RO117848B1

RO117848B1 - Derivati de chinolina, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament

Info

Publication number: RO117848B1
Application number: RO97-02189A
Authority: RO
Inventors: Schneur Rachlin; Dorte Kirstein
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1995-11-27
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2002-08-30
Also published as: HUP9901134A3; CN1189156A; KR19990028582A; CZ359497A3; GB9524185D0; PL324856A1; DE69618982T2; ES2171738T3; DK0863876T3; CN1082950C; KR100463284B1; US5945433A; PT863876E; EP0863876A1; CZ288073B6; PL186565B1; HUP9901134A2; EP0863876B1; ATE212622T1; WO1997019925A1

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati de chinolina cu formula structurala (I): in care R1 este hidrogen sau halogen, preferabil fluor sau clor, m este 0, 1 si 2, si saruri acceptabile farmaceutic, netoxice, ale acestora, folositori in terapia umana si veterinara. Inventia mai cuprinde un procedeu de preparare a derivatilor de chinolina cu formula (I), o compozitie farmaceutica si o metoda de tratament a starilor de boala provocate de activitatea leucotrienelor.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de chinolină, la un procedeu de preparare, o compoziție farmaceutică și o metodă de tratament, compușii invenției fiind folositori în terapia umană și veterinară.

Leucotrienele, care sunt formate prin intermediul 5-lipoxigenazei în cadrul metabolismului acidului arahidonic, sunt implicate într-o serie de funcții patofiziologice ca bronhoconstricția, exudarea plasmei, spasmul arterei coronariene, chemotaxis leucocitar și degranularea neutrofilă. De aceea, există un interes considerabil pentru dezvoltarea de compuși care antagonizează efectele leucotrienelor.

Astfel, cererea internațională WO94/03431 descrie o serie de izoserine N-fenil chinolil substituite care prezintă activitate de antagoniști ai leucotrienelor.

în scopul sintetizării de noi compuși activi ca antagoniști ai leucotrinelor, prezenta invenție, furnizează derivați de chinolină cu formula structurală generală I:

(I) în care: R, este hidrogen sau halogen, preferabil, fluor sau clor, m este 0, 1 și 2 și săruri acceptabile farmaceutic, netoxice, ale acestora.

Prezenta invenție se referă de asemenea, la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula I, în care:

a). O amină cu formula II:

în care: R_1t m au semnificația de mai sus, reacționează cu un compus cu formula III:

(III)

RO 117848 Β1 în care: X este capabil să formeze o “grupare scindabilă”, aleasă dintre un atom de halogen, 50 o grupare alchil sau arilsulfoniloxi, în dimetilformamidă, la temperaturi în intervalul cuprins, între temperatura ambiantă și temperatura de fierbere a solventului; sau

b). O amină cu formula generală structurală II reacționează cu un compus cu formula structurală IV:

într-un solvent adecvat ales dintre metanol, etanol, dimetilformamidă, triamidă hexametilfosforică sau apă sau amestecuri ale acestora, la o temperatură, între temperatura ambiantă și temperatura de fierbere a solventului.

Un alt obiect al prezentei invenției este o compoziție farmaceutică, care este 70 constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic din compusul cu formula generală I, ca atare sau în asociere cu purtători acceptabili farmaceutic.

Prezenta invenție se referă și la o metodă de tratament a unor stări de boală provocate de activitatea leucotrienelor, caracterizată prin aceea că, constă în administrarea la un pacient a unei cantități eficiente terapeutic, cuprinsă, între 0,1...20 mg/kg corp, de pre- 75 ferință, 0,2...10 mg/kg corp de compus cu formula structurală generală I ca atare, sau sub formă de compoziție farmaceutică.

Prin aplicarea invenției se obțin avantaje care reies din activitatea superioară a compușilor cu formula generală I, în special, în prezență de albumină serică umană, biodisponibilitatea superioară și activitatea prelungită in vivo, a acestora. 80

Compușii, conform invenției, definiți prin formula structurală generală I conțin mai multe centre asimetrice și pot da astfel naștere la stereoizomeri. Prezenta invenție conține toți acești izomeri posibili ca și amestecurile lor racemice și stereochimice.

Sărurile compușilor cu formula I pot fi formate cu acizii anorganici sau organici acceptabili din punct de vedere farmaceutic, astfel ca acid clorhidric, acid bromhidric și acid 85 iodhidric, acid fosforic, acid sulfuric, acid azotic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid formic, acid acetic, acid propionic, acid citric, acid tartric și acid maleic.

Compușii cu formula structurală generală I, pot fi preparați prin reacția dintre o amină cu formula structurală II:

(II)

RO 117848 Β1 în care: R₄ și m au semnificația de mai sus, și un compus cu formula structurală III:

în care: X reprezintă o grupare scindabilă aleasă dintre un atom de halogen, astfel ca clor, brom sau iod, sau o grupare alchil sau arilsulfoniloxi, dar pot fi utilizate de asemenea alte grupări ca o grupare alchilsulfat, o grupare clorosulfoniloxi, o grupare alchilsulfit, o grupare mono sau dialchilfosfat sau o grupare nitrat, pentru a forma un compus cu formula I. Reacția este efectuată într-un solvent organic inert adecvat, ca dimetilformamidă, dar pot fi, de asemenea, utilizați și alți solvenți. Reacția este de preferință, efectuată la temperatura ambiantă, dar în unele cazuri este convenabilă răcirea amestecului de reacție sub temperatura camerei sau încălzirea amestecului de reacție, la temperatură mai mare decât temperatura camerei, până la punctul de fierbere al solventului utilizat, în funcție de natura reactanților cu formulele II și III utilizați. Produsele de reacție brute cu formula I sunt colectate prin filtrare și, după diluare cu apă, extrași din amestecul de reacție cu un solvent adecvat, ca dietileter, acetat de etil, diclorometan sau cloroform. Produsele sunt purificate, de exemplu, prin recristalizare sau cromatografie.

într-o altă variantă de realizare o amină cu formula II reacționează cu un compus cu formula IV:

Η H

Reacția este efectuată, fie într-un solvent organic inert adecvat, ca metanol, etanol, dimetilformamidă sau triamidă hexametil-fosforică, fie în apă sau în amestecuri ale acestora. Reacția este efectuată, la o temperatură situată la aproximativ sau peste temperatura camerei, până la punctul de fierbere al solventului utilizat. în unele cazuri poate fi totuși convenabilă răcirea amestecului de reacție sub temperatura camerei, în funcție de natura compusului cu formula IV utilizat. Izolarea și purificarea produselor poate fi efectuată conform descrierii de mai sus. Prezenții compuși sunt utilizabili în compoziții farmamceutice care sunt utile în tratamentul bolilor mai sus menționate. Cantitatea necesară dintr-un compus cu formula l (denumit în cele ce urmează, ingredient activ) pentru un efect terapeutic va varia desigur, atât cu compusul, cât și cu modul de administrare la mamiferul aflat sub tratament. O doză

RO 117848 Β1 adecvată dintr-un compus cu formula I pentru tratament sistemic este 0,1 - 20 mg/kg corp, dozajul preferat fiind de 0,2-10 mg/kg corp mamifer, administrată o dată sau de mai multe ori pe zi. în formulările de pulverizare, o doză antiastmatică adecvată dintr-un compus cu 150 formula I este 1 pg până la 5 mg compus/kg corp, dozajul preferat fiind de 1 pg până la 1 mg compus/kg corp mamifer, de exemplu, între 1 pg și 0,5 mg/kg corp.

în timp ce este posibil ca un ingredient activ să fie administrat ca atare ca substanță brută, este preferabil ca el să fie prezentat ca o formulare farmaceutică. în mod convenabil, ingredientul activ constituie, între 0,1 până la 100% greutate din formulare. în mod conve- 155 nabil, unitățile de dozare dintr-o formulare conțin, între 0,07 mg și 1 g din ingredientul activ. Pentru administrarea topică, ingredientul activ constituie, de preferință, între 1 și 2% greutate din formulare, dar ingredientul activ poate constitui chiar 10% gr./gr. Formulările adecvate pentru administrarea nazală și bucală pot conține 0,1 până la 20% gr./gr., de exemplu, 2% gr./gr. ingredient activ. Prin termenul “unitate de dozaj” se înțelege o unitate, și anume, o 160 singură doză care poate fi administrată unui pacient, care poate fi cu ușurință manipulată și ambalată, rămânând ca o doză unitară fizic și chimic stabilă conținând, fie material activ ca atare sau un amestec al acestuia cu diluanți sau purtători farmaceutici solizi sau lichizi. Formulările, atât cele pentru uz medical veterinar, cât și cele pentru uz medical uman, ale prezentei invenții, conțin un ingredient activ în asociere cu un purtător acceptabil din punct 165 de vedere farmaceutic al acestuia și în mod opțional, alt(te) ingredient(te) farmaceutic(e). Purtătorul (ii) trebuie să fie “acceptabil” în sensul compatibilității cu celelalte ingrediente, ale formulărilor și să nu fie nocive pentru beneficiar. Formulările includ pe cele într-o formă adecvată pentru administrarea orală, oftalmică, rectală, parenterală (inclusiv subcutanat, intramuscular și intravenos), transdermică, intra-articulară, topică, nazală sau bucală. Formulările 170 pot fi prezentate adecvat sub formă de doze unitare și pot fi preparate prin oricare din metodele binecunoscute în domeniul farmaceutic. Toate metodele includ etapa aducerii ingredientului activ în asociere cu purtătorul, care constituie una sau mai multe ingrediente auxiliare. în general, formulările sunt preparate prin aducerea uniformă și intimă a ingredientului activ în asociere cu un purtător lichid sau un purtător solid fin divizat sau cu ambele 175 și apoi, dacă este necesar, formarea produsului în formularea dorită. Formulările prezentei invenții adecvate pentru administrarea orală pot fi sub formă de unități discrete, precum sunt capsule,cașete, tablete sau pastile de supt, fiecare conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, sub forma unei pudre sau granule, sub forma unei soluții sau a unei suspensii într-un lichid apos sau neapos, sau sub forma unei emulsii ulei în apă sau a unei 180 emulsii apă în ulei. Ingredientul activ poate fi,de asemenea, administrat sub forma unui bolus, amestec cu miere sau sirop sau a unei paste. Formulările pentru administrarea rectală pot fi sub forma unui supozitor care încorporează ingredientul activ și un purtător, sau sub forma unei clisme. Formulările adecvate pentru administrarea parenterală conțin în mod adecvat un preparat steril uleios sau apos al ingredientului activ, care este de preferință 185 izotonic cu sângele beneficiarului. Formulările adecvate pentru administrarea intra-articulară sau oftalmică pot fi sub forma unui preparat steril apos al ingredientului activ care poate fi într-o formă microcristalină, de exemplu, sub forma unei suspensii apoase microcristaline. Formulările lipozomiale sau sistemele polimerice biodegradabile pot fi, de asemenea, utilizate pentru a prezenta ingredientul activ, atât pentru administrarea intra-articulară, cât 190 și pentru cea oftalmică. Formulările adecvate pentru administrarea topică sau oftalmică includ preparate lichide sau semi-lichide, ca emulsii ulei în apă sau apă în ulei, unguente sau paste, sau soluții sau suspensii ca picături. Formulările adecvate pentru administrarea în cavitatea nazală sau bucală includ formulări pudră, autopropulsante și pulverizante, ca aerosoli și atomizoare. Alte formulări adecvate pentru administrarea nazală includ o pudră 195 fină care este administrată în modul în care este prizat tutunul, de exemplu, prin inhalarea

RO 117848 Β1 rapidă prin pasaj nazal dintr-un container de pudră ținut aproape de nas. în plus, față de ingredientele menționate mai sus, formulările acestei invenții pot include unul sau mai multe ingrediente adiționale. Compozițiile mai pot conține alți compuși activi din punct de vedere terapeutic aplicați, în general, în tratamentul stărilor patologice menționate mai sus, de exemplu, glucocorticoide, antihistaminice, antagoniști ai factorului de activare a trombocitelor, agenți anticolinergici, metilxantine, agenți β-adrenergici, salicilați, indometacin, flufenamat, naproxen, timegadin, săruri de aur, penicilamină, agenți de reducere a colesterolului din ser, retinoide, săruri de zinc și salicilazosulfapiridină (Salazopiridină).

Se dau, în continuare, 9 exemple de realizare ale invenției:

Exemplul 1. (+)-2R, 3R-E-3-N-[3-(2-(chinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol

Un amestec de 0,5 g (2 mmol) E-3-[2-(chinolin-2-il)etenil]anilină (0,5 g, 2 mmol) (conf. EP 0 206751 A.Merck Frosst Canada Inc.) și 0,3 g, (2 mmol) 2R, 3R-(+)-3-fenil-glicidol (Aldrich) în 10 ml etanol este refluxat, timp de 8 zile. După răcire, precipitatul rezultat este colectat prin filtrare și spălat cu etanol și eter. Compusul din titlu este obținut, cu un punct de topire de 164 - 166°C și [a]_D ²⁰ = + 60,9° (c = 1,0; CH₃OH).

Exemplele 2-8. Urmând procedeul din exemplul 1,utilizând materiile prime adecvate, sunt obținuți compușii din tabelul I:

Tabelul I

Ex. nr.	(RX	Punct de topire (°C)	Configurație [a)_D°
2	H	164-66	2S,3S-58,0°(c=1, MeOH)
3	7-CI	185-86	2S,3S-59,5°(c=1, MeOH)
4	7-CI	189-91	2S,3S-58,3°(c=1, MeOH)
5	7-F	172-74	2R,3R + 57,5°(c=1, MeOH)
6	7-F	173-75	2S,3S-58,1°(c=1, MeOH)
7	6-F, 7-F	162-64	2R,3R + 64,2°(c=1, MeOH)
8	6-F, 7-F	162-64	2S,3S-63,0°(c=1, MeOH)

Exemplul 9. (+)-2R,3R-E-3N-[3-(2-(6,7-difluorochinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil1,2-propandiol

Tabletă (substanță activă) ...........................................100mg

Lactoză ....................................................75mg

Amidon ................................................... 12mg

Metil celuloză.................................................2mg

Carboximetil celuloză sodată (CMC-Na) ...........................10mg

Stearat de magneziu...........................................1mg

Substanța activă, lactoza și amidonul sunt amestecate în fază omogenă într-un amestecător adecvat și umezite cu o soluție apoasă 5% de metilceluloză 15 cps. Amestecarea este continuată până când se formează granule. Dacă este necesar, granulele ude se trec printr-o sită adecvată și se usucă până la un conținut de apă mai mic de 1% într-un uscător adecvat, de exemplu, în pat fluidizat sau în etuvă de uscare. Granulele uscate sunt trecute printr-o sită de 1 mm și sunt amestecate până la omogenizare cu CMC-Na. Este

RO 117848 Β1 adăugat stearat de magneziu și amestecarea este continuată pentru un timp scurt. Sunt produse tablete cu o greutate de 200 mg din granule cu ajutorul unei mașini de tabletare adecvate.

Inhibitorii de 5-lipoxigenază și antagoniștii de leucotriene sunt de interes în terapia astmului, alergiei, artritei reumatoide, spondiloartritei, gutei, arterioscleozei, tulburărilor proliferative și inflamatorii ale pielii, ca psoriazis și dermatită atopică, boala cronică inflamatorie a intestinului și alte stări inflamatorii, vasospasm asociat cu angină pectoris, hipertensiunea pulmonară, fibroză elustică, sindromul de detresă respiratorie la adulți, leziune ischemică, leziune de reperfuzie, migrene, etc (2). Identificarea inhibitorilor specifici ai 5-lipoxigenazei și a antagoniștilor de leucotriene reprezintă astfel o nouă abordare cu implicații foarte largi pentru tratamentul unor diverse tulburări clinice. Antagoniștii de leucotriene pot fi identificați prin observarea contracțiilor generate în preparatele din benzi de ileum prelevate de la cobai, suspendate într-un tampon fiziologic, prin adăugarea de leucotriene pure D₄ (LTD₄) (I.Ahnfelt-Tonne, D.Kirstein și C.Kargaard-Nielsen, European J. Pharmacol., 155(1988), 117). Când compușii prezentei invenții au fost adăugați la preparatul de ileum, înainte de adăugarea de LTD₄ a avut loc o inhibare semnificativă a contracției specifice indusă de LTD₄. Această inhibare a avut loc chiar la concentrații de 0,1 - 1nM. Pe de altă parte, contracțiile induse de histamină la 10‘⁷ M nu au fost inhibate de acești compuși, chiar la concentrații micromolare. Sunt important de investigat proprietățile de legare ca receptor al antagoniștilor de leucotriene legat de inhibarea de către ei a contracției mușchilor netezi. Studiile de legare a receptorilor pot fi efectuate cu membrane pulmonare de cobai într-un test de competiție directă între un antagonist de leucotrienă și [³H]LTD4 pentru legarea la receptorul LTD4 (I. Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein și C. Kargaard-Nielsen, European J. Pharmacol., 155 (1988), 117; S. Mong. H-L. Wu, M.O. Scott, M.A. Lewis, M.A. Clarke, B.M. Weichman, C.M. Kinzig, J.G. Geason și S.T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985), 316). O valoare plC50 este determinată ca logaritm negativ al concentrației molare de antagonist care inhibă [³H]LTD4 legat 50%. Valorile plC_S0 pentru compușii prezentei invenții sunt egale sau mai mari decât cele pentru compusul de referință SR3040* (‘Cerere internațională de brevet nr. PCT/DK93/00254 (Publ. nr. WO 94/03431), Exemplul 18) (vezi, tabelul II):

Tabelul II

245

250

255

260

265

270

Legarea de [³H]LTD₄ la membranele pulmonare ale cobailor în absența sau prezența a 0,1% albumină serică umană (plC₅₀ medie ± SD(n) sau valori individuale)

Compus	Absenta albuminei	Prezența albuminei
Exemplul 7	8,8 ±0,1 (3)	9,1 ±0,1 (3)
Exemplul 8	9,0 ± 0,3 (3)	9,3 ±0,2 (3)
Exemplul 5	8,4 ±0,1 (3)	8,6 ±0,1 (3)
Exemplul 6	8,8 ± 0,5 (3)	8,8 ± 0,4 (3)
Exemplul 3	8,3 - 8,2	8,4 - 8,6
Exemplul 4	8,4 - 8,4	8,9-8,7
SR 3040⁵	8,9 ± 0,3 (3)	8,8 ± 0,1 (3)

275

280

Efectul de antagonist al leucotrienei a fost testat in vivo pe bronhoconstricția indusă de LTD₄ la cobai anesteziați (I. Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein și C. KargaardNielsen, European

J. Pharmacol., 155(1988), 117). Compușii au fost administrați intravenos 10 min, oral cu 24,

285

RO 117848 Β1 și 72 h înainte de bronhoconstricție. Valorile ED₅₀ reprezintă doze care inhibă bronhoconstricția indusă de leucotrienă cu 50%. Valorile ED₅₀ au fost calculate prin analiză de regresie a 2 - 3 doze. Următorul tabel III prezintă rezultatele obținute:

Tabelul III

Compus	ED₅₀ mg/kg i.v. 10 min	ED₅₀ mg/kg p.o. 4h	ED₅₀ mg/kg p.o. 24h	ED₅₀ mg/kg p.o. 48h	ED_S0 mg/kg p.o. 72 h
Exemplul 7	0,058	1,64	4,64	9,73	>30
Exemplul 8	0,18	nd	14,93	>30	nd
Exemplul 3	0,30	0,956	20,32	nd	nd
Exemplul 4	0,35	3,63	8,66	>30	nd
SR 3040⁵	0,008	18,07	>30	nd	nd

nd = nedeterminat

Compușii prezentei invenții sunt superiori lui SR3040.

Claims

Revendicări

1. Derivați de chinolină cu formula structurală generală I:

(O caracterizați prin aceea că, R₁ este hidrogen sau halogen, de preferință, fluor sau clor și m este 0, 1 sau 2 și săruri acceptabile farmaceutic, netoxice ale acestuia.
2. Derivați de chinolină, conform cu revendicarea 1, caracterizați prin aceea că, R₃este.de preferință, fluor sau clor.
3. Derivați de chinolină, conform cu revendicările 1 și 2, caracterizați prin aceea că, se prezintă sub formă de stereoizomeri în formă pură sau sub formă de amestec de stereoizomeri.
4. Derivați de chinolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se prezintă sub formă de sare acceptabilă farmaceutic aleasă din grupul constituit din săruri formate cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric, acid fosforic, acid sulfuric, acid azotic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid formic, acid acetic, acid propionic, acid citric, acid tartric și acid maleic.

RO 117848 Β1
5. Derivați de chinolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul constînd din:

(+)- 2R,3R -E -3-N-[3-2-(6,7- difluorochinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, 335 (+)- 2R,3R -E -3-N-[3-2-(chinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, (-) -2S,3S-E-3-N-[3-2-(chinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, (+)- 2R,3R -E -3-N-[3-2-(7- clorochinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, (-) -2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-clorochinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, (+)- 2R,3R -E -3-N-[3-2-(7- fluorochinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, 340 (-)- 2S,3S -E -3-N-[3-2-(7- fluorochinolin-2-il)etenil]-fenilamino-3-fenil-1,2-propandiol, (-)- 2S,3S -E -3-N-[3-2-(6,7- dif I uorochinolin-2-il)etenil]-fenilam ino-3-fenil-1,2-propandiol, și sărurile lor și formele enantiomere pure.
6. Procedeu de prepararea a unui compus cu formula I, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, 345

a), o amină cu formula structurală generală II:

350 în care: R, și m au semnificațiile de mai sus, reacționează cu un compus cu formula struc- 355 turală III:

360

365 în care: X este o grupare scindabilă, aleasă dintre un atom de halogen, o grupare alchil sau arilsulfoniloxi, în dimetilformamidă, la temperaturi în intervalul cuprins, între temperatura ambiantă și temperatura de fierbere a solventului; sau

b). o amină cu formula generală structurală II reacționează cu un compus cu formula 370 structurală IV:

Η H

375

380

RO 117848 Β1

385

390

395 într-un solvent adecvat ales dintre metanol, etanol, dimetilformamidă, triamidă hexametilfosforică sau apă sau amestecuri ale acestora, la temperaturi în domeniul cuprins, între temperatura ambiantă și temperatura de fierbere a solventului utilizat.
7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic din compusul cu formula generală I, ca atare sau în asociere cu purtători acceptabili farmaceutic.
8. Metodă de tratament al unor stări de boală provocate de activitatea leucotrienelor, caracterizată prin aceea că, constă în administrarea la un pacient a unei cantități eficiente terapeutic, cuprinsă între 0,1-20 mg/kg corp, de preferință, 0,2-10 mg/ kg corp de compus cu formula structurală generală I ca atare sau sub formă de compoziție farmaceutică.
9. Metodă, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că este destinată tratamentului și profilaxiei unor boli care includ astmul, alergia, artrita reumatoidă, spondiloartrita, guta, arterioscleroza, tulburări proliferative și inflamatorii ale pielii, inflamarea cronică a intestinului și alte stări inflamatorii, vasospasm asociat cu angina pectorală, hipertensiune pulmonară, fibroza vezicii,sindromul de disconfort respiratoriu la adulți, leziune ischemică, migrene.