RU2171803C2 - Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования - Google Patents

Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования Download PDF

Info

Publication number
RU2171803C2
RU2171803C2 RU98112104/04A RU98112104A RU2171803C2 RU 2171803 C2 RU2171803 C2 RU 2171803C2 RU 98112104/04 A RU98112104/04 A RU 98112104/04A RU 98112104 A RU98112104 A RU 98112104A RU 2171803 C2 RU2171803 C2 RU 2171803C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
ethenyl
phenylamino
propanediol
formula
Prior art date
Application number
RU98112104/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98112104A (ru
Inventor
Шнеур РАХЛИН (DK)
Шнеур РАХЛИН
Дорте КИРСТЕЙН (DK)
Дорте КИРСТЕЙН
Original Assignee
Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) filed Critical Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Publication of RU98112104A publication Critical patent/RU98112104A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2171803C2 publication Critical patent/RU2171803C2/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18Halogen atoms or nitro radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Содержащие диод производные хинолина общей формулы I,
Figure 00000001

где R1 обозначает водород или галоген, предпочтительно фтор или хлор, и m-0,1 или 2. Указанные соединения получают взаимодействием амина формулы II
Figure 00000002

с соединением формулы III
Figure 00000003

Соединения формулы I обладают антагонистической активностью и поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтического препарата в медицине. Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования специфического сокращения гладкой мускулатуры. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к ранее неизвестным соединениям, полезным в медицинской и ветеринарной практике, к их фармацевтически приемлемым солям и биообращаемым производным, к способам получения данных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, к единичным дозированным формам этих композиций и к методам лечения пациентов с использованием указанных композиций и дозированных форм.
Лейкотриены, которые образуются через 5-липоксигеназный путь в процессе обмена арахидоновой соли, вовлечены в развитие различных патофизиологических состояний, таких как сужение бронхов, плазменная эксудация, спазм коронарных артерий, лейкоцитарный хемотаксис и дегрануляция нейтрофилов (E.J. Goetzl, D. G. Payan and D.W. Godman, J. Clin. Immunol. 4 (1984) 79). Таким образом разработка соединений, которые являются антагонистами действия лейкотриена, представляет значительный интерес.
Международная патентная заявка N PCT/DK 93/00254 (Публикация N WO 94/03431) описывает ряд хинолинзамещенных N-фенилзамещенных изосеринов, обладающих лейкотриенантогонистической активностью.
Авторы с удивлением обнаружили, что новые диолсодержащие соединения, соответствующие общей формуле I, являются мощными антагонистами, особенно в присутствии человеческого сывороточного альбумина, и обладают высокой биодоступностью и пролонгированной активностью in vivo.
Настоящие соединения имеют общую формулу I
Figure 00000007

R - это водород или галоген предпочтительно фтор или хлор и m 0,1 или 2
Описанные здесь соединения имеют несколько центров асимметрии и таким образом могут образовывать большое количество стереоизомеров. Настоящее изобретение включает как все возможные стереоизомеры, так и их рацемические и стереохимические смеси.
Представленные соли соединений формулы I могут быть получены с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислоты, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота и малеиновая кислота.
Ингибиторы 5-липогеназы и антагонисты лейкотриена могут представлять интерес как средства для лечения астмы, аллергии, ревматоидного артрита, спондилоартрита, падагры, атеросклероза, пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, таких как псориаз и атопический дерматит, хронических воспалительных кишечных заболеваний, и других воспалительных состояний, сосудистого спазма, связанных со стенокардией, легочной гипертонией, фиброзом желчного пузыря, синдромом возрастных респираторных нарушений, ишемических и реперфузионных нарушений, мигрени и др. (R.A. Lewis. K.F. Austen and R.J. Soberman, New Eng. J. Med. 323 (1990) 645.) Обнаружение специфических ингибиторов 5-липоксигеназ и антагонистов лейкотриена таким образом является новым подходом, открывающим широкие возможности в лечении разнообразных клинических расстройств.
Антагонисты лейкотриена могут быть обнаружены при наблюдении сокращения, происходящего на препарате из среза подвздошной кишки морской свинки, суспендированного в физиологическом буфере, при добавлении к нему чистого лейкотриена D4(LTD)4(L. Ainfelt-Ronne, D. Kirstein and C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117). Когда перед внесением LTD4 к препарату подвздошной кишки были добавлены соединения настоящего изобретения, наблюдалось значительное ингибирование специфического сокращения, вызванного LTD4. Ингибирование проявлялось при концентрации не ниже 0,1 - 1 нМ. С другой стороны, сокращение, вызванное гистамином при концентрации 10-7 М, не подавлялось этими соединениями даже при микромолярных концентрациях.
Очень важно исследовать механизм рецепторного связывания антагонистов лейкотриена при ингибировании сокращений гладкой мускулатуры. Изучение рецепторного связывания может быть проведено на легочных мембранах морской свинки при прямом конкуркурентном испытании между антагонистами лейкотриена и [3H] LTD4 в связывании LTD4 - рецепторов. (I.Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein and C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117. S. Mong. H.-L. Wu, M. O. Scott, M.A. Lewis, M.A. Clarke, B.M. Weichman, C.M. Kinzig J.G. Gleason and S.T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985) 316). Величина pIC50 определяется как отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, ингибирующей [3H]LTD4 - связывание на 50%. Значения plC50 для соединений настоящего изобретения равны или выше, чем те же значения для контрольного соединения SR3040 (International Patent Appl. N PCT/DK/00254 (Publ. N WO 94/03431), Example 18) (См. табл. 1).
Антагонистический эффект по отношению к лейкотриену был проверен in vivo при LTD4 индуцированном бронхоспазме у находящихся под анестезией морских свинок. (I.Abnfelt-Ronne, D. Kirstein and C. Kaergaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 177). Внутривенно соединение вводилось за 10 минут, а через рот за 24, 48 и 72 часа до бронхоспазма. Значение ED50 представляет собой дозу, которая ингибирует лейкотриен-индуцированный бронхоспазм на 50%. Значение ED50 вычисляли при анализе 2-3 уменьшающихся доз. Результаты приведены в табл. 2.
Активность соединений настоящего изобретения превосходит те же значения для SR3040.
Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений.
В одном из вариантов воплощения, амин формулы II
Figure 00000008

в котором R и m имеет вышеприведенное значение, реагирует с соединением формулы III
Figure 00000009

в которой X способен образовать "хорошо удаляемую группу", X таким образом может быть, например, атомом галогена, такого как хлор, бром или йод, или алкильной или арилсульфонилоксигруппой, но для получения соединений формулы I могут быть использованы и другие уходящие группы, такие как алкилсульфогруппа, хлорсульфонилоксигруппа, алкилсульфитная группа, моно- или диалкилфосфатная группа или группа нитрата.
Реакция проводится в соответствующих инертных органических растворителях, таких как диметилформамид, но могут быть использованы и другие растворители. Реакцию предпочтительно проводить при комнатной температуре, но в некоторых случаях, в зависимости от природы реагента формулы I и III, может быть удобно охладить реакционную смесь ниже комнатной температуры или нагреть выше комнатной температуры вплоть до точки кипения использованного растворителя. Полученные в результате реакции неочищенные продукты формулы I собираются путем фильтрации, или, после растворения в воде, выделяются из реакционной смеси с помощью подходящего растворителя, такого как диэтиловый эфир, этилацетат, дихлорметан или хлороформ. Продукты реакции очищаются, например, перекристаллизацией или хромотографией.
В другом варианте амин формулы II вступает в реакцию с соединением формулы IV
Figure 00000010

Реакция также проводится в подходящем инертном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид или гексаметил фосфорный триамид, или в воде, или в их смеси. Реакция проводится при температуре, близкой к комнатной или выше нее, вплоть до точки кипения используемого растворителя. Однако в некоторых случаях, в зависимости от природы используемого соединения формулы IV, возможно охлаждение реагирующей смеси ниже комнатной температуры. Выделение и очистка продукта может быть проведена приведенными выше способами.
Настоящие соединения предназначаются для использования в фармацевтических композициях, которые могут применяться при лечении вышеприведенных заболеваний.
Количество соединения формулы I (здесь и далее называемое активным ингредиентом), необходимое для получения терапевтического эффекта будет, конечно, варьироваться в зависимости от определенного соединения, способа введения и от того, какое млекопитающее подвергается лечению. Приемлемая доза соединения формулы I для системного лечения от 0.1 до 20 мг на килограмм веса, наиболее предпочтительная доза от 0.2 до 10 мг/кг веса, при приеме один или несколько раз в день.
Для спрей-препаратов подходящая анти-астматическая доза соединения формулы (I) колеблется от 1 мкг до 5 мг на килограмм веса тела, наиболее предпочтительная доза от 1 мкг до 1 мг/кг веса тела млекопитающего, например, от 1 мкг до 0.5 мг/кг.
Хотя возможно назначение активного ингредиента самого по себе, как химического вещества, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата. Обычно активный ингредиент может составлять от 0,1% до 100% массы препарата. Удобно, если дозированная форма препарата содержит от 0.07 мг до 1 г активного ингредиента. При местном применении предпочтительное содержание активного ингредиента составляет от 1% до 2% веса препарата, но он может доходить и до 10% в/в.
Препараты, пригодные для назального или буккального применения, могут содержать от 0.1 до 20% в/в, например около 2% в/в активного ингредиента.
Под термином "дозированные формы" имеется в виду единичная, то есть разовая доза, которая может быть принята пациентом и которая удобна с точки зрения упаковки и употребления, оставаясь физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей активный материал, как таковой, или его смесь с твердым или жидким фармацевтическим растворителем или носителем.
Препарат настоящего изобретения, предназначенный как для ветеринарных, так и для медицинских целей, содержит активный ингредиент в сочетании с фармацевтически-приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель должен быть "подходящим" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не быть вредным для реципиента.
Препарат включает формы, пригодные для орального применения, офтальмического, ректального, парентерального (включая подкожный, внутримышечный и внутривенный), чрезкожного, внутрисуставного, местного, назального или буккального введения.
Препарат может быть представлен в виде дозированной формы и приготовлен любым из хорошо известных в фармации методов. Все методы включают этап объединения активного компонента с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. В общем случае, препараты готовятся путем однородного и тщательного соединения активного ингредиента с жидким носителем или очень мелко измельченного твердого носителя, или и тем и другим способом, и затем, если необходимо, препарату придается желаемая форма.
Препараты настоящего изобретения, предназначенные для орального применения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водных или неводных жидкостях, или в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент может также быть назначен в форме болюсов, лекарственной кашки или пасты.
Препарат, предназначенный для ректального применения, может быть в форме суппозитория, соединяющего активный ингредиент и носитель, или в форме клизм.
Препарат, предназначенный для парентерального применения, содержит стерильный масляный или водный раствор активного ингредиента, изотоничный по отношению к крови реципиента.
Препараты, пригодные для внутрисуставного или глазного применения, могут быть в форме стерильного водного раствора активного ингредиента, который может быть в форме микрокристаллов, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные препараты или биодеградируемые полимерные системы также могут быть использованы, чтобы приготовить активный ингредиент как для внутрисуставного, так и для глазного применения.
Препараты, предназначенные для местного или глазного применения, включат жидкие или полужидкие препараты, такие как эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, мази или пасты; растворы или суспензии, такие как капли.
Препараты, предназначенные для введения в назальную или буккальную полости, включают порошок для вдыхания или спреи, такие как аэрозоли или распылители.
Другие препараты, предназначенные для назального применения, включают мелкий порошок, который принимается способом вдыхания, то есть путем быстрого вдыхания через нос из контейнера с порошком, поднесенного близко к носу.
Препараты этого изобретения, кроме вышеуказанных, могут включать один или более дополнительных ингредиентов.
Композиция может дополнительно содержать другие терапевтически активные вещества, которые обычно используются в лечении перечисленных патологических состояний, например глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, антагонист тромбоцит-активирующего фактора (PAF), антихолинергические агенты, метилксантины, в-адренергические агенты, салицилаты, индометацин, флуфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, сывороточные холестерин-снижающие агенты, ретиноиды, соли цинка, и салицилазосульфапиридин (Салазопирин).
Изобретение может быть дополнительно описано в следующих примерах.
Пример 1
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(хинолин-2-ил)этенил]-фениламино-3-фенил-1,2- пропандиол
Смесь Е-3-[2-(хинолин-2-ил)этенил] анилина (0,5 г, 2 ммол) (сравни ЕР 0206751 A Merk Frosst Canada Inc) и (2R,3R-(+)-3-фенил-глицидола (Aldrich) (0,3 г 2 ммол) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником 8 дней. После охлаждения полученный преципитат собирают фильтрацией и промывают этанолом и эфиром. Получают вышеназванное соединение (указанное в заголовке) с точкой плавления 164-166oC и [а]D20 = +60.9o (c = 1,0, CH3OH)
Пример 2-8
Используя процедуру, приведенную в примере 1, и используя подходящие исходные материалы, получают соединения, представленные в табл. 3.
Figure 00000011

Пример 9
Таблетка
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол
(активное вещество) - 100 мг
Лактоза - 75 мг
Крахмал - 12 мг
Метил целлюлоза - 2 мг
Натрий карбоксиметил целлюлоза (CMC-Na) - 10 мг
Стеарат магния - 1 мг
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе и смачивают 5%-ым водным раствором метил целлюлозы 15 сПз. Смешивание продолжают до формирования гранул. Если необходимо, влажные гранулы пропускают через подходящее сито и сушат до содержания воды менее 1% подходящим образом, например в псевдоожиженном слое или в сушильной печи. Сухой гранулят пропускают через 1 мм сито и смешивают до гомогенного состояния с натрийкарбометилцеллюлозой. Стеарат магния добавляют и смешивание продолжают короткий период времени.
Таблетки весом от 200 мг получают из гранулята с помощью подходящей таблетирующей машины.

Claims (8)

1. Диол производные хинолина, формулы I
Figure 00000012

в котором R1 - это водород или галоген, предпочтительно фтор или хлор, и m = 0, 1 или 2; и его стереоизомеры.
2. Соединение формулы I по п.1, где R1 представляет собой предпочтительно фтор или хлор.
3. Соединение по пп.1 и 2, представляющее собой смесь стереоизомеров.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(хинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-(2-хинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(7-хлорохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(7-хлорохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(+)-2R, 3R-E-3-N-[3-2-(7-фторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(7-фторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
(-)-2S, 3S-E-3-N-[3-2-(6,7-дифторохинолин-2-ил)этенил] -фениламино-3-фенил-1,2-пропандиол,
и их энантиомерные формы.
5. Соединение по п.1 для получения лекарственного средства применяемого при некоторых болезненных состояниях, включающих астму, аллергию, ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру, атеросклероз, пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, хронические воспалительные кишечные заболевания и другие воспалительные заболевания, сосудистый спазм, связанный со стенокардией, легочную гипертензию, фиброз мочевого пузыря, синдром возрастных респираторных нарушений, ишемические и реперфузионные нарушения, мигрень.
6. Фармацевтический препарат, обладающий антогонистической активностью по отношению к лейкотриену, содержащий активное вещество и необходимые вспомогательные добавки, отличающийся тем, что он в качестве активного вещества содержит соединение по пп.1 - 4 в эффективном количестве.
7. Способ ингибирования специфического сокращения гладкой мускулатуры, вызванного лейкотриеном Д4 (LTD)4 путем введения эффективного количества одного или нескольких соединений по пп.1 - 5, если необходимо совместно с одним или большим количеством других терапевтически активных компонентов.
8. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что амин формулы II
Figure 00000013

в котором R1 и m имеют вышеуказанные значения, вступает в реакцию с соединением формулы III.
Figure 00000014
(
RU98112104/04A 1995-11-27 1996-11-13 Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования RU2171803C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9524185.7 1995-11-27
GBGB9524185.7A GB9524185D0 (en) 1995-11-27 1995-11-27 Substituted diols
PCT/DK1996/000467 WO1997019925A1 (en) 1995-11-27 1996-11-13 Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98112104A RU98112104A (ru) 2000-06-10
RU2171803C2 true RU2171803C2 (ru) 2001-08-10

Family

ID=10784488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98112104/04A RU2171803C2 (ru) 1995-11-27 1996-11-13 Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5945433A (ru)
EP (1) EP0863876B1 (ru)
JP (1) JP2000500765A (ru)
KR (1) KR100463284B1 (ru)
CN (1) CN1082950C (ru)
AT (1) ATE212622T1 (ru)
AU (1) AU705023B2 (ru)
CZ (1) CZ288073B6 (ru)
DE (1) DE69618982T2 (ru)
DK (1) DK0863876T3 (ru)
ES (1) ES2171738T3 (ru)
GB (1) GB9524185D0 (ru)
HU (1) HUP9901134A3 (ru)
NZ (1) NZ321953A (ru)
PL (1) PL186565B1 (ru)
PT (1) PT863876E (ru)
RO (1) RO117848B1 (ru)
RU (1) RU2171803C2 (ru)
WO (1) WO1997019925A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2350897A1 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 Robert C. Kevorkian Prevention and treatment of migraine and other recurrent headaches using leukotriene ltd4 receptor blocker drugs
JP4527231B2 (ja) * 2000-03-17 2010-08-18 持田製薬株式会社 平滑筋異常収縮の抑制剤
EP1820744B1 (en) 2004-12-07 2015-02-25 Idemitsu Unitech Co., Ltd. Fastener and bag with fastener
KR102368059B1 (ko) 2021-04-02 2022-02-28 합자회사 와이에치 가축의 조사료 공급장치

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216768D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0863876A1 (en) 1998-09-16
NZ321953A (en) 2001-03-30
CN1082950C (zh) 2002-04-17
GB9524185D0 (en) 1996-01-31
DK0863876T3 (da) 2002-05-13
PL324856A1 (en) 1998-06-22
US5945433A (en) 1999-08-31
KR100463284B1 (ko) 2005-06-02
PT863876E (pt) 2002-06-28
DE69618982D1 (de) 2002-03-14
CZ359497A3 (cs) 1998-06-17
RO117848B1 (ro) 2002-08-30
WO1997019925A1 (en) 1997-06-05
CZ288073B6 (cs) 2001-04-11
ES2171738T3 (es) 2002-09-16
AU7561196A (en) 1997-06-19
PL186565B1 (pl) 2004-01-30
AU705023B2 (en) 1999-05-13
HUP9901134A3 (en) 1999-11-29
EP0863876B1 (en) 2002-01-30
HUP9901134A2 (hu) 1999-07-28
JP2000500765A (ja) 2000-01-25
KR19990028582A (ko) 1999-04-15
DE69618982T2 (de) 2002-10-02
CN1189156A (zh) 1998-07-29
ATE212622T1 (de) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
JPH03501477A (ja) 置換キノリン類
RU2171803C2 (ru) Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования
JPH09511483A (ja) α−2−アドレノセプター作動剤として有用な6−(2−イミダゾリニルアミノ)キノリン化合物
JP2542218B2 (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
JPS63152354A (ja) インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPS63258854A (ja) カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
EP1844775B1 (en) Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions
RU2126389C1 (ru) Производные изозерина, способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования
WO1997019925A9 (en) Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists
WO1998047877A1 (en) 2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of hepatic production of apob-100
JP2987484B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製造方法
FI115630B (fi) Menetelmä 4-(3-syaanifenyyli)-trifluorimetyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi
CA2064015A1 (en) Substituted quinolines
WO2023222122A1 (en) Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법
CA2222790A1 (en) Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists
SK7162002A3 (en) 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPH09512836A (ja) 細胞付着抑制剤としての(−)−(3r)−3−メチル−4−{4−[4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]フェノキシ}酪酸

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061114