RU2171803C2 - Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования - Google Patents
Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2171803C2 RU2171803C2 RU98112104/04A RU98112104A RU2171803C2 RU 2171803 C2 RU2171803 C2 RU 2171803C2 RU 98112104/04 A RU98112104/04 A RU 98112104/04A RU 98112104 A RU98112104 A RU 98112104A RU 2171803 C2 RU2171803 C2 RU 2171803C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- ethenyl
- phenylamino
- propanediol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 Diol derivatives of quinoline Chemical class 0.000 claims description 11
- ZQWXMTQBEBYOOC-UHFFFAOYSA-N 1-anilino-3-phenylpropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(C(NC2=CC=CC=C2)O)O ZQWXMTQBEBYOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123251 Platelet activating factor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- KJZAMPFCLMCALE-CSKARUKUSA-N 3-[(e)-2-quinolin-2-ylethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 KJZAMPFCLMCALE-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC=CC1=C(C=C=Nc2cccc(NC(C3(CO)C4NC4)c4c3cccc4)c2)C=C*(**)C1 Chemical compound CC=CC1=C(C=C=Nc2cccc(NC(C3(CO)C4NC4)c4c3cccc4)c2)C=C*(**)C1 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical group OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940067594 flufenamate Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Содержащие диод производные хинолина общей формулы I,
где R1 обозначает водород или галоген, предпочтительно фтор или хлор, и m-0,1 или 2. Указанные соединения получают взаимодействием амина формулы II
с соединением формулы III
Соединения формулы I обладают антагонистической активностью и поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтического препарата в медицине. Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования специфического сокращения гладкой мускулатуры. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.
где R1 обозначает водород или галоген, предпочтительно фтор или хлор, и m-0,1 или 2. Указанные соединения получают взаимодействием амина формулы II
с соединением формулы III
Соединения формулы I обладают антагонистической активностью и поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтического препарата в медицине. Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования специфического сокращения гладкой мускулатуры. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к ранее неизвестным соединениям, полезным в медицинской и ветеринарной практике, к их фармацевтически приемлемым солям и биообращаемым производным, к способам получения данных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, к единичным дозированным формам этих композиций и к методам лечения пациентов с использованием указанных композиций и дозированных форм.
Лейкотриены, которые образуются через 5-липоксигеназный путь в процессе обмена арахидоновой соли, вовлечены в развитие различных патофизиологических состояний, таких как сужение бронхов, плазменная эксудация, спазм коронарных артерий, лейкоцитарный хемотаксис и дегрануляция нейтрофилов (E.J. Goetzl, D. G. Payan and D.W. Godman, J. Clin. Immunol. 4 (1984) 79). Таким образом разработка соединений, которые являются антагонистами действия лейкотриена, представляет значительный интерес.
Международная патентная заявка N PCT/DK 93/00254 (Публикация N WO 94/03431) описывает ряд хинолинзамещенных N-фенилзамещенных изосеринов, обладающих лейкотриенантогонистической активностью.
Авторы с удивлением обнаружили, что новые диолсодержащие соединения, соответствующие общей формуле I, являются мощными антагонистами, особенно в присутствии человеческого сывороточного альбумина, и обладают высокой биодоступностью и пролонгированной активностью in vivo.
Настоящие соединения имеют общую формулу I
R - это водород или галоген предпочтительно фтор или хлор и m 0,1 или 2
Описанные здесь соединения имеют несколько центров асимметрии и таким образом могут образовывать большое количество стереоизомеров. Настоящее изобретение включает как все возможные стереоизомеры, так и их рацемические и стереохимические смеси.
R - это водород или галоген предпочтительно фтор или хлор и m 0,1 или 2
Описанные здесь соединения имеют несколько центров асимметрии и таким образом могут образовывать большое количество стереоизомеров. Настоящее изобретение включает как все возможные стереоизомеры, так и их рацемические и стереохимические смеси.
Представленные соли соединений формулы I могут быть получены с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислоты, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота и малеиновая кислота.
Ингибиторы 5-липогеназы и антагонисты лейкотриена могут представлять интерес как средства для лечения астмы, аллергии, ревматоидного артрита, спондилоартрита, падагры, атеросклероза, пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, таких как псориаз и атопический дерматит, хронических воспалительных кишечных заболеваний, и других воспалительных состояний, сосудистого спазма, связанных со стенокардией, легочной гипертонией, фиброзом желчного пузыря, синдромом возрастных респираторных нарушений, ишемических и реперфузионных нарушений, мигрени и др. (R.A. Lewis. K.F. Austen and R.J. Soberman, New Eng. J. Med. 323 (1990) 645.) Обнаружение специфических ингибиторов 5-липоксигеназ и антагонистов лейкотриена таким образом является новым подходом, открывающим широкие возможности в лечении разнообразных клинических расстройств.
Антагонисты лейкотриена могут быть обнаружены при наблюдении сокращения, происходящего на препарате из среза подвздошной кишки морской свинки, суспендированного в физиологическом буфере, при добавлении к нему чистого лейкотриена D4(LTD)4(L. Ainfelt-Ronne, D. Kirstein and C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117). Когда перед внесением LTD4 к препарату подвздошной кишки были добавлены соединения настоящего изобретения, наблюдалось значительное ингибирование специфического сокращения, вызванного LTD4. Ингибирование проявлялось при концентрации не ниже 0,1 - 1 нМ. С другой стороны, сокращение, вызванное гистамином при концентрации 10-7 М, не подавлялось этими соединениями даже при микромолярных концентрациях.
Очень важно исследовать механизм рецепторного связывания антагонистов лейкотриена при ингибировании сокращений гладкой мускулатуры. Изучение рецепторного связывания может быть проведено на легочных мембранах морской свинки при прямом конкуркурентном испытании между антагонистами лейкотриена и [3H] LTD4 в связывании LTD4 - рецепторов. (I.Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein and C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117. S. Mong. H.-L. Wu, M. O. Scott, M.A. Lewis, M.A. Clarke, B.M. Weichman, C.M. Kinzig J.G. Gleason and S.T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985) 316). Величина pIC50 определяется как отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, ингибирующей [3H]LTD4 - связывание на 50%. Значения plC50 для соединений настоящего изобретения равны или выше, чем те же значения для контрольного соединения SR3040 (International Patent Appl. N PCT/DK/00254 (Publ. N WO 94/03431), Example 18) (См. табл. 1).
Антагонистический эффект по отношению к лейкотриену был проверен in vivo при LTD4 индуцированном бронхоспазме у находящихся под анестезией морских свинок. (I.Abnfelt-Ronne, D. Kirstein and C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 177). Внутривенно соединение вводилось за 10 минут, а через рот за 24, 48 и 72 часа до бронхоспазма. Значение ED50 представляет собой дозу, которая ингибирует лейкотриен-индуцированный бронхоспазм на 50%. Значение ED50 вычисляли при анализе 2-3 уменьшающихся доз. Результаты приведены в табл. 2.
Активность соединений настоящего изобретения превосходит те же значения для SR3040.
Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений.
В одном из вариантов воплощения, амин формулы II
в котором R и m имеет вышеприведенное значение, реагирует с соединением формулы III
в которой X способен образовать "хорошо удаляемую группу", X таким образом может быть, например, атомом галогена, такого как хлор, бром или йод, или алкильной или арилсульфонилоксигруппой, но для получения соединений формулы I могут быть использованы и другие уходящие группы, такие как алкилсульфогруппа, хлорсульфонилоксигруппа, алкилсульфитная группа, моно- или диалкилфосфатная группа или группа нитрата.
в котором R и m имеет вышеприведенное значение, реагирует с соединением формулы III
в которой X способен образовать "хорошо удаляемую группу", X таким образом может быть, например, атомом галогена, такого как хлор, бром или йод, или алкильной или арилсульфонилоксигруппой, но для получения соединений формулы I могут быть использованы и другие уходящие группы, такие как алкилсульфогруппа, хлорсульфонилоксигруппа, алкилсульфитная группа, моно- или диалкилфосфатная группа или группа нитрата.
Реакция проводится в соответствующих инертных органических растворителях, таких как диметилформамид, но могут быть использованы и другие растворители. Реакцию предпочтительно проводить при комнатной температуре, но в некоторых случаях, в зависимости от природы реагента формулы I и III, может быть удобно охладить реакционную смесь ниже комнатной температуры или нагреть выше комнатной температуры вплоть до точки кипения использованного растворителя. Полученные в результате реакции неочищенные продукты формулы I собираются путем фильтрации, или, после растворения в воде, выделяются из реакционной смеси с помощью подходящего растворителя, такого как диэтиловый эфир, этилацетат, дихлорметан или хлороформ. Продукты реакции очищаются, например, перекристаллизацией или хромотографией.
В другом варианте амин формулы II вступает в реакцию с соединением формулы IV
Реакция также проводится в подходящем инертном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид или гексаметил фосфорный триамид, или в воде, или в их смеси. Реакция проводится при температуре, близкой к комнатной или выше нее, вплоть до точки кипения используемого растворителя. Однако в некоторых случаях, в зависимости от природы используемого соединения формулы IV, возможно охлаждение реагирующей смеси ниже комнатной температуры. Выделение и очистка продукта может быть проведена приведенными выше способами.
Реакция также проводится в подходящем инертном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид или гексаметил фосфорный триамид, или в воде, или в их смеси. Реакция проводится при температуре, близкой к комнатной или выше нее, вплоть до точки кипения используемого растворителя. Однако в некоторых случаях, в зависимости от природы используемого соединения формулы IV, возможно охлаждение реагирующей смеси ниже комнатной температуры. Выделение и очистка продукта может быть проведена приведенными выше способами.
Настоящие соединения предназначаются для использования в фармацевтических композициях, которые могут применяться при лечении вышеприведенных заболеваний.
Количество соединения формулы I (здесь и далее называемое активным ингредиентом), необходимое для получения терапевтического эффекта будет, конечно, варьироваться в зависимости от определенного соединения, способа введения и от того, какое млекопитающее подвергается лечению. Приемлемая доза соединения формулы I для системного лечения от 0.1 до 20 мг на килограмм веса, наиболее предпочтительная доза от 0.2 до 10 мг/кг веса, при приеме один или несколько раз в день.
Для спрей-препаратов подходящая анти-астматическая доза соединения формулы (I) колеблется от 1 мкг до 5 мг на килограмм веса тела, наиболее предпочтительная доза от 1 мкг до 1 мг/кг веса тела млекопитающего, например, от 1 мкг до 0.5 мг/кг.
Хотя возможно назначение активного ингредиента самого по себе, как химического вещества, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата. Обычно активный ингредиент может составлять от 0,1% до 100% массы препарата. Удобно, если дозированная форма препарата содержит от 0.07 мг до 1 г активного ингредиента. При местном применении предпочтительное содержание активного ингредиента составляет от 1% до 2% веса препарата, но он может доходить и до 10% в/в.
Препараты, пригодные для назального или буккального применения, могут содержать от 0.1 до 20% в/в, например около 2% в/в активного ингредиента.
Под термином "дозированные формы" имеется в виду единичная, то есть разовая доза, которая может быть принята пациентом и которая удобна с точки зрения упаковки и употребления, оставаясь физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей активный материал, как таковой, или его смесь с твердым или жидким фармацевтическим растворителем или носителем.
Препарат настоящего изобретения, предназначенный как для ветеринарных, так и для медицинских целей, содержит активный ингредиент в сочетании с фармацевтически-приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель должен быть "подходящим" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не быть вредным для реципиента.
Препарат включает формы, пригодные для орального применения, офтальмического, ректального, парентерального (включая подкожный, внутримышечный и внутривенный), чрезкожного, внутрисуставного, местного, назального или буккального введения.
Препарат может быть представлен в виде дозированной формы и приготовлен любым из хорошо известных в фармации методов. Все методы включают этап объединения активного компонента с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. В общем случае, препараты готовятся путем однородного и тщательного соединения активного ингредиента с жидким носителем или очень мелко измельченного твердого носителя, или и тем и другим способом, и затем, если необходимо, препарату придается желаемая форма.
Препараты настоящего изобретения, предназначенные для орального применения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водных или неводных жидкостях, или в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент может также быть назначен в форме болюсов, лекарственной кашки или пасты.
Препарат, предназначенный для ректального применения, может быть в форме суппозитория, соединяющего активный ингредиент и носитель, или в форме клизм.
Препарат, предназначенный для парентерального применения, содержит стерильный масляный или водный раствор активного ингредиента, изотоничный по отношению к крови реципиента.
Препараты, пригодные для внутрисуставного или глазного применения, могут быть в форме стерильного водного раствора активного ингредиента, который может быть в форме микрокристаллов, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные препараты или биодеградируемые полимерные системы также могут быть использованы, чтобы приготовить активный ингредиент как для внутрисуставного, так и для глазного применения.
Препараты, предназначенные для местного или глазного применения, включат жидкие или полужидкие препараты, такие как эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, мази или пасты; растворы или суспензии, такие как капли.
Препараты, предназначенные для введения в назальную или буккальную полости, включают порошок для вдыхания или спреи, такие как аэрозоли или распылители.
Другие препараты, предназначенные для назального применения, включают мелкий порошок, который принимается способом вдыхания, то есть путем быстрого вдыхания через нос из контейнера с порошком, поднесенного близко к носу.
Препараты этого изобретения, кроме вышеуказанных, могут включать один или более дополнительных ингредиентов.
Композиция может дополнительно содержать другие терапевтически активные вещества, которые обычно используются в лечении перечисленных патологических состояний, например глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, антагонист тромбоцит-активирующего фактора (PAF), антихолинергические агенты, метилксантины, в-адренергические агенты, салицилаты, индометацин, флуфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, сывороточные холестерин-снижающие агенты, ретиноиды, соли цинка, и салицилазосульфапиридин (Салазопирин).
Изобретение может быть дополнительно описано в следующих примерах.
Пример 1
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(хинолин-2-ил)этенил]-фениламино-3-фенил-1,2- пропандиол
Смесь Е-3-[2-(хинолин-2-ил)этенил] анилина (0,5 г, 2 ммол) (сравни ЕР 0206751 A Merk Frosst Canada Inc) и (2R,3R-(+)-3-фенил-глицидола (Aldrich) (0,3 г 2 ммол) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником 8 дней. После охлаждения полученный преципитат собирают фильтрацией и промывают этанолом и эфиром. Получают вышеназванное соединение (указанное в заголовке) с точкой плавления 164-166oC и [а]D 20 = +60.9o (c = 1,0, CH3OH)
Пример 2-8
Используя процедуру, приведенную в примере 1, и используя подходящие исходные материалы, получают соединения, представленные в табл. 3.
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(хинолин-2-ил)этенил]-фениламино-3-фенил-1,2- пропандиол
Смесь Е-3-[2-(хинолин-2-ил)этенил] анилина (0,5 г, 2 ммол) (сравни ЕР 0206751 A Merk Frosst Canada Inc) и (2R,3R-(+)-3-фенил-глицидола (Aldrich) (0,3 г 2 ммол) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником 8 дней. После охлаждения полученный преципитат собирают фильтрацией и промывают этанолом и эфиром. Получают вышеназванное соединение (указанное в заголовке) с точкой плавления 164-166oC и [а]D 20 = +60.9o (c = 1,0, CH3OH)
Пример 2-8
Используя процедуру, приведенную в примере 1, и используя подходящие исходные материалы, получают соединения, представленные в табл. 3.
Пример 9
Таблетка
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол
(активное вещество) - 100 мг
Лактоза - 75 мг
Крахмал - 12 мг
Метил целлюлоза - 2 мг
Натрий карбоксиметил целлюлоза (CMC-Na) - 10 мг
Стеарат магния - 1 мг
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе и смачивают 5%-ым водным раствором метил целлюлозы 15 сПз. Смешивание продолжают до формирования гранул. Если необходимо, влажные гранулы пропускают через подходящее сито и сушат до содержания воды менее 1% подходящим образом, например в псевдоожиженном слое или в сушильной печи. Сухой гранулят пропускают через 1 мм сито и смешивают до гомогенного состояния с натрийкарбометилцеллюлозой. Стеарат магния добавляют и смешивание продолжают короткий период времени.
Таблетки весом от 200 мг получают из гранулята с помощью подходящей таблетирующей машины.
Claims (8)
1. Диол производные хинолина, формулы I
в котором R1 - это водород или галоген, предпочтительно фтор или хлор, и m = 0, 1 или 2; и его стереоизомеры.
в котором R1 - это водород или галоген, предпочтительно фтор или хлор, и m = 0, 1 или 2; и его стереоизомеры.
2. Соединение формулы I по п.1, где R1 представляет собой предпочтительно фтор или хлор.
3. Соединение по пп.1 и 2, представляющее собой смесь стереоизомеров.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(хинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-(2-хинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(7-хлорохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(7-хлорохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(7-фторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(7-фторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
и их энантиомерные формы.
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(хинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-(2-хинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(7-хлорохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(7-хлорохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(7-фторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(7-фторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
и их энантиомерные формы.
5. Соединение по п.1 для получения лекарственного средства применяемого при некоторых болезненных состояниях, включающих астму, аллергию, ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру, атеросклероз, пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, хронические воспалительные кишечные заболевания и другие воспалительные заболевания, сосудистый спазм, связанный со стенокардией, легочную гипертензию, фиброз мочевого пузыря, синдром возрастных респираторных нарушений, ишемические и реперфузионные нарушения, мигрень.
6. Фармацевтический препарат, обладающий антогонистической активностью по отношению к лейкотриену, содержащий активное вещество и необходимые вспомогательные добавки, отличающийся тем, что он в качестве активного вещества содержит соединение по пп.1 - 4 в эффективном количестве.
7. Способ ингибирования специфического сокращения гладкой мускулатуры, вызванного лейкотриеном Д4 (LTD)4 путем введения эффективного количества одного или нескольких соединений по пп.1 - 5, если необходимо совместно с одним или большим количеством других терапевтически активных компонентов.
8. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что амин формулы II
в котором R1 и m имеют вышеуказанные значения, вступает в реакцию с соединением формулы III.
в котором R1 и m имеют вышеуказанные значения, вступает в реакцию с соединением формулы III.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524185.7A GB9524185D0 (en) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | Substituted diols |
| GB9524185.7 | 1995-11-27 | ||
| PCT/DK1996/000467 WO1997019925A1 (en) | 1995-11-27 | 1996-11-13 | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98112104A RU98112104A (ru) | 2000-06-10 |
| RU2171803C2 true RU2171803C2 (ru) | 2001-08-10 |
Family
ID=10784488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98112104/04A RU2171803C2 (ru) | 1995-11-27 | 1996-11-13 | Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945433A (ru) |
| EP (1) | EP0863876B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000500765A (ru) |
| KR (1) | KR100463284B1 (ru) |
| CN (1) | CN1082950C (ru) |
| AT (1) | ATE212622T1 (ru) |
| AU (1) | AU705023B2 (ru) |
| CZ (1) | CZ288073B6 (ru) |
| DE (1) | DE69618982T2 (ru) |
| DK (1) | DK0863876T3 (ru) |
| ES (1) | ES2171738T3 (ru) |
| GB (1) | GB9524185D0 (ru) |
| HU (1) | HUP9901134A3 (ru) |
| NZ (1) | NZ321953A (ru) |
| PL (1) | PL186565B1 (ru) |
| PT (1) | PT863876E (ru) |
| RO (1) | RO117848B1 (ru) |
| RU (1) | RU2171803C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997019925A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2350897A1 (en) * | 1998-10-13 | 2000-04-20 | Robert C. Kevorkian | Prevention and treatment of migraine and other recurrent headaches using leukotriene ltd4 receptor blocker drugs |
| JP4527231B2 (ja) * | 2000-03-17 | 2010-08-18 | 持田製薬株式会社 | 平滑筋異常収縮の抑制剤 |
| EP3072828B1 (en) | 2004-12-07 | 2018-05-16 | Idemitsu Unitech Co., Ltd. | Zipper and zipper-equipped bag |
| KR102368059B1 (ko) | 2021-04-02 | 2022-02-28 | 합자회사 와이에치 | 가축의 조사료 공급장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9216768D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-11-27 GB GBGB9524185.7A patent/GB9524185D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-13 AT AT96938025T patent/ATE212622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CZ CZ19973594A patent/CZ288073B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 EP EP96938025A patent/EP0863876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 KR KR1019970709903A patent/KR100463284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CN CN96195085A patent/CN1082950C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 WO PCT/DK1996/000467 patent/WO1997019925A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-13 PT PT96938025T patent/PT863876E/pt unknown
- 1996-11-13 DK DK96938025T patent/DK0863876T3/da active
- 1996-11-13 AU AU75611/96A patent/AU705023B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 HU HU9901134A patent/HUP9901134A3/hu unknown
- 1996-11-13 PL PL96324856A patent/PL186565B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DE DE69618982T patent/DE69618982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 NZ NZ321953A patent/NZ321953A/en unknown
- 1996-11-13 RO RO97-02189A patent/RO117848B1/ro unknown
- 1996-11-13 RU RU98112104/04A patent/RU2171803C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 JP JP9520073A patent/JP2000500765A/ja not_active Ceased
- 1996-11-13 ES ES96938025T patent/ES2171738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 US US08/983,452 patent/US5945433A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901134A2 (hu) | 1999-07-28 |
| KR19990028582A (ko) | 1999-04-15 |
| ES2171738T3 (es) | 2002-09-16 |
| PT863876E (pt) | 2002-06-28 |
| CZ288073B6 (cs) | 2001-04-11 |
| KR100463284B1 (ko) | 2005-06-02 |
| ATE212622T1 (de) | 2002-02-15 |
| JP2000500765A (ja) | 2000-01-25 |
| GB9524185D0 (en) | 1996-01-31 |
| PL324856A1 (en) | 1998-06-22 |
| DK0863876T3 (da) | 2002-05-13 |
| CN1082950C (zh) | 2002-04-17 |
| PL186565B1 (pl) | 2004-01-30 |
| CZ359497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| RO117848B1 (ro) | 2002-08-30 |
| WO1997019925A1 (en) | 1997-06-05 |
| EP0863876A1 (en) | 1998-09-16 |
| US5945433A (en) | 1999-08-31 |
| NZ321953A (en) | 2001-03-30 |
| AU705023B2 (en) | 1999-05-13 |
| CN1189156A (zh) | 1998-07-29 |
| DE69618982T2 (de) | 2002-10-02 |
| DE69618982D1 (de) | 2002-03-14 |
| AU7561196A (en) | 1997-06-19 |
| EP0863876B1 (en) | 2002-01-30 |
| HUP9901134A3 (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| JPH03501477A (ja) | 置換キノリン類 | |
| RU2171803C2 (ru) | Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования | |
| JPH09511483A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 | |
| JP2542218B2 (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| JPS63152354A (ja) | インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JPS63258854A (ja) | カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 | |
| JPH04178356A (ja) | 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途 | |
| EP1844775B1 (en) | Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions | |
| RU2126389C1 (ru) | Производные изозерина, способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования | |
| WO1997019925A9 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| WO1998047877A1 (en) | 2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of hepatic production of apob-100 | |
| JP2987484B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造方法 | |
| FI115630B (fi) | Menetelmä 4-(3-syaanifenyyli)-trifluorimetyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| CA2064015A1 (en) | Substituted quinolines | |
| WO2023222122A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| KR890004662B1 (ko) | 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CA2222790A1 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| SK7162002A3 (en) | 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JPH09512836A (ja) | 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061114 |