CZ294474B6

CZ294474B6 - Benzopyrany, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití

Info

Publication number: CZ294474B6
Application number: CZ19973688A
Authority: CZ
Inventors: Paul W. Manley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 2005-01-12
Also published as: NO314846B1; PT828733E; DE69615019T2; SK157797A3; CA2217821C; AR004489A1; CN1185153A; IL118382A0; MX9709004A; AU6000896A; FI973992A0; DK0828733T3; IL118382A; CN1077888C; KR19990021925A; PL324042A1; FI973992A; HUP9801751A2; KR100437981B1; WO1996037490A1

Abstract

Deriváty benzopyranu obecného vzorce I, jejich N-oxidy, fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin nebo N-oxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvartérní amoniové soli těchto sloučenin, N-oxidů nebo esterů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv, například k otvírání draslíkových (K.sup.+.n.) kanálků, bronchodilatátorů a činidel pro potlačení hyperreaktivity, například k léčení astmatu.ŕ

Description

Benzopyrany, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových 2,2-dialkyl- a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-l-benzopyranů a dále jejich soli, esterů a N-oxidů, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Dokument EP-A-514942 popisuje benzopyrany obsahující dva alkylové substituenty v poloze 2, pyridylový či oxopyridylový substituent navázaný prostřednictvím uhlíkového atomu pyridinového kruhu v poloze 4 benzopyranového kruhu a fenylsulfonylaminoskupinu v poloze 6. Uvedené sloučeniny vykazují relaxační účinky na hladkou svalovinu cév a jsou použitelné při léčení astmatu.

Dokument EP-A-547523 popisuje etanolové adukty 6-fenylsulfonylsubstituovaných 3-hydroxychromanů, které jsou použitelné při léčení astmatu.

Dokument US 5 236 935 popisuje benzopyrany s jedním alkylovým substituentem a jedním dialkoxymethylovým, difenoxymethylovým nebo heterocyklylovým substituentem v poloze 2, oxopyrrolidinylovou, oxodihydropyridazinylovou nebo oxodihydropyridylovou skupinou v poloze 4 a fenylsulfonylaminoskupinou v poloze 6. Uvedené sloučeniny vykazují relaxační účinky na hladkou svalovinu cév.

Na rozdíl od aktivátorů draslíkového kanálu známých z dosavadního stavu techniky nevykazují sloučeniny podle vynálezu, pokud se inhalují v dávce dostatečné pro inhibici či reverzi hyperreaktivity dýchacích cest a odstranění či prevenci bronchokonstrikce, vedlejší kardiovaskulární účinky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález popisuje:

1. 2,2-Dialkyl- nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-aryisulfonamido)-2H-l-benzopyrany, kde všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich N-oxidy nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo kvartémí amoniové soli těchto benzopyranů, N-oxidů nebo esterů.

Alkylové skupiny nebo části sloučenin definovaných v odstavci 1 shora mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Vhodné arylsulfonamidové části zahrnují sulfonamidoskupiny, které jsou N-substituovány arylem nebo Ν,Ν-disubstituovány arylem a alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo Ν,Ν-disubstituovány arylem a alkylenovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, která je vázána k arylové skupině za vzniku bicyklické struktury, například tetrahydrochinolinylové části. Výraz „aryl“ zde zahrnuje mono- nebo bicyklické aromatické skupiny, případně obsahující jeden nebo více atomů dusíku, jako je například fenylová skupina, nafitylová skupina nebo pyridylová skupina, které mohou být případně substituovány, například až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy halogenu a 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména

-1 CZ 294474 B6 fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.

Jak bude dále popsáno, sloučeniny podle vynálezu, například jak jsou definovány v odstavci 5 1 výše, mají účinek na otvírání draslíkových (K⁺) kanálků [viz například Cook a j., „Potassium

Chanels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potenciál“, vyd. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181 až 255]. Benzopyranové deriváty, které jsou substituovány v poloze 4 karboxamidoskupinou a které se vyznačují účinkem na otvírání K⁺-kanálků, jsou rozsáhle popsány v literatuře a představují významnou a zřetelnou třídu io sloučenin. 4-karboxamidová část ve sloučeninách podle vynálezu může zahrnovat jakékoliv z těchto známých a v literatuře s ohledem na otvírání K⁺-kanálků popsaných benzopyranů, včetně N-substituovaných, například cyklických, karboxamidových částí. Výhodné karboxamidové části, pokud jde o sloučeniny podle vynálezu, jsou skupiny vzorce -N^j-COR^, jak jsou definovány níže.

Je třeba si uvědomit, že benzopyranové jádro sloučenin, definovaných v odstavci 1, může obsahovat substituenty kromě těch, které již byly specificky definovány. Obzvláště mohou být například substituovány v poloze 7 alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména v poloze 7 methylovou skupinou, například jak bude uvedeno u sloučenin obecného vzorce I.

Jako výhodné vynález popisuje 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(Narylsulfonamido)-2H-l-benzopyrany, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, a/nebo jejich N-oxidy, estery a soli, jak jsou definovány v odstavci 1 výše. 3-Hydroxyskupina a 4-karboxamidová skupina v těchto sloučeninách jsou v trans-konfiguraci, jak je uvedeno 25 v odstavci 1. Z této skupiny sloučenin jsou obvykle výhodné (3S,4R)-enantiomery ať v čisté, nebo v podstatě čisté formě nebo ve formě izomemí, například racemické, směsi, jak bude dále uvedeno u sloučenin obecného vzorce I.

Podstatou vynálezu jsou:

2. Sloučenina obecného vzorce I

kde

R] znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů a 1 až tři atomy halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku vázanou k R],

-2CZ 294474 B6

R₃ znamená skupinu obecného vzorce -N(R₉)-CORio, kde R₉ je atom vodíku a Rio je fenyl nebo pyridyl, nebo R₉ a Rj₀ spolu dohromady tvoří 1,3-butadienylenovou skupinu, nebo znamenají skupinu obecného vzorce -(CH2)_n- nebo

kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 nebo 2,

R4 znamená atom vodíku a

R₅ je hydroxyskupina v trans poloze vzhledem k R₃, nebo

R4 a R5 spolu dohromady znamenají další vazbu, jak je naznačeno tečkovanou čárou,

Rů a R₇ jsou nezávislé na sobě alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a

R_g je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin nebo N-oxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvartémí amoniové soli těchto sloučenin, N-oxidů nebo esterů.

Alkylové skupiny, jako R₂, Ró, R7 a R₈ mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R₆ a R₇znamenají oba s výhodou methylovou skupinu. R₈ je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina, nejvýhodněji atom vodíku.

Ve výhodném skupině sloučenin obecného vzorce I Ri znamená fenyl, fluorfenyl, trifluormethylfenyl, methoxyfenyl nebo pyridyl a/nebo R₂ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo Ri a R₂ společně s atomem dusíku tvoří 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-lylovou skupinu.

V další výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I v substituentu R₃ je R₉ atom vodíku a R10 pyridylová skupina (zejména 3—pyridyl) nebo R₉ a R]₀ společně tvoří 1,3-butandienylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu. Nejvýhodněji R₉ a Ri₀společně tvoří tetramethylenovou skupinu.

Výhodně R4 znamená atom vodíku a R₅ znamená hydroxyskupinu.

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, Ib a Ic

(Ia) (Ib)

(Ic) kde R], R₂, Re, R₇ a R₈ mají význam uvedený shora.

2,2-Dialkyl- nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfonamido)-2H-l-benzopyrany, kde všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku zahrnují následující sloučeniny:

a. /rara-l,2,3,4-tetrahydro-l-[[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l10 yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]sulfonyl]chinolin

-4CZ 294474 B6

b. /ra«s-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin— 1—yl)—2H—1— benzopyran-6-sulfonamid

c. traws-N-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-lyl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

d. íra«s-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1 yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

e. ZraM.s-N-methyl-N-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

f. /razw-N-methyl-N-(3-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

g. /ra«ó-N-methyl-N-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

h. /ra»5-N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2oxopiper idin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

i. /raM5-N-methyl-N-(3-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

j. Zrawí-N-methy l-N-(pyridin-4-y l)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

k. íranó-N-methyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

l. /raM5-N-ethyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl>2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

m. Zran5-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

n. trans-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-fenylamino)sulfbnyl]-2Hl-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

o. /ra«5-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-lbenzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

p. /raw.s-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl3-hydroxy-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

q. N-methyl-N-fenyl-4-(l,2-dihydro-2_oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran6-sulfonamid

r. (35,/raMs)-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl>-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

s. (3ó7raM.s'}-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-fenylamino)sulfonyl]2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

-5CZ 294474 B6

t. (3S,Zrans)-[3,4-<lihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

u. (3ó'/raM5)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2Hl-benzopyran-6-sulfonamid

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny Ia, lb nebo lc, kde

Ri znamená fenylovou skupinu,

R₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo znamená trimethylenovou skupinu vázanou kRi tak, že Rj a R₂ společně s atomem dusíku tvoří 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-lylovou skupinu,

Ré a R7 znamenají methylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku.

Některé benzopyrany podle vynálezu tvoří N-oxidy, například na atomu dusíku pyridylové skupiny. Tyto N-oxidy mají srovnatelnou účinnost (jak bude níže popsáno) a snášitelnost se základními sloučeninami a tvoří také součást předloženého vynálezu.

Výrazem „fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester“ se rozumí ester, jehož hydroxyskupina (například ve vzorci I hydroxyskupina R₅) je esterifíkována a který je hydrolyzovatelný za fyziologických podmínek za vzniku kyseliny, která je sama o sobě fyziologicky snášitelná v dávkách, které se mají podávat. Je třeba si uvědomit, že tyto estery jsou proformou léku běžného typu a že mají srovnatelnou účinnost a snášenlivost k základním sloučeninám. Jako příklady takových esterů lze uvést například estery karboxylové kyseliny obsahující alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoové kyseliny a salicylové kyseliny.

Soli s kyselinami například sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidy a jejich definované estery zahrnují soli jak s anorganickými tak s organickými kyselinami. Tyto soli mají také srovnatelnou účinnost jako volné sloučeniny, N-oxidy a estery. Farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami pro farmaceutické použití podle předkládaného vynálezu, jak bude zde popsáno, zahrnují například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou a s kyselinou filmařovou.

Kvartémí amoniové soli například sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidy a jejich definované estery zahrnují například soli s organohalogenidy, například s alkylhalogenidy. Farmaceuticky přijatelné kvartémí amoniové soli pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu, jak bude zde popsáno, zahrnují například takovéto soli s methyljodidem.

Pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu jsou výše uvedené esterové formy obvykle méně výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 je atom vodíku a R₅ je hydroxyskupina, jakož i jejich N-oxidy, estery a soli, jak byly výše popsány, mají konfiguraci (3S*,4R*), tj. konfigurace skupin R₃ a R₅ v polohách 3 a 4 je trans. Sloučeniny podle vynálezu tak existují v enantiomemí formě, tj. jako opticky aktivní antipody, mající [3S,4R] nebo [3R,4S] konfiguraci. Předložený vynález samozřejmě zahrnuje jak jednotlivé enantiomery (opticky aktivní, [3S,4R] nebo [3R,4S], antipody), tak i jejich směsi, například racemické směsi.

Při farmaceutickém využití prostředku podle vynálezu se předpokládá nebo převážně předpokládá použití [3S,4R] enantiomerů, které jsou výhodné. Vhodně mohou být tyto [3S,4R] enantiomery podle předloženého vynálezu použity v čištěné formě, tj. že obsahují méně než 50 % enantiomerních nečistot, mnohem vhodněji mohou být použity v čisté nebo v podstatě čisté

-6CZ 294474 B6 formě, například že obsahují méně než 10 %, s výhodou 5 % nebo méně, například 1 nebo 2 % nebo méně [3R,4S] enantiomemích nečistot.

Sloučeniny podle odstavce 1) nebo 2) shora, například obecného vzorce I se mohou připravit 5 zodpovídajícího la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl(nebo 2,2-dimethylpropyl)sulfonamido)2H-oxireno[c][l]benzopyranu, kde alkyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku (například meziprodukt 2 dále) a jak je podrobněji popsáno dále, podle reakčního schématu A (kde Hal znamená halogen, výhodně brom, M znamená kov nebo halogenid kovu, například halogenid lithia nebo hořčíku (Hal-Mg, například BrMg-) a R skupiny mají význam uvedený u vzorce I shora:

Reakční schéma A

Meziprodukt 3 (I - 3)

Meziprodukt I se může alternativně připravit podle následujícího obecného reakčního schéma5 tu B:

-8CZ 294474 B6

Reakční schéma B

R.

Meziprodukt I (I - 1) kde skupiny R mají význam jak je definováno shora a X znamená odcházející skupinu, například halogen, výhodně chlor. Poslední stupeň (cyklízace etheru) se provede zahříváním (například na teplotu okolo 200 °C) ve vhodném vysokovroucím rozpouštědle, například N,N-diethylanilinu nebo 1,2-dichlorbenzenu. Tvorba etheru alkylací fenolové sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XC(R6)R₇)CCH se výhodně provede při bazických podmínkách v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například za použití bezvodého uhličitanu kovu (například uhličitanu draselného) jako báze v aprotickém rozpouštědle (například butan-2-onu v přítomnosti katalyzátoru na bázi sloučeniny stříbra (například oxid stříbrný) nebo za použití l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu jako báze ve vhodném rozpouštědle (například acetonitrilu) v přítomnosti katalyzátoru na bázi soli mědi (například chloridu měďného).

Dále je podstatou vynálezu také:

3. Způsob přípravy benzopyranů, jak jsou definovány v odstavci 1) výše, například sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány v odstavci 2) výše, nebo jejich N-oxidů, nebo fyziologicky hydrolyzovatelným a fyziologicky přijatelných esterů těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo solí s kyselinami nebo kvartémích amoniových solí těchto benzopyranů, N-oxidů nebo esterů, který spočívá v tom, že

i) pro přípravu výše uvedených benzopyranů:

1¹) se nechá reagovat la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl (nebo 2,2-dimethylpropyl)sulfonamido)-2H-oxireno[c][l]benzopyran, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku (například meziprodukt 2 shora) se solí alkalického kovu karboxamidu, například se sloučeninou obecného vzorce R|0-CO-N-R9 M⁺, kde R9 a Rio mají stejný význam jako v obecném vzorci I shora a M⁺znamená ion lithia, sodíku nebo draslíku a případně dehydrogenací takto získaného 3,4-dihydrobenzopyranu a získání odpovídajícího benzopyranů, nebo

1²) se acyluje a, v případě potřeby, alkyluje aminoskupina 2,2-dialkyl- nebo trans-2,2-dialkyl3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(aryl- (nebo 2,2-dimethylpropyl)sulfonamido)2H-l-9CZ 294474 B6 benzopyranu, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku, například acyluje se meziprodukt 3 shora vhodným acylhalogenidem, například nikotinoylchloridem, nebo ii) pro přípravu benzopyran-N-oxidů nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů výše uvedených benzopyranů nebo benzopyran-N-oxidů se esterifikuje benzopyran nebo benzopyran-N-oxid, jak jsou definovány v odstavci 1) výše, mající volnou hydroxyskupinu nebo hydroxylovou část, čímž se zavede příslušná esterová skupina, například se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, jak je definována výše, kde R5 je hydroxyskupina nebo její N-oxid, s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, a/nebo se oxiduje benzopyan nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester, jak je definován v odstavci 1) výše, například se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester, a získaný benzopyran, benzopyran-N-oxid nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou nebo ve formě kvartérní amoniové soli.

Postup i¹) se může provádět známými metodami, například se reakce provádí při teplotě místnosti až teplotě varu v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid. Vhodně se požadovaná sůl s alkalickým kovem, připraví předem in šitu, například jak je popsáno v příkladech 1 až 13 dále. Použití příslušných, například sodných solí, se získají benzopyrany i dihydrobenzopyrany podle vynálezu. Použitím lithných solí se získají především nebo výhradně výhodné dihydrobenzopyrany podle vynálezu, jak je popsáno v příkladech 1 až 13 dále.

Postup i²) se také může provádět známými metodami. Reakce se vhodně provádí při teplotě od 0°C do 100 °C v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je acetonitril, dichlormethan nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti činidla, která váže kyselinu, například trialkylaminu nebo uhličitanu alkalického kovu. Tento postup je popsán v příkladech 14 až 17 dále.

Postup ii) se může provádět běžnými acylačními/N-oxidačními postupy, například pro získání N-oxidů reakcí s peroxidem vodíku, m-chlorperbenzoovou kyselinou nebo kyselinou peroctovou.

Nejprve vzniklé volné báze lze převést na soli s kyselinami nebo na kvartérní amoniové soli reakcí s kyselinami nebo například s alkylhalogenidy, jako je methylhalogenid, a naopak.

Je třeba si uvědomit, že lze použít varianty nebo alternativy výše popsaných postupů, které jsou známy ze stavu techniky, například pro vzájemnou přeměnu původně získaných sloučenin nebo pro zavedení alternativních karboxamidových skupin v poloze 4. Nestálé skupiny mohou být chráněny, například během acylačních postupů, použitím běžných chránících skupin, například skupin, chránících hydroxyskupiny. Dále mohou být v případě potřeby převedeny původně získané benzopyrany na odpovídající jiné benzopyrany dehydratací 3,4-vazby, a to opět známými metodami, jak je například popsáno v příkladu 19. Pracovníkům v oboru jsou zřejmé další možné alternativy.

-10CZ 294474 B6

Meziprodukty 1, 2 a 3, ilustrované shora a v doprovodných příkladech jsou nové, například obecného vzorce I—1,1-2 a 1-3

(1-1)

(1-2) (1-3) kde Ri, R₂, R, R₇ a R₈ mají význam uvedený ve vzorci I shora. Tyto meziprodukty, zejména specifické meziprodukty la až 11, 2a až 2p a 3a až 3g popsané dále a způsoby jejich přípravy rovněž tvoří část vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktů:

Meziprodukt 1

Sloučeniny meziproduktu 1 (vzorec I—1) se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu A, například následovně:

(1 a) 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin

Roztok n-butyllithia v hexanu (20 ml, 1,6 M, 32 mmol) se přidá při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu k míchanému roztoku 6-brom-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu (7,17 g, 30 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C a potom se probublává přes roztok plynný oxid siřičitý po dobu 30 minut a vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu 20 °C. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a získá se zbytek, který se suspenduje v suchém hexanu (300 ml), ochladí se na 0°C a po kapkách se přidává roztok sulfurylchloridu (2,53 ml, 4,21 g, 31 mmol) v suchém hexanu (30 ml). Vzniklá směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, potom 60 minut při teplotě 20 °C a odpaří se do sucha za sníženého tlaku a získá se surový sulfonylchlorid, který se suspenduje v 1,1,1-trichlorethanu

-11 CZ 294474 B6 (200 ml), zpracuje se triethylaminem (4,00 ml, 2,90 g, 29 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinem (7,6 ml, 8,03 g, 60 mmol) a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo a přebytek reakčních složek se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Ten se potom čistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu za použití elučního činidla 5% acetonu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej, který má následující fyzikální charakteristické veličiny:

'H-NMR (t-CDCh): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 2,4, 8,4, 1H) a 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného aminu:

(1 b) 2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid, (1 c) 2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid, (ld) 2,2-dimethyl-N-methyl-N-fenyl-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid, (le) 2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-N-methyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid, (1 f) 2,2-dimethyl-N-(3-methoxyfenyl)-N-methyl-2H-l -benzopyran-6-sulfonamid, (1 g) 2,2-dimethyl-N-(4-fluorfenyl)-N-methyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid, (1 h) 2,2-dimethyl-N-[4-( 1,1, l-trifluormethyl)-fenyl]-N-methyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid, (1 i) 2,2-dimethyl-N-[3-( 1,1,1 ,-trifluormethyl)-fenyl]-N-methyl-2H-benzopyran-6-sulfonamid, (lj) 2,2-dimethyl-N-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid, (lk) 2,2-dimethyl-N-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid a (ll) 2,2-dimethyl-N-ethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid.

Sloučeniny meziproduktu 1 se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu B, například:

(1 b) 2,2-Dimethyl-N-fenyl-2H-benzopyran-6-sulfonamid (i) 4-Hydroxy-N-fenylbenzensulfonamid: Thionylchlorid (109 ml, 1,5 M) se přidá po kapkách během 25 minut k míchané směsi 4-hydroxybenzensulfonátu sodného (69,7 g, 300 mmol) a dimethylformamidu (1,5 ml) v 1,2-dichlorethanu (400 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin, potom se ochladí na teplotu <20 °C, vlije se do ledové vody (1000 ml) a extrahuje se 1,2-dichlorethanem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄) a filtrují. Vzniklý roztok 4-hydroxybenzensulfonylchloridu se zpracuje anilinem (69 ml, 750 mmol) a potom se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom promyje kyselinou chlorovodíkovou (4 x 200 ml, 2M), suší se (Na₂SO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ether-cyklohexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako čirá žlutá krystalická pevná látka, teploty tání 140 až 141 °C.

-12CZ 294474 B6

Ostatní fenolové meziprodukty pro použití vreakčním schématu B se připraví analogicky za použití vhodného aminu, například

4-Hydroxy-N-methyl-N-fenylbenzensulfonamid, teploty tání 151 až 152 °C. l,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxyfenylsulfonyl)chinolin, tepoty tání 119 až 120 °C.

Tyto fenolové meziprodukty se potom O-alkylují a cyklizují, například následovně:

(ii) 2,2-Dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid:

Chlorid měďný (0,44 g, 4,4 mmol) se přidá při 0 °C pod atmosférou argonu k míchané suspenzi N-fenyl-4-hydroxybenzensulfonamidu (110,5 g, 443 mmol) v suchém acetonitrilu (1660 ml). Směs se míchá 15 minut při 0 °C a potom se přidá po kapkách během 30 minut 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (78,1 ml, 523 mmol). Po dalších 30 minutách se při 0 °C přidá k suspenzi po kapkách 3-chlor-3-methyl-l-butin (50 g, 487 mmol) a míchání pokračuje při 0 °C po dobu 2 hodin a potom při 20 °C po dobu dalších 18 hodin. Vzniklá směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1000 ml, 1,0 M) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se surový N-fenyl-4-(l,l-dirnethyl-2propinyl)oxybenzensulfonamid. Ten se rozpustí v N,N-diethylanilinu (100 ml) a po kapkách a za míchání se přidá během 60 minut a při teplotě 200 °C k N,N-diethylanilinu (200 ml). Po další 1 hodině zpracování při teplotě 200 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethyl-acetátem (1000 ml) a promyje se kyselinou chlorovodíkovou (5 x 800 ml). Ethylacetátový roztok se suší (Na₂SO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu a rekrystalizací ze směsi ether-hexan se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 91 až 93 °C.

Ostatní sloučeniny meziproduktu 1 obecného vzorce 1-1 se připraví analogicky z odpovídajících fenylových sloučenin připravených z odpovídajících aminů analogicky podle stupně (1)

Meziprodukt 2 (2a) l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyljchinolin

N-Bromsukcinimid (3,65 g, 20,5 mmol) se přidá při teplotě 15 °C k míchanému meziproduktu la (6,80 g, 19,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (70 ml) a vodě (0,89 g, 0,50 mmol). Směs se míchá 2 hodiny a potom se přidá roztok hydroxidu sodného (4,0 g, 100 mmol) ve směsi dioxan-voda a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Směs se koncentruje na 25% objem odpařením za sníženého tlaku, zpracuje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, 10% aceton v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej, která má následující fyzikální charakteristické hodnoty:

Ή - NMR (δ - CDC1₃): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,43 (dd, J= 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), a 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

-13CZ 294474 B6

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného benzopyran-6-sulfonamidu:

(2b) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lb.

(2c) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopyran-6sulfonamid z meziproduktu lc.

(2d) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu ld.

(2e) 1,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-N-methyl-2H-oxireno[c] [ 1 jbenzopyran-6-sulfonamíd z meziproduktu le.

(2f) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(3-methoxyfenyl)-N-methyl-2H-oxireno[c] [ 1 jbenzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lf.

(2g) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-fluorfenyl)-N-methyl-2H-oxireno[c] [ 1 Jbenzopyran6-sulfonamid z meziproduktu lg.

(2h) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-[4-( 1,1, l-trifluormethyl)fenyl]-N-methyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lh.

(2 i) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-[3-( 1,1, l-trifluormethyl)fenyl]-N-methyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu li.

(2j) 1 a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-oxireno [c] [ 1 ] benzopyran-6sulfonamid z meziproduktu lj.

(2k) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6sulfonamid z meziproduktu lk.

(21) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-ethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu 11.

(2m) (3 S,4 S)-1,2,3,4-T etrahydro-1 -[(1 a,7b-dihydro-2,2-dimethy l-2H-oxireno[c] [ 1 Jbenzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin.

Směs vodného chlornanu sodného (300 ml, 14%) a vodného dvojsytného fosforečnanu sodného (130 ml, 5 M) se přidá po kapkách při teplotě 50 °C během 3 hodin k míchané směsi meziproduktu la (30,0 g, 84,4 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-Zerc-buthylsalicyliden)1,2-cyklohexandiaminomanganitého (4,0 g, 7,3 mmol) v izopropylacetátu (300 ml). Směs se míchá další 4 hodiny, filtruje se a extrahuje se ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití eluentu 10 až 50% ethylacetátu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej.

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného meziproduktu:

(2n) (3 S,4S)-N-Methyl-N-fenyl-[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c] [ 1 jbenzopyran6-sulfonamid] z meziproduktu ld;

[ct]_D ²⁰ = -25,4° (c = 1,00, DMF).

-14CZ 294474 B6 (2o) (3R,4R)-N-Methyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran6-sulfonamid] z meziproduktu ld a chloridu (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-/erc-butylsalicyliden)1,2-cyklohexandiaminomanganitého místo chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tóř-c-butylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomanganitého.

(2p) (3R,4R)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin, připraven jako pro 2m, za použití meziproduktu la a chloridu (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicyliden)-l ,2-cyklohexandiaminomanganitého a získá se sloučenina uvedená v názvu mající optickou rotaci [a]_D ²⁰ = +24,4° (c = 1,00, DMF).

Meziprodukt 3 (3a) /raws-l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-lbenzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin

Meziprodukt 2a (3,49 g, 9,4 mmol) se zpracuje nasyceným roztokem amoniaku v ethanolu (60 ml) a zahřívá se na teplotu 90 °C v autoklávu po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití 25% vodného NH₃-MeOH-/erc-BuOMe (1:5:94) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pěna s následujícími fyzikálními charakteristickými hodnotami:

¹ H-NMR (6-CDCl₃): 1,18 (s, 3H),l,50 (s, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) a 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného epoxidu:

(3b) Zraws-N-Methyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran)-6sulfonamid z meziproduktu 2d.

(3c) Zra«5-N-Ethyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran)-6sulfonamid z meziproduktu 21.

(3d) (3S,Zra»5)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-lbenzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin z meziproduktu 2m;

[a]_D ²⁰ = + 33,2° (c = 1,00, DMF).

(3e) (3 S,Zrazw)-N-Methyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran)6-sulfonamid z meziproduktu 2n;

[a]_D ²⁰ + 29,2° (c= 1,00, DMF).

(3f) (3S,/raws)-N-Methyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran)6-sulfonamid z meziproduktu 2o.

(3g) (3S,trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-lbenzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin z meziproduktu 2p;

[a]_D ²⁰ = -25,0° (c = 1,00, DMF).

- 15CZ 294474 B6

Příklad 1

Příprava trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-[(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]sulfonyl]chinolinu (sloučenina obecného vzorce I, kde R] znamená fenyl a R₂ znamená trimethylenovou skupinu vázanou k R] za vzniku 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylové části; R₃ znamená skupinu obecného vzorce -N(R₉)-CORio kde R₉ a Rio společně znamenají skupinu vzorce -(CH₂)_n- kde n znamená 4; R4 znamená vodík a R₅ znamená hydroxyskupinu v trans poloze s ohledem k R₃; Ró 10 a R₇ znamenají methylovou skupinu; a Rg znamená vodík).

Míchaný roztok bezvodého 2-piperidinu (1,00 g, 10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se zpracuje při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu roztokem lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (10 ml, 1,0 M, 10 mmol) a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. 15 Vzniklá suspenze se zpracuje roztokem l,2,3,4-tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimethyl2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-yl)-sulfonyl]chinolinu (meziprodukt 2a; 1,86 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) a zahřívá se na teplotu 80 °C po dobu 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu 15 °C a zpracuje se vodným roztokem chloridu amonného (100 ml). Vysrážený produkt se filtruje, promyje se vodou, suší se a rekrystaluje se z ethanolu a získá se 20 sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka, teploty tání 290 až 292 °C.

Následující sloučeniny které mají různé skupiny Rj a R₂ a stejné skupiny R₃ až R_]o jako v příkladu 1 se připraví analogicky za použití příslušných epoxidových meziproduktů:

Příklad	Ri	r₂	Epoxidový meziprodukt	t.t. (°C)
2	fenyl	H	2b	238-240
3	4-methoxyfenyl	H	2c	237-239
4	fenyl	methyl	2d	262-264
5	4-methoxyfenyl	methyl	2e	244-246
6	3-methoxyfenyl	methyl	2f	218-220
7	4-fluorfenyl	methyl	2g	245-245
8	4-trifluoromethylfenyl	methyl	2h	230-232
9	3-trifluoromethylfenyl	methyl	2i	219-221
10	4-pyridyl	methyl	2j	213-214
11	3-pyridyl	methyl	2k	260-261
12	fenyl	ethyl	21	180-190

Příklad 13

Příprava trans-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)30 sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamidu (sloučenina obecného vzorce I, kde Ri znamená fenyl a R₂ znamená trimethylenovou skupinu vázanou k R] za vzniku 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylové části; R₃ znamená skupinu obecného vzorce -N(R₉)-CORio kde R₉ znamená vodík a R10 znamená pyridyl; R4 znamená vodík a R₅35 znamená hydroxyskupinu v trans poloze s ohledem k R₃; R$ a R₇ znamenají methylovou skupinu;

a Rg znamená vodík).

Míchaný roztok trans-l ,2,3,4-tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy2H-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolinu (meziprodukt 3a, 1,00 g, 2,6 mmol), triethylaminu 40 (0,80 ml, 0,58 g, 5,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,081 g, 0,67 mmol) v suchém dimethylformamidu (50 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje hydrochloridem nikotinoylchloridu

-16CZ 294474 B6 (0,51 g, 2,8 mmol) a míchá se při teplotě 18 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se Čistí chromatografií na silikagelu, za použití elučního činidla 25% vodného NH₃-MeOH-terc-BuOMe (1:2:97) a rekrystaluje se ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka, teploty tání 217 až 219 °C.

Následující příklady 14 až 16, které mají různé substituenty Ri a R₂ a stejné skupiny R₃ až R₁₀ se připraví analogicky za použití příslušného aminoalkoholu.

Příklad 14 /ra«s-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-methyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-lbenzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid, teploty tání 238 až 240 °C z meziproduktu 3b.

Příklad 15 trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-1 benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid, teploty tání 232 až 233 °C z meziproduktu 3c.

Příklad 16

Příprava rraws-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamidu (sloučenina obecného vzorce I, kde Rj znamená fenyl, R₂ znamená methylovou skupinu, R₃znamená skupinu obecného vzorce -N(R₉)-CORio, kde R₉ a R]₀ společně znamenají 1,3-butadienylen, R4 znamená vodík, R₅ znamená hydroxyskupinu v trans poloze s ohledem k R₃, R^ a R₇znamenají methylovou skupinu a R₈ znamená vodík).

Míchaný roztok obsahující meziprodukt 2d (2,48 g, 7,2 mmol) v suchém izopropanolu (50 ml), obsahující pyridin (3 ml) se zpracuje 2-hydroxypyridinem (1,64 g, 13,2 mmol) a zahřívá se na teplotu 110 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití elučního činidla 10% ethanoíu v toluenu a rekrystalizací ze směsi izopropanol-cyklohexan se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka teploty tání 251 až 254 °C, a která má následující fyzikální charakteristické hodnoty:

'H-NMR (δ—d⁶ DMSO), 120 °C: 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (š.s, 1H), 5,48 (š, d, 1H), 5,70 (š.s, 1H), 6,1 (dd, 1H), 6,19 (ddd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,18 - 7,43 (m, 5H).

Příklad 17

Příprava N-methyl-N-fenyl-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-suIfonamidu (sloučenina obecného vzorce I jako pro příkladu 16 stím, že R4 a R5 společně tvoří dvojnou vazbu).

Míchaná směs sloučeniny z příkladu 16 (1,17 g, 2,65 mmol) a hydroxidu sodného na nosiči (0,8 až 1,6 mm, 14 až 25 mesh ASTM; Kat. č. 1567, E. Měrek; 1,17 g) v suchém dioxanu (50 ml)

-17CZ 294474 B6 se zahřívá na teplotu 110°C po dobu 30 minut pod atmosférou argonu. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografíí na silikagelu, za použití 5% ethanolu v toluenu a rekrystaluje se ze směsi dichlormethanpentan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krémová krystalická pevná látka, teploty tání

179 až 181 °C.

Je-li to žádoucí, sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na opticky aktivní formu, jak je uvedeno v příkladech 18 až 22:

Příklad 18

Příprava (3S, Zra«s)-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-( 1,2-dihydro-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-lpyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-sulfonamidu

Míchaný roztok (3 S,4S)-N-methyl-N-fenyl-[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonamidu] (meziprodukt 2n; 2,80 g, 8,1 mmol) v suchém izopropanolu (28 ml) obsahující pyridin (1,5 ml) se zpracuje 2-hydroxypyridinem (1,54 g, 16,2 mmol) a zahřívá se na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografri na silikagelu, za použití elučního činidla 25% ethylacetátu v cyklohexanu a rekrystaluje se z fórc-butylmethyletherethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka, teploty tání 262 až 265 °C.

[a]_D ²⁰ = -130,2° (c = 1,00, DMF).

Příklad 19

Příprava (3S,řrans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-rnethyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamidu

Míchaný roztok (3R,trans)-N-methyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran)-6-sulfonamidu (meziprodukt 3e, 3,12 g, 8,61 mmol), triethylaminu (4,0 ml, 2,90 g, 28,6 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,312 g, 2,55 mmol) v suchém dichlormethanu (86 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje hydrochloridem nikotinoylchloridu (1,61 g, 9,04 mmol) a míchá se při teplotě 18 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a získá se směs, která se zpracuje vodným amoniakem (100 ml, 0,05 M) a extrahuje se 10% ethanolem v ethylacetátu (3 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (Na2SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetát-diethylether a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 210 až 212 °C.

[a]_D ²⁰ = -41,7° (c = 1,00, DMF).

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného aminového meziproduktu:

Příklad 20 (3J?,/rans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-methyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid z meziproduktu 3f, teploty tání 177 až 180 °C.

[a]_D ²⁰ = +43,4° (c = 1,00, DMF).

-18CZ 294474 B6

Příklad 21 (37?,/raM5)-[3,4-Díhydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid z meziproduktu 3d, teploty tání 199 až 205 °C.

[a]_D ²⁰ = -58° (c = 1,00, DMF).

Příklad 22 (3R,rrans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid z meziproduktu 3g, teploty tání 199 až 202 °C.

[a]_D ²⁰ = +58,1° (c = 1,00, DMF).

Příklad 23

Příprava (3R, ZraMs)-N-feny 1-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethy 1-4-(2,2-oxo-1 -piper idinyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamidu (23a) 1,1-Dimethylethylester [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6sulfonyljkarbaminové kyseliny

Míchaný roztok 2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamidu (meziprodukt lb, 6,30 g, 20 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (200 mg, 1,6 mmol) v acetonitrilu (60 ml) se zpracuje di-terc-buthyldikarbonátem (4,81 g, 22 mmol) a míchá se při teplotě 18 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se zbytek, který se zpracuje vodným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml, 2 M) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se produkt, který se rekrystaluje ze směsi Zerc-butylmethylether-hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 117 až 120 °C.

(23b) 1,1-Dimethylethylester (3S,4S)-[la, 7b-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][ 1 ]benzopyran-6-sulfonyl]-karbaminové kyseliny

Směs vodného chlornanu sodného (26 ml, 14%) a vodného dvojsytného fosforečnanu sodného (40 ml, 0,05 M) se přidá při teplotě 17 °C k míchané směsi 1,1-dimethylethytesteru [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny (5,46 g, 13,1 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-Zerc-buthylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomanganitého (0,54 g, 1,0 mmol) v izopropylacetátu (40 ml). Směs se míchá 30 minut, zředí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), filtruje se a extrahuje se ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla 10% ethylacetátu v cyklohexanu a rekrystaluje se ze směsi ethylacetát-hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická pevná látka, teploty tání 148 až 150 °C.

[a]_D ²⁰ = -35,0° (c = 1,00, DMF).

-19CZ 294474 B6 (23 c) (3R, řraw.s)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1 -piperidinyl)-2H-

-benzopyran-6-sulfonamid

Míchaný roztok bezvodého 2-piperidinonu (9,92 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu zpracuje roztokem lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (100 ml, 1,0 M, 100 mmol) a míchá se při teplotě 20 °C po dobu hodin. Vzniklá směs se zpracuje roztokem 1,1-dimethylethylesteru (3S,4S)-[la,7b-dihydro2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny (7,20 g, 16,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) a zahřívá se na teplotu 50 °C po dobu 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu 15 °C, zpracuje se vodným roztokem chloridu amonného (400 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethanol-ethylacetát a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 272 až 276 °C.

[a]_D ²⁰ = -92,0° (c = 1,00, DMF).

Příklad 24

Příprava (37?,Zrans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-piperidinyl)2H-l-benzopyran-6-sulfonamidu (24a) 1,1-Dimethylethylester (3R,4R)-[la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonytjkarbaminonové kyseliny

Za využití postupu popsaném v příkladu 23b, ale použitím chloridu (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-diterc-buthylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomanganitého místo chloridu (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomanganitého se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 146 až 148 °C.

[a]_D ²⁰ = +34,9° (c = 1,00, DMF).

(24b) 1,1 -Dimethylethylester (37?, Zra«s)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2oxo-l-piperidinyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamidu

Za využití postupu popsaném v příkladu 23c, ale použitím 1,1-dimethylethylesteru (3R,4R)[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][ 1 ]benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny místo 1,1-dimethylethylesteru (3S,4S)-[la,7b-dimethyl-N-fenyl-2Hoxireno[c][l]benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 272 až 276 °C.

[a]_D ²⁰ = +90,6° (c = 1,00, DMF).

Benzopyrany a dihydrobenzopyrany, jak jsou definovány v odstavci 1 výše, například sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, a jejich N-oxidy, a fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo kvartémí amoniové soli těchto benzopyranů/dihydrobenzopyranů/ N-oxidů/esterů (zde budou dále označovány jako sloučeniny podle vynálezu), jsou použitelné jako léčiva.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují účinek relaxantu hladkého svalstva a účinek otevírání draslíkových kanálků u plazmatických membrán, jak bylo prokázáno jejich vlivem při koncentracích 1 až 500 nM na různé preparáty hladkého svalstva, a to metodou nebo analogicky podle metod, popsaných v Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569 až 578 (1987). Sloučeniny podle vynálezu je proto možno charakterizovat jako činidla, otvírající K⁺ kanálky.

-20CZ 294474 B6

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné pro léčení stavů nebo poruch, pro jejichž léčení jsou indikována činidla, otvírající K⁺ kanálky. Terapeutická použitelnost jako činidel otvírajících K⁺ kanálky může být dále prokázána při standardních farmakologických testech, například kardiovaskulárním účinkem, in vitro nebo in vivo. Tak vliv na krevní tlak může být demonstrován u anestetizovaných normotenzních krys s drenáží a následnou intraduodenální aplikací 1 hodinu po zavedení drenáže. Anti-ischemický účinek se může prokázat postupem podle metod, popsaných v práci Hof a j., Circ. Res., 62, 679 (1988).

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné například jako relaxanty hladkého svalstva, zejména jsou použitelné jako vasodilatační činidla, například pro léčení hypertenze nebo chronických srdečních nedostatečností. Jsou dále použitelné jako anti-ischemická a anti-vasospastická činidla, například pro léčení poruch zásobování krví, například do srdce, svalstva nebo mozku. Jsou také použitelné například pro léčení angíny pectoris, ischemie myokardu nebo infarktu myokardu, jako činidla proti fibrilaci, pro léčení poruch periferní cirkulace, například přerušovaného kulhání, Raynaudovy nemoci nebo cévních vředů, jakož i pro léčení, včetně profylaxe, mozkové ischemie, stařecké demence, mrtvice, subarachnoidálního krvácení a jiných příbuzných nebo následných onemocnění nebo poruch.

Sloučeniny podle vynálezu se dále indikují pro použití jako antispastická činidla gastrointestinálního traktu, dělohy nebo močového traktu, například pro léčení průjmu, podráždění tlustého střeva, zánětu divertikulu, nebezpečí spontánního potratu a neschopnosti udržet moč.

Sloučeniny podle vynálezu se dále indikují pro použití jako činidla, podporující růst vlasů, například pro léčení ztráty vlasů při stárnutí, například plešatosti mužů nebo holohlavosti, nebo onemocnění, spojených se ztrátou vlasů, například po infekci nebo poruše imunitního systému, například po chemoterapii rakoviny nebo radiační terapii, například po chemoterapii nebo radiační terapii

Vhodné dávky pro takovéto použití jsou samozřejmě různé, například závisí na příslušných stavech, které mají být léčeny, na typu sloučeniny podle vynálezu, způsobu podání a na požadovaném účinku. Obecně však vhodnou denní dávkou pro orální podávání například pro antihypertenzní použití je množství od asi 0,03 do asi 2,0 mg/kg a pro antiischemické použití od asi 0,015 do asi 0,3 mg/kg. Pro větší savce, například lidi, se podává orální denní dávka od asi 2 do asi 150 mg pro antihypertenzní použití, nebo od asi 1 do asi 20 mg pro antiischemické použití, přičemž se tato dávka podává najednou nebo v rozdělených dávkách dvakrát denně. Orální dávkové formy pro výše uvedené indikace tak s výhodou obsahují od asi 0,5 nebo 1,0 do asi 20 nebo 150 mg sloučeniny podle vynálezu spolu s vhodným farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Pro použití jako činidla, stimulujícího růst vlasů, se sloučeniny podle vynálezu aplikují topicky, například na bázi vhodného krému, gelu nebo emulze, nebo podobným způsobem, známým v daném oboru.

V souvislosti s předloženým vynálezem bylo nyní nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují anti-bronchospastickou účinnost a snižují nebo ruší hyperaktivitu dýchacích cest. Na rozdíl od aktivátorů draslíkových kanálků, sloučeniny podle vynálezu nevykazují kardiovaskulární postranní účinky následující inhalaci při dávkách dostatečných ke snížení nebo rušení hyperaktivity a zmírňují nebo zabraňují bronchokonstrikci. Tyto aktivity je možno demonstrovat ve farmaceutických modelech například následovně:

-21 CZ 294474 B6

Test 1. Snížení reaktivity dýchacích cest

a. Test na morčatech

Akutní injekce předem připraveného imunního komplexu způsobí hyperaktivitu morčat k histaminu. Dávky histaminu, které způsobí pouze malý stupeň bronchokonstrikce před podáním imunního komplexu způsobí mnohem silnější následný účinek. Antihyperaktivní a kardiovaskulární účinky se měří současně stanovením therapeutického účinku při použití testovaných sloučenin při rušení hyperaktivity dýchacích cest.

Morčata (Dunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) se anestetizují fenobarbitalem (100 mg/kg intraperitoneálně) a pentobarbitalem (30 mg/kg intraperitoneálně) a paralyzují se gallaminem (8 mg/kg intramuskulámě) a nechají se dýchat směs vzduchu a kyslíku (45 : 55, obj./obj.). Zvířata dýchají pomocí tracheální trubice (8 ml/kg, 1 Hz). Krevní tlak a srdeční tep se snímají z krční tepny. Dýchání se monitoruje průtokovým převodníkem. Při měření průtoku se současné změny tlaku v thoraxu monitorují přímo přes intrathorakální trokar, umožňující ukázat diference tlaku vzhledem k průdušnici. Z této informace se vypočítává rezistence a kompliance každého vdechu.

Alergická reakce se iniciuje intravenózní injekcí předem připraveného imunního komplexu (připraví se přidáním 30 mg hovězího gama-globulinu v 0,05 ml solného roztoku k 0,05 ml morčecího anti-hovězího gama globulinového antiséra) v pravidelných (10 minutových) intervalech po dobu 30 minut. Intravenózní injekce histaminu (1,0 až 3,2 pg/kg v 10 minutových intervalech) se použijí pro definování citlivosti dýchacích cest před a po poslední expozici imunního komplexu. Hyperaktivita dýchacích cest se vyjádří jako párová diference pro maximální hodnotu rezistence plic v odpovědi na histamin před a po opakované injekci imunního komplexu. Testované sloučeniny se aplikují intratracheálně buď jako roztoky, nebo suspenze vtragakantu. Hodnoty ED₅₀ ED₂₀ krušení hyperaktivity dýchacích cest a snížení arteriálního tlaku krve jsou stanoveny graficky z křivky dávkové odezvy a reprezentují takové dávky, které způsobí 50% snížení hyperaktivity dýchacích cest a 20% snížení krevního tlaku.

Sloučeniny podle vynálezu, zejména z příkladů 17, 19, 21 nebo 23 jsou silnými inhibitory hyperaktivity dýchacích cest, jejichž ED₅₀ v tomto modelu je od 0,005 až 1 pg/kg, začátek působení je okolo 2,5 minut a doba působení je větší než 30 minut po intracheálním podání. Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc bez vedlejších signifikantních kardiovaskulárních účinků při účinných dávkách, majících ED₂₀ pro snížení krevního tlaku od 10 do 100 pg/kg a mají proto široké terapeutické použití při rušení hyperaktivity dýchacích cest.

b. Test u opic Rhesus

Podobná selektivita působení je i u opic Rhesus. Opice Rhesus (samci a samice, tělesné hmotnosti 6 až 15 kg), které jsou známé normální reakcí na methacholin (MeCH), se anestetizují (nejprve ketaminem 10 mg/kg intramuskulámě, potom pro udržení thipentalem 8 mg/kg/h intravenózně). Do trachey se jim potom zavede pediatrická endotracheální trubice (5,0 cm), opatřená manžetou (xylokain, topická aplikace u epiglotu) a měří se základní plicní rezistence. Účinky léčiva na kardiovaskulární parametry (tepová frekvence, systolický a distolický krevní tlak) a frekvence dýchání se měří současně.

Sloučeniny jsou podávány inhalací nebo jako roztok nebo suspenze ve vhodném vehikulu (například 30% polyethylenglykol ve vodě nebo 5% ethanol ve vodě) během vdechu jako rosol generovaný rozprašovačem. 15 minut po podání se aplikuje jedna dávka MeCH (0,6 až 2,5 mg/ml roztoku, která je vypočtená pro přibližně 50 až 100% změnu od základu) a z reakce po aplikaci metacholinu se vypočte procento inhibice.

-22CZ 294474 B6

Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou, na dávce závislou bronchokonstrikci ve shora uvedené zkušební metodě při koncentracích od 0,025 mg/ml až 50 mg/ml. Sloučenina příkladu 21 například inhibuje metacholinem vyvolanou bromchokonstrikci na 77 % při dávce mg/ml bez jakékoliv měřitelného účinku na kardiovaskulární parametry nebo dýchací frekvenci.

Test 2: Bronchorelaxace

Sloučeniny podle vynálezu jsou zkoušeny na lidských průduškách konzervovaných hlubokým chlazením. Malé množství průdušek se vpraví do ústrojné lázně (s izometrickým záznamem pod klidovým zatížením 1 g). Průdušky generují samovolný tonus. Křivky závislosti na koncentraci jsou stanoveny kumulativním přidáváním testované sloučeniny, přičemž každá sloučenina se přidá když byl dosažen maximální účinek při předchozí koncentraci. Zkouška se zakončí přidáním papaverinu (300 μΜ) k dosažení úplné relaxace preparátu a tento účinek je považován za 100% relaxaci.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují silný bronchorelaxační účinek v těchto lidských tkáňových preparátech, kde dosahují účinnosti od 83 do 98 % při koncentracích pod 1 μΜ.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména jako bronchodilatační činidla ajako činidla pro léčení hyperaktivity dýchacích cest, například jako činidla pro symptomatické, jakož i profylaktické ošetření obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zejména astmatu. Jako bronchodilatační činidla se sloučeniny podle vynálezu mohou použít zejména při záchranné terapii, pro léčení plicní konstrikce, například u astmatu. Navíc se může kontinuální aplikace sloučenin podle vynálezu použít pro kontrolu, omezení nebo obrat hyperaktivity dýchacích cest nebo pro včasnou ochranu proti recidivě bronchokonstrikčního ataku následkem obstruktivních nebo zánětlivých onemocněni dýchacích cest, zejména astmatu. Výrazy „léčení“, jak jsou použity v popisu a v patentových nárocích ve vztahu k použití sloučenin podle vynálezu pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých dýchacích onemocnění, zejména astmatu, je třeba chápat tak, že zahrnují jak profylaktickou, tak symptomatickou (tj. bronchodilatační) terapii, pokud ovšem není uvedeno jinak.

Podle toho, co bylo výše uvedeno, se předložený vynález také týká:

4. Způsobu léčení jakékoliv nemoci nebo stavu zde specifikovaného, zejména

4.a Způsobu léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, včetně

4.a.l Způsobu symptomatického léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, například ovlivňování bronchodilatace, nebo

4. a.2 Způsobu profylaktického ošetření zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, například pro léčení hyperaktivity dýchacích cest u subjektů, které toto ošetření potřebují, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu těmto subjektům, nebo alternativně:

5. Sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva, například pro použití k ošetření jakékoliv nemoci nebo stavu, jak byly výše specifikovány, zejména pro použití k léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, například jak bylo výše uvedeno v odstavcích 4.a.l, 4.a.2, nebo

6. Farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu nebo použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku, použitelného pro ošetřování onemocnění nebo stavů, jak zde byly specifikovány, zejména pro použití podle odstavce 5 výše.

-23 CZ 294474 B6

Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění, na která lze aplikovat předložený vynález, zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo původu, včetně jak astmatu vnitřního, tak zejména astmatu vyvolaného z vnějšku. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení alergického astmatu buď atopického (tj. způsobeného IgE), nebo netopického, jakož i například průduškového astmatu, astmatu vyvolaného tělesnou námahou, astmatu vyvolaného povoláním, astmatu následujícího po bakteriální infekci a ostatních druhů nealergického astmatu. Léčení astmatu může také zahrnovat léčení subjektů, například méně než 4 nebo 5 let věku, vykazujícího sípavé symptomy, zejména v noci, a diagnozovaných nebo diagnozovatelných jako „sípavý kojenec“, což je typická kategorie pacientů většiny lékařských zařízení, a která je nyní správněji nazývána jako počáteční nebo ranná fáze astmatu (Pro zjednodušení je tento stav nazýván jako „syndrom sípavého kojence“).

Profylaktická účinnost v léčení astmatu je doložena sníženou četností nebo vážností symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu. Může být dále doložena snížením požadavků na další symptomatickou terapii, tj. na terapii, která je používána nebo zamýšlena používat pro omezení nebo přerušení symptomatického záchvatu, který již nastal, například protizánětlivá (například kortikosteroidy) nebo bronchodilatační (například beta2-adrenergní) terapie.

Proíylaktický užitek u astmatu může být zejména zřetelný u osob se sklonem k „ranním záchvatům“. „Ranní záchvaty“ se rozpoznávají jako astmatické syndromy, běžné pro podstatné procento astmatiků, které jsou charakteristické astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. hodinou ranní, to je v době, která je v podstatě vzdálena od jakékoliv předcházející terapie symptomatického astmatu.

Zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, na která je předložený vynález aplikovatelný, také zahrnují pneumoconiosis (zánětlivé onemocnění plic, obvykle z povolání, často provázené obstrukcí dýchacích cest, buď chronické, nebo akutní a vyvolané opakovanou inhalací prachů) jakéhokoliv typu nebo původu, včetně například onemocnění, jako jsou aluminóza, anthrakóza, azbestóza, chalikóza, ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a zejména byssinóza.

Další zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest a stavů, na které je předložený vynález aplikovatelný, zahrnují respirační tísňový syndrom u dospělých (ARDS), chronické obstrukční plicní nebo dýchací onemocnění (COPD nebo COAD) a bronchitidu, jakož i exacerbaci hyperaktivity dýchacích cest, následující po jiné léčebné terapii, zejména jiné inhalační terapii, například terapii beta-agonistovým bronchodilátorem, včetně použití sloučenin podle vynálezu jakožto bronchodilatáru pro léčení chronických nebo akutních obstrukcí dýchacích cest, jakož i dusnosti, spojené s kteroukoliv touto nemocí nebo stavem.

Pro použití při léčení zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat běžným způsobem, zejména enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. S výhodou se však aplikují pulmonálně, například inhalací příslušnými rozprašovači, inhalátory nebo podobnými zařízeními, známými ze stavu techniky.

Dávky použité pro léčení zánětlivých a obstrukčních onemocnění dýchacích cest se samozřejmě mohou měnit v závislosti například na příslušném stavu, který má být léčen, na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu, na způsobu aplikace a na požadovaném efektu. Zavedená ID50 ve zkušební metodě la popsané shora pro známý bromchodilatátor salbutamol [albuterol; a-[[(l,l-dimethylethyl)amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3--benzenmethanol] je cca 0,008 gg/kg intravenózně. Vhodné dávky sloučenin podle vynálezu (například v příkladech 17, 19, 21 nebo 23) při inhalačním podání, například pro potlačení hyperaktivity dýchacích cest v průběhu léčení astmatu u lidí budou stejné nebo o něco vyšší než u konvenčně používaného salbutamolu.

-24CL 294474 B6

Obvykle se však pro pulmonální aplikaci u větších savců, například lidí, vhodná denní dávka, aplikovaná do plic, pohybuje řádově od asi 1 pg do asi 1000 pg, zejména do asi 10 pg do asi 500 pg, přičemž tato dávka se vhodně aplikuje z inhalačního zařízení jednou nebo dvakrát až čtyřikrát denně v sérii 1 až 4 nádechů při každé aplikaci.

Při orální aplikaci je vhodná denní dávka obecně řádově od asi 0,1 do asi 30 pg/kg. Vhodná orální denní dávka pro větší savce, například lidi, se tak pohybuje řádově od asi 7 pg do asi 2,1 mg, podaná v jedné dávce, v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě postupně uvolňovaného léku. Orální jednotkové dávkové formy pro takovéto použití tak obsahují ío vhodně od asi 1,75 pg do asi 2,1 mg sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

V této souvislosti je zejména nutno poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu jsou obecně účinné jako bronchodilátory nebo jako činidla pro léčení hyperaktivity dýchacích cest, a to v dávkách, 15 zejména v dávkách pro inhalaci, při kterých kardiovaskulární účinky, které by byly nežádoucí ve vztahu k této terapii, například hypotenzivní efekt nebo tachykardie, nejsou signifikantní nebo jsou v přijatelných mezích ve vztahu k praktikované terapii.

Podle toho, co bylo výše uvedeno, se předložený vynález také týká:

7. Farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem například v inhalovatelné formě.

Tyto prostředky se mohou připravovat běžným způsobem, například pro pulmonální aplikaci 25 smísením sloučeniny podle vynálezu v jemně dispergované formě například s jemně práškovanou laktózou jako nosičem nebo ředidlem, přičemž se získá prášek vhodný pro inhalaci. Prostředky podle vynálezu ve formě vhodné pro pulmonámí podání se mohou podávat za použití vhodného inhalačního zařízení, například odměřovacího dávkového inhalátoru, takže vynález dále zahrnuje

8. Inhalační zařízení, například odměřovací dávkový inhalátor, obsahující prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě.

Claims

NÁROKY

1. Derivát benzopyranu obecného vzorce I kde

Ri znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, 45 alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 5

-25 CZ 294474 B6 uhlíkových atomů a 1 až tři atomy halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku vázanou k R_b

R₃ znamená skupinu obecného vzorce -N(R₉)-CORio, kde R₉ je atom vodíku a R₁₀ je fenyl nebo pyridyl, nebo R₉ a R_]0 spolu dohromady tvoří 1,3-butadienylenovou skupinu, nebo znamenají skupinu obecného vzorce -(CH2)n- nebo kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 nebo 2,

R4 znamená atom vodíku a

R5 je hydroxyskupina v trans poloze vzhledem k R₃, nebo

R4 a R5 spolu dohromady znamenají další vazbu, jak je naznačeno tečkovanou čárou,

Ré a R₇ jsou nezávislé na sobě alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a

R₈ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin nebo N-oxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvartérní amoniové soli těchto sloučenin, N-oxidů nebo esterů.
2. Derivát benzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ri znamená fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a

R₂ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom vodíku, nebo

Ri a R₂ společně s atomem dusíku tvoří 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu.
3. Derivát benzopyranu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde ve významu symbolu R znamená R₉ atom vodíku a R]₀ je pyridyl, nebo R₉ a R_]0 společně znamenají 1,3-butadienylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu.

-26CZ 294474 B6
4. Derivát benzopyranů podle nároku 1 obecného vzorce la, Ib nebo lc nebo (la), (Ib) (Xc), kde symboly R_b R₂, Ró, R₇ a Rg nabývají významů uvedených v nároku 1.

ío
5. Derivát benzopyranů podle nároku 1, vybraný ze souboru, který zahrnuje:

a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-l -[ [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidinl-yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]sulfbnyl]chinolin

15 b. /rans-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-^-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-lbenzopyran-6-sulfonamid

-27CZ 294474 B6

c. ZraHs-N-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dÍmethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-lyl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

d. /ra«5-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy—4-(2-oxo-piperidin-lyl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

e. Zrans-N-methyl-N-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

f. Zran5-N-methyl-N-(3-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

g. ZraM5-N-methyl-N-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1 -y 1)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

h. Zran5-N-methyl-N-(4-trifluonnethylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

i. Zrara-N-methy l-N-(3-trifluormethylfeny l)-3,4-dihydro-2,2-dimethy l-3-hydroxy-4-(2oxo-piperidin- l-yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

j. ZraM5-N-methyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

k. Zra/M-N-methyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

l. ZraM5-N-ethyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

m. Zra»5-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

n. fraws-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-fenylamino)sulfbnyl]-2Hl-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

o. trans-\3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

p. íran5-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl3-hydroxy-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid

q. N-methyl-N-fenyl-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran6-sulfonamid

r. (3S, Zra«s)-N-methy l-N-fenyl-3,4-dihydro-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)—2,2—dimethyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

s. (3S,trans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-fenylamino)sulfonyl]2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

t. (3S, trans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

-28CZ 294474 B6

u. (35,řran5)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2Hl-benzopyran-6-sulfonamid.
6. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 pro použití jako léčiva.
7. Použití derivátu benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci obstruktivní nebo zánětlivé nemoci dýchacích cest.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, případně v kombinaci nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
9. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I—1,1-2 nebo 1-3 (M), (1-2), nebo (1-3)>

kde Ri, R₂, R«, R7 a R₈ mají význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1.
10. Způsob přípravy benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, vyznačující se t i m , že se

i) pro přípravu benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 1-2 podle nároku 9 se solí alkalického kovu karboxamidu obecného vzorce Rio-CO-N-RsNT, kde M⁺ znamená lithný, sodný nebo draselný ion a R₉ a R]₀ mají významy uvedené v příslušném nároku 1 až 5, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; nebo se acyluje a, pokud je to žádoucí, alkyluje aminoskupina sloučeniny obecného vzorce 1-3 podle nároku 9 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; nebo se ii) pro přípravu benzopyran-N-oxidů nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů výše uvedených benzopyranů nebo benzopyran-N-oxidů podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 esterifíkuje benzopyran nebo benzopyran-N-oxid podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 mající volnou hydroxy-skupinu nebo hydroxylovou část, čímž se zavede příslušná esterová

-29CZ 294474 B6 skupina, a/nebo se oxiduje benzopyran nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 a izoluje se připravený benzopyran, benzopyran-N-oxid nebo jeho fyziologicky hydro5 lyzovatelný a přijatelný ester ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo kvartémí amoniové soli.

Konec dokumentu