WO2006093226A1

WO2006093226A1 - 止痒剤

Info

Publication number: WO2006093226A1
Application number: PCT/JP2006/303983
Authority: WO
Inventors: Toshiji Kanayama; Hiroshi Mori; Masaya Nakashima; Takao Saeki; Manabu Shirato; Hisashi Wakita; Kazuki Miyazaki; Yasutaka Takase
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2006-09-08
Also published as: JP2008137892A

Description

明細書

止痒剤

技術分野

[0001] 本発明は、止痒剤に関する。

背景技術

[0002] アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎等による痒みを抑制するには、抗炎症作用を有するステロイド剤や痒みのメディエーターに対する抗ヒスタミン剤などが治療薬として用いられる。しかし、ステロイド剤に直接的な止痒効果はほとんどなぐステロイド剤による痒みの軽減は、皮膚炎症の鎮静作用の結果得られる二次的なものである。従って、その効果発現までにある程度の時間を要する。また、抗ヒスタミン剤に関しては、その有効性に賛否両論あり、痒みに対して有効との明確な報告はなされていない。

[0003] 痒みは、アトピー性皮膚炎の代表的症状であり、持続する痒みは集中力の低下や不眠をもたらし、患者の QOLを著しく損なう。ステロイド剤は鎮痒までに時間を要することや抗ヒスタミン剤は無効な場合が多いことから、これら薬剤で痒みを十分に抑制するのは困難である。また、アトピー性疾患による痒みのみならず、ステロイド剤および/または抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して、有効な止痒剤は見出されていなレ、 (非特許文献：!〜 3参照)。

[0004] 一方、下記一般式 (I)で表される化合物は、特許文献 1に開示された化合物の範囲に含まれる。しかし、特許文献 1には、開示された化合物が抗炎症作用を有することが記載され、抗炎症作用に基づく乾癬の治療に有効である旨の記載はあるものの、開示された化合物がアトピー性疾患の痒みに対して有効であるとの記載および示唆はない。さらに、特許文献 1には、開示された化合物がステロイド剤や抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して有効であるとの記載および示唆はない。

[0005] 非特許文献 l : Lancet 2003； 361： 690— 694

非特許文献 2 : Lancet 2003； 361： 151— 160

非特許文献 3 : Arch Dermatol. 1999 ; 135 : 1522 - 1525 特許文献 1 : W099/37622号公開公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対して、直接的に痒みに作用し、即効性のある止痒剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、下記一般式 (I)で表される化合物は、優れた止痒作用があり、アトピ一性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対しても有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の（1)〜（： 14)を提供する。

(1) 下記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤。

[化 1]

[式中、 R¹は置換基群 Xから選択される置換基を 1― 3個有してレ、てもよレ、5 - 14員ヘテロァリール基であり；

R²および R³はそれぞれ独立して、 C アルキル基であり；

1 - 6

Lは単結合または NH— CO であり；

置換基群 Xはハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキル基

1 -6 1 -6 1 -6 で置換されてレ、てもよレ、ァミノ基、 C アルキルスルフィニル基および 3— 8員非芳香

1 -6

族へテロ環式基からなる。 ]

(2) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（1)記載の止痒剤。 (3) 上記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤抵抗性および/または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤。

(4) R¹が置換基群 Xから選択される置換基を 1― 3個有してレ、てもよレ、ピリジル基である、（1)〜（3)いずれかに記載の止痒剤。

(5) R²および R³がそれぞれ独立してメチル基またはェチル基であるひ）〜（4)いずれかに記載の止痒剤。

(6) 上記一般式 (I)で表される化合物が 6, 7—ジエトキシ— 2—メチルァミノ— 4_ [ 3- (5—メチルスルフィエル一 3 _ピリジル）フエニル]キナゾリンまたは 6， 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノ一 4_ [3— (4—ピリジンカルボニルァミノ）フエニル]キナゾリンである、（1)〜（3)いずれかに記載の止痒剤。

(7) 即効性を有する、（1)〜（6)いずれかに記載の止痒剤。

(8) 外用剤である、（1)〜（6)いずれかに記載の止痒剤。

(9) (1)〜（6)いずれかに記載の止痒剤を有効量投与することにより、アトピー性疾患の痒みを抑える方法。

(10) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（9)記載の方法。

(11) (1)〜（6)いずれかに記載の止痒剤を有効量投与することにより、ステロイド抵抗性および/または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みを抑える方法。

(12) アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤の製造のための上記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。

(13) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（12)記載の使用。

(14) ステロイド剤抵抗性および/または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤の製造のための上記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。

発明の効果

本発明の止痒剤は、優れた止痒作用があり、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対しても有効である。さらに、本発明の止痒剤は、抗炎症作用に基づく止痒剤と比較して早期から痒みの軽減が認められるという即効性も備えている。

図面の簡単な説明

[0009] [図 1]試験例 1におけるォキサゾロン誘発搔痒行動モデルマウスにおける血管透過性亢進の結果を表すグラフである。

[図 2]試験例 2におけるォキサゾロン誘発搔痒マウス抑制試験の結果を表すグラフである。

[図 3]試験例 3におけるォキサゾロン誘発搔痒マウス抑制試験の結果を表すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

[0011] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよレ、。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよぐそして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物 (I)が生体内で代謝 (酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝 (酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物 (I)を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ)も本発明に包含される。

[0012] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

[0013] 「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を

1 -6

意味し、具体例としては、例えばメチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n—プロピル基）、 2_プロピル基（i_プロピル基）、 2_メチル _ 1 _プロピル基（i_ブチル基）、 2 ーメチルー 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）、 2—ブチル基（s ブチル基）、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチノレー 2 —ブチル基、 2， 2—ジメチル _1_プロピル基、 1_へキシル基、 2 _へキシル基、 3 —へキシル基、 2_メチル _1_ペンチル基、 3_メチル _1_ペンチル基、 4 メチノレ _1_ペンチル基、 2_メチル _2_ペンチル基、 3_メチル _2_ペンチル基、 4 —メチル— 2_ペンチル基、 2_メチル _3_ペンチル基、 3_メチル _3_ペンチル基、 2, 3 ジメチノレー 1ーブチノレ基、 3, 3 ジメチノレー 1ーブチノレ基、 2, 2 ジメチノレ _1_ブチル基、 2_ェチル _1_ブチル基、 3， 3—ジメチル _ 2 _ブチル基、 2， 3 -ジメチル— 2 -ブチル基等が挙られる。

[0014] 「C アルコキシ基」とは前記定義の「C アルキル基」が結合したォキシ基である

1-6 1-6

ことを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 1_プロピルォキシ基、 2—プロピルォキシ基、 2—メチルー 1 プロピルォキシ基、 2—メチルー 2—プロピルォキシ基、 1 ブチルォキシ基、 2—ブチルォキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2—ぺンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブチルォキシ基、 3—メチルー 1 ブチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブチルォキシ基、 3—メチルー 2 ブチルォキシ基、 2, 2—ジメチルー 1 プロピルォキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチノレ 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ぺンチルォキシ基、 3—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2, 3 —ジメチル _1_ブチルォキシ基、 3, 3—ジメチル _1_ブチルォキシ基、 2， 2—ジメチル _1_ブチルォキシ基、 2_ェチル_1_ブチルォキシ基、 3， 3—ジメチル— 2_ブチルォキシ基、 2, 3—ジメチル— 2_ブチルォキシ基等が挙げられる。

[0015] 「3— 8員非芳香族へテロ環式基」とは、（1)環を構成する原子の数が 3〜8であり、

(2)環を構成する原子中に:!〜 2個のへテロ原子を含有し、（3)環中に二重結合を 1 〜2個含んでいてもよぐ（4)環中にカルボ二ル基を 1〜3個含んでいてもよレ、、 (5) 単環式である非芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばアジリジニノレ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ァゼパニル基、ァゾカニル基、ピペラジニル基、ジァゼパニル基、ジァゾカニル基、モノレホリニノレ基、チオモルホリニル基、ォキシラニル基、ォキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基、ジォキサニル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロチォピラニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基等が挙げられる。

[0016] 「5— 14員へテロァリール基」とは、環を構成する原子の数が 5〜： 14であり、環を構成する原子中に:!〜 5個のへテロ原子を含有する芳香族性を示す環状の官能基を意味し、具体例としては、フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリノレ基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、ィソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジノレ基、ピラジュル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、フタラジュル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾォキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズォキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、ベンズチアジアゾリル基、ベンズォキサジァゾリル基、ピリドピリミジニル基等、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾ [1, 3]ジォキサゾリル基、チェノフリル基等が挙げられる。

[0017] 上記一般式 (I)で表される化合物のうち、好適な化合物として以下の化合物が挙げられる。

(1) R¹が置換基群 Xから選択される置換基を 1 3個有してレ、てもよレ、ピリジノレ基である化合物。

(2) R²および R³がそれぞれ独立してメチル基またはェチル基である化合物。

(3)置換基群 Xが C アルキルスルフィエル基（特に好ましくは、メチルスルフィニル

1 -6

基)である化合物。

(4)上記（1)〜

R²、 R³及び置換基群 Xを任意に組み合わせて得られる化合物。

[0018] 本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。

[0019] 無機酸塩の好ましレ、例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。

[0020] 無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ァンモニゥム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジェチルァミン塩、ジエタノールアミン塩、メグノレミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン塩などが挙げられる。

[0021] 酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オノレニチン塩などが挙げられる。

[0022] 本発明における「アトピー性疾患」とは、例えば、アトピー性皮膚炎、荨麻疹、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎のことをいう。

[0023] 本発明における「即効性」とは、本発明にかかる止痒剤を投与したときに、ステロイド剤等の抗炎症作用に基づく止痒剤と比較して早期から症状の軽減が認められることをいう。

[0024] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添カロ剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。

[0025] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。

[0026] 上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。

[0027] 上記結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセル口ース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、ポリビニノレピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。

[0028] 上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タノレク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げること力 Sできる。

[0029] 上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプ口ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。

[0030] 上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β —カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。

[0031] 上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。

[0032] 上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。

[0033] 上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。

[0034] 上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビュルアルコール、ポリビニノレピロリドン、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。

[0035] 上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。

[0036] 上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。

[0037] 上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。

[0038] 上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ—トコフヱロール等を挙げ'ること力 Sできる。

[0039] 上記安定化剤や上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げること力 Sできる。

[0040] また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。外用剤は患部に対して直接的に作用するため、好ましい。

[0041] 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。

[0042] 上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

[0043] 上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

[0044] 本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 x g〜10g (好ましくは 0. lmg〜： 100mg)、外用剤の場合には、 30 x g〜20g (好ましくは 100 z g〜10g)、注射剤の場合には、 30 /i g〜lg (好ましくは 100 g〜500mg)を 1日に 1回投与または 2〜6回に分けて使用する。

[0045] 一般式 (I)で表される化合物は、 W099/37622号公開公報に記載の製造方法に従い製造することができる。

[0046] 本発明化合物の製造における原料化合物'各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよぐいずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもなレ、。本発明に係る化合物（I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物（I)が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。

[0047] 本発明に係る化合物（I)が化合物（I)の塩または化合物（I)の水和物として得られる場合、前記の化合物（I)のフリー体に常法に従って変換することができる。

また、本発明に係る化合物（I)について得られる種々の異性体 (例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用レ、ることにより精製し、単離することができる。

実施例

[0048] 以下の実施例および試験例に沿って本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

[0049] 実施例 1

6. 7—ジエトキシ _ 2—メチルァミノ一 4_ (3- (5—メチルスルフィエル一 3 _ピリジノレ）フエニル）キナゾリン

[0050] [化 2]

H

[0051] W099Z37622号公開公報の実施例 61記載の方法に従い得た 6, 7—ジエトキシ _2—メチルァミノ一 4_ (3- (5—メチルチオ _3_ピリジル）フエニル）キナゾリン（3 .42g, 7.66mmol)をクロ口ホルム（50ml)に溶解し、そこにクロ口ホルム（30ml)に溶かした 3 _クロ口ペルォキシ安息香酸（2.03g, 7.66mmol)を 0°Cにて加え、そのまま 3時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮しながらシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:酢酸ェチル /メタノール = 20/1)で精製し、目的物を含むフラクションを集め、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄後、 50°Cにて 15時間通風乾燥し、表記化合物（1.94g, 4.19mmol, 55 %)を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (3H, t, J = 7.2Hz) , 1.55(3

3

H, t, J=7.2Hz), 2.86 (3H, s), 3.13(3H, d, J = 5.2Hz) , 4.00 (2H, q, J =7.2Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz) , 5. 14(1H, m) , 7.08(1H, s) , 7.09( 1H, s)， 7.68(1H, t, J = 7.6Hz)， 7.75— 7.82 (2H, m)， 7.97(1H, t, J=l .6Hz), 8.35(1H, t, J = 2.0Hz) , 8.75(1H, d, J = 2.0Hz) , 9.03(1H, d, J =2.0Hz).

[0052] 実施例 2

6.7—ジメトキシ一 2—メチルァミノ一 4_ (3- (4—ピリジンカルボニルァミノ）フエ二ノレ）キナゾリン

[0053] [化 3]

[0054] W099Z37622号公開公報の製造例 7記載の方法に従い得た 4_ (3—アミノフヱ二ル）一 6， 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン（900mg， 2. 90mmol)およびピリジン（688mg， 8. 70mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、イソニコチノィノレクロリド塩酸塩（568mg, 3. 19mmol)を室温にて加え、 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフランの混合溶媒と飽和重曹水で分配し、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、集めた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物（1. 24g)をェタノール一水の混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄後、 60°Cにて 12時間通風乾燥し、表記化合物（1. 10g, 2. 65mmol, 91%) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 13 (3H, d, J = 4. 8Hz) , 3. 88 (3

3

H, s) , 4. 04 (3H, s) , 5. 12 (1H, m) , 7. 09 (1H, s) , 7. 20 (1H, s) , 7. 52— 7 . 60 (2H, m) , 7. 71 - 7. 80 (3H, m) , 7. 96— 8. 04 (2H, m) , 8. 83 (2H, d, J = 6. 0Hz) .

[0055] 試験例 1

ォキサゾロン議 ¾ fi モデルにおける )言平 ¼

[0056] <ォキサゾロンによる感作 >

ICRマウス（6週齢、 SLC社）の腹部を 2cm四方剃毛した。 3。/。の 4_ethoxymeth ylene— 2— phenyl— 2— oxazolin— 5— one (以下ォキサゾロンと称す。 Sigma社製）を含むアセトン (和光純薬社製)溶液 150 μ Lを腹部に塗布した。

[0057] <ォキサゾロンによる惹起 >

ォキサゾロンによる感作カら 5、 8、 12、 15、 19曰目に、 0. 3%のォキサゾロンを含むアセトン溶液 20 μ Lをマウスの右耳介部に塗布した。 [0058] <搔痒行動の測定 >

搔痒行動は、 MicroAct装置（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に測定し客観的に評価を行った。ジェチルエーテル (和光純薬社製）麻酔したマウスの右後足の皮下にマグネット片（直径 lmm、長さ 3mm、ニューロサイエンス社製）を少なくとも測定の前日までに揷入した。アセトン—エタノール混合溶媒（1： 1)に実施例の化合物を溶解して 0. 1 %溶液を調製し、ォキサゾロン感作から 17、 18、 19日目に、この溶液を 20 x Lずつ各マウスの右耳介部に塗布した。 3回目（19日目）の塗布の 30分後、 0. 3%のォキサゾロンを含むアセトン溶液 20 x Lをマウスの右耳介部に塗布し、直ちにコイルを卷いたチャンバ一（直径 l l_cm、高さ 18cm)にマウスを移した。マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を 1時間記録した。搔痒行動を反映する特徴的な波形を MicroActで検出し、その際にカウントした回数を搔痒行動の指標とした。

また、ォキサゾロン誘発搔痒行動モデルにおけるヒスタミンの関与を検討するため抗ヒスタミン薬であるテルフエナジンの効果を検討した。テルフエナジンは、 0. 5%メチルセルロース溶液に lmg/mlの濃度で懸濁させた懸濁液を用いた。この懸濁液を、 0. 3%ォキサゾロン塗布の 30分前に 10mg/kgの用量で経口投与し、同様に M icroActを用いて搔痒行動を測定した。テルフヱナジンの用量は、以下に示した血管透過性亢進を指標とした抗ヒスタミン活性の結果をもとに設定した。

[0059] <血管透過性亢進の測定 >

血管透過性亢進はエバンスブルー色素漏出を指標として測定した。はじめに ICR マウスへ、生理食塩液で 2mg/mlに調製したエバンスブルー溶液を 20mg/kgの用量で静脈内注射した。その 5分後に 2 μ gのヒスタミンを皮内投与して血管透過性亢進を惹起した。ヒスタミン投与の 30分後に皮膚組織を回収し、エバンスブルー色素を抽出、定量した。テルフエナジンは、 lmgZmlの濃度の 0. 5%メチルセルロース懸濁液を調製し、ヒスタミン投与の 30分前に経口投与した。

[0060] ぐ測定結果 >

対照群、実施例 1の化合物投与群、実施例 2の化合物投与群およびテルフエナジン投与群の各群につき 6匹のマウスの 1時間当たりの搔痒回数を測定し、各群における平均値を算出した。対照群を 100としたときの各群の相対値を表 1に示す。

[0061] [表 1]

[0062] また、本実験モデルにおける、テルフヱナジンを lOmgZkg投与した際の血管透過性亢進の結果を図 1に示す。

[0063] 試験例 2

ォキサゾロン議搔痒マウス抑制試験 (予防）

[0064] 起痒物質として 0. 5%のォキサゾロンを含むアセトン溶液を使用し、この溶液 100 しを11₀₃ : 1¾_ 1マゥス(雄性、 6週齢:株式会社星野試験動物飼育所）の腹部皮膚一面に塗布することにより、ォキサゾロンによる感作を行った。

実施例 1および実施例 2の化合物をエタノール一アセトン混合溶媒（1： 1)に溶解し、 0. 5%の溶液をそれぞれ調製した。比較のため、ステロイド剤である、吉草酸べタメタゾン (和光純薬社製）の 0. 12%溶液を調製した。この濃度は臨床で使用されている濃度である。これらの試験物質を、 28日間連続して、毎回 20 / Lを頸背部に塗布した。

試験物質塗布開台力ら 4、 7、 9、 11、 14、 16、 18、 21、 22、 27曰目に、 0· 5%のォキサゾロンを含むアセトン溶液 20 μ Lをマウスの類背部に塗布することにより、ォキサゾロンの惹起を行った。なお、ォキサゾロンの塗布は、試験物質塗布の 1時間後に行った。

試験物質塗布開始後 7、 16、 22、 27日目に、マウスをチャンバ一に入れて 1時間馴化させた後、搔痒測定装置 (MicroAct装置）に移し、 2時間の搔痒回数を測定した。測定結果を、図 2に示す。

[0065] 試験例 3

ォキサゾロン議搔痒マウス抑制試験 (治療）

[0066] 試験例 2と同様にォキサゾロンによる感作を行った。

また、試験例 2と同様に、実施例 1および実施例 2の化合物の 0. 5%の溶液ならびに 0. 12%の吉草酸べタメタゾン溶液を調製した。これらの試験物質を、ォキサゾロンの感作から 18日目より 18日間連続して、毎回 20 Ai Lを類背部に塗布した。

試験物質塗布開台力ら 3、 5、 8、 10、 12、 15、 17曰目に、 0· 5⁰/₀の才キサゾロンを含むアセトン溶液 20 μ Lをマウスの類背部に塗布することにより、ォキサゾロンの惹起を行った。

試験物質塗布開始後 3、 5、 8、 10、 12、 15、 17日目に、マウスをチャンバ一に入れて 1時間馴化させた後、搔痒測定装置 (MicroAct装置）に移し、 2時間の搔痒回数を測定した。測定結果を、図 3に示す。

以上の結果から、本発明の止痒剤は、アトピー性疾患性の痒みやステロイド剤抵抗性および抗ヒスタミン剤抵抗性の痒み等に対して有効であることが確認された。

Claims

請求の範囲

下記一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤。

R²および R³はそれぞれ独立して、 C アルキル基であり；

1 - 6

Lは単結合または NH— CO であり；

1 -6 1 -6 1 -6 で置換されていてもよいアミノ基、 C アルキルスルフィニル基および 3— 8員非芳香

1 -6

族へテロ環式基からなる。 ]

[2] アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項 1記載の止痒剤。

[3] 請求項 1記載の一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤抵抗性および/または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤。

[4] R¹が請求項 1で定義された置換基群 Xから選択される置換基を 1 3個有していてもよいピリジル基である、請求項:!〜 3いずれか 1項記載の止痒剤。

[5] R²および R³がそれぞれ独立してメチル基またはェチル基である請求項 1〜4いずれか 1項記載の止痒剤。

[6] 請求項 1記載の一般式 (I)で表される化合物が 6， 7—ジエトキシ— 2 メチルァミノ -4- [3- (5—メチルスルフィエル一 3_ピリジル）フエニル]キナゾリンまたは 6， 7 —ジメトキシ _ 2 _メチノレアミノ _4_ [3 _ (4_ピリジンカルボニルァミノ）フエニル]キナゾリンである、請求項:!〜 3いずれか 1項記載の止痒剤。

[7] 即効性を有する、請求項：!〜 6いずれか 1項記載の止痒剤。

[8] 外用剤である、請求項:!〜 6いずれか 1項記載の止痒剤。

[9] 請求項:!〜 6いずれか 1項記載の止痒剤を有効量投与することにより、アトピー性疾患の痒みを抑える方法。

[10] アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項 9記載の方法。

[11] 請求項 1〜6いずれ力、 1項記載の止痒剤を有効量投与することにより、ステロイド抵抗性および/または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みを抑える方法。

[12] アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤の製造のための請求項 1記載の一般式 (I) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。

[13] アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項 12記載の使用。

[14] ステロイド剤抵抗性および/または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤の製造のための請求項 1記載の一般式 (I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。