JP2003507372A - 糖尿病を処置するための安息香酸誘導体 - Google Patents

糖尿病を処置するための安息香酸誘導体

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ホイッタモア，ポール・ロバート・オーウェン
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Abstract

(57)【要約】 式(I)の安息香酸誘導体は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)の作用薬として作用し(特に、II型γ受容体(PPAR)を含めたインスリン抵抗性の状態に対して)、従って糖尿病の処置に対して治療学的に有用である。前記式において、Q、X、Y、およびZは、YとZが結合している窒素原子と一緒になって5員もしくは6員の芳香環を形成するよう、-CRa=、-CRb=CRc-、または-N=(式中、R a、Rb、およびRcは、水素、ハロ、または結合から独立的に選択される)であり;R1とR3は、C1-3アルキル、ハロ、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、またはハロC1-3アルコキシから独立的に選択され; nとmは、0、1、または2から独立的に選択され; Aは、ヘテロ原子が介在していてもよいアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖であり; そしてR2は、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロサイクリル部分、または置換されていてもよいシクロアルキル部分である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)〔特にγ受容体(PPAR
γ)〕の作用薬として作用し、従ってII型糖尿病を含めたインスリン抵抗性の状
態を処置するのに有用な特定の安息香酸誘導体、を使用することに関する。新規
医薬用組成物と新規化合物、ならびこれら化合物の製造法も開示されている。
【０００２】 従来、II型糖尿病に対する治療的介入は、分泌促進物質(たとえばスルホニル
ウレア)を使用することによって抑制される「グルコセントリック フォーカス
（glucocentric focus）」、およびグリケート・ヘモグロビン(HbA1c)または空
腹時血糖値(FPG)を糖尿病制御の指標として測定することを含んでいる。米国で
は、II型糖尿病の患者は通常、規定食(および必要に応じてスルホニルウレア化
合物を使用)で処置されている。しかしながら、最初にスルホニルウレアで処置
された患者の約30%があまり良好な反応を示さず、残りの70%においては、その後
の失敗率(failure rate)が約4〜5%/年である、と評価されている。他の評価によ
れば、失敗率はさらに高く、10年の治療後において反応する患者はほとんどいな
い。FDAが1995年にメトホルミンを認可する前では、スルホニルウレアによる治
療がうまくいかなかったII型糖尿病患者に対する唯一の治療オプションはインス
リンであった。
【０００３】 新規薬剤の導入にもかかわらず、II型糖尿病の発病率と罹患率は世界的に増大
し続けている。米国では約1600万人の人々が糖尿病に罹患しており、そのうちの
90〜95%がII型糖尿病である。このことはヘルスケアの負担が膨大なものになる
ことを示しており、1998年には、直接的・間接的なヘルスケアコストが980億ド
ル/年になると推定されている。最近、ADAとWHOが糖尿病の診断に対するガイド
ラインを改訂し、病因学に従って糖尿病をさらに細かく分類している。診断に対
する境界レベル(FPG>126mg/dl)を下げ、インスリン治療にまでは進行していない
成人の初期糖尿病患者を表わすのに‘II型’という用語を使用している。ADAが
これらの新しい基準を1997年に履行した後、II型疾患領域の罹患者は、主要な7
製薬市場(フランス、ドイツ、イタリア、日本、スペイン、英国、および米国)に
おいてほぼ600万人増えた。
【０００４】 しばしば見られる軽くて急性の徴候は別として、II型糖尿病患者はさらに、長
期にわたる疾患合併症を発現するリスクがかなり高い。これらのII型糖尿病患者
は、CHDやPVDを含めたマクロ血管疾患、ならびに網膜症、ネフロパシー、および
ニューロパシーを含めた微小血管合併症を発現するリスクが、非糖尿病患者に比
較して4〜5倍高い。多くの人において、明らかなII型糖尿病の場合、先ずインス
リン感受性低下(インスリン抵抗性)の期間が先行し、次いで他の一群の心臓血管
リスクファクター〔インスリン抵抗性症候群(IRS)と総称される〕が発生する。
【０００５】 II型糖尿病患者の約80%が肥満体であると推定されており、IRSの他の共通した
病的状態としては、異脂肪血症、インスリン過剰血症、動脈血圧の上昇、尿酸血
症、およびフィブリン溶解の減少などがある。II型糖尿病の罹患率と発病率が世
界的に増大していること、およびII型糖尿病の長期合併症を処置するコストが多
大であることから、II型糖尿病の発病を遅らせるか又は予防する薬剤の開発に対
して、またIRSに関連した心臓血管合併症のリスクを低下させる薬剤の開発に対
して大きな関心が寄せられている。こうした研究開発活動の結果、チアゾリジン
ジオン(TZD)という種類のインスリン増感剤を導入するようになっている。これ
らのインスリン増感剤は異脂肪血症を改善し、従ってインスリン感受性を回復さ
せ、これによりグリセミンの制御が向上し、HbA1cのレベルがより低くなる。
【０００６】 代謝燃料としての脂質と炭水化物との間の複雑な相互作用は何十年も前から認
識されているけれども、II型糖尿病に見られる異脂肪血症の重要性に研究者と臨
床医学者が重点を置き始めたのはつい最近である。筋肉組織、肝臓組織、および
脂肪組織のインスリンに対する相対的感受性について多くの研究がなされており
、脂肪組織のインスリン抵抗性が、IRSを引き起こす上で最も重要であるという
論拠について論争が繰り広げられている。異脂肪血症の典型的な粥腫形成性リポ
蛋白質表現型(B型と呼ばれる)が、LDC-Cの幾らかの増大、VLDL-TGの大幅な増大
、およびHDLの減少を特徴とするII型糖尿病患者におけるIRSにおいて見られる。
VLDL-TG粒子の物理化学的性質が変化すると、血漿クリアランス速度が遅くなり
、小さくて密集したLDL粒子が生成する。これらの小さくて密集したLDL粒子は血
管内皮細胞をより一層容易に透過し、酸化とグリケート化(glycation)を受けや
すく、大きめの血管でのアテローム発生に対して重要な役割を果たしていると考
えられている。測定するのはかなり難しいが、改良遊離脂肪酸(improved free f
atty acid; IFFA)フラックスが、筋肉組織、肝臓組織、脂肪組織、および膵臓組
織での代謝事象に影響を及ぼすIRSに対して重要な役割を果たしていると考えら
れるようになっている。
【０００７】 TZD(たとえばトログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン)の最
初の生成が臨床において見出されてから、作用の推定メカニズムが発見され、19
95年に公開された(PPARγ活性化)。これらの最初に見出された薬剤による知見か
ら明らかになったことは、これらの薬剤が臨床において有する安全性と効力のプ
ロフィールを、動物に関する薬理学に基づいて予測することは困難であるという
ことである。従ってこのクラスの作用の推定メカニズムについての知見が、安全
性に関する関心と相俟って、II型糖尿病患者を処置するためにPPARの非TZDアク
チベーターを識別する上でのよりどころを提供する。こうした知見が本発明の主
題である。我々はさらに、αPPARとgPPARの両方において二重の作用をもつ薬剤
が、糖尿病患者の共通した病的状態(特に、トリグリセリド量の増大)を軽減する
上でさらなる利点を有する、と認識している。このような薬剤は、II型糖尿病、
IRS、および異脂肪血症を処置する上で、また心臓血管疾患のリスクを少なくす
る上で有用である。
【０００８】 特定の複素環式アミド、および前記アミドをロイコトリエン拮抗薬として使用
することが、EP-A-179619に説明されている。さらに別のフェニルテトラゾール
ロイコトリエンD4受容体拮抗薬が、Sawyerらによる“J. Med. Chem. 1992, 35,
7, 1200-1209”に記載されている。
【０００９】 本発明は、式(I)
【００１０】
【化５】
【００１１】 〔式中、 Q、X、Y、およびZは、YとZが結合している窒素原子と一緒になって5員もしく
は6員の芳香環を形成するよう、-CRa=、-CRb=CRc-、または-N=(式中、Ra、Rb、
およびRcは、水素、ハロ、または結合から独立的に選択される)であり; R1とR3は、C1-3アルキル、ハロ、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、または
ハロC1-3アルコキシから独立的に選択され; nとmは、0、1、または2から独立的に選択され; Aは、ヘテロ原子が介在していてもよいアルキレン鎖、アルケニレン鎖、また
はアルキニレン鎖であり; そして R2は、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロサイ
クリル部分、または置換されていてもよいシクロアルキル部分である〕で示され
る化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくはエステルの、PP
ARの活性化に使用するための薬剤の製造における使用を提供する。
【００１２】 本明細書で使用している“ヒドロカルビル”とは、アルキル基、アルケニル基
、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、またはシクロアルキニル基を表わしている。
【００１３】 本明細書で使用している“ヘテロサイクリル”とは、特に明記しない限り、芳
香族性であっても非芳香族性であってもよく、2〜20個の環原子(適切には5〜8個
の環原子)を含み、環構成原子の少なくとも１個(適切には最大で4個まで)がヘテ
ロ原子であるような単環構造もしくは縮合環構造を表わしている。“ヘテロ原子
”としては、酸素、イオウ、および窒素がある。ヘテロ原子が窒素である場合、
たとえば水素もしくはアルキル基でさらに置換されていてもよい。
【００１４】 本明細書では、“アリール”は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルを表
わす。“ヘテロサイクリル”は、たとえば4〜20個の環原子を含有する芳香環も
しくは非芳香環を含む。このような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサ
リニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、またはベン
ゾフリルなどがある。
【００１５】 “ヘテロアリール”とは、芳香族の特性を有する上記の基を表わしている。 本明細書では、“アルキル”が単独で使用されようと接尾辞として使用されよ
うと、“アルキル”は直鎖構造または分岐鎖構造を含む。これらの基は、10個(
好ましくは最大で6個、さらに好ましくは最大で4個)の炭素原子を含んでよい。
同様に、“アルケニル”と“アルキニル”は、たとえば2〜10個(好ましくは2〜6
個)の炭素原子を含有する不飽和の直鎖構造または分岐鎖構造を表わしている。
シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル等の環状部分は性
質が類似しているが、少なくとも3個の炭素原子(適切には3〜20個の炭素原子、
好ましくは3〜7個の炭素原子)を有する。“アルコキシ”等の用語は、当業界で
は周知のようにアルキル基を含んでいる。
【００１６】 “ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。アリール基は
、フェニルやナフチル等の芳香族炭素環式基を含む。 -Y-X-Q-Zとそれが結合している窒素とを含む基は、5員の芳香環を形成するの
が好ましい。しかしながら、この環中の他のいかなるヘテロ原子も窒素であるの
が好ましい。このような基の例としては、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、またはピリミジニル
などがあり、好ましいのはテトラゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルであ
る。
【００１７】 従って、-Y-X-Q-Zとそれが結合している窒素原子とで形成される基の例として
は下記のような基(i)〜(vii)があり、
【００１８】
【化６】
【００１９】 このときRdとRcは、水素とハロから独立的に選択され(好ましくは水素)、*は式(
I)における窒素原子を示しており、+は基-A-R2に対する結合個所を示している。 基R2に対する適切な任意の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)aR8、OR8、
S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N=CR9 R10、S(O)bNR9R10、またはNR8S(O)bR10などがあり、このときR8、R9、およびR10 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、
アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロア
ルキニルから独立的に選択され、これらのいずれもがそれ自体置換されていても
よく、aは1または2であり、bは0、1、2、または3である。
【００２０】 R8、R9、およびR10で示されている上記のアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、アリール基、ヘテロサイクリル基、アルコキシ基、アラルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、またはシクロアルキニル基に対する適切な
任意の置換基としては、ハロ; ニトロ; シアノ; アセチル等のアルカノイル; オ
キソ; カルボキシまたはその塩もしくはエステル; メトキシ、エトキシ、または
プロポキシ等のアルコキシ; フェノキシ等のアリールオキシ; チオメチル、チオ
エチル、またはチオプロピル等のチオアルキル; サルフェート; トリフルオロメ
チル等のハロアルキル; フェニル等のアリール; カルバメート; アミノ; および
メチルアミノやジメチルアミノ等のモノアルキルアミノやジアルキルアミノ; が
ある。R8、R9、およびR10で示されているアリール基、ヘテロサイクリル基、ま
たはアラルキル基は、適切には1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニ
ル基、またはアルキニル基でさらに置換されていてもよい。
【００２１】 特に、R2は、ピリジル、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダ
ゾリン、またはベンゾピラビール等の、置換されていてもよい複素環式基である
。
【００２２】 このような基に対する好ましい任意の置換基としては、アルキル基、アリール
基、および式NR8C(O)aR9(式中、R8、R9、およびaは前記にて定義した通りである
)で示される基などがある。
【００２３】 R2が基NR8C(O)nR9で置換されている場合、R8は水素であるのが好ましく、R9は
アルキル(たとえばC1-6アルキル)またはシクロアルキル(たとえばシクロペンチ
ル)であるのが好ましい。
【００２４】 R3は、アルコキシ(特にメトキシ)またはハロ(たとえばブロモ)であるのが適切
である。mは、0または1であるのが好ましい。 Aに対する適切な基としては、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO- -(CH2)p-、-N
R5(CH2)p-、または-(CH2)pNR5-〔式中、pは1〜3の整数であり、好ましくは1であ
り、R5は水素またはアルキル(特に、メチル等のC1-6アルキル)である〕などがあ
る。
【００２５】 lは1であるのが好ましい。 nは0または1であるのが好ましい。nは0であるのが理想的である。 mは0または1であるのが好ましい。mは0であるのが理想的である。
【００２６】 R1は、C1-3アルキル、ハロ、ハロC1-3アルキル、およびC1-3アルコキシから選
択される。 式(I)の化合物において、カルボン酸基は、ベンゼン環上のオルト位に位置す
るのが適切である。従って式(I)の好ましい化合物は、式(II)
【００２７】
【化７】
【００２８】 (式中、X、Y、Z、Q、A、R1、R2、R3、m、およびnは、式(I)に関して定義した通
りである)で示される化合物である。 さらに、式(I)の化合物において、基R2-A-は、Y-X-Q-Z-とそれが結合している
窒素原子とで形成される環に対してパラ位に位置するのが適切である。従って式
(I)のさらに好ましい化合物は、式(III)
【００２９】
【化８】
【００３０】 (式中、X、Y、Z、Q、A、R1、R2、R3、m、およびnは、式(I)に関して定義した通
りである)で示される化合物である。 式(I)の化合物の特定の例としては、表1に記載の化合物およびそれらのエステ
ルがある。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】 式(I)の特定の化合物を医療用途に使用することは、これまで報告されていな
い。従ってさらなる態様においては、本発明は、こうした特定の化合物を薬剤と
して、およびこれら薬剤を含有する医薬用組成物として使用することを提供する
。
【００３７】 従って本発明は、 (a) Q、X、Y、およびZが、それらが結合している窒素原子と一緒になって上
記式(i)の基を形成し; R2-A-がフェニレン環上のメタ位にて結合していて、Aが
エチレン、-O(CH2)-、または-(CH2)S-であるとき、R2は、クロロで置換されてい
てもよいキノリン以外の基または非置換のベンゾチアゾールであり; あるいは (b) Q、X、Y、およびZが、それらが結合している窒素原子と一緒になって上
記式(i)の基を形成し; R3がメトキシであり、mが1であり、基R2-A-がフェニレン
環上のパラ位にて結合していて、Aが-(CH2)-であるとき、R2は、NR8C(O)2R9(式
中、R8は水素であり、R9はアルキルである)で置換されたインドール以外の基で
ある; という条件にて、前記式(I)の化合物を含む式(IA)の化合物を提供し、あるいは
前記化合物を薬剤として使用することを提供する。
【００３８】 式(IA)の適切な化合物は、Q、X、Y、およびZが、それらが結合している窒素原
子と一緒になってテトラゾール以外の複素環基を形成する場合の化合物である。 本発明はさらに、式(IA)の化合物を医薬用として許容しうるキャリヤーと組合
わせて含む医薬用組成物を提供する。
【００３９】 式(IA)中の好ましい基は、式(I)に関して前記した通りである。 式(IA)の化合物は新規であり、これらの化合物は本発明のさらなる態様を形成
する。
【００４０】 式(I)の化合物は公知の化合物であるか、あるいは従来の方法を使用して製造
することができる。たとえば、安息香酸,2-[[5-[3-(2-キノリニルメトキシ)フェ
ニル]-2H-テトラゾール-2-イル]メチル]-(9CI)(表1中の化合物37)とその製造が
、Sawyer, J.Scott; Baldwin, Ronald F.; Rinkema, Lyn E.; Roman, Carlos R.
; Fleisch, Jerome H.によるOptimization of the quinoline and substituted
benzyl moieties of a series of phenyltetrazole leukotriene D4 receptor a
ntagonists. J. Med. Chem. (1992), 35(7), 1200-9. CODEN: JMCMAR; ISSN: 00
22-2623. CAN 116:174064 CAPLUS.に記載されている。
【００４１】 しかしながら、特に、式(I)の化合物は、式(IV)
【００４２】
【化９】
【００４３】 (式中、X、Y、Z、Q、A、R1、m、およびnは、式(I)に関して定義した通りであり; R20はエステル基を完成していて、たとえばアルキル基であり; R21は離脱基で
ある)で示される化合物と式(V) R2-H (V) (式中、R2は式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物またはその前
駆体とを反応させ、そして必要であれば、基R20を取り除いて対応するカルボン
酸を形成させることによって製造することができる。
【００４４】 この反応は、塩基(たとえば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩)の存在下
にて有機溶媒〔たとえばジメチルホルムアミド(DMF)〕中で適切に行うことがで
きる。R21に対する適切な離脱基としては、ハロ(たとえばブロモ)、メシラート
、およびトシラートなどがある。
【００４５】 いかなる脱エステル化も、有機溶媒〔たとえば、メタノール等のアルコールや
トリフルオロ酢酸(TFA)〕の存在下にて塩基(たとえば、水酸化リチウムや水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物)を加えることによって行うのが適切であ
る。
【００４６】 式(IV)の化合物は、式(VI)
【００４７】
【化１０】
【００４８】 (式中、X、Y、Z、Q、A、R1、R3、m、およびnは、式(I)に関して定義した通りで
あり、R20は、上記式(V)に関して定義した通りである)で示される化合物と適切
な離脱基試薬とを反応させることによって適切に製造することができる。たとえ
ば、R21がハロゲン基である場合は、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)等の塩
基の存在下にて、該化合物とハロゲン化剤(たとえばN-ブロモスクシンイミド)と
を反応させる。
【００４９】 Aが、たとえば、環からある間隔を置いて位置するヘテロ原子(たとえば窒素)
を含む場合の式(VI)の化合物は、式(VIA)
【００５０】
【化１１】
【００５１】 (式中、R25は離脱基によって置換されたアルキル基である)で示される化合物と
適切な第一アミンもしくは第二アミン(特に、メチルアミン等のモノアルキルア
ミン)とを反応させることによって製造することができる。R25に対する適切な離
脱基置換基としては、R21に関して上記したものがある。この反応は、有機溶媒(
たとえば、エタノール等のアルコール)中にて中程度または氷点下の温度(たとえ
ば、−20℃〜周囲温度、便宜的には約0℃)で適切に行うことができる。
【００５２】 式(VI)の化合物は、式(VII)
【００５３】
【化１２】
【００５４】 (式中、X、Y、Z、Q、A、R3、およびnは、式(I)に関して定義した通りである)で
示される化合物と式(VIII)
【００５５】
【化１３】
【００５６】 (式中、R1は式(I)に関して定義した通りであり、R20は式(VI)に関して定義した
通りであり、R22はハロ等(特にブロモ)の離脱基である)で示される化合物とを反
応させることによって適切に製造することができる。この反応は、アルカリ金属
炭酸塩(たとえば炭酸カリウム)等の塩基の存在下にて、アセトンやDMF等の有機
溶媒中で適切に行うことができる。
【００５７】 式(VII)の化合物は、-Y-X-Q-Z-によって完成される複素環の正確な特性に応じ
た種々の方法を使用して製造される。これらの方法は、化学業者にとっては周知
のことであり、文献に基づいて行うことができる。たとえば、-Y-X-Q-Z-が、そ
れが結合している窒素原子と一緒になってテトラゾール環を形成する場合、これ
らの化合物は、式(IX)
【００５８】
【化１４】
【００５９】 (式中、R3、m、およびAは式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物
とアジド〔たとえば、アジ化ナトリウムやアジ化n-トリブチル錫(n-Bu3SnN3)〕
とを反応させることによって製造することができる。この反応は、必要に応じて
塩基(たとえばトリエチルアミン塩酸塩)の存在下にて、N-メチルピロリドン(NMP
)等の溶媒中で行うことができる。
【００６０】 このような反応の結果、式(X)
【００６１】
【化１５】
【００６２】 (式中、R3、m、およびAは式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物
が得られる。この化合物は、Hg(OAc)2等の縮合試薬の存在下にて式(XI)
【００６３】
【化１６】
【００６４】 のアルケンと共に加熱し、次いで式(XII)
【００６５】
【化１７】
【００６６】 (式中、R3、m、およびAは式(I)に関して定義した通りである)で示される生成物
を、たとえば、ジクロロベンゼン(DCB)の存在下にて150〜200℃の温度に加熱し
て式(XIII)
【００６７】
【化１８】
【００６８】 の対応するピラゾールを生成させることによって、式(VII)の他の化合物(たとえ
ばピラゾール)に転化することができる。これとは別に、ピラゾールは、式の化
合物を反応させることによって製造することもできる。式(VIII)と(IX)の化合物
は、いずれも公知の化合物であるか、あるいは公知の化合物から従来の方法を使
用して製造することができる。
【００６９】 これとは別に、式(I)の化合物は、式(XIV)
【００７０】
【化１９】
【００７１】 (式中、X、Y、Z、Q、A、R2、R3、m、およびnは、式(I)に関して定義した通りで
ある)で示される化合物と前記式(VIII)の化合物とを反応させることによって製
造することもできる。この反応は、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との間
の反応に関して記載したのと類似の条件下で適切に行うことができる。
【００７２】 式(XIV)の化合物は、式(XV)
【００７３】
【化２０】
【００７４】 (式中、R2、R3、A、およびmは、式(I)に関して定義した通りである)で示される
化合物を、式(IX)の化合物に関して前記したのと類似の試薬を使用して、類似の
仕方で処理することによって製造することができる。
【００７５】 さらに別の方法において、Aが窒素ヘテロ原子を含有する場合の式(I)の化合物
は、対応するアミドの還元によって製造することができる。従って、たとえば、
Aが基-NR26CH2-(式中、R26は水素またはアルキルである)である場合の式(I)の化
合物は、式(XVI)
【００７６】
【化２１】
【００７７】 〔式中、X、Y、Q、Z、A、R1、R2、R3、m、およびnは、式(I)に関して定義した通
りであり、R20は式(IV)に関して定義した通りであり、R26は水素またはアルキル
(たとえばメチル)である〕で示される化合物を還元し、次いで必要であれば、保
護基R20を取り除く(たとえば脱エステル化により)ことによって製造することが
できる。この反応は、有機溶媒(たとえばジクロロメタン)中にて還元剤(たとえ
ばトリクロロシラン)を使用して行うのが適切である。高温(便宜的には溶媒の還
流温度)を使用するのが適切である。この反応は、不活性雰囲気中(たとえばアル
ゴン雰囲気中)で行ってもよい。式(XVI)の化合物は、式(XVII)
【００７８】
【化２２】
【００７９】 (式中、X、Y、Q、Z、R2、R3、およびmは、式(I)に関して定義した通りであり、R 26 は式(XVI)に関して定義した通りである)で示される化合物と上記式(VIII)の化
合物とを、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応に関して記載したのと
類似の条件下で反応させることによって製造するのが適切である。
【００８０】 式(XVII)の化合物は、式(XVIII)
【００８１】
【化２３】
【００８２】 (式中、R2、R3、およびmは式(I)に関して定義した通りであり、R26は式(XVI)に
関して定義した通りである)で示される化合物を、式(IX)の化合物の処理に関し
て上記したように処理することによって得ることができる。
【００８３】 式(XVIII)の化合物は、式(XIX)
【００８４】
【化２４】
【００８５】 (式中、R3とmは前記した通りである)で示される化合物と式(XX)
【００８６】
【化２５】
【００８７】 (式中、R2とR26は前記にて定義した通りである)で示されるアミンとを当業界に
よく知られている条件を使用して反応させることによって製造するのが適切であ
る。
【００８８】 Aがフェニル環に直接結合した酸素原子を含有する場合、化合物は、対応する
ヒドロキシ化合物誘導体を形成させることによって製造することができる。従っ
て、式(XXI)
【００８９】
【化２６】
【００９０】 (式中、X、Y、Q、Z、R2、R3、n、およびmは式(I)に関して定義した通りであり、
R20は式(V)に関して定義した通りである)で示される化合物と、式(XXII) R27-R28 (XXII) 〔式中、R27は、-OR27が式(I)に関して定義した基-A-R2となるような基またはそ
の前駆体であり、R28は離脱基(たとえばハロゲン、メシラート、またはトシラー
ト)である〕で示される化合物。反応条件は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物と
の反応に関して前記したのと類似の条件であるのが適切である。
【００９１】 式(XIX)の化合物と式(XX)の化合物は公知の化合物であるか、あるいは公知の
化合物から従来法によって製造することができる。 さらに別の方法においては、本発明の化合物は、式(XXIII)
【００９２】
【化２７】
【００９３】 (式中、X、Y、Q、Z、R1、およびnは式(I)に関して定義した通りであり、R20は式
(V)に関して定義した通りであり、R29は離脱基である)で示される化合物と式(XX
IV)
【００９４】
【化２８】
【００９５】 〔式中、R2、R3、A、およびmは式(I)に関して定義した通りであり、R30は、たと
えば式-B(OH)2または
【００９６】
【化２９】
【００９７】 で示されるボロネート誘導体(boronate derivative)である〕で示される化合物
とを反応させ、次いで必要であれば保護基R20を取り除くことによって製造する
ことができる。R29に対する適切な離脱基としては、ヨウ素などのハロゲンがあ
る。この反応は、パラジウム触媒(たとえば塩化パラジウム)の存在下にて有機溶
媒(たとえばジメチルホルムアミド)中で、不活性雰囲気(たとえばアルゴン雰囲
気)下で行うのが適切である。この反応は、中程度の温度(たとえば20〜100℃、
適切なのは約60℃)で行うのが適切である。
【００９８】 式(XXIII)の化合物は、式(XXV)
【００９９】
【化３０】
【０１００】 〔式中、X、Y、Q、およびZは式(I)に関して定義した通りであり、R29は式(XXIII
)に関してに関して定義した通りである〕で示される化合物と前記式(VIII)の化
合物とを反応させることによって製造することができる。反応条件は、式(VII)
の化合物と式(VIII)の化合物との反応に関して前記したのと類似の条件であるの
が適切である。
【０１０１】 式(XXIV)の化合物は、式(XXVI)
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】 (式中、R2、R3、A、およびmは式(I)に関して定義した通りであり、R31はヨウ素
等のハロゲン基である)で示される化合物と後述する適切なジボロン化合物とを
反応させることによって適切に製造することができる。
【０１０４】 式(XXV)の化合物と式(XXVI)の化合物はいずれも公知の化合物であるか、ある
いは公知の化合物から従来法によって製造することができる。 本発明の組成物は、経口用途(たとえば、錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟
質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆
粒、シロップ、またはエリキシルとして)に適した形態であっても、局所用途(た
とえば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性もしくは油性の溶液または懸濁液
として)に適した形態であっても、吸入による投与(たとえば、微粉末または液状
エアロゾルとして)に適した形態であっても、通気（insufflation）による投与(
たとえば微粉末として)に適した形態であっても、あるいは非経口投与(たとえば
、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋内投与のための無菌の水性または油性溶液
として、あるいは直腸投与のための座剤として)に適した形態であってもよい。
【０１０５】 本発明の組成物は、当業界によく知られている従来の医薬用賦形剤を使用して
従来法によって得ることができる。従って経口用途を意図した組成物は、たとえ
ば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および/または保存剤を含有してよい
。
【０１０６】 錠剤配合物のための医薬用として許容しうる適切な賦形剤としては、たとえば
、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム等の
不活性希釈剤; コーンスターチやアルギン酸等の顆粒化剤と崩壊剤; スターチ等
の結合剤; ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の滑剤;
p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤; およ
びアスコルビン酸等の酸化防止剤; がある。錠剤配合物は、錠剤の崩壊とそれに
続く胃腸管内での活性成分の吸収を調節するために、あるいは従来のコーティン
グ剤と当業界によく知られている方法を使用して錠剤の安定性および/または外
観を改良するために、被覆しても被覆しなくてもよい。
【０１０７】 経口用途のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤(たとえば、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン)と混合されている硬質ゼラチン
カプセルの形態であっても、あるいは活性成分が水またはオイル(たとえば落花
生油、流動パラフィン、またはオリーブ油)と混合されている軟質ゼラチンカプ
セルの形態であってもよい。
【０１０８】 水性懸濁液は一般に、微粉末形態の活性成分を、１種以上の懸濁剤(たとえば
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントゴム、およびアラビアゴムなど); および分散もしくは湿潤剤〔たとえば
、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(たとえばポリオキシエチ
レンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物(たとえ
ばヘプタデカエチレンオキシセタール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導される
部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(たとえばポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物(
たとえばヘプタデカエチレンオキシセタール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導
される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(たとえばポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエート)、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導
される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(たとえばポリエチレンソル
ビタンモノオレエート)〕と共に含有する。水性懸濁液はさらに、1種以上の保存
剤(たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸プロピル)、
酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸)、着色剤、風味剤、および/または甘味剤(
たとえば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム)を含んでもよい。
【０１０９】 油状懸濁液は、活性成分を植物油(たとえば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油
、またはヤシ油)中に、あるいは鉱油(たとえば流動パラフィン)中に懸濁するこ
とによって配合することができる。油状懸濁液はさらに、蜜蝋、固形パラフィン
、またはセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。口当たりのよい経口製剤
が得られるよう、上記のような甘味剤と風味剤を加えてもよい。これらの組成物
は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることによって保存することができる
。
【０１１０】 水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末と顆粒
は通常、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤
と共に含有する。適切な分散もしくは湿潤剤と懸濁剤の例としては、前述したも
のがある。甘味剤、風味剤、および着色剤等のさらなる賦形剤が存在していても
よい。
【０１１１】 本発明の医薬用組成物はさらに、水中油形エマルジョンの形態をとってもよい
。油相は、植物油(たとえば、オリーブ油や落花生油)、鉱油(たとえば流動パラ
フィン)、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば、天
然に存在するゴム(たとえば、アラビアゴムやトラガカントゴム)、天然に存在す
るホスファチド〔たとえば、大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から
誘導されるエステルもしくは部分エステル(たとえばソルビタンモノオレエート)
、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(たとえばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート)であってよい。エマルジョンはさらに、甘
味剤、風味剤、および保存剤を含んでもよい。
【０１１２】 シロップとエリキシルは、甘味剤(たとえば、グリセロール、プロピレングリ
コール、ソルビトール、アスパルテーム、またはスクロース)を使用して配合す
ることができ、緩和薬、保存剤、風味剤、および/または着色剤をさらに含んで
もよい。
【０１１３】 本発明の医薬用組成物はさらに、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形
態をとってもよく、１種以上の適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤(前述した
もの)とを使用して公知の方法に従って配合することができる。無菌の注射可能
な製剤はさらに、無毒性で非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒中に混合し
て得られる無菌の注射可能な溶液または懸濁液(たとえば1,3-ブタンジオール溶
液)であってもよい。
【０１１４】 座剤配合物は、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液状となり、従
って直腸において融解して薬物を放出するような適切な非刺激性賦形剤と活性成
分とを混合することによって製造することができる。
【０１１５】 局所用配合物(たとえば、クリーム、軟膏、ゲル、水溶液、油性溶液、水性懸
濁液、油性懸濁液)は一般に、当業界によく知られている従来法を使用して、活
性成分と局所的に許容しうる従来のビヒクルまたは希釈剤とを配合することによ
って得ることができる。
【０１１６】 通気による投与のための組成物は、たとえば30μ未満の平均直径の粒子を含有
する微粉末の形態であってよく、このとき粉末自体は、活性成分だけを含んでい
てもよいし、あるいは１種以上の生理学的に許容しうるキャリヤー(たとえばラ
クトース)で希釈されていてもよい。通気のための粉末は、ターボ吸入器(たとえ
ば、公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの通気に使用されるもの)と共
に使用すべく、たとえば1〜50mgの活性成分を含有するカプセル中に保持するの
が適切である。
【０１１７】 吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細固体を含有するエアロゾ
ルとして又は液滴として分配するよう配置構成された従来の加圧エアロゾルの形
態であってよい。揮発性の炭化水素またはフッ化炭化水素等の従来のエアロゾル
噴射剤を使用することができ、エアロゾル器具は、所定量の活性成分を分配する
よう配置構成されているのが適切である。
【０１１８】 配合に関するさらに詳細な知見を得るには、Comprehensive Medicinal Chemis
try (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990のV
ol.5の第25.2章を参照のこと。
【０１１９】 １種以上の賦形剤と組合わせて単一の剤形を得るための活性成分の量は、処置
される宿主(host)および投与経路の種類に応じて必然的に異なる。たとえば、ヒ
トへの経口投与を意図している製剤は一般に、適切な量の賦形剤(組成物総量の
約5〜約98重量%を構成する)と配合した0.5mg〜2gの活性薬剤を含有する。単位剤
形は一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含有する。投与経路と投与計画につい
てのさらなる知見を得るには、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Ha
nsch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990のVol.5の第25.3章
を参照のこと。
【０１２０】 式Iの化合物を治療目的または予防目的に使用するための用量は、当然のこと
ながら、薬物に関する公知の原理に従って、病気の特質と程度、年齢、動物もし
くは患者の性別、および投与経路に応じて異なる。特に、式(I)の化合物および
前記化合物を含有する組成物は、糖尿病の処置に対して使用される。
【０１２１】 従ってさらなる態様においては、本発明は、有効量の式(I)の化合物を患者に
投与することを含む、糖尿病を処置する方法を提供する。 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
【０１２２】 実施例 実施例1 2-(2-カルボキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノ
メチル]フェニルテトラゾール(表1における化合物23)の製造 工程1 5-(3-メトキシ-4-メチル)フェニルテトラゾール
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】 3-メトキシ-4-メチルベンゾニトリル(1.47g, 10ミリモル)、トリエチルアミン
塩酸塩(2.1g, 15ミリモル)、およびアジ化ナトリウム(2.0g, 30ミリモル)を1-メ
チル-2-ピロリジノン(20ml)中に混合して得た混合物を150℃で3時間撹拌した。
本混合物を冷却し、水(30ml)で希釈し、2Mの塩酸(30ml)で酸性化した。生成した
沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、そして乾燥して所望の生成物(1.9g)を
得た。
【０１２５】
【化３３】
【０１２６】 工程2 2-(2-カルボメトキシベンジル)-5-(3-メトキシ-4-メチル)フェニルテトラゾー
ル
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】 5-(3-メトキシ-4-メチル)フェニルテトラゾール(760mg, 4ミリモル)、臭化2-
カルボメトキシベンジル(788mg, 4ミリモル)、炭酸カリウム(1.38g, 10ミリモル
)、およびヨウ化カリウム(20mg)をアセトン(50ml)中に混合して得た混合物を16
時間撹拌還流した。減圧にてアセトンを蒸発除去し、残留物を水と酢酸エチルに
分配した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て溶媒を蒸発除去してガムを得た。バリアン20g・シリカ・メガボンデルト・カ
ラム(Varian 20g silica megabondelut column)を使用し、5%(v/v)〜20%(v/v)の
イソヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこのガムを精製して表記化合物(700mg)を得た。
【０１２９】
【化３５】
【０１３０】 工程３ 2-(2-カルボメトキシベンジル)-5-(4-ブロモメチル-3-メトキシ)フェニルテト
ラゾール
【０１３１】
【化３６】
【０１３２】 2-(2-カルボメトキシベンジル)-5-(3-メトキシ-4-メチル)フェニルテトラゾー
ル(676mg, 2ミリモル)、N-ブロモスクシンイミド(390mg, 2.2ミリモル)、および
過酸化ベンゾイル(30mg)を四塩化炭素(30ml)中に混合して得た混合物を３時間撹
拌還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で洗浄した(2×30ml)。有機抽
出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して表記化合物(8
80mg)を得た。
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】 工程４ 2-(2-カルボメトキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)ア
ミノメチル]フェニルテトラゾール
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】 2-(2-カルボメトキシベンジル)-5-(4-ブロモメチル-3-メトキシ)フェニルテト
ラゾール(209mg, 0.5ミリモル)、2-メチルアミノピリジン(108mg, 1.0ミリモル)
、炭酸カリウム(280mg, 2.0ミリモル)、およびヨウ化カリウム(84mg, 0.5ミリモ
ル)をN,N-ジメチルアセトアミド(10ml)中に混合して得た混合物を周囲温度で16
時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸
発除去した。バリアン20g・シリカ・メガボンデルト・カラムを使用し、10%(v/v
)〜20%(v/v)のイソヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより残留物を精製して表記化合物(90mg)を得た。MS[MH]+445 工程５ 化合物23 2-(2-カルボメトキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)ア
ミノメチル]フェニルテトラゾール(90mg, 0.2ミリモル)と1Mの水酸化リチウム(1
ml, 1ミリモル)をメタノール(10ml)中に混合して得た混合物を1時間撹拌還流し
た。混合物を冷却し、水(30ml)で希釈し、2Mの塩酸(10ml)で酸性化した。混合物
を酢酸エチルで洗浄し、水層から減圧にて溶媒を蒸発除去して生成物を塩酸塩(2
0mg)として得た。
【０１３７】
【化３９】
【０１３８】 実施例２ 2-メトキシ-4-シアノトルエンの代わりに適切なシアノトルエンを使用し、2-
メチルアミノピリジンの代わりに適切なアミンを使用し、そして実施例1に記載
の方法を使用して表2におけるさらなる化合物を製造した。
【０１３９】 出発物質は、市販されているか、あるいは文献(表2中に記載)に従って製造し
たか、あるいは後述するように製造した。
【０１４０】
【表６】
【０１４１】
【表７】
【０１４２】
【表８】
【０１４３】
【表９】
【０１４４】
【表１０】
【０１４５】
【表１１】
【０１４６】 実施例３ 2-(2-カルボキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-
メチル)アミノメチル]フェニルテトラゾール(表1中の化合物45) 工程１ 2-(2-カルボエトキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-メチル)アミノエチル]フ
ェニルテトラゾール
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】 2-(2-カルボエトキシベンジル)-5-(4-ブロモメチル-3-メトキシ)フェニルテト
ラゾール(15.53g, 36.0ミリモル)をメチルアミンのエタノール溶液(33%w/v)(175
ml)中に溶解し、−5℃にて30分撹拌した。本溶液を0℃に1時間加温してから、減
圧にて濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとに分配した。ジクロロメタン層
を水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧にて
濃縮して表記化合物(10.25g, 75%)をオレンジ色の油状物として得た。これをさ
らに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４９】
【化４１】
【０１５０】 工程２ 2-(2-カルボエトキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-tert-ブトキシカルボニ
ル-N-メチル)アミノメチル]フェニルテトラゾール
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】 2-(2-カルボエトキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-メチル)アミノエチル]フ
ェニルテトラゾール(200mg, 0.52ミリモル)とトリエチルアミン(0.08ml, 0.58ミ
リモル)をジクロロメタン(5ml)中に溶解して得た溶液に、ジ-tert-ブチルジカー
ボネート(126mg, 0.58ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。
水(5ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。バリアン・シリカ・メガボンデルト・
カラムを使用し、酢酸エチル-イソヘキサン(1:9)を溶出剤として使用して、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して表記化合物(132mg, 52
%)を無色油状物として得た。
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】 工程3 化合物45 2-(2-カルボエトキシベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(N-tert-ブトキシカルボニ
ル-N-メチル)アミノメチル]フェニルテトラゾール(132mg, 0.27ミリモル)を、1.
0Mの水酸化リチウム(0.55ml, 0.55ミリモル)を含有するエタノール(4ml)中に溶
解した。混合物を1時間加熱還流してから、濃塩酸(0.11ml)を加えた。溶液を減
圧にて濃縮し、トルエンとの共沸蒸留により残留物を乾燥して、表記化合物(102
mg, 76%)を黄色固体として得た。
【０１５５】
【化４４】
【０１５６】 実施例4 実施例2におけるt-ブチルクロロホルメートの代わりに適切な塩化物前駆体を
使用し、実施例3に記載の方法を使用して表3におけるさらなる化合物を製造した
。
【０１５７】
【表１２】
【０１５８】
【表１３】
【０１５９】 実施例5 2-[[5-[4-[[6-[(ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-インドール-1-イル]メチル]
-3-メトキシフェニル]-2H-テトラゾール-2-イル]メチル]-安息香酸(表1中の化合
物1) 工程1 カルバミン酸,[1-[[2-メトキシ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル
]-1H-インドール-6-イル],ブチルエステル(150mg, 0.36ミリモル)、エチル(2-ブ
ロモメチル)ベンゾエート(104mg, 0.43ミリモル)、炭酸カリウム(60mg, 0.43ミ
リモル)、およびヨウ化カリウム(10mg)をアセトン(20ml)中に混合して得た混合
物を加熱し、60℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去
した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして溶媒を蒸発除去した。得られた油状物を、100%ジクロロメタン〜80
%ジクロロメタン/20%酢酸エチルの勾配にてカラムクロマトグラフィー(バリアン
・メガボンデルト・シリカ)処理した。2種の異性体が単離された。最も極性が低
いのは(2-テトラゾール)(100mg)。
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】 最も極性が高いのは(１-テトラゾール)(200mg)
【０１６２】
【化４６】
【０１６３】 工程2 2-(エチル 2-ベンジルカルボキシレート)テトラゾール(工程1からの低極性生
成物)(100mg, 0.17ミリモル)と1Mの水酸化リチウム(1ml, 1ミリモル)をエタノー
ル(10ml)中に混合して得た混合物を周囲温度で8時間撹拌した。2Mの塩酸を使用
して混合物をpH1に酸性化し、水で希釈した後、固体沈殿物を捕集して洗浄した(
32mg)。
【０１６４】
【化４７】
【０１６５】 実施例6 2-[[5-[4-[[6-[(ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-インドール-1-イル]メチル-
3-メトキシフェニル]-1H-テトラゾール-1-イル]メチル]-安息香酸(表1中の化合
物番号2) 1-(エチル 2-ベンジルカルボキシレート)テトラゾール(実施例5の工程1におい
て得られた最も極性の高い異性体)(20mg, 0.034ミリモル)と1Mの水酸化リチウム
水溶液(0.2ml, 0.2ミリモル)をエタノール(2ml)中に混合して得た混合物を周囲
温度で8時間撹拌した。2Mの塩酸を使用して混合物をpH1に酸性化し、水で希釈し
た後、固体沈殿物を捕集して洗浄した(6mg)。MS553[MH]- 実施例7 実施例5において使用したカルバミン酸,[1-[[2-メトキシ-4-(1H-テトラゾール
-5-イル)フェニル]メチル]-1H-インドール-6-イル],ブチルエステルの代わりに
適切なテトラゾール前駆体を使用し、実施例5に記載の方法と類似の方法を使用
して表4に記載の化合物を製造した。
【０１６６】 テトラゾール前駆体は、文献に記載の方法〔(1) Yee, Ying.; Bernstein, Pet
er R.; Adams, Edward J.; Brown, Frederick J.; Cronk, Laura A.; Hebbel, K
evin C.; Vacek, Edward P.; Krell, Robert D.; Snyder, David W. A novel se
ries of selective leukotriene antagonists: exploration and optimization
of the acidic region in 1,6-disubstituted indoles and indazoles. J.Med.
Chem.(1990), 33(9), 2437-51; (2) Brown, Frederick Jeffrey; Bernstein, Pe
ter Robert; Yee, Ying Kwong. Heterocyclic amides. Eur. Pat. Appl. EP1796
19 A1〕に従って製造するか、あるいは後述のように製造した。
【０１６７】
【表１４】
【０１６８】 実施例8 1-(2-カルボキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノメ
チル)フェニルピラゾール(表1中の化合物43) 工程1 5-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルテトラゾール
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】 3-ブロモ-4-メチルベンゾニトリル(8.8g, 45ミリモル)、トリエチルアミン塩
酸塩(9.3g, 67.5ミリモル)、およびアジ化ナトリウム(8.8g, 135ミリモル)を1-
メチル-2-ピロリジノン(60ml)中に混合して得た混合物を150℃で3時間撹拌した
。反応混合物を周囲温度に冷却し、2Mの塩酸で酸性化した。15分撹拌した後、混
合物を濾過し、残留物を水で洗浄し、乾燥して表記化合物(9.2g)を得た。
【０１７１】
【化４９】
【０１７２】 工程2 1-ビニル-5-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルテトラゾール
【０１７３】
【化５０】
【０１７４】 5-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルテトラゾール(2.4g, 10ミリモル)、酢酸第二
水銀(50mg)、および２滴の濃硫酸を酢酸ビニル(8.0ml)中に混合して得た混合物
を２時間加熱還流した。過剰の酢酸ビニルを減圧にて蒸発除去し、バリアン20g
・シリカ・メガボンデルト・カラムを使用し、5%(v/v)のイソヘキサン中酢酸エ
チルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して表
記化合物(2.0g)を得た。
【０１７５】
【化５１】
【０１７６】 工程3 3-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルピラゾール
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】 1-ビニル-5-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルテトラゾールを2-ジクロロベンゼン
(60ml)中に混合して得た混合物を8時間加熱還流した。減圧にてジクロロベンゼ
ンを除去し、50gシリカ・イソルート・カラム(50g silica Isolute column)を使
用し、酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製して表記化合物(1.7g)を得た。
【０１７９】
【化５３】
【０１８０】 工程4 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルピラゾール
【０１８１】
【化５４】
【０１８２】 3-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルピラゾール(1.7g, 7.17ミリモル)、臭化2-カ
ルボエトキシベンジル(1.74g, 7.17ミリモル)、および炭酸カリウム(4.9g, 35.8
ミリモル)をアセトン(50ml)中に混合して得た混合物を16時間撹拌還流した。さ
らに0.87g(3.59ミリモル)の臭化2-カルボエトキシベンジルを加え、混合物をさ
らに24時間撹拌還流した。減圧蒸留によりアセトンを除去し、残留物を水と酢酸
エチルとに分配した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発除去した。20gバリアン・シリカ・メガボンデルト・カラムを使
用し、5%(v/v)〜10%(v/v)のイソヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して表記化合物(2.2g)を得た。
【０１８３】
【化５５】
【０１８４】 工程5 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-ブロモメチル)フェニルピラゾ
ール
【０１８５】
【化５６】
【０１８６】 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-メチル)フェニルピラゾール(2
.1g, 5.26ミリモル)、N-ブロモスクシンイミド(1.07g, 6.0ミリモル)、および過
酸化ベンゾイル(100mg)を四塩化炭素(50ml)中に混合して得た混合物を16時間撹
拌還流した。混合物を冷却し、水で洗浄し(3×20ml)、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去して粗生成物を固体(3.1g)として得た。
【０１８７】
【化５７】
【０１８８】 工程6 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-メチルアミノメチル)フェニル
ピラゾール
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-ブロモメチル)フェニルテトラ
ゾール(1.1g)を33%エタノール性メチルアミン溶液(50ml)中で６時間撹拌した。
エタノールを蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液とに
分配した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発除去して油状物を得た。バリアン20g・シリカ・メガボンデルト・カラムを
使用し、酢酸エチルで、次いで酢酸エチル中10%エタノールで、そして最後に1%
のトリエチルアミンを含有する酢酸エチル中10%エタノールで溶出するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより油状物を精製して生成物(290mg)を得た。
【０１９１】
【化５９】
【０１９２】 工程7 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-[3-ブロモ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミ
ノメチル]ピラゾール
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-(3-ブロモ-4-メチルアミノメチル)フェニル
テトラゾール(280mg, 0.65ミリモル)とN,N-ジイソプロピルアミン(0.5ml)とを2-
フルオロピリジン(10ml)中に混合して得た混合物を、不活性雰囲気にて48時間撹
拌還流した。過剰の2-フルオロピリジンを減圧にて蒸発除去し、残留物を酢酸エ
チルと炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。バリアン20g・シリカ・メ
ガボンデルト・カラムを使用し、イソヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して表記化合物(200mg)を
得た。
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】 工程8(化合物43) 1-(2-カルボエトキシベンジル)-3-[3-ブロモ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミ
ノメチル]フェニルピラゾール(190mg, 0.375ミリモル)と2Mの水酸化リチウム水
溶液(0.5ml, 0.5ミリモル)をエタノール(10ml)中に混合して得た混合物を2時間
撹拌還流した。混合物を周囲温度に冷却し、1Mの塩酸で中性にした。本溶液を減
圧にて濃縮した。バリアン20g・シリカ・メガボンデルト・カラムを使用し、5%(
v/v)〜10%(v/v)のイソヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより残留物を精製して表記化合物(140mg)を得た。
【０１９７】
【化６２】
【０１９８】 実施例9 1-(2-カルボキシ)ベンジル-3-[3-クロロ-4-(N-メチルN-2-ピリジル)アミノメ
チル]フェニルピラゾール(表1における化合物36)の製造 工程1 5-(3-クロロ-4-メチル)フェニルテトラゾール
【０１９９】
【化６３】
【０２００】 トリエチルアミン塩酸塩(2.05g, 15ミリモル)とアジ化ナトリウム(1.95g, 30
ミリモル)とを含有するN-メチルピロリジノン(20ml)中に3-クロロ-4-メチルベン
ゾニトリル(1.51g, 10ミリモル)を溶解した。溶液を155℃で5時間加熱してから
、冷却し、水(40ml)で希釈した。希塩酸(3.0M, 20ml)を使用して混合物を酸性に
した。生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄してから乾燥して表記化合物(2.05g)
を得た。本物質を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０２０１】
【化６４】
【０２０２】 工程2 2-ビニル-5-(3-クロロ-4-メチル)フェニルテトラゾール
【０２０３】
【化６５】
【０２０４】 酢酸第二水銀(20mg)と触媒としての濃硫酸(１滴)を含有する酢酸ビニル(2.5ml
)中に5-(3-クロロ-4-メチル)フェニルテトラゾール(582mg, 3ミリモル)を溶解し
た。混合物をアルゴン雰囲気下にて100℃で約16時間加熱してから冷却した。酢
酸エチル-イソヘキサン(10:90)を溶出剤としてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより混合物を精製して表記化合物(530mg, 80%)を得た。
【０２０５】
【化６６】
【０２０６】 工程3 3-(3-クロロ-4-メチル)フェニルピラゾール
【０２０７】
【化６７】
【０２０８】 2-ビニル-5-(3-クロロ-4-メチル)フェニルテトラゾール(370mg, 1.7ミリモル)
を1,2-ジクロロベンゼン(25ml)中に混合して得た混合物を180℃で約16時間加熱
した。混合物を減圧にて濃縮して表記化合物(246mg, 76%)をピンク色の固体とし
て得た。
【０２０９】
【化６８】
【０２１０】 工程4 1-(2-カルボメトキシ)ベンジル-3-(3-クロロ-4-メチル)フェニルピラゾール
【０２１１】
【化６９】
【０２１２】 臭化2-カルボメトキシベンジル(365mg, 1.6ミリモル)、炭酸カリウム(200mg)
、およびヨウ化カリウム(触媒量)を含有するアセトン(5ml)中に3-(3-クロロ-4-
メチル)フェニルピラゾール(230mg, 1.2ミリモル)を溶解した。混合物を60℃で
約16時間加熱してから、減圧にて濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(10:90〜25:75
)を溶出剤としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して
表記化合物(326mg, 80%)を得た。
【０２１３】
【化７０】
【０２１４】 工程5 1-(2-カルボメトキシ)ベンジル-3-(3-クロロ-4-ブロモメチル)フェニルピラゾ
ール
【０２１５】
【化７１】
【０２１６】 N-ブロモスクシンイミド(184mg, 1.0ミリモル)を含有する四塩化炭素(10ml)中
に1-(2-カルボメトキシ)ベンジル-3-(3-クロロ-4-メチル)フェニルピラゾール(3
20mg, 0.9ミリモル)を溶解した。混合物を70℃に加熱し、AIBN(20mg)を加えた。
温度を90℃に上昇させて4.5時間保持し、次いで溶液を冷却して濾過した。濾液
を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃
縮して表記化合物(600mg)を得た。本物質を、さらに精製することなく次の工程
に使用した。MS[MH]+421 工程6 1-(2-カルボメトキシ)ベンジル-3-[3-クロロ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミ
ノメチル]フェニルピラゾール
【０２１７】
【化７２】
【０２１８】 炭酸カリウム(386mg)と触媒量のヨウ化カリウムとを含有する2-(N-メチル)ア
ミノピリジン(0.14ml, 1.4ミリモル)の溶液に1-(2-カルボメトキシ)ベンジル-3-
(3-クロロ-4-ブロモメチル)フェニルピラゾール(600mg, 1.4ミリモル)を加えた
。混合物を周囲温度で約16時間撹拌してから水中に注ぎ込んだ、ジエチルエーテ
ルを使用して混合物を抽出し、有機抽出物を合わせて水とブラインで洗浄してか
ら硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧にて溶液を濃縮した。酢酸エチル
-イソヘキサン(10:90〜25:75)を溶出剤としてフラッシュクロマトグラフィーに
より残留物を精製して表記化合物(30mg, 5%)を得た。MS[MH]+447 工程7 化合物36 水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 0.5ml)とメタノール(3ml)との混合物中に1-(2
-カルボメトキシ)ベンジル-3-[3-クロロ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノメチ
ル]フェニルピラゾール(28mg, 0.06ミリモル)を溶解して得た溶液を周囲温度で
約16時間撹拌した。減圧にてメタノールを除去し、酢酸エチルを使用して水性残
留物を洗浄した。希塩酸(1.0M)を使用して水相を酸性化し、得られた溶液をジエ
チルエーテル中に抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
にて濃縮して表記化合物(22mg, 81%)を固体として得た。
【０２１９】
【化７３】
【０２２０】 実施例10 実施例8と9に記載の方法と類似の方法を使用して、表5に記載の化合物を製造
した。
【０２２１】
【表15】
【０２２２】 実施例11 1-(2-カルボキシベンジル)-4-(3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノ
メチル)フェニルピラゾール(表1中の化合物44) 工程1 (N-メチル-N-2-ピリジル)-2-メトキシ-4-ヨードベンズアミド
【０２２３】
【化７４】
【０２２４】 4-ヨード-2-メトキシ安息香酸(2.5g, 9ミリモル)を25mlのジクロロメタンと２
滴のジメチルホルムアミド中に溶解して得た溶液を、塩化オキサリル(1.66ml, 1
9ミリモル)で0.33mlずつ5回に分けて15分、添加の間の発泡がおさまるまで処理
した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタン(15ml)中に溶
解した。本溶液を、2-メチルアミノピリジン(972mg, 9ミリモル)とトリエチルア
ミン(2.51ml, 18ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液に滴下
した。１時間反応を行い、水で2回洗浄し、溶媒を蒸発除去して油状物を得た。2
0〜30%(v/v)イソヘキサン中酢酸エチルを使用して20gバリアン・メガボンド・エ
ルト(Varian MegaBond Elut)(登録商標)カラムにより粗製油状物を溶離した。フ
ラクションを含有する生成物をグループ分けし、溶媒を蒸発除去して油状物を得
た(本物質は放置後に固化した)。得られた固体を高真空にて乾燥した(3.12g)。
【０２２５】
【化７５】
【０２２６】 工程2 1-ヨード-3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノメチルベンゼン
【０２２７】
【化７６】
【０２２８】 (N-メチル-N-2-ピリジル)-2-メトキシ-4-ヨードベンズアミド(300mg, 0.815ミ
リモル)を2mlのトルエン中に溶解して得た溶液に、トリクロロシラン(0.5ml, 4.
95ミリモル)を2mlのトルエン中に溶解して得た溶液をアルゴン雰囲気下にて加え
た。反応混合物を20時間還流し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、発泡がおさ
まるまで水で穏やかに処理した。反応混合物を固体KOHでpH13に塩基性化し、水
相をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を蒸発除去して
油状物(100%濃度にて285mg)を得た。
【０２２９】
【化７７】
【０２３０】 工程3 1-ピナコールボロネート-3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノメチ
ルベンゼン
【０２３１】
【化７８】
【０２３２】 アルゴンで不活性雰囲気にしたフラスコに、1-ヨード-3-メトキシ-4-(N-メチ
ル-N-2-ピリジル)アミノメチルベンゼン(87mg, 0.246ミリモル)、PdCl2(dppf)(6
mg, 0.0074ミリモル)、酢酸カリウム(72.4mg, 0.737ミリモル)、ビスピナコラー
トジボロン(69mg, 0.272ミリモル)、およびジメチルスルホキシド(4ml)を仕込ん
だ。反応混合物を80℃に加熱し、5分後に周囲温度に冷却した。反応混合物を水
でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ
て水で洗浄し、溶媒を蒸発除去して油状物を得た。5〜30%のイソヘキサン中酢酸
エチルを使用して10gバリアン・メガ・ボンド・エルト(Varian Mega Bond Elut)
(登録商標)カラムにより油状物を溶離した。フラクションを含有する生成物を合
わせ、溶媒を蒸発除去して油状物(58mg)を得た。
【０２３３】
【化７９】
【０２３４】 工程4 1-(2-カルボエトキシベンジル)-4-ヨードピラゾール
【０２３５】
【化８０】
【０２３６】 エチル-(2-ブロモメチル)ベンゾエート(1.0g, 4.12ミリモル)をジメチルホル
ムアミド(10ml)中に溶解して得た溶液に、炭酸カリウム(625mg, 4.52ミリモル)
、ヨウ化カリウム(10mg, 0.06ミリモル)、および4-ヨードピラゾール(879mg, 4.
53ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で15分撹拌し、次いで60℃で2時間
撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、残留物をDMFで洗浄し、合
わせた濾液から溶媒を蒸発除去して油状物を得た。0〜6%のイソヘキサン中酢酸
エチルを使用して20gバリアン・メガ・ボンド・エルト・カラムにより粗製油状
物を溶離した。フラクションを含有する生成物を合わせ、溶媒を蒸発除去して生
成物を油状物(930mg)として単離した。
【０２３７】
【化８１】
【０２３８】 工程5 1-(2-カルボエトキシベンジル)-4-(3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)ア
ミノメチル)フェニルピラゾール
【０２３９】
【化８２】
【０２４０】 アルゴンで不活性雰囲気にしたフラスコに、1-ピナコールボロネート-3-メト
キシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)アミノメチルベンゼン(58mg, 0.164ミリモル)
、1-(2-カルボエトキシベンジル)-4-ヨードピラゾール(58mg, 0.164ミリモル)、
炭酸カリウム(34mg, 0.246ミリモル)、PdCl2(dppf)(2.6mg, 0.0032ミリモル)、
およびジメチルホルムアミド(4ml)を仕込んだ。反応混合物を60℃で2.5時間撹拌
し、周囲温度に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。ジク
ロロメタン抽出物を合わせて水で洗浄し、溶媒を蒸発除去して油状物を得た。5
〜30%のイソヘキサン中酢酸エチルを使用して10gバリアン・メガ・ボンド・エル
ト・カラムにより粗製の油状物を溶離した。フラクションを含有する生成物を合
わせ、溶媒を蒸発除去して生成物を油状物(57mg)として単離した。
【０２４１】
【化８３】
【０２４２】 工程6(化合物44) 1-(2-カルボエトキシベンジル)-4-(3-メトキシ-4-(N-メチル-N-2-ピリジル)ア
ミノメチル)フェニルピラゾール(134mg, 0.29ミリモル)と1Mの水酸化リチウム水
溶液(0.59ml, 0.59ミリモル)をエタノール(5ml)中で2.5時間還流した。反応混合
物から溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。本混合物
に0.96Nの塩酸(0.61ml, 0.59ミリモル)を加え、相を撹拌し、分離を起こさせた
。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせて水で洗浄し、溶媒を蒸
発除去して泡状物を得た。この泡状物は、崩壊して固体(100濃度にて85mg)とな
った。
【０２４３】
【化８４】
【０２４４】 実施例12 2-(2-カルボキシベンジル)-5-[4-(2-キノリルメトキシ)フェニル]テトラゾー
ル(表1中の化合物33)の製造 工程1 5-(4-ヒドロキシフェニル)テトラゾール
【０２４５】
【化８５】
【０２４６】 4-シアノフェノール(4.8g, 40ミリモル)、アジ化ナトリウム(7.8g, 120ミリモ
ル)、およびトリエチルアミン塩酸塩(8.24g, 60ミリモル)を1-メチル-2-ピロリ
ジノン(40ml)中に混合して得た混合物を撹拌し、油浴中にて140℃で5時間加熱し
た。溶液を冷却し、2Mの塩酸(200ml)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3×100
ml)。酢酸エチル抽出物を合わせて水で洗浄し(3×100ml)、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して淡黄褐色の固体を得た。これを50%(v/
v)イソヘキサン中酢酸エチルから再結晶して表記化合物(5.1g)を得た。
【０２４７】
【化８６】
【０２４８】 工程2 2-(カルボエトキシベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)テトラゾール
【０２４９】
【化８７】
【０２５０】 5-(4-ヒドロキシフェニル)テトラゾール(1.62g, 10ミリモル)、臭化2-カルボ
エトキシベンジル(2.91g, 12ミリモル)、および炭酸水素ナトリウム(1.7g, 20ミ
リモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中に混合して得た混合物を周囲温度
で16時間撹拌した。混合物を水(40ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×20ml
)。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し(3×20ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発除去して油状物を得た。バリアン20g・シリカ・メガボンデ
ルト・カラムを使用し、10%(v/v)〜40%(v/v)のイソヘキサン中酢酸エチルで溶出
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を白色固体(2.2g)
として得た。
【０２５１】
【化８８】
【０２５２】 工程3 2-(2-カルボエトシベンジル)-5-[4-(2-キノリルメトキシ)フェニル]テトラゾ
ール
【０２５３】
【化８９】
【０２５４】 2-(カルボエトキシベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)テトラゾール(182g,
0.56ミリモル)、2-クロロメチルキノリン塩酸塩(107mg, 0.5ミリモル)、炭酸カ
リウム(276mg, 2.0ミリモル)、およびヨウ化カリウム(20mg)をN,N-ジメチルホル
ムアミド(3.0ml)中に混合して得た混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物
を水(20ml)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液(5.0ml)を加えた。混合物を15
分撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して表記化合物(200mg)を得た。
【０２５５】
【化９０】
【０２５６】 工程4 化合物33 2-(2-カルボエトキシベンジル)-5-[4-(2-キノリルメトキシ)フェニル]テトラ
ゾール(150mg, 0.322ミリモル)と1Mの水酸化リチウム水溶液(1ml, 1.0ミリモル)
をエタノール(5.0ml)中に混合して得た混合物を撹拌し、30分加熱還流した。混
合物を冷却し、濃塩酸(0.5ml)で酸性化した。放置後に生成した沈殿物を濾過に
よって捕集し、エタノールで洗浄し、そして乾燥して表記化合物(130mg)を塩酸
塩として得た。
【０２５７】
【化９１】
【０２５８】 実施例13 生物学的アッセイ (a) リガンド結合アッセイ 本アッセイは、ビオチン化ヒトPPARγ-組換え蛋白質から結合している放射能
標識[3H]BRL49653(ロシグリタゾン)の置換(displacement)を測定するというシン
チレーション・プロキシミティ・アッセイ(scintillation proximity assay)に
基づいて行った。ヒトPPARγ1のPPARγリガンド結合領域(LBD)は、E-Coli中にpo
ly hisとc-mycで標識された融合蛋白質として発現させた。本発明の化合物を、[ 3 H]BRL49653(30nM(0.1mCi))、ビオチン化ヒトPPARgLBD蛋白質(150ng)、およびス
トレプタビジンSPAビーズ(0.25mg/ウェル)と共にインキュベートした。本発明の
化合物は放射能標識を置換することができ、従ってPPARγ作用薬またはPPARγ拮
抗薬としての薬理学的有効性を有している。
【０２５９】 (B) 細胞転写促進アッセイ アッセイはHepalc1c7細胞の一過性トランスフェクションによって行い、本発
明の化合物を、ヒトPPARα、ヒトPPARδ、およびヒトPPARγアイソフォームを活
性化する能力に関して試験した。細胞を、PPARa発現ベクター、PPARd発現ベクタ
ー、およびPPARg発現ベクターのいずれか(完全なORF配列を含む)、およびPPREが
結合したLac Zコンストラクトを有するレポーター・コンストラクト(reporter c
onstruct)と一緒にトランスフェクトした。スーパーフェクト(Superfect)を使用
して細胞をトランスフェクトし、T75フラスコ中で一晩培養し、96ウェルプレー
トに植え付け、5時間放置してから試験化合物を加えた。さらに24時間後、PPAR
活性化を、クロロフェノール red-β-D-ガラクトピラノシド(CPRG)の加水分解に
よるβ-ガラクトシダーゼ活性として間接的に定量した(580nmでの分光測光によ
り測定)。本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。たとえば、
表1における化合物46は、10μMの濃度にて64%のγ転写促進と25%のα転写促進を
示した。
【０２６０】 転写促進アッセイにおける本発明の化合物の活性によれば、また選択的PPARγ
作用薬(BRL49653)との比較によれば、本発明の化合物は、選択的PPARγ作用薬、
部分作用薬、または非選択的PPARα/γ作用薬と同等の薬理学的特性を有するも
のとして類別された。
【０２６１】 脂肪細胞分化アッセイ 10%のNBCSを含有するDMEM中にて3T3L1プレ脂肪細胞を増殖させ、1日後の集密
細胞を、本発明の化合物が存在する場合と存在しない場合に対して、分化培地(5
%のFCS、1μg/mlのインスリン、0.25μMのデキサメタゾン、および0.5mMのIBMX
を含有するDMEM)中で培養した。BRL49653をポジティブ対照標準(positive contr
ol)として使用し、3日後に培地を補充した。7日目に細胞を分離し、グリセロン
酸デヒドロゲナーゼ活性を340nmにて分光測光法により測定した。本アッセイの
条件下では、BRL49653は、グリセロン酸デヒドロゲナーゼ活性を用量に関係した
形で増大させた。転写促進アッセイ(上記を参照)においてPPARγを活性化するこ
とがわかっている本発明の化合物は、3T3L1細胞に対し、用量に関係した形でグ
リセロン酸デヒドロゲナーゼ活性を引き起こした。たとえば、表1中の化合物46
は、10μMの濃度において、対照標準と比較して79%にて活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 401/12 401/12 403/10 403/10 413/12 413/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 BB08 BB09 CC22 CC26 CC47 CC52 DD06 DD12 DD14 DD22 DD26 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK02 KK09 LL01 PP03 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC39 BC62 BC70 CB05 GA07 GA08 GA09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZC35 ZC41

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 〔式中、 Q、X、Y、およびZは、YとZが結合している窒素原子と一緒になって5員もしく
    は6員の芳香環を形成するよう、-CRa=、-CRb=CRc-、または-N=(式中、Ra、Rb、
    およびRcは、水素、ハロ、または結合から独立的に選択される)であり; R1とR3は、C1-3アルキル、ハロ、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、または
    ハロC1-3アルコキシから独立的に選択され; nとmは、0、1、または2から独立的に選択され; Aは、ヘテロ原子が介在していてもよいアルキレン鎖、アルケニレン鎖、また
    はアルキニレン鎖であり; そして R2は、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロサイ
    クリル部分、または置換されていてもよいシクロアルキル部分である〕で示され
    る化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくはエステルの、PP
    ARの活性化に使用するための薬剤の製造における使用。
  2. 【請求項２】 -Y-X-Q-Z-とそれが結合している窒素とを含んだ基が5員の芳
    香環を形成する、請求項1記載の使用。
  3. 【請求項３】 カルボン酸基がベンジル環上のオルト位に適切に存在する、
    請求項1または2に記載の使用。
  4. 【請求項４】 式(IA) 【化２】 〔式中、 Q、X、Y、およびZは、YとZが結合している窒素原子と一緒になって5員もしく
    は6員の芳香環を形成するよう、-CRa=、-CRb=CRc-、または-N=(式中、Ra、Rb、
    およびRcは、水素、ハロ、または結合から独立的に選択される)であり; R1とR3は、C1-3アルキル、ハロ、ハロC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、または
    ハロC1-3アルコキシから独立的に選択され; nとmは、0、1、または2から独立的に選択され; Aは、ヘテロ原子が介在していてもよいアルキレン鎖、アルケニレン鎖、また
    はアルキニレン鎖であり; そして R2は、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロサイ
    クリル部分、または置換されていてもよいシクロアルキル部分である〕 で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくはエステ
    ルであって、 但し、 (a) Q、X、Y、およびZが、それらが結合している窒素原子と一緒になって基(
    b) 【化３】 を形成し、このとき*はベンジルカルボキシ基の結合個所であり、+はR2-A-の結
    合個所であり; R2-A-がフェニレン環上のメタ位にて結合していて、Aがエチレン
    、-O(CH2)-、または-(CH2)S-であるとき、R2は、クロロで置換されていてもよい
    キノリンまたは非置換のベンゾチアゾール以外の基であり; あるいは (c) Q、X、Y、およびZが、それらが結合している窒素原子と一緒になって基(
    d) 【化４】 を形成し、このとき*はベンジルカルボキシ基の結合個所であり、+はR2-A-の結
    合個所であり; R3がメトキシであり、mが1であり、基R2-A-がフェニレン環上の
    パラ位にて結合していて、Aが-(CH2)-であるとき、R2は、-NR8C(O)2R9(式中、R8 は水素であり、R9はアルキルである)で置換されたインドール以外の基である; 前記化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくはエステル。
  5. 【請求項５】 -Y-X-Q-Z-とそれが結合している窒素とを含んだ基が5員の芳
    香環を形成する、請求項4記載の化合物。
  6. 【請求項６】 カルボン酸基がベンジル環上のオルト位に存在する、請求項
    4または5に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ
    ルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルから選択
    されるか、あるいは単環構造体もしくは縮合環構造体であって、前記単環構造体
    もしくは縮合環構造体は、性質が芳香族性であっても非芳香族性であってもよく
    、2〜20個の環原子を含み、これらの原子の少なくとも1つが、酸素、イオウ、お
    よび窒素から選択されるヘテロ原子であり、ヘテロ原子が窒素の場合は、水素も
    しくはアルキル基でさらに置換され; R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)aR8、OR8、S(
    O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N=CR9R1 0 、S(O)bNR9R10、またはNR8S(O)bR10(式中、R8、R9、およびR10は、水素、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、ア
    ラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルから独
    立的に選択され、これらのいずれもがそれ自体置換されいてもよく、aは1または
    2であり、bは0、1、2、または3である)で置換されていてもよく; アルキル基、
    アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロサイクリル基、アルコキシ基
    、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはシクロアルキ
    ニル基であるR8、R9、およびR10に対する任意の置換基が、ハロ、ニトロ、シア
    ノ、アセチル等のアルカノイル、オキソ、カルボキシ、カルボキシの塩、カルボ
    キシエステル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、サルフェート、ハ
    ロアルキル、アリール、カルバメート、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノを含む; 請求項4、5、または6に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 薬剤として使用するための、請求項4〜7のいずれか一項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項4〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物を医薬用とし
    て許容しうる賦形剤と組合わせて含む医薬用組成物。
JP2001517510A 1999-08-18 2000-08-14 糖尿病を処置するための安息香酸誘導体 Pending JP2003507372A (ja)

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