 sabb, például 60-160°C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen iners atmoszférában, így nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Alternatív módon a reakciót végezhetjük egy nem-reaktív oldószer, így toluol vagy xilol jelenlétében is.
A (11) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal előállfthatók A (II) általános képletű vegyűletek a szokásos eljárásokkal, például a 26 655 számú amerikai egyesült államokbeli, újból kiadott szabadalmi leírás szerint előállíthatták, a reakciót (A) reakcióvázlat szemlélteti. A 2-anilino-3-pirazin-karbonsav is - mert vegyület [C. A. 75, 20154e (1971)] és észterei a szokásos eljárásokkal előállíthatók. Hasonlóképpen ismertek a (III) általános képletű vegyűletek is.
A Claisen átrendezést (b) eljárás) úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű kiindulási alkenil-étert egyszerűen melegítjük. De végezhetjük a reakciót egy nem-reaktív, magas forráspontú oldószerben, így címoldban is. Az így kapott vegyület olyan (I) általános képletű vegyidet, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent. Ha azonban az átrendezést karbonsav-anhidrid jelenlétében végezzük, akkor közvetlenül olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 alkanoilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj hidrogénatom, olyan vegyületekké, amelyek képletében R2 más, mint hidrogénatom, a szokásos eljárásokkal, így acilezéssel, alkilezéssel vagy só képzéssel alakítjuk át. így például egy olyan vegyületet, amelynek képletében R2 2-propenilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy 4-hidroxi-vegyületet allil-bromiddal reagáltatunk. Az acilezést jól ismert eljárásokkal végezhetjük, például úgy, hogy a 4-hidroxi-vegyületet a szokásos körülmények között egy karbonsav reaktív származékával, így anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatjuk.
Amint az a szakember számára nyilvánvaló, bizonyos Y és Z csoportok vagy az Rj, R2 stb. csoportok bizonyos szubsztituensei az a) és b) eljárás elvégzése után egy másik csoporttá átalakíthatók. így egy hidroxicsoport halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddel kezelve halogéncsoporttá alakítható.
Hasonlóképpen átalakíthatunk a szokásos módszerekkel egy olyan vegyületet, amely a 4-helyzetben acil-, éter- vagy sócsoporttal rendelkezik, olyan megfelelő vegyületté, amely 4-hidroxi-csoportot tartalmaz. Egy olyan vegyület például, amely egy 4-acilcsoporttal rendelkezik, nátrium-hidroxiddal kezelve olyan vegyületet eredményez, amelyben R2 = nátrium. Ezt a vegyületet tovább kezelve sósavval 4-hidroxi-vegyületet kapunk.
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R2 kationt jelent, Könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a 4-hidroxi-vegyületet egy megfelelő bázissal, aminnal vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa
4-Acetoxi-l-fenil-3-(2-propenll)-l ,8-naftiridin-2(lH)-on (A) 4-(2-Propenfloxl>l -fenu-1,8-naftlridÍn-2-( 1 H)-on, g4-hidroxi-l-fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on, 39,6 g vízmentes kálium-karbonát és 1800 ml aceton elegyéhez keverés közben 37,5 g allil-bromidot csepegtetünk. A reakciókeveréket 22 órán át visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban koncentráljuk és a maradékot 600 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A nyers szilárd terméket 3x400 ml forrásban lévő izopropil-éterrel eldörzsöljük és szüljük. Az így kapott oldatlan tennék súlya 38,5 g, olvadáspontja 171-174°C, metanolból átkristályosítva színtelen szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176—177°C.
(B) 4-Acetoxi-l-fenil-3-(2-propenÍl)-l,8-naftiridin-2(lH>on
33,8 g 4-(2-propeniloxi)-l-fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on és 35 ml ecetsavanhidrid keverékét 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket lehűtve, az megszilárdul. Ezt a terméket izopropil-éterrel eldörzsöljük, és szüljük. 36,1 g színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 189— 195°C. A terméket etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 195 196°C olvadásponttal kapjuk. Kitermelés 96%.
2. példa
4-Hidroxi-1 -fenil3-(2-propenil)-, 1,8-naftiridin-2(lH)-on
6,0 g 4-acetoxi-l-fenil-3-(2-propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on 200 ml etanol és 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A tennék súlya 5,3 g, olvadáspontja 248250°C. Kloroformból átkristályosítva színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 250—252°C. Kitermelés 93%.
3. példa
7-(n-Butil)-8-hidroxi-5-fenil-piridof2,3-b]pirazin-6(51I)-on (A) Metil-2-bróm-3-piridin-karboxilát
12,7 g metil-2-amino-pirazin-karboxilát és 47 ml 48%-os hidrogén-bromid elegyéhez keverés közben 12,6 ml brómot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. Ezután 14,4 g nátrium-nitrit 60 ml vízzel készített oldatát 0°C-on a fenti elegyhez csepegtetjük és 15 percig keverjük. Á reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal 8 pH-értékre lúgosítjuk és etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. így sárga olaj marad vissza, ezt éter-hexán keverékéből átkristályosítva kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 43-45 C.
(B) Metil-2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát
9,5 g metil-2-bróm-3-pirazin-karboxilát, 8,2 g anilin, 0,5 g p-toluolszulfonsav és 100 ml víz elegyét 2 órán át visszafolyatással keverjük. A reakciókeveréket jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat szárítjuk és koncentráljuk. így olajat kapunk, ezt a nyersterméket kovasavgél-oszlopon etilacetá t hexán (1 : 2) keverékével eluáljuk, Így kapjuk a cím szerinti terméket sárga szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 72-75°C.
189 715 (C) 7-(n-Butil)-8-hidroxi-5-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6(5H)-on ,
3,5 g metil-2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát, 30 ml etil-kaproát és 4 g kálium-terc-butoxid elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 150 160 C ra melegítjük és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat hígított sósavval 5,5 pH-értékre savanyítjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűijük és etilacetát-hexán keverékéből átkristályositjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 183—185°C. Kitermelés 87%.
4. példa
3-(2-Hidroxi-etil) 4-hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on
6,8 g metll-2-fenil-amino-3-piridin-karboxilát 60 ml γ-butirolaktonnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 13,4 g kálium-tere-butoxidot adunk, A reakcióelegyet 1 órán át 95°C-on tartva keverjük, majd jégre öntjük és éjszakán át keverjük. A keveréket éterrel extraháljuk, a vizes fázist ecetsawal
4,5 pH-értékre savanyítjuk és a kivált terméket kiszűrjük. Ezt a terméket kloroform-aceton-izopropinol keverékéből átkristályosítva színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 235—236°C. Kitermelés 62%.
5. példa
A 3-(n-Butil)-4-hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on nátrium- és káliumsója (A) 3-fn-Butil)-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2(lH)-on-káliumsó g metil-2-(fenil-amino)-3-piridin-karboxilát 90 ml etil kaproáttal készített oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben részletekben 7,26 g kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet 140142°C belső hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük és a kivált káliumsót kiszűrjük. A nyers káliumsót 150 ml vízben feloldjuk, 10%-os sósavval megsavanyítjuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. A tennék súlya 9,8 g, olvadáspontja 238-239°C. A kitermelés kvantitatív.
(B) 3-(n-Butil)-4-hidroxi-l-fenil-l ,8-naftiridin-2(lH)-on-nátriumsó
17,05 g 3-(n-butil)-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2(lH)-on és 140 írd víz szuszpenziójához keverés közben 57,9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, maid jégfürdőben lehűtjük és szűrjük. A tiszta szürletet éjszakán át liofilizáljuk, így Kapjuk a cím szerinti vegyületet monohidrát alakjában.
A tennék krémszínű por, olvadáspontja bomlás közben 240~260°C. A kitermelés kvantitatív.
Elkészítjük a megfelelő káliumsót monohidrát formájában, úgy, hogy az előző példában a vizes nátrium hidroxiJ oldatot ekvivalens mennyiségű vizes kálium-hidroxid-oldattal helyettesítjük. A liofilizált káliumsó olvadáspontja 215—225°C.
6. példa
3-(n-Butii)4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin-2( 1H) -on-etanolaminsó
2,95 g 3 (n-bu til)-4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin-2(1 H)-onhoz 100 ml metanolban 9,65 g etanolamint adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és etil-acetát hozzáadásával a cím szerinti vegyületet kicsapjuk. A termék színtelen só, olvadáspontja 228—234°C. A kitermelés kvantitatív.
Elkészítjük az alábbi aminosókat, úgy, hogy az etanolamint a megfelelő aminnal helyettesítjük: 3-(n-butil)-4-hidroxí-1 -fenil-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on-N-metil-glukaminsó, olvadáspontja 181-206°C, 3 -(n-buti])-4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin-2( 1 H)-on-dietanolaminsó, olvadáspontja 160Ő190°C, 3-(n-butil)-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2^1H)-on-etiléndiaminsó, olvadáspontja 158 -171ÖC.
7. példa
3-(n-Butil)-4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin-2( 1H)-on-kalciumsó g (3 mmól), az 5A) példa szerint előállított vegyület oldatát 1,5 ml 1 n kalcium-klorid-oldattal (1,5 mmól) kezeljük. Az így' kapott opálos oldatot megszűrjük és állni hagyjuk, amíg csapadék képződik. A terméket szűrjük és acetonnal mossuk, majd vízből vagy aceton-víz keverékéből a pentahidrátját állítjuk elő, amely színtelen por, olvadáspontja 350°C. A kitermelés kvantitatív.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 4-hidroxi-3-(n-pentil)-1 -fenil-1,8-naftiridin-2( 1H)-on-nátriumsó, a hidrát (1/2 H2O) olvadáspontja 245~270°C.
3-(n-butÍl)-l-(2,6-dimetil-fenil)4hidíoxi-1.8-!iafiiridín-2-(IH}-on-nátriumsó, a dihidrát olvadáspontja 270—280áC,
8. példa
Az 1. példa (B) pontjában leírt módon eljárva, de ecetsavanhidrid alkalmazása nélkül, megfelelő kiindulási vegyületből állítjuk elő a 7-(3-metil-2-butenil)-8-hidroxi-5-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6(5H)-ont, amely 172-173°C-on olvad.
A fenti példákban leírt módokon állíthatjuk elő a következő táblázatokban felsorolt vegyületeket is, amelyek képletében X jelentése mindenkor CH csoport, kivéve a 11., 125. és 126. vegyületeket, amelyek képletében X N atom.
189 715
Vegyület száma Y Z R1 R2 o p °c
1 H H -(CH2)3CH3 -CH2CH9N(Ch3)9 HC1 -só: 236—238
2 H H <ch2)3ch3 -CH2CHoH <ch2),ch3 CH2CH2CH2N(CH3)2 HCl-só: 197 199
3 H H Η 233 234
4 H H -ch2ch2oh 136-138
5 H H <CH2)3CH2OH H -1/6 CH3CH(OH)CH3 (szolvát) 205.5-206.5
6 H H <ch2)2ch2oh -CH2CH(OH)CH3 H 218-220
7 H H H 236-238
8 H H -CH2CH=£H2 -CHCH, 195-196
9 H H Ό (ciklohexil) 3 H 300
10 H H 9H -CH-CH-(CH2)3-CH3 <CH2)3CH3 (X=N) H 176-178
11 H H H 183-185
12 H H pH H 234-235
-CH2CH2CH-CH,
13 H H -CH7CH=CH? H 250 -252
14 H H fH3 -CH-CH-C CH, 'Jh 3 H 253 255
15 H H -CH2CH2CH2CHa -CH~C=CH 102-104
16 H H <CH9)2CH2Br H 194-196
17 H H (CH2)3CH2Br -coch2ch3 -ch2ch2oh -coch3 -ch2ch=ch? 147-149
18 4-OCH3 H <ch2)3ch3 159-160
19 H H <CH2)3CH2Br 168-170
20 H H <ch2)3ch3 138-140
21 H H <ch2)3ch3 -CH2CHCH2OH 162 163
OH
22 H H <CH2)3CH3 -ch2ch=ch2 CH?CH?CH?OH 173-175
23 4-OCH3 H H 228-229
24 H 3-OCH3 -ch2ch=ch2 H 200-201
(nátriumsó) 220—235
25 H H -ch2 O .^3 -ch2ch2 tt H 289-291
26 H H H 255-257 (bomlik)
27 H H -<ch2)3ch2oh H 186-188
28 H H -CH2(CH2)a ch<h2 H 163-164
29 H H -ch2(ch2p ch=ch2 <CH2)2CH2OH -CH2CH2OH -COCH, 139-141
30 4CH3 H H 3 227-228.5
31 H H H 239-240.5
32 H 3-OCH3 -CH2CH2OH H 1/4 H2O (hidrát)
228-229.5
33 4CH3 4-OCH, 3-OCH„ -CH2CH2OH H 1/4 H2O: 217-219.5
34 H -ch2ch2oh <CH2)2CH2OH H 214-215
35 4-C! 3 H H 249.5-25!
36 H H -(CH2(5CH2 -Q H 198-199
37 4-OCH3 H -(CH2)qCH20H H 237-239
38 H H <CH2)3CH3 -ch2ch3 -coch3 171-172
39 H H <CH2)2CH2OCOCHq 161-162
40 H H -(CH2)3CH2- -OCOCH2CH3 -(CH2)^CTia -cch2ch3 119-120
41 4-SCH3 H Η 262-263
42 H H -(CH^CHÍOCOCH, -COCH-, 173.5-175.5
43 H H -(CH2)2CH2- -OCOCH2CH3 -coch2ch3 134-136.5
189 715
Η H -CH2CH2OCOCH2CH3 /ch2)3ch3 -ch2 ch ch3 ococh3 -ch2 ch ch3 -coch7ch, 169-171.5
3-SCH, H Η 2 3 245246
Η H -COCH, 189-192
3
Η H -C0CH2CH3 182-184
ococh,ch3
4-SCH3 H <ch2)3ch3 ‘ -COCH3 208-210
Η H -CH2-CH-{CH2)3-CH3 ococh2cti3 -coch2ch3 178-180
Η H -CH7-CH(CH?),CH, -coch3 177-178
Η H ococh3 -ch2ch2ococh3 -coch3 183-185
4-SOCHj H <CH2)3CH3 -COCH, 218-219
3-COOC2Hs 4-OH <ch2)3ch3 H 194-195
Η H <ch2)3ch2ococh- <ch3)2 -COCH(CH3)2 145-146
3-COOH 4-OH <ch2)3ch3 H 274—276(bomlik)
4-OCH2- H <ch2)3ch3 H 261—262
3-COOH 4-OCOCH, <CH2)3CH3 -COCH3 164-166
3-SC1L· H <CH2)3CH3 -coch3 142-143
3-SOCHo H <ch,)3ch3 -COCH, 166-168
H H H H -(ClLhClLOCOCH, -CH2CÍh -(Cíí?j,CH?OCOCH,CH, H -ch2csch -COCH2CH3 189-191 173-175
4-CH, H 100-102
4-C1 H -<CH2)3CH2OCOCH,“CH3 -coch7ch3 132-133.5
4-CH, H -(CH7),CH?OCOCH, Η 208-210
4-C1 H -<CH2)3CH2OCOCH3 H 1/4 H2O (hidrát)
236-238
3-CF, H -ch2ch=ch2 -CHjCH-jCH^OH -coch3 105-107
3-C1 4-C1 H 232-234
3-OCHn H COCH, H 265-267
H 3 H -o H
H H H
H H H
H H -CHj-W H
H 4-OH n-C^^ H 261-262
H 4-CHOHCH pj n-C4Hq H 258-259
4-COCH3 H o n-C4H9 H 267-269
3-COOH 4-OÍCH, n-cV COCH, 164-166
4-OH H 3 -ch2ch=ch2 H 3 253-255
4-CF, H -ch2ch=ch2 H 198-200
H H >H3 H 250-260
-ch2ch<
xch3
H 4-OCH, -ch2ch=ch2 coch3 183-184
3 OCH, ch7ch=ch2 coch3 135-136
H 4-OCH, ch2ch=ch2 coch. 181 -183
3-C1 H 3 -ch2ch=ch2 π-C^Hq coch3 -ch2ch2oh 108-110
H 4-F 134-135
H H h-C^Hq -ch2ch2ococh3 136-139
H 4-OCH, n-C4H9 -ch7ch7oc7hs 110-113
H H n-C4H9 -CH-CÍUOH -CH7CH7OCH7H5 239-240.5
H 4-OCH, Η 2 239-240.5
H 4-F -CH2CH2OH H 223-224.5.
3-C1 H -ch2ch2oh H 221.5-223.
3-C1 5-C1 ch2ch2oh H 237-239
189 715
92 3-NO2 H -ch2ch2oh H 241-242.5
93 H H -ch2ch2ococh3 H 198-200
95 96 H H H 4-F -ch2ch2ocoC2h5 -ch2chohch3 -ch2chohch3 COC2H5 H 169-171.5 260
97 3-C1 4-C1 H 232-234
98 3-C1 5-C1 -ch2chohch3 H 259-261
99 3-C1 H -ch2chohch3 H 248-249.5
100 3-OCH3 -3-SCH. 3-NHSO2CH3 H -ch2chohch3 H 144.5—145.5
101 H -ch2chohch3 H 191-192
102 H -ch2chohch3 -ch2chch3 H 145-150
103 H H C0CH3 189-192
ococh3
104 H H -CH2CHCH3 ococ2h5 C°C2H5 182-184
105 H 4-OCH3 -ch2ch2ch2oh H 229-231
106 3 OCH3 H -ch2ch2ch2oh H 217-219
107 H H -ch2ch2ch2ococh3 COCH, 173.5-175.5
108 H H -CH2CH2CH2OCOC2H5 -CH2CH2CH2CH2OH COC2“5 134-136
109 H 4-C1 H 238-240
110 H 4-CH, -CH2CH2CH2CH2OH H 186-188
111 3-C1 4-C1 -CH2CH2CH2CH2OH H 188-190
112 H 3-C1 -CH2CH2CH2CH2OH H 176-178
113 H H -CH2CH2CH2CH^OCOCHg COCH. 161-162
114 H H 0_CH,. CH, 145—146
-CH2CH2CH2CH2OCCH -CO CH CHg CH-
115 H H -ch2ch2ch2ch2ococh3 H 189-191
116 H 4-C1 -ch2ch2ch2ch2ococh3 H 236-238
117 H 4-CH, -ch2ch2ch2ch2Ococh3 h -CH2CH2CH2CH2Br H 208-210
118 H 4-C1 228-230
119 3-0CH3 H -CH2CH2CH2CH2Br H 179.5-181
120 H H -ch2ch2ci H OH ^CH, 274-276
122 H H -CH.CH.C H 2 2 x ch3 253-255
123 H H -COCH. H 264-267
124 H H n-C4H9 -CH2CH2CH2N- 236-238
125 H H n-C4H9 . H %h3 183-185
126 H H ch2ch=c h 172-173
CH3
A találmány szerint előállított vegyületek alkal- cn mazhatók krónikus obstruktív tüdőbetegségek, így ου asztma, bronchitis és hasonlók kezelésére, mivel standard kísérletekben megmutatkozott, hogy a vegyületek gátolják mediátorok, így az SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxls) és a hisztamin felszabadulását és antagonlzálják az SRS-A hatását 55 a légzőszövetekre. Az ilyen krónikus obstruktív tüdőbetegségek lehetnek allergiás reakciók eredményei vagy előfordulhatnak nem-allergiás okokból Is.
A találmány szerinti vegyületek allergia által előidézett betegségek, főképpen az allergiás eredetű krónikus obstruktív tüdőbetegségek kezelésére alkal- 60 mazhatók. A „krónikus obstruktív tüdőbetegségek kifejezés alatt a leírásban olyan kóros állapotokat értünk, amelyekben a tüdőn átvezető légutak eltűntödnek vagy szőkébbek lesznek, mint asztma, bronchitis és hasonlók esetében.
A vegyületek allergia elleni hatását olyan kísérletekkel igazoltuk, amelyekben mértük a vegyületek gátló hatását anafilaxiás bronchiális görcsre, érzékennyé tett tengeri malacokban, amelyek antigén-indukálta SRS-A hörgőösszehúzódásban.'szenvedtek. A vegyületek orálisan hatásos, nem-adrenerg, nem-antikoiering, antíanafilaxiás szerek. Orálisan beadva a vegyületek ’hatásosak körülbelül 2-100
189 715 mg/kg testsúly dózisokban, parenterálisan, például intravénásán beadva a vegyületek hatásosak körülbelül 1-10 mg/kg testsúly dózisokban.
In vitro tesztekben a vegyületek antagonlzálják a tüdő parenchimális lemezeinek leukotrién C4 okozta összehúzódásait. A találmány szerinti vegyületeket hatásosnak találtuk a fenti és más kísérletek alapján, valamint összehasonlítva ezeket más vegyületekkel, amelyekről ismeretes, hogy krónikus obstruktív tüdőbetegségek, így asztma és bronchitis kezelésénél hatásosak. Az allergia elleni előnyös alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületeket allergiás betegek kezelésére használjuk, a betegeknek a vegyületek allergia elleni hatásos mennyiségét beadva. A kezelt allergia lehet például asztma, valamint más, krónikus obstruktív tüdőbetegségek.
A találmány szerint előállított vegyületek közül némelyek a gyomor- és bélrendszerben citoprotektív hatásokkal rendelkeznek.
A vegyületeket beadhatjuk orálisan, helyileg, parenterálisan, vagy szájon vagy orron át belélegeztetve. A legelőnyösebb az orális beadási mód.
A vegyületek mennyiségét és a beadás gyakoriságát a kezelő orvos határozza meg, tekintetbe véve a beteg korát, állapotát és nagyságát, valamint a kezelendő betegség súlyosságát. Egy tipikusan ajánlott dózisforma a szimptómák enyhítésének elérésére az orális dózis 200—1500 mg/nap, előnyösen 500— 800 mg/nap mennyiségben, kettő vagy négy részre elosztva.
A vegyületeket beadhatjuk a szokásos orális dózisformákban, ezek lehetnek kapszulák, tabletták, pirulák, porok, szuszpenziók vagy oldatok, amelyeket a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokkal és adalékanyagokkal, a szokásos eljárásokat alkalmazva készítünk el. A parenterális készítményeket, vagyis a steril oldatokat vagy szuszpenziókat ugyancsak a szokásos módon készítjük el. Belélegeztetéses beadást végezhetünk orr- vagy szájspré formájában, de történhetik a beadás befú''ntással is. Helyileg alkalmazható dózisformák a krémek, kenőcsök, borogatóvizek és hasonlók. Más alkalmazható dózisfonnák a bőrön át ható beadási módok.
Gyógyszerkészítmények előállítása „A példa
Tabletták
Komponensek mg/ tabletta mg/ tabletta
1. Hatóanyag 100 500
2. Laktóz (USP) 122 113
3. Gabonakeményítő étkezési
célra, mint 10% paszta
tisztított vízben 30 40
4. Gabonakeményítő 45 40
étkezési célra
5. Magnézium-sztearát 3 7
összesen 300 700
Az elkészítés módja
Az 1. és 2. komponenseket megfelelő keverőben
10-15 percig keverjük. Ezt a keveréket a 3. komponenssel granuláljuk. Ha szükséges, a nedves szemcséket durva szitán (például 1/4 ) átszitáljuk. A nedves szemcséket megszárítjuk. Ha szükséges, átszitáljuk, a szárított szemcséket, majd összekeverjük a 4. komponenssel és 10-15 percig keverjük. A keverékhez adjuk az 5. komponenst és 10-15 percig keverjük. A keverékhez adjuk a 5. komponenst és 1-3 percig keverjük. A keverékből megfelelő tablettázógépjn kívánt nagyságú és súlyú tablettákat préselünk. „B példa
Kapszulák
Komponensek mg/ kapszula mg/ kapszula
Hatóanyag 100 500
Laktóz (USP) 106 123
Gabonakeményítő
étkezési célra 40 70
Magnézium-sztearát (NF) 4 7
összesen 250 700
Az elkészítés módja
Az 1., 2. és 3. komponenseket megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük, majd a keverékhez adjuk a 4. komponenst és 1—3 percig keverjük. A keveréket ene alkalmas kapszulázó gépen megfelelő, két(részből álló kemény zselatinkapszulákba töltjük. „C” példa
Készítmény parenterális beadásra
Komponensek mg/ mg!
fiola fiola
A hatóanyag steril pora Az elkészítés módja 100 500
A porhoz injekciós célra alkalmas steril vizet
vagy injekciós célra alkalmas bakteriosztatikus vi-
zet adunk, és így a beadáshoz előkészítjük.
„D példa Injektálható készítmény
Komponensek mg/ fiola mg/ fiola
Hatóanyag Metil-parabén (metil-p- 100 500
hidroxi-bénzoát) Propil-parabén (propil-p- 1,8 1,8
-hidroxi-benzoát 0,2 0,2
Nátrium-hidrogén-szulfit 3,2 3,2
EDTA-Na2 0,1 0,1
Nátrium-szulfát 2,6 2,6
Víz, injekciós célra, elegendő 1,0 1,0
Az elkészítés módja ml-re ml-re
1. A parabéneket az injekciós víz egv részében (a végső térfogat 85%-ában) 65-7(TC-on feloldjuk.
2. Az oldatot 25-35°C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk és feloldjuk benne a nátrium-hidrogén-szulfitot az EDTA-Na2-ot és a nátrium-szulfátot.
3. Az oldathoz adjuk és feloldjuk benne a hatóanyagot.
4. Az oldathoz injekciós vizet adva, azt a végső térfogatra feltöltjük.
5. Az oldatot 0,22-es membránon szűrjük és megfelelő fiolákba töltjük.
6. Végül a fiolákat autoklávba sterilizáljuk.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (í) általános képletű 1,8-naftiridin-5-aza- és 1,8-naftiridin-származékok - a képletben X CH csoport,
    Y hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, benziloxl-, szulfamil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, alkil-S(0)m-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos és m=0, 1 vagy 2, trifluor-metil-csoport vagy egy -COOA általános képletű csoport, amelyben A hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely fémből vagy aminból származó, gyógyászatilag elfogadható kation,
    Z hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-aikilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoiloxi csoport,
    Rj 2-10 szénátomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénátomos cikloalkil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furanilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furanil-, 3-7 szén atomos cikloalkilcsoporítal vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituálva van,
    R2 hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos ω-hidroxi-alkil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos dihidroxi-alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, egy R R^N(CH2) -általános képletű csoport, amelyben n=2-6 egész szám és Ra és R^ 1-4 szénatomos alkilcsoportok vagy R2 valamely fémből vagy aminhól származó, gyógyászatilag elfogadható kation, vagy
    X N atom,
    R2, L és Y hidrogénatomok és
    Rj 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése CH csoport, R2 hidrogénatom vagy alkanoil-csoport, Y hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, trifluor-metil-, CH3SO2- vagy nitrocsoport és Z hidrogénatom, halogénatom, alkilvagy alkoxicsoport, akkor R] jelentése más, mint szubsztituálatlan alkilcsoport — valamint savaddiciós sóik, hidrátjaik, és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenX, Y és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R kilépő csoport, előnyösen alkoxicsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rj és R az előzőkben megadott jelentésűek — reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, 3-6 szénatomos alkenilcscport, kettős kötéssel a 2,3-helyzetben, X, Y és Z a tárgyi körben megadott, R2 hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R3 3-6 szénatomos alkenilcsoport kettős kötéssel a 2,3-helyzethen és Y, Y és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek — adott esetben 2-6 szénatomos alkánkarbonsav-anhidrid jelenlétében melegítünk, és az a) vagy b) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatom, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R2 a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben meghatározott, kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben meghatározott, hidrolizálunk;
    kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává átalakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal j e 1) e m e z v e , hogy a (IV) általános képletű vegyületet - X, Y, Z és R3 az 1. igénypontban megadottak - 2-6 szénatomos alkánkarbonsav-anhidrid jelenlétében melegítjük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(n-butil)4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin -2( 1H j-on nátrium-, kálium-, kalcium-, etanolamin-, N-metilglukamin-, dietanoiamin-, vagy etilén-diamin-sójának előállítására azzal jellemezve, hogy az a) eljárás szerint előállított 3-(n-butil)-4-hidroxi-l-fenil-1,8-naftiridin2(lH)-ont ebben az igénypontban meghatározott sójává alakítjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X CH csoport,
    Y hidrogénatom, mctil-tio- vagy metoxicsoport,
    Z hidrogénatom vagy metilcsoport,
    A, η-butil-, 2-hidroxi-etil-. 3-hidroxi-propil-, 2-propenil- vagy etil-karboniloxi-butil-csoport és A2 nátriumkation vagy ha R[ n-buélcsoporttól eltérő, hidrogénatom, acetil-, vagy propioncsoport is, izzal j e llemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, Y és Z ebben az igénypontban megadott és R az 1. igénypontban meghatározott olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rj ebben az igénypontban, R az 1. igénypontban meghatározott.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 4-acetoxi-l-fenil-3 -(2-propenil)-1,8-naftiridin -2( 1 H)-on előállítására, azzal jel 1 e m e z v e, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X CH csoport, Y és Z hidrogénatom, olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében Rt 2-propenilcsoport.
  6. 6. Az I. igénypont szerinti b) eljárás 4-acetoxi-l-fenil-3-(2-propenil)-l ,Enaftiridin-2-(lH)-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4-(2-propeniloxi)-1-fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-ont ecetsavanhidrid jelenlétében melegítünk.
  7. 7. A 4, igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-(3-metoxi-fenil)-3-(2-propenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on vagy nátriumsója előállítására azzal jellemezv e, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X CH csoport, Y metoxicsoport, Z hidrogénatom, olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében Rj
    2-propenilcsoport.
  8. 8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy hidrri' Át vagy szolvátját — X, Y, Z, R, és R2 «sz 1. igénypontban meghatározottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal
    189 715 j e 11 e m e z v e, hogy az 1-7. igénypontok bánne- töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve lyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-
HU832500A 1982-11-03 1983-07-13 Process for preparing 1-phenyl-1,8-naphthyridine and 1-phenyl-5-aza-1,8-naphthyridine derivatives HU189715B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43868182A 1982-11-03 1982-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189715B true HU189715B (en) 1986-07-28

Family

ID=23741589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832500A HU189715B (en) 1982-11-03 1983-07-13 Process for preparing 1-phenyl-1,8-naphthyridine and 1-phenyl-5-aza-1,8-naphthyridine derivatives

Country Status (6)

Country Link
KR (1) KR890004662B1 (hu)
FI (1) FI78088C (hu)
GR (1) GR79325B (hu)
HU (1) HU189715B (hu)
NO (1) NO161974C (hu)
OA (1) OA07522A (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
GR79325B (hu) 1984-10-22
FI833137A (fi) 1984-05-04
FI833137A0 (fi) 1983-09-02
FI78088B (fi) 1989-02-28
FI78088C (fi) 1989-06-12
KR840006998A (ko) 1984-12-04
KR890004662B1 (ko) 1989-11-24
NO161974B (no) 1989-07-10
NO161974C (no) 1989-10-18
NO832534L (no) 1984-05-04
OA07522A (fr) 1985-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2494700C (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
EP0092786B1 (en) 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives
JP2793195B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
US4994474A (en) Alkyl- or aryl-aminoalkoxy-benzene-sulfonyl indoles
US5519016A (en) Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent
EP0082402B1 (en) Succinimide derivates and process for preparation thereof
US5919932A (en) Biphenylamide derivatives as 5HT1D antagonists
CA2476757A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
US5866586A (en) CNS-active pyridinylurea derivatives
JP2005525332A (ja) ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物
US6107328A (en) Use of 5HT1B receptor antagonist for the treatment of vascular disease
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
EP0303387A1 (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
JPH0568476B2 (hu)
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPH10504315A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
US4628055A (en) Method for treating allergic reactions and compositions therefore
JPH06247967A (ja) アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US4745115A (en) Isoquinolines or benzisoquinoliner having antiinflammatory activity
HU189715B (en) Process for preparing 1-phenyl-1,8-naphthyridine and 1-phenyl-5-aza-1,8-naphthyridine derivatives
US5270309A (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
JPH03258770A (ja) ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体
EP1057830A1 (en) Heterocycle-fused benzothiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee