JP2583028B2 - ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規2,2−ジアルキル−および2,2−ジアルキ
ル−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−2H−１−ベン
ゾピラン類およびその塩、エステルおよびＮ−オキシド
およびそれらの製造法および医薬としての使用およびそ
れらを含む医薬組成物に関する。

さらに具体的には、本発明はその最も広い態様におい
て： 1.4位にカルボキシアミド基を有する2,2−ジ（C_1-5アル
キル）−またはトランス−2,2−ジ（C_1-5アルキル）−
3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−６−（ピリジン−
４−イル）−2H−１−ベンゾピラン（式中、ピリジン−
４−イル基は２−および／または３−位においてC_1-5ア
ルキル、C_1-5ヒドロキシアルキルおよびC_1-5（アルコキ
シアルキル）からなる群から選択された１個または２個
のメンバーで置換されている）化合物、またはそのＮ−
オキシド；または このようなベンゾピランまたはＮ−オキシドの生理学
的に加水分解可能なおよび許容可能なエステルもしくは
このようなベンゾピラン、Ｎ−オキシドまたはエステル
の酸付加または第４級アンモニウム塩を提供する。

上記の1.で定義したアルキル基および部分は分岐鎖ま
たは直鎖であり得る。ベンゾピラン原子核の２位および
ピリジニル基の２および／または３位の置換に好ましい
定義は式ＩのR₆およびR₇、およびR₁およびR₂に関連して
下記に記載する通りである。

以下に述べるように、例えば上記１で定義したような
本発明の化合物はカリウム（K⁺）チャンネル開始活性を
有する［例えばクックら、「ポッタシウム・チャンネル
ズ：ストラクチャー、クラシフィケーション、ファンク
ション・アンド・セラピューティック・ポテンシャ
ル」、エヌ・エス・クック、エリス・ホロウッド編、チ
チェスター（1990）、181−255頁参照］。K⁺−チャンネ
ル開始活性を有する４位でカルボキシアド−置換されて
いるベンゾピラン誘導体は当分野で広く記載され、実体
のある認識できる化合物群を構成する。本発明の化合物
の４−カルボキシアミド部分は、例えば環状にＮ−置換
されたカルボキシアミド部分を含む、任意のK⁺−チャン
ネル開始ベンゾピランとして既知で文献に述べられてい
るものを含み得る。本発明の化合物において好ましいカ
ルボキシアミドは下記で定義した式−Ｎ（R₉）−COR₁₀
である。

認識されるように、１で定義したベンゾピラン原子核
は具体的に定義されたもののほかに置換基を有する。具
体的に、それらは例えば７−C_1-5アルキル置換された、
特に７−メチル置換された、例えば式Ｉに関連して以下
に示唆するものであり得る。

本発明において上記の１で定義したような2,2−ジ−
（C_1-5アルキル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
６−（ピリジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピラン類
および／またはオキシド類、エステル類およびそれらの
塩が好ましい。このような化合物中の３−ヒドロキシ基
および４−カルボキシアミド部分は１で明示したように
トランス−形態に配列している。この化合物群につい
て、純粋または実質的に純粋な形また以下に式Ｉにおい
て述べるように異性体、例えばラセミ体混合物であって
も、（3S,4R）−エナンチオマーが一般的に好ましい。

更に具体的な態様において、本発明は： 2.式Ｉ 〔式中、 R₁およびR₂は独立して水素、C_1-5アルキル、C_1-5ヒド
ロキシアルキルまたはC_1-5（アルコキシアルキル）であ
るが、R₁およびR₂の少なくとも一方は水素以外である、 R₃は式−Ｎ（R₉）−COR₁₀（式中、R₉は水素およびR₁₀
はピリジルまたはR₉とR₁₀は一緒になって1,3−ブタジエ
ニレンまたは式−（CH₂）_ｎ−または ここでｎは３から５の整数をすべて含み、ｍは１また
は２である）を意味し、 R₄は水素およびR₅はR₃に対してトランス位のヒドロキ
シ、または R₄およびR₅は点線で示される付加的な結合を表し、 R₆およびR₇は独立してC_1-5アルキル、および R₈は水素またはC_1-5アルキルを示す〕 で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはこのよ
うな化合物またはＮ−オキシドの生理学的に加水分解可
能なおよび許容可能なエステルまたはこのような化合
物、Ｎ−オキシドまたはエステルの酸付加または第４級
アンモニウム塩を提供する。

R₁、R₂、R₆、R₇およびR₈のアルキル基およびR₁および
R₂のようなヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキ
ル基のアルキル部分は分岐鎖または直鎖であり得る。ア
ルコキシアルキル基は好ましくは（C_1-4アルコキシ）−
メチル、特にメトキシメチルである。好ましいヒドロキ
シアルキル基はヒドロキシメチルである。R₆およびR₇は
両方とも好ましくはメチルである。R₈は好ましくは水素
またはメチル、最も好ましくは水素である。

式Ｉで示される化合物の好ましい群において、R₁は式
Ｉにおいて上記で定義した任意の意味およびR₂は水素ま
たはC_1-5アルキル（特にメチル）、好ましくは水素であ
る。

式Ｉで示される化合物の更に好ましい群において、R₃
の定義においてR₉は水素およびR₁₀はピリジル（特に３
−ピリジル）またはR₉およびR₁₀は一緒になって1,3−ブ
タジエニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであ
る。最も好ましくはR₉およびR₁₀は一緒になってテトラ
メチレンである。

好ましくはR₄は水素およびR₅はヒドロキシである。

本発明のベンゾピラン、例えば式Ｉで示される化合物
は、Ｎ−オキシド類を、例えば６−ピリジニル基に形成
する。このようなＮ−オキシド類は親化合物と同等の活
性（以下に記載と）、寛容性を有し、また本発明の一部
を形成する。

本明細書に使用されている「生理学的に加水分解可能
なおよび許容可能なエステル」の語は、ヒドロキシ基
（例えばR₁および／またはR₂として存在する任意のヒド
ロキシアルキルのヒドロキシ部分）はエステル化されて
おり、それは生理学的条件で加水分解可能であり、それ
自身投与すべき量で生理学的に許容できる酸を産生す
る。認識されるように、このようなエステルは通常の型
のプロドラッグ形であり、親化合物と同程度の活性およ
び寛容性を有する。このようなエステルの例は、例えば
酢酸エステルを含む。

例えば式Ｉで示される化合物、それらのＮ−オキシド
類および定義したエステル類の酸付加塩は無機および有
機酸の両方との塩を含む。このような塩はまた遊離化合
物、Ｎ−オキシドおよびエステルと同等な活性を有す
る。本発明における薬理学的使用のための薬理学的に許
容可能な酸付加塩は、下記に述べるように例えば塩酸
塩、硫酸塩およびフマル酸塩を含む。

例えば式Ｉで示される化合物、それらのＮ−オキシド
類および定義したエステル類の第４級アンモニウム塩
は、例えば有機ハライド、例えばアルキルハライドとの
塩を含む。本発明における薬理学的使用のための薬理学
的に許容可能な第４級アンモニウム塩は、例えばヨウ化
メチルとのこのような塩を含む。

本発明における薬理学的使用において、上記のエステ
ル形は一般にあまり好ましくない。

R₄が水素およびR₅がヒドロキシである式Ｉで示される
化合物および上記で定義のそのＮ−オキシド、エステル
および塩は（3S＊,4R＊）配置を有し、即ち３−位およ
び４−位のR₃およびR₅群の配置がトランスである。本発
明の化合物はこのように鏡像異性体、即ち［3S,4R］ま
たは［3R,4S］配置を有する光学活性なアンチポード（a
ntipode）として存在する。本発明は個々の鏡像異性体
（光学活性、［3S,4R］または［3R,4S］、アンチポー
ド）およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物の両方
を含むことは理解されるべきである。

これらにおいて、本発明の薬理学的使用は［3S,4R］
鏡像異性体に帰するまたは主として帰すると信じられて
いるため、これらが好ましい。好ましくは上記［3S,4
R］鏡像異性体は純粋な形であり、または純粋な形で本
発明に用いられ、即ち50％以下の鏡像不純物、さらに好
ましくは純粋または実質的に純粋な形、例えば10％以
下、好ましくは５％以下、例えば１または２％またはそ
れ以下の［3R,4S］鏡像不純物を含む。

前述に加えて本発明はまた： 3.上記１で定義したベンゾピラン、例えば上記２で定義
の式Ｉで示される化合物またはそれらのＮ−オキシドま
たはこのようなベンゾピランまたはＮ−オキシドの生理
学的に加水分解可能および許容可能なエステルまたはこ
のようなベンゾピラン、Ｎ−オキシドまたはエステルの
酸付加または第４級アンモニウム塩の製造法を提供し、
その方法は： ｉ）上記ベンゾピランの製造のために： i¹）1a,7b−ジヒドロ−2,2−ジ（C_1-5アルキル）−６−
（ピリジン−４−イル）−2H−オキシレノ［ｃ］［１］
ベンゾピラン〔式中、ピリジン−４−イル基は２−およ
び／または３−位でC_1-5アルキル、C_1-5ヒドロキシアル
キルおよびC_1-5（アルコキシアルキル）からなる群から
選択された１個または２個のメンバーで置換されてい
る〕化合物、例えば式II 〔式中、R₁、R₂、R₆、R₇およびR₈は上記式Ｉと同じ意味
である〕で示される化合物を、カルボキシアミドのアル
カリ金属塩、例えば式III 〔式中、R₉およびR₁₀は式Ｉで示したのと同じ意味およ
びM⁺はリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであ
る〕で示される化合物と反応させる；またはi²）2,2−
ジ（C_1-5アルキル）−またはトランス−2,2−（C_1-5ア
ルキル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−４−ア
ミノ−６−（ピリジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピ
ラン〔式中、ピリジン−４−イル基は２−および／また
は３−位でC_1-5アルキル、C_1-5ヒドロキシアルキルおよ
びC_1-5（アルコキシアルキル）からなる群から選択され
た１個または２個のメンバーで置換されている〕で示さ
れる化合物、例えば式IV 〔式中、R₁、R₂およびR₄からR₈は式Ｉで定義したのと同
じ意味〕 で示される化合物を、式Ｖ、Ｖ′またはＶ″ Ｒ′₁₀−CO−X¹ （Ｖ） X²−（CH₂）_ｎ−COX¹ （Ｖ′） 〔式中、Ｒ′₁₀はピリジルおよびX¹およびX²は脱離基で
ある〕 で示される化合物と反応させ、アシル化し、必要により
アルキル化する； ii）ベンゾピランＮ−オキシドまたは前記のベンゾピラ
ンまたはベンゾピランＮ−オキシドの生理学的に加水分
解可能および許容可能なエステルの製造のために、遊離
ヒドロキシまたは部分を有する上記１で定義のベンゾピ
ランまたはベンゾピランＮ−オキシドをエステル化、例
えば前記で定義の式Ｉで示される化合物（式中、R₅はヒ
ドロキおよび／または少なくともR₁およびR₂の一つがC
_1-5ヒドロキシアルキルである）またはそのＮ−オキシ
ドを好適な酸ハライドまたは無水物と反応させして好適
なエステル基を挿入し、および／または上記１で定義の
ベンゾピランまたは生理学的に加水分解可能および許容
可能をそのエステル、例えば前記で定義の式Ｉで示され
る化合物または生理学的に加水分解可能および許容可能
なそのエステルを酸化する； および得られたベンゾピラン、ベンゾピランＮ−オキ
シドまたは生理学的に加水分解可能および許容可能なそ
のエステルまたは酸付加または第４級アンモニウム塩形
を回収することを含む。

上記の製造工程i¹）は当分野で既知の方法、例えば環
境温度で反応して、テトラヒドロフランまたはジメチル
スルフオキシドのような不活性溶媒または希釈剤の存在
下還流することによって行う。好ましくは必須アルカリ
金属塩、例えば式IIIで示される化合物は、例えば以下
の実施例１から11および21に示されるように本来の場所
で予め形成されている。例えばNa塩の好適な使用によっ
て本発明のベンゾピランおよびジヒドロベンゾピランの
両方が、例えば以下の実施例11および12に説明するよう
に得られ得る。リチウム塩の使用は主としてまたはもっ
ぱら以下の実施例１から10に説明してあるような好まし
いジヒドロベンゾピランを導く。

製造工程i²）もまた当分野で既知の方法に従って行
う。好ましい脱離基X¹はハロゲンおよび活性化エステル
基および好ましい脱離基X²はハロゲンである。反応は好
ましくは０℃から100℃の温度でアセトニトリルまたは
ジクロロメタンのような不活性溶媒または希釈剤中で、
好ましくは酸結合剤、例えばトリアルキルアミンまたは
アルカリ金属炭酸塩の存在下で行う。方法は以下の実施
例13から20に説明する。

製造工程ii）は通常のアシル比/N−酸化法、例えばＮ
−オキシドを得るために、以下の実施例23に説明するよ
うに、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息好酸またはコリン
ズ試薬（CrO₃・Py₂）で処理することにより行う。

最初に得られる遊離塩基は、酸類または例えばメチル
のようなアルキル、ハライド類と反応させることにより
酸付加または第４級アンモニウム塩に変換し得、その逆
もなし得る。

式IIおよび式IVで示される化合物のラセミ体を用い
て、４−カルボキシアミド−3,4−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−ベンゾピランはトランス−ラセミ体［即ち3S,4
R）と（3R,4S）異性体を含む］の形で得られるであろ
う。得られたラセミ体は個別の（3R,4S）または（好ま
しい）（3S,4R）鏡像異性体に、例えばキラル固定層を
使用したクロマトグラフィーで分け得る。個別の（3S,4
R）鏡像異性体が望ましい場合、しかしながら、好まし
くは出発原料として対応する異性体、即ち式IIに関し
て、3S,4S−アンチポード、式IVに関しては3S,4R−アン
チポードを使用することによりなし得る。連続反応Ａに
関して後に述べるようにして好適に産生される。

認識されるように、上記の方法の変形または別法は当
分野で既知のように、例えば最初に得られる化合物の内
部変換または４−位に別のカルボキシアミド基を導入す
るために用いられ得る。レイビル基は、例えばアシル化
工程の間に、既知の保護基、例えばヒドロキシ保護基を
用いて保護され得る。加えて、最初に得られたベンゾピ
ランは、所望により、再び標準法に従って3,4−架橋を
横切った脱水により対応するベンゾピランに変換しても
よい。更なる別法は当分野の技術者には明白であろう。

式IIで示される化合物は下記の一般連続反応Ａに従っ
て製造し得る。

反応工程（iii）から（vi）は、例えば以下の実施例2
4.A.4、A.5、A.5′ａおよびA.5′ｂに説明してある既知
の方法で行い得る。

式IVで示される出発物質は、式IIで示される対応する
化合物のアンモニアとの反応によって、例えば以下の実
施例24.A.6′に説明してある方法で製造し得る。

工程（iii）および（iv）を通って、式IIで示される
化合物がシスーラセミ体として、即ち（3R,4R）および
（3S,4S）アンチポードを含んで得られる。工程ｖは適
当なキラルアシル基の挿入を含む［連続工程Ａ中、例と
して（Ｒ）−α−メトキシフェニルアセチル］。キラル
ラセミ体VIIIはカラムクロマトグラフィーまたは個別の
（3R,4S）および（3S,4R）アンチポードへの分別再結晶
によって、容易に分割し得る。（3R,4S）アンチポード
および工程（vi）を使用することにより、出発物質化合
物IIが、純粋または実質的に純粋な（3S,4S）鏡像異性
体形で得られ得る。

式VIで示される化合物は以下の一般的連続反応Ｂに従
って製造し得る： 〔式中、Ｘ″は脱離基、好ましくはハロゲン原子、例え
ば塩素である〕。工程（vii）から（ix）は既知の手
段、例えば以下の実施例24.A.2およびA.3で説明する一
般法に従ってなし得、工程（viii）および（ix）は実施
例24.A.3の中で中間体の精製なしに行われる。実施例2
4.A.2にあるように、工程（vii）はアセトンのような非
プロトン性溶媒中、K₂CO₃のような塩基およびKIのよう
な触媒の存在下で好適に行われる。

式（IX）で示される化合物は、種々の可能な経路、例
えば以下の一般連続反応Ｃに示すように製造し得る。

製造工程（ｘ）および（xi）、および（xii）から（x
iv）は既知の手段、例えば以下の実施例24.A.1aおよび
ｂおよび24.A.1a′およびｂ′にそれぞれ説明してある
一般法に従って行い得る。一般に工程（ｘ）および（x
i）を経由する工程は大規模な合成に好ましいであろ
う。

R₁および／またはR₂がヒドロキシアルキルまたはアル
コキシアルキルである本発明の化合物の製造が望ましい
場合、R₁/R₂としてのアルキル置換基の変換によりまた
なし得る。同様に、R₁/R₂としてのメチル置換基は、望
ましい場合、より高級なアルキル置換基へ変換できる。
簡便にはこのような変換反応は合成の式VIの段階で既知
の技術、例えば実施例24.E.3、F.3、G.3.a＋G.3.bおよ
びH.3.a＋H.3.bに説明してある一般法に従って行う。

R₈が水素以外である式VIで示される化合物はさらに簡
便には以下の連続反応Ｄを使用して製造し得る。

〔式中、Halはハロゲン、例えば臭素、およびR₈はC_1-5
アルキルである〕。反応工程（xv）から（xxi）は既知
の方法、例えば実施例24.Iで説明している方法に従って
なし得る。

中間体は上記および付随した実施例に説明し、特に式
II、IVおよびVIからVIIIの中間体は新規である。このよ
うな中間体、特に式IIおよびIVおよびそれらを製造する
ための工程における中間体はまた本発明の一部を構成す
る。

以下の実施例は本発明の工程を説明する。全てのNMR
スペクトルは360MHzで記録する。全ての温度は摂氏であ
り、未補正である。

実施例１ （−）−（3S,4R）−１−［3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−３−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−ピ
ペリジノン［式I:R₁＝R₆＝R₇＝CH₃;R₂＝R₄＝R₈＝H;R₅＝
−OH; ：純粋または実質的に純粋な（3S,4R）鏡像異性体］の
製造 10℃でアルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（400m
l）中の２−ピペリジノン（19.8g）の撹拌した溶液をリ
チウムビ（トリメチルシリル）アミド（200ml/1.0M）の
テトラヒドロフラン溶液で処理し、室温で２時間撹拌す
る。得られた懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン（150m
l）中の（−）−（3S,4S）−４−（1a,7b−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−オキシレノ［ｃ］［１］−ベンゾ
ピラン−６−イル）−２−メチルピリジン（26.7g;以下
の実施例24.A.5′参照）の溶液で処理し、31時間、還流
下暖める。混合物を15℃まで冷却し、NH₄Cl（300ml）の
飽和水性溶液で処理し、酢酸エチル（２×150ml）で抽
出する。合わせた抽出物を塩水（300ml）で洗浄し、乾
燥（Na₂SO₄）し、濾過する。溶媒を減圧下で蒸発乾固さ
せ、粗生産物を得、それをクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、CH₂Cl₂中、５％C₂H₅OH）により精製し、C₂H₅OH−
ペンタンから再結晶し、標題化合物を得る、m.p.＝192
℃、［α］_D ²⁰＝−83.2゜（ｃ＝1.06、C₂H₅OH）。ヘミ
マレイン酸塩のM.P.は146−148℃である。

以下の式I a で示される化合物は同様にして製造され、必要なオキシ
レノ出発物質の製造は表の右端のカラムに示してある実
施例に説明する。

表に挙げる全ての化合物はトランスラセミ体の形であ
る。

実施例11 １−［2,2−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−ピ
ペリジノン［式I:R₁＝R₆＝R₇＝CH₃−;R₂＝R₈＝H;R₄＋R₅
＝付加結合； ］の製造法。

乾燥ジメチルスルフオキシド（20ml）中の２−ピペリ
ジノン（0.90g）の撹拌した溶液をNaH（油中の55％分散
で0.48g）で処理し、アルゴン下、50℃で30分撹拌す
る。混合物を10℃まで冷却し、（±）−４−（1a,7b−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−オキシレノ−［ｃ］
［１］ベンゾピラン−６−イル）−２−メチルピリジン
（2.67g、実施例24.A.5参照）の溶液で処理し、14時間
室温で、アルゴン下撹拌する。溶媒を減圧下蒸発乾固
し、残渣を飽和水性NH₄Cl（200ml）で処理し、CH₂Cl
₂（３×100ml）で処理する。合わせた抽出物を乾燥（Na
₂SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、混合物を
産生する。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、CH
₂Cl₂中２％C₂H₅OH）で分離し、極性の少ない産物（Ａ）
を産生し、それをエチルエーテルペンタンで再結晶し標
題化合物を得、およびより極性の強い産物（Ｂ）をCH₂C
l₂−ジエチルエーテルから再結晶し、上記実施例２と同
様の生産物を得る。標題化合物のM.P.＝95−98℃。

実施例12 １−［2,2−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−ピ
ペリジノン［式I:R₂＝R₆＝R₇＝CH₃−;R₁＝R₈＝H;R₄＋R₅
＝付加結合； ］の製造 標題化合物は上記実施例３と共に得られ、以下の実施
例24.D.5の生産物を出発物質とし、上記実施例11と同様
の工程で行う。標題化合物の物理的特性は： ¹H−NMR（δ−d⁶DMSO）:1.41（s,3H）、1.45（s,3
H）、1.77−1.96（m,3H）、2.26（s,3H）、2.27−2.68
（m,3H）、3.37−3.58（m,2H）、5.83（s,1H）、6.92
（d,1H）、7.14−7.20（m.2H）、7.36（m,1H）、8.39
（d,1H）および8.45（s,1H）。

実施例13 （＋）−（3S,4R）−［3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−３−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イ
ル）−2H−１−ベンゾピラン］３−ピリジン−カルボキ
シアミド［式I:R₁＝R₆＝R₇＝CH₃;R₂＝R₄＝R₈＝H; ：純粋または実質的に純粋な（3S,4R）の鏡像異性体］
の製造 乾燥CH₂Cl₂（30ml）中の（＋）＋（3S,4R）−４−ア
ミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピラン−３−
オール（0.65g:以下の実施例24.A.6′参照）、トリエチ
ルアミン（0.50g）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.002g）のアルゴン下２℃で撹拌している溶液を塩化
ニコチノイル、塩酸（0.445g）で処理する。混合物を室
温で２時間撹拌し、その後混合物を水性Na₂CO₃（100ml/
2M）で処理し、3:1CH₂Cl₂/CH₃OH（３×100ml）で抽出す
る。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、濾過し、溶媒を減圧下蒸発し、油状物を産生す
る。油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂
中の２％C₂H₅OH）で精製し、C₂H₅OH−ジエチルエーテル
から再結晶し、鏡像異性体的に純粋なまたは実質的に純
粋な形の標題化合物を得る、m.p.247−248℃、［α］_D
²⁰＝＋19.8（ｃ＝0.965、C₂H₅OH）。

以下の化合物I b を同様にして製造し、必要な４−アミノ−ベンゾピラン
−３−オール出発物質は、表の右端の欄に示した実施例
に説明する。

本表に列記の全ての化合物は、トランスラセミ体の形
である。

実施例21 トランス−（±）−１−［3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４−
イル）−2H−１−ベンゾピラン−４−イル］−２（1H）
−ピリジノン［式I:R₁＝R₆＝R₇＝CH₃−;R₂＝R₄＝R₈＝H;
R₃＝トランスラセミ体として ］の製造 乾燥C₂H₅OH（20ml）中の２−ヒドロキシピリジン（0.
42g）の撹拌した溶液をNaH（油中の55％分散で0.21g）
で処理し、室温で15分、アルゴン下で撹拌する。混合物
を、次いで２℃に冷却し、（±）−４−（1a,7b−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−2H−オキシレノ［ｃ］［１］ベ
ンゾピラン−６−イル）−２−メチルピリジン（1.07
g）（実施例24.A.5参照）溶液で処理し、96時間室温で
撹拌する。溶媒を減圧下蒸発乾固し、残渣を飽和水性NH
₄Cl（100ml）で処理し、CH₂Cl₂で抽出する（３×100m
l）。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶
媒を減圧下蒸発乾固し、粗精製物を産生し、それをクロ
マトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中の２％C₂H₅CH）
で精製し、C₂H₅CH−ジエチルエーテルから再結晶し、標
題化合物を得る、m.p.213−214℃。

実施例22 トランス−（±）−２−［3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−６−（２−メチル−ピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン−４−イル］−2,3−
ジヒドロ−1H−イソインドール−１−オン［式I:R₁＝R₆
＝R₇＝CH₃−;R₂＝R₄＝R₈＝H;R₃＝トランスラセミ体とし
て ］の製造 乾燥アセトニトリル（100ml）中のトランス−（±）
−４−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
（２−メチルピリジン−４−イル）−2H−１−ペンゾピ
ラン−３−オール（2.84g）（実施例24.A.6参照）およ
び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（2.30g）
の撹拌した溶液をKI（0.84g）および次いでK₂CO₃（4.20
g）で、アルゴン下処理する。反応混合物を20℃で１時
間、60℃で１時間次いで85℃で15時間で撹拌する。溶媒
を減圧下蒸発乾固し、残渣をH₂O（300ml）で処理し、CH
₂Cl₂中の２％CH₃OH（４×150ml）で抽出する。合わせた
抽出物をチオ硫酸ナトリウム溶液（100ml/2％）で洗浄
し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過する。溶媒を減圧下蒸発乾
固し、粗生成物を産生し、それをクロマトグラフィー
（シリカゲル、CH₂Cl₂の５％C₂H₅OH）で精製し、C₂H₅OH
−アセトンから再結晶し、標題化合物を得る、m.p.222
−224℃。

実施例23 （−）−（3S,4R）−４−［3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン
−１−イル）−2H−１−ペンゾピラン−６−イル］−２
−メチルピリジン−Ｎ−オキシド CH₂Cl₂（40ml）中の実施例１の生産物（2.6g）の溶液
を３−クロロペルオキシ安息香酸（90％で1.92g）で処
理し、室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発乾固
し、粗生産物を得、それをクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、CH₂Cl₂中の５％C₂H₅OH）で精製し、アセトン−ジ
エチルエーテルから再結晶し、標題化合物を得る、m.p.
202−205℃。

実施例24 実施例１から23の出発物質の製造 A.1. ４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピリ
ジンの製造 A.1.a ４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
１（4H）−ピリジンカルボン酸エチルエステル クロロギ酸エチル（10.85g）を、乾燥テトラヒドロフ
ラン（150ml）中の２−ピコリン（9.30g）およびヨウ化
銅（Ｉ）（0.77g）の撹拌した混合物に、アルゴン下、
−20℃で加える。全体を３時間−20℃で撹拌し、次い
で、乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の４−ブロモ
アニソール（18.7g）およびMg削り屑（2.64g）から、こ
のような割合で、温度を−15℃から−20℃に維持して調
製した４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液
を滴下して処理する。混合物を−15゜で１時間、20℃で
16時間撹拌し、次いでNH₄Clの飽和水性溶液（300ml）で
処理し、酢酸エチルで抽出する（４×200ml）。合わせ
た抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸
発乾固し、粗生産物を産生する。それをクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン中の50％トルエン）で精製
し、薄黄色油の標題化合物を得る。

A.1.b ４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピ
リジン デカヒドロナフタレン（100ml）中の工程A.1.aの生産
物（16.9g）および硫黄（2.0g）を200℃で３時間撹拌す
る。溶媒を減圧下蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（500m
l）に溶解し、HCl（2Mの３×200ml）で抽出する。合わ
せた抽出物を酢酸エチル（２×100ml）で洗浄し、氷冷
しながらNaOHでpH11に塩基性化し、CH₂Cl₂（３×200m
l）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、
濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生産物を産生す
る。それをクロマトグラフィー（シリカゲル、２％C₂H₅
OH/CH₂Cl₂）で精製し、C₂H₅OH−酢酸エチルから再結晶
し、標題化合物を得る、m.p.88−91℃。

標題化合物は、別法として以下の経路を経由して製造
し得る： A.1.a′ 2,2′,6′−トリメチル−４−オキソ−1,1′
（４′Ｈ）−ビピリジニウム−テトラフルオロボレート ２−メチルピリジン（111.7g）を、新たに調製したH₂
O（260ml）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルフォン酸
（45.2g、90％）の溶液に、０℃で加える。混合物を95
℃に熱し、更に45分撹拌し、10℃に冷却し注意深くK₂CO
₃（55g）で処理する。混合物をジエチルエーテル（２×
100ml）で洗浄し、水を40℃で減圧下蒸発乾固する。残
渣をC₂H₅OH（600ml）で処理し、K₂SO₄沈澱を濾過して除
去する。瀘液をHCl（18Mで120ml）で処理し、50℃で減
圧下蒸発乾固して残渣を得、それをデヒドロ酢酸（68.6
g）およびHCl（18Mで150ml）で処理し、還流下90分加温
する。溶液を50℃で減圧下蒸発乾固し、残渣を15分間C₂
H₅OH（200ml）と共に撹拌し、濾過し、沈澱をC₂H₅OH（2
00ml）で洗浄する。合わせた濾液および洗浄した物をエ
チルエーテル中のテトラフルオロホウ酸（50％で50ml）
で処理し、ジエチルエーテル（250ml）で希釈する。標
題化合物の結晶化に基づき、それを濾過し、真空下20℃
で乾燥する、m.p.206−208℃。

A.1.b′ ４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−ピリジン ４−ブロモアニソール（56.1）およびMg削り屑（7.92
g）から調製した４−メトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドの乾燥テトラヒドロフラン中（400ml）の０−５
゜で撹拌した溶液を、工程（A.1.a′）の生産物（30.2
g）で、アルゴン下処理する。混合物を室温で48時間撹
拌し、飽和水性NH₄Cl（300ml）で洗浄し、水性相をCH₂C
l₂（３×100ml）で抽出する。合わせたテトロヒドロフ
ラン溶液およびCH₂Cl₂抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過
し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗４′−（４−メトキシ
フェニル）−2,2′,6′−トリメチル−［1,1′（4H,4′
Ｈ）−ビピリジン］−４−オンを産生する。粗生産物を
乾燥ジメチルホルムアミド（400ml）に溶解し、還流下
４時間加温する。溶媒を減圧下蒸発乾固し、残渣を得、
それをクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中２％
C₂H₅OH）で精製し、C₂H₅OHから再結晶し、標題化合物を
得る、m.p.88−91℃。

A.2. ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピ
リジンの製造 HBr（48％100ml）中の実施例A.1の生産物（6.45g）の
溶液を135゜で３時間加温する。過剰なHBrを減圧下蒸発
乾固し、残渣を得、それを水性NaHCO₃で中和し、3:1のC
H₂Cl₂/C₂H₅OH（３×150ml）で抽出する。合わせた抽出
物を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し溶媒を減圧下蒸発乾固
し、粗生産物を得る。これをC₂H₅OH−ジエチルエーテル
から再結晶し、標題化合物を得る、m.p.203−204゜。

A.3. 2,2−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピランの製造 乾燥アセトン（75ml）中の実施例A.2の生産物（4.07
g）、無水K₂CO₃（6.9g）およびKI（1.0g）のアルゴン
下、撹拌した混合物を３−クロロ−３−メチルブチン
（5.65g）で処理し、還流下120時間加温する。混合物を
濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗４−［４−（1,1
−ジメチル−２−プロピニル）オキシフェニル］−２−
メチルピリジンを産生する。これを1,2−ジクロロベン
ゼン（50ml）に溶解し、170゜で１時間加温する。溶媒
を減圧下蒸発乾固し、粗標題化合物を得、それをクロマ
トグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中２％C₂H₅OH）で精
製し、標題化合物を得る、m.p.37−40℃。

以下の化合物は上記の実施例A.1からA.3と同様に、工
程（A.1.a）＋（A.1.b）または（A.1.a′）＋（A.1.
b′）の何れかを経由して製造し得る；全て油状物とし
て得られる： B.3. 2,2−ジメチル−６−（２−エチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン； C.3. 2,2−ジメチル−６−（2,3−ジメチルピリジン−
４−イル）−2H−１−ベンゾピラン； D.3. 2,2−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン。

E.3. 2,2−ジメチル−６−（２−プロピルピリジン−
４−イル）−2H−１−ベンゾピランの製造 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の実施例A.3の生
産物（5.02g）の撹拌した溶液に、−25℃でアルゴン
下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（12.5ml、1.6M）
溶液を加える。得られた混合物を10℃で40分撹拌し、−
５℃に冷却し、ヨウ化エチル（2.4ml）で処理する。混
合物を室温まで暖め、更に２時間撹拌し、次いで飽和水
性NH₄Cl（100ml）で処理し、酢酸エチルで抽出する（２
×100ml）。合わせた抽出物を乾燥し（NH₂SO₄）、濾過
し、溶媒を真空下蒸発し、粗生産物を産生し、それをク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中10％アセト
ン）で精製し、標題化合物を油状物として得る。

F.3. 2,2−ジメチル−６−（２−i.ブチルピリジン−
４−イル）−2H−１−ベンゾピランの製造 ヨウ化エチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用い
て、実施例E.3と同様にして製造した標題化合物は、油
状物として得られる。

G.3. 2,2−ジメチル−６−（２−ヒドロキシメチルピ
リジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピランアセテート
の製造 G.3.a. ４−（2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−６−イル）−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド CH₂Cl₂（200ml）中の実施例A.3の生産物（13.4g）の
溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（70％で13.5g）
で処理し、室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発乾
固し、残渣を得、それをクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、CH₂Cl₂中５％C₂H₅OH）で精製し、標題化合物を黄色
ガムとして得る。

G.3.b. 2,2−ジメチル−６−（２−ヒドロキシメチル
ピリジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピランアセテー
ト 工程G.3.aの生産物（4.8g）および無水酢酸（50ml）
の混合物を80℃でアルゴン下１時間熱する。溶媒を減圧
下蒸発乾固し、粗生産物を得、それをクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、トルエン中10％酢酸エチル）で精製
し、標題化合物を油状物として得る。

H.3. 2,2−ジメチル−６−（２−メトキシメチルピリ
ジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピランの製造 H.3.a. （2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−６
−イル）−２−ピリジンメタノール 実施例G.3の生産物（69.5g）、Na₂CO₃（95.4g）、H₂O
（160ml）およびC₂H₅OH（600ml）を室温で22時間撹拌す
る。混合物を濾過し、濾液を減圧下蒸発乾固し、残渣を
得、それをH₂O（400ml）で処理し、CH₂Cl₂（３×150m
l）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生産物を得る。これをクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、
ペンタンから再結晶し、標題化合物を得る、m.p.86−88
℃。

H.3.b. （2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−６
−イル）−２−メトキシメチルピリジン 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の工程H.3.aの生
産物（8.0g）の溶液を15℃でアルゴン下NaH（0.90gで油
中80％分散）で処理し、室温で45分撹拌する。ヨウ化メ
チル（4.26g）を加え、混合物を室温で18時間撹拌す
る。混合物を飽和水性NH₄Cl（200ml）で処理し、酢酸エ
チル（２×200ml）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥
（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生
産物を得る。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン中20％アセトン）で精製し、標題化合物を油状
物として得る。

I. ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−2,2,7−
トリメチル−2H−１−ベンゾピランの製造 a. ４−ブロモ−３−メチルフェノールアセテート ４−ブロモ−３−メチルフェノール（184.1g）および
水性NaOH（850ml、2M）の撹拌した混合物を20℃で無水
酢酸（136ml）で処理し、室温で１時間撹拌する。懸濁
液をジエチルエーテル（３×300ml）で抽出し、合わせ
た抽出物を水性NaOH（２×100ml、2M）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、濾過する。溶媒を減圧下蒸発乾固し、標
題化合物を油状物として得る。

b. １−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフ
ェニル）エタノン 工程ａで得られた生産物（195.6g）および塩化アルミ
ニウム（152.6g）をアルゴン下165℃で45分撹拌する。
冷却した混合物を氷冷HCl（2000ml、2M）で処理し、CH₂
Cl₂（４×600ml）で抽出する。合わせた抽出物を塩水で
洗浄し、乾燥（No₂SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発
乾固し、粗生産物を得る。これをクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン中10％トルエン）で精製し、ジ
エチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物を
得る、m.p.81−82℃。

c. ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2,7−トリメチル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン 乾燥ベンゼン（500ml）中の工程ｂの生産物（48g）、
アセトン（31ml）およびピロリジン（21ml）を室温で３
時間撹拌し、次いで６時間、形成された水をディーン−
スターク（Dean−Stark）装置を通して除去しながら還
流する。冷却した混合物をHCl（200ml、2M）で処理し、
10分撹拌し、水性NaOH（1M）で塩基性化し、CH₂Cl₂で抽
出する（３×300ml）。合わせた抽出物を乾燥（K₂CO₃）
し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生産物を得
る。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
中50％トルエン）で精製し、ジエチルエーテル−ペンタ
ンから再結晶し、標題化合物を得る、m.p.95−96℃。

d. ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2,
2,7−トリメチル−2H−１−ベンゾピラン C₂H₅OH（200ml）中の工程ｃの生産物（26.9g）の溶液
を５℃で水素化ホウ素ナトリウム（1.95g）で処理し、
室温で12時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発乾固し、残渣
を得、それをH₂O（500ml）で処理し、ジエチルエーテル
で抽出する（３×200ml）。合わせた抽出物を乾燥（Na₂
SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生産物
を得る。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン中10％アセトン）で精製し、ジエチルエーテル−ペ
ンタンから再結晶し、標題化合物を得る、m.p.92−93
℃。

e. ６−ブロモ−2,2,7−トリメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン 乾燥トルエン（300ml）中の工程ｄの生産物（27.1g）
をｐ−トルエンスルホン酸（1.15g）で処理し、形成さ
れた水をディーン−スターク装置を通して除去しながら
加熱還流する。冷却した溶液を水性炭酸ナトリウム（10
0ml、2M）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒
を減圧下蒸発乾固し、粗生産物を得る。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン）で精製し、標題化合物を
油状物として得る。

f. ６−（２−メチルピリジン−４−イル）−2,2,7−
トリメチル−2H−１−ベゾピラン 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の工程ｅの生産物
（7.60g）を、乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中のマ
グネシウム削り屑（0.85g）およびヨウ素（0.06g）に45
℃でアルゴン雰囲気下、15分にわたって撹拌しながら加
える。混合物を還流しながら３時間熱し、５℃に冷却
し、ビス−（トリフェニルフォスフィン）ニッケル（I
I）クロリド（0.32g）およびテトラヒドロフラン（50m
l）中の４−ブロモピコリン（4.8g）で処理し、室温で1
8時間撹拌する。混合物をHCl（140ml、1M）で処理し、
ジエチルエーテル（２×60ml）で抽出し、合わせたエー
テル抽出物をHClで洗浄する。合わせた酸溶液をpH10ま
でK₂CO₃で塩基性化し、ジエチルエーテル（３×100ml）
で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸
発乾固し、粗生産物を得る。これをクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン中10％アセトン）で精製し、以
下の物理的特性を有する標題化合物を油状物として得
る：¹ H−NMR（δ−CDCl₃）:1.44（s,6H）、2.21（s,3H）、
2.59（s,3H）、5.60（d,1H）、6.31（d,1H）、6.70（s,
1H）、6.82（s,1H）、7.04（dd,1H）、7.09（d,1H）お
よび8.49（d,1H）。

A.4. トランス−（±）−３−ブロモ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−４−オールの製造 ジメチルスルホキシド（6ml）およびH₂O（0.36ml）中
の実施例A.3の生産物（2.50g）の撹拌している溶液に、
Ｎ−ブロモサクシンイミド（2.20g）を一部ずつ０℃で
加える。発熱反応がおさまった後、撹拌を更に１時間続
け、反応を飽和水性NH₄Cl（200ml）で終わらせ、CH₂Cl₂
で抽出する（３×100ml）。合わせた抽出物を乾燥（Na₂
SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生産物
を得る。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂C
l₂中２％C₂H₅OH）で精製し、C₂H₅OH−ジエチルエーテル
から再結晶し、標題化合物を得る、m.p.212−214℃。

A.5. （±）−４−（1a,7b−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−オキシレノ［ｃ］［１］ベンゾピラン−６−イ
ル）−２−メチルピリジン 乾燥テトラヒドロフラン（80ml）中の実施例A.4の生
産物（3.5g）の溶液をNaH（0.90gで油中55％の分散）で
処理し、室温でアルゴン下１時間撹拌する。反応をNH₄C
lの飽和水性（150ml）で終わらせ、ジエチルエーテルで
抽出（３×100ml）する。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO
₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固し、残渣を得、
それをクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中２％
C₂H₅OH）で精製し、以下の物理的特性を有する標題化合
物を油状物として得る：¹ H−NMR（δ−d⁶DMSO）:1.23（s,3H）、1.50（s,3H）、
2.52（s,3H）、3.75（d,1H）、4.14（d,1H）、6.89（d,
1H）、7.47（dd,1H）、7.56（s,1H）、7.19（dd,1H）、
7.96（d,1H）および8.47（d,1H）。

以下の化合物II（ここで、R₆およびR₇はそれぞれメチ
ルおよびR₁、R₂およびR₈は示唆する意味である）で示さ
れる化合物は、上記のA4およびA5と同様にして製造し得
るが、反応を一ポット工程で行う。これは発熱反応に続
いて得られた混合物を希釈し、実施例A.4に従ってジオ
キサンと撹拌し、水性NaOH（0.6M）で処理し、室温で更
に約１時間撹拌することにより行う。次いでジオキサン
の蒸発に続いて精製を実施例A.5と同様にして行う。出
発物質は表のカラム２に示す。全ての生産物は油状物の
形で（±）ラセミ体として得られる。

特性データ B.5. ¹HNMR（δ−CDCl₃）:1.31（s,3H）,1.37（t,3
H）,1.62（s,3H）,2.89（q,2H）,3.56（d,1H）,3.99
（d,1H）,6.91（d,1H）,7.28（dd,1H）,7.34（m,1H）,
7.54（dd,1H）7.63（d,1H）および8.54（dd,1H）． C.5. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.32（s,3H）,1.61（s,3
H）,2.20（s,3H）,2.61（s,3H）,3.54（d,1H）,3.39
（d,1H）,6.87（d,1H）,6.98（d,1H）,7.17（dd,1H）,
7.26（d,1H）および8.32（d,1H）． D.5. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.33（s,3H）,1.62（s,3
H）,2.31（s,3H）,3.55（d,1H）,3.95（d,1H）,6.89
（d,1H）,7.13（d,1H）,7.23（dd,1H）,7.31（s,1H）,
8.45（d,1H）および8.49（s,1H）． E.5. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.01（t,3H）,1.30（s,3
H）,1.62（s,3H）,1.82（sex,2H）,2.82（t,2H）,3.54
（d,1H）,3.98（d,1H）,6.91（d,1H）,7.28（dd,1H）,
7.32（d,1H）,7.53（dd,1H）,7.63（d,1H）および8.54
（d,1H）． F.5. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:0.96（d,6H）、1.30（s,3
H）,1.62（s,3H）,2.15（dt,1H）,2.70（d,2H）,3.54
（d,1H）,3.93（d,1H）,6.90（d,1H）,7.22−7.30（m,2
H）,7.53（dd,1H）,7.63（d,1H）および8.54（d,1H）． G.5. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.31（s,3H）,1.63（s,3
H）,3.55（d,1H）,3.98（d,1H）,4.83（s,2H）,6.92
（d,1H）,7.35−7.45（m,2H）,7.54（dd,1H）,7.64（d,
1H）および8.57（d,1H）． I.5. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.29（s,3H）,1.59（s,3
H）,2.21（s,3H）,2.60（s,3H）,3.50（d,1H）,3.89
（d,1H）,6.74（s,1H）,7.04（dd,1H）,7.10（d,1H）,
7.18（s,1H）および8.50（d,1H）． A.5′ （−）−（3S,4S）−４−（1a,7b−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−オキシレノ［ｃ］［１］ベンゾピ
ラン−６−イル）−２−メチルピリジンの製造 A.5′.a ［1R−［１α（3R,4S）,4β］−および［1R−
［1a（3S,4R）,4β］−α−メトキシベンゼン酢酸、３
−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−
メチルピリジン−４−イル）−2H−１−ベンゾピラン−
４−イル、エステル 乾燥CH₂Cl₂（330ml）中の実施例A.4の生産物（9.80
g）、（−）−（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸（5.6
5g）および４−ジメチルアミノピリジン（0.45g）をN,N
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（6.81g）で処理
し、室温で90分撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を減圧
下蒸発乾固し、ジアステレオマーの混合物を得、それを
クロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中５％アセト
ン）で精製し、より極性の少ない生産物（Ａ）を得、そ
れをアセトン−ペンタンから再結晶して標題化合物の
［1R−［１α（3R,4S）,4β］異性体、m.p.137−138
℃、［α］_D ²⁰＝−75.4゜（ｃ＝0.955、C₂H₅OH）を得、
極性のより強い生産物として（Ｂ）、標題化合物の［1R
−［１α（3S,4R）,4β］異性体、［α］_D ²⁰＝−22゜
（ｃ＝0.975、C₂H₅OH）を油状物として得る。

A.5′.b （−）−（3S,4S）−４−（1a,7b−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−オキシレノ［ｃ］［１］ベンゾ
ピラン−６−イル）−２−メチルピリジンジオキサン
（75ml）中の工程（A.5′.a）の生産物の［1R−［１α
（3R,4S）,4β］異性体（3.16g）を20℃で水性NaOH（0.
58Mで45ml）で処理し、10分間20℃で撹拌する。ジオキ
サンを減圧下蒸発乾固し、残渣をH₂O（100ml）で処理
し、CH₂Cl₂で抽出する（３×100ml）。合わせた抽出物
を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固
し、残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、CH₂Cl₂中５％C₂H₅OH）で精製し、無色の油状物
として純粋なまたは実質的に純粋な鏡像異性体形の標題
化合物を得る、［α］_D ²⁰＝−72゜（ｃ＝1.125、C₂H₅O
H）。

A.6′． （＋）−（3S,4R）−４−アミノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４
−イル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オールの製造 実施例A.5′の生産物（0.64g）の溶液をC₂H₅OH中の飽
和NH₃（15ml）で処理し、オートクレーブ中で80℃で15
時間加熱する。溶媒を減圧下蒸発乾固し、粗生産物を
得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中
の５％C₂H₅OH）で精製し、標題化合物を泡状物質として
得る：［α］_D ²⁰＝＋100゜、（ｃ＝1.00、C₂H₅OH）。

式（IV）（ここで、R₄はＨ、R₅はヒドロキシ、R₆およ
びR₇はそれぞれメチルおよびR₁およびR₈は示す意味であ
る）で示される以下の化合物は、示唆する出発物質から
同様にして製造し得る。本表に列記する全ての化合物は
トランスラセミ体であり、実施例B6の生産物以外油状物
として得る。

実施例 R₁ R₂ R₈ 実施例の出発物
質 A6 CH₃− Ｈ Ｈ A5
B6 C₂H₅− Ｈ Ｈ B5
C6 CH₃− CH₃− Ｈ C5
E6 nC₃H₇− Ｈ Ｈ E5
F6 iC₄H₉− Ｈ Ｈ F5
H6 CH₃OCH₂− CH₃− Ｈ H5
I6 CH₃− Ｈ CH₃− I5
物理的データ A.6. ¹H−NMR（δ^６−DMSO）:1.12（s,3H）,1.38（s,3
H）,2.06（広い,2H）,2.50（s,3H）,3.23（dd,1H）,3.5
9（d,1H）,5.47（d,1H）,6.81（d,1H）,7.43（dd,1H）,
7.51（s,1H）,7.55（dd,1H）,7.99（m,1H）and 8.44
（d,1H） B.6. M.P.＝140−141℃． C.6. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.27（s,3H）,1.54（s,3
H）,2.15（s,3H）,2.2−2.5（br.s,3H）,2.57（s,3H）,
3.41（d,1H）,3.71（d,1H）,6.85（d,1H）,6.99（d,1
H）,7.10（dd,1H）,7.31（dd,1H）および8.31（d,1
H）． E.6. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.00（t,3H）,1.27（s,3
H）,1.55（s,3H）,1.80（s,2H）,2.0−2.4（br.s,3H）,
2.80（t,2H）,3.41（d,1H）,3.74（d,1H）,6.89（d,1
H）,7.25−7.36（m,2H）,7.47（dd,1H）,7.70（d,1H）
および8.51（d,1H）． F.6. ¹H−NMR（δ−DMSO）:0.90（d,6H）,1.13（s,3
H）,1,41（s,3H）,2.0−2.2（br.s,2H）,2.09（dt,1
H）,2.65（d,2H）,3.24（dd,1H）,3.63（d,1H）,5.45
（br.d,1H）,6.84（d,1H）,7.48（m,2H）,7.58（dd,1
H）,8.00（d,1H）および8.46（d,1H）． I.6. ¹H−NMR（δ−CDCl₃）:1.24（s,3H）,1.53（s,3
H）,2.1−2.4（br.s,3H）,2.20（s,3H）,2.60（s,3H）,
3.38（d,1H）,3.67（d,1H）,6.73（s,1H）,7.05（d,1
H）,7.10（s,1H）,7.21（s,1H）および8.49（d,1H）． 上記の1.で定義したベンゾピラン類およびジヒドロベ
ンソピラン類、例えば前記に定義した式Ｉで示される化
合物およびそれらのＮ−オキシド類、およびそれらの生
理学的に加水分解可能および許容可能なエステル、およ
び上記ベンゾピラン類／ジヒドロベンゾピラン類/N−オ
キシド類／エステル類の生理学的に許容可能な酸付加お
よび第４級アンモニウム塩（以下、まとめて本発明の薬
剤とする）は、医薬として有用である。

本発明の薬剤は、平滑筋弛緩活性を有し、濃度範囲が
１から500mMで、カストら、ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー、91、569−578（1987）の
記載に従ったまたは類似の種々の平滑筋調製物の緊張お
よびRb⁺流出におけるその影響により証明されている細
胞膜に関してカリウムチャンネル開放活性を示す。本発
明の薬剤はK⁺チャンネル開放試薬として特徴付けられて
いる。

本発明の薬剤は、従って、療法にK⁺チャンネル開放試
薬の使用が示唆される状態または疾患の処置に有用であ
る。K⁺チャンネル開放試薬としての臨床的使用は、イン
ビトロまたはインビボの標準薬理試験、例えば心臓−血
管活性により証明されている。従って血圧に対するこの
ような影響は、麻酔をかけてカニューレを挿入した正常
血圧のラットで、カニューレ挿入１時間後十二指腸内投
与で証明されている。抗虚血活性はホフら、サーキュレ
ーション・リサーチ、62、679（1988）に記載の方法に
従って証明される。本発明の薬剤は、前記の試験におい
て、約0.03から約1.0mg/kg十二指腸内投与の閾値で血圧
低下活性を、後記の試験において抗虚血活性を約0.001
から約0.03mg/kg静脈内投与で示す。

本発明の薬剤は、従って例えば平滑筋弛緩剤として、
特に血管拡張剤としての使用のために、例えば高血圧ま
たは慢性心不全の処置に有用である。それらは更に抗虚
血剤および抗血管痙攣剤として、例えば、心臓、骨格筋
肉および脳等への妨害された血液供給の処置の使用に有
用である。それらは従って、例えば狭心症、心筋虚血ま
たは心筋梗塞の処置に；抗細動剤として；末端循環の疾
患、例えば間欠性跛行、レイノード病または静脈潰瘍の
処置に；および大脳虚血、老年痴呆、脳卒中、クモ膜下
出血および他の関連するまたはその結果の病気または障
害の予防を含む処置に有用である。

本発明の薬剤は、まだ更に胃腸、子宮および尿路抗痙
攣剤、例えば十二指腸または消化性潰瘍、過敏性結腸、
憩室炎、早産後の流産の危険性、および尿失禁の処置へ
の使用が示唆される。

本発明の薬剤はまだ更に髪生育刺激剤、例えば加齢に
よる抜け毛の処置、例えば男性型脱毛症または禿または
例えば感染または免疫系障害の結果起こるような疾病関
連脱毛の処置に有用である。

このような使用に好適な量は、例えば処置すべき具体
的な症状、用いる本発明の薬剤の具体的な種類、投与経
路および望ましい効果に依存してもちろん変化する。し
かしながら、一般に例えば抗高血圧の使用において好適
な経口の一日量は、約0.03から約2.0mg/kgおよび、例え
ば抗虚血の使用において、約0.015から約0.3mg/kgであ
る。大型哺乳類、例えばひとにおいて、示唆される一日
量は、従って抗高血圧の使用では約２から約150mg、抗
虚血の使用では約１から約20mgであり、一回または分割
した量２×日で投与される。上記の示唆に使用する経口
投与形は、従って、好適には約0.5または1.0から約20ま
たは150mgの本発明の薬剤を薬理学的に許容可能な希釈
剤または担体と共に含む。

髪生育刺激剤として使用の本発明の薬剤は、好適に
は、例えば好適なクリーム、ジェルまたは乳液基剤等の
当分野で既知の形で局所投与される。

更に重要には、本発明に関連して、本発明の薬剤が気
管支拡張活性を有し、気道の過敏症の軽減または逆転を
することが発見された。これらの活性は、例えば下記の
様なインビボおよびインビトロの薬理学的試験モデルに
よりまた証明し得る： 試験1.気管支拡張活性 1.1 モルモットにおいて モルモット（ダンキン−ハートレー、雄、400−600
g）をフェノバルビタール（100mg/kg腹腔内）およびペ
ントバルビタール（30mg/kg腹腔内）で麻酔し、ガラミ
ン（8mg/kg筋肉内）で麻痺させ、空気と酸素の混合物
（45:55、v/v）を通気する。動物は、気管カニューレで
通気する（10ml/kg、1Hz）。血圧および心拍数を頚動脈
から記録する。通気はフロートランスデューサーで追跡
する。流量の測定がなされた時、胸郭の同時の圧力の変
化を直接胸腔内の套管針を経由して直接追跡し、気管に
関する異なった圧力の表示を可能にする。この情報か
ら、各々の吸気における抵抗および伸展性を計算する。

ボンベシン（100ng/kg/h）の静脈内注入は、持続した
気管支痙攣を誘発する。胸腔内経路で投与した場合の試
験物質の逆転反応の容量は、慢性の気管支痙攣の逆転に
おける効力の測定に役立つ。気管支拡張反応は、ボンベ
シンの最大反応の減少の割合として取り、規則的な間隔
で測定する。

上記の試験モデルにおいて、本発明の薬剤の気管支痙
攣を除くのに有効な量は、約0.001から約1.0mg/kgであ
る。

1.2 アカゲザルにおいて メタコリン（MeCH）に対して正常な反応をすることで
知られているアカゲザル（雄および雌、体重6.8−11.8k
g）に、麻酔（導入：ケタミン20mg/kg筋肉内、維持：チ
オペンタール8mg/kg/h静脈内）する。次いで打った（cu
ffed）小児用気管支用管（5.0cm）を気管に挿入し（キ
シロカイン：咽頭蓋で局所投与）、基底の肺耐性を測定
する。

これらの操作をした後、キシロカイン2ml（１％w/v溶
液）を竜骨に小児科用光ファイバー気管鏡を用いて投与
する。10分後、肺耐性を再び測定する。キシロカインは
基底耐性に影響を与えない。試験物質をキシロカイン予
備処置と同様に、ラクトース溶媒懸濁液（1mg/ml、伝達
量1ml）として、30分間隔の累積法で投与する。15分の
時点で、単一MeCH攻撃（0.6から2.5mg/ml溶液、基底か
ら約50−100％の変化をすると推定される）を行い、溶
媒投与後の％阻害を計算する。

本発明の薬剤は、約10ng/kgから約10μg/kgの量で有
効な、容量依存気管支拡張効果を上記試験法において産
生する。

試験2.気道過敏症の抑制 2.1 PAF−誘導過敏症 モルモットの肺機能を記録するために上記の試験1.1
に記載の通りに処理する。ヒスタミン（1.8−3.2μg/k
g）の静脈内投与は、痙攣原物質に対する感受性を確立
する。１時間におよぶPAF（血小板活性因子）の投与
（総量600ng/kg）に続くヒスタミンの反復投与は気道過
敏症を明白にし、それはPAF暴露前および後の反応振幅
の間の差を一対にして簡便に示すことができる。

本発明の薬剤の、PAF暴露後の約0.1から約100μg/kg
の量の気管内投与において、気道過敏症誘導の逆転が観
察される。

2.2 免疫複合体誘発過敏症 モルモットの肺機能を記録するために上記の試験1.1
に記載の通りに処理する。アレルギー反応は予め形成し
た免疫複合体（0.05ml食塩水中の30μｍのウシガンマグ
ロブリンをモルモット抗ウシガンマグロブリン抗血清0.
05mlに加えることにより製造）を一定の（10分）間隔で
30分静脈内注射することにより開始させる。ヒスタミン
の静脈内注射（10分間隔で1.0−3.2μm/kg）を、最後の
免疫複合体の暴露前および後に気道の感受性を測定する
のに用いる。気道過敏症は免疫複合体の反復注射前およ
び後のヒスタミンに対する肺耐性の最大値の差を一対に
して示す。試験化合物は気管内投与する。

誘発された気道過敏症は、約10ng/kgから約10.0μg/k
gの量の本発明の薬剤の前処理により、上記試験法では
著しく減少する。

本発明の薬剤は、従って特に気管支拡張剤および気道
過敏症の治療、例えば気道の閉塞性または炎症性疾患、
特に喘息の対症および予防的処置剤として有用である。
気管支拡張剤として、本発明の薬剤は、特に救済療法と
して、例えば喘息における気管支収縮発作に使用し得
る。加えて、長期投与により、気道過敏症の制御、限定
または逆転のためまたは、特に喘息の気管支収縮発作の
反復に対する優位な防御を提供するために使用し得る。
本明細書および請求の範囲に、本発明の薬剤の気道の閉
塞性または炎症性疾患、特に喘息の処置に関して使用さ
れている「処置」および「処置する」の語は、特記しな
い限り、療法における予防および対症（即ち気管支拡張
剤）の両方を含むことが理解されるべきである。

前記に関連して、本発明はまた： 必要とする患者に、 4.本明細書に記載の任意の疾病または病気を処理する方
法；特に 4.a 気道の閉塞性または炎症性疾患の処置法； 4.a.1 例えば気管支拡張の作用により、気道の炎症性
または閉塞性疾患を処置する方法を含み；または 4.a.2 気道の炎症性または閉塞性疾患を予防的処置す
る、例えば気道過敏症を処置する方法； −これらの方法は、上記患者に有効量の本発明の薬剤を
投与することを含む： またはあるいは、 5.医薬として使用する、例えば本明細書に記載の任意の
疾病または病気を処置するために使用する、特に例えば
上記4.a.1または4.a.2に示唆してあるような気道の閉塞
性または炎症性疾患を処置するために使用する、本発明
の薬剤； または 6.本発明の薬剤を含む医薬組成物または医薬組成物を製
造するため、本明細書に記載の任意の疾病または病気を
処置に使用するため、特に上記５に記載の使用のための
本発明の薬剤の使用 を提供する。

本発明が適応可能な気道の炎症性または閉塞性疾患
は、内因性および特に外因性喘息の両方を含む全ての型
または発生の喘息を含む。それらはアトピー性（即ちIg
E−媒介）または非アトピー性のいずれであれ、アレル
ギー性喘息および例えば気管支喘息、運動誘発喘息、職
業性喘息、細菌感染により喘息および他の非アレルギー
性喘息の処置に有用である。喘息の処置は、例えば４ま
たは５才以下の、特に夜に、ぜん鳴症状を示す、および
「ぜん鳴幼児」と診断されたまたは診断可能な患者、主
要な薬の範疇では不治の患者および現在初期または早期
喘息と更に正確に同定された患者の処置を含むことを理
解するべきである。（簡便にするために、この個々の喘
息の症状は、「ぜん鳴幼児症候群」と略称する。） 喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息また
は気管支収縮発作の減少した頻度または発作の症状のひ
どさによって評価できる。

それは更に、減少した他の対症療法、即ち症状の発作
が起こった場合制限または中断するまたはするつもりで
ある治療、例えば抗炎症（例えばコルチコステロイド）
または気管支拡張（例えばβ_２アドレナリン性）処置の
必要性により評価し得る。

喘息の予防の利点は、特に「モーニング・ディッピン
グ（Morning dipping）」に罹患し易い患者に明白であ
る。「モーニング・ディッピング」は、認知された喘息
の症状であり、相当な割合の喘息患者に共通しており、
例えば大体午前４時から６時の間、即ち通常の前の対症
喘息療法剤の投与から実質的に離れた時間の喘息発作に
より特徴付けられる。

本発明が適応可能な気道の炎症性または閉塞性疾患は
また、例えばをアルミニウム症、炭粉症、石綿症、石粉
症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ症および特に綿
肺症を含むいかなる型または発生の塵肺症（肺の炎症
性、通常職業性疾患であり、しばしば慢性であれ急性で
あれ気道の閉塞が伴い、粉塵の繰り返し吸入により発生
する）を含む。

本発明が適応可能な気道の炎症性または閉塞性疾患
は、成人呼吸困難症候群（ARDS）、慢性肺閉塞または気
道閉塞疾患（COPDまたはCOAD）および気管支炎、および
他の薬物療法、特に他の吸引性薬剤療法、例えば本発明
の薬剤の気管支拡張剤としての慢性または急性気道閉塞
を処置するための使用を含むβ−アゴニスト気管支拡張
療法の結果の気道過敏症の悪化および上記の疾患または
病気に関連した呼吸困難を含む。

気道の炎症性または閉塞性疾患を処置するための使用
のために、任意の既知の経路で、特に本発明の薬物は腸
内的、例えば経口、例えば錠剤またはカプセルの形で、
または非経口的、例えば注射可能溶液または懸濁液で投
与し得る。しかしながら、好ましくはそれらは肺経路
で、例えば好適なネブライザー、吸入器等の既知の技術
で考案されるものにより投与する。

気道の炎症性または閉塞性疾患の処置に使用する量
は、もちろん、例えば処置すべき具体的な状態、用いる
具体的な本発明の薬剤、投与経路および望む効果に依存
して変化する。

しかしながら、一般的には、大型哺乳類、例えばひと
への肺投与において、肺に到達する好適な一日量は約0.
1μｇから約100μｇ、特異的には約1.0μｇから50.0μ
ｇであり、好適な投与形態は吸入器から、各々の投与が
連続１から４吹中で、毎日一回または２から４×に有効
量を分ける。

経口投与のために、好適な一日量は一般に約0.1から
約30μg/kgの量である。大型哺乳類、例えばひとの好適
な経口一日量は、従って約７μｇから約2.1mgになり、
単一量、毎日２から４×投与される分割量または遅延放
出形態で投与される。このような使用のための経口単位
容量は、従って好適には、約1.75μｇから約2.1mgの本
発明の薬剤を、薬理学的に許容可能な希釈剤または担体
と共に含む。

これに関連して、本発明の薬剤は一般に同量、特に吸
入量で気管支拡張剤または気道過敏症の処置に活性な薬
剤であり、このような処置に関連して望ましくない心臓
血管系に対する作用、例えば血圧降下／頻脈効果は、重
大でないかまたは実施している治療における寛容性の許
容される限界内である。

前記に関連して、本発明は： 7.本発明の薬剤を薬理学的に許容可能な希釈剤または担
体と共に含む、医薬組成物 をまた提供する。

このような組成物は、既知の方法、例えば肺投与のた
めには、細かく分割した分散粒子系の本発明の薬剤を、
例えば担体／希釈剤としての細かく分割した乳糖と調合
し、吸入粉末の形態にする。

先に示唆したように、本発明を実施するのに必要な臨
床投与量は因子の変化に依存して変化する。任意の具体
的な本発明の薬剤の投薬は、その活性の相対的効果にま
た依存する。好ましい本発明の薬剤、即ち純粋または実
質的に純粋な（3S,4R）鏡像異性体の形の実施例１の生
産物において、前記の試験1.1に従って行った試験でID
₅₀は0.02mg/kgi.t.であると確認される。既知の吸入気
管支拡張剤サルブタモール［α^１［［（1,1−ジメチル
エチル）アミノ］−メチル］−４−ヒドロキシ−1,3−
ベンゼンメタノール］の同様の実験法でのID₅₀は、0.00
1mg/kgi.t.と確認される。吸入投与における実施例１の
生産物の例えば喘息治療における気管支拡張効果のため
に好適な投与量は、従ってサルブタモールの使用に通常
必要な容量の約20×と予想される。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 R₁およびR₂は独立して水素、C_1-5アルキル、C_1-5ヒドロ
   キシアルキルまたはC_1-5（アルコキシアルキル）である
   が、R₁およびR₂の少なくとも一方は水素以外であり、 R₃は式−Ｎ（R₉）−COR₁₀（式中、R₉は水素であって、R
   ₁₀はピリジルであるか、またはR₉とR₁₀は一緒になって
   1,3−ブタジエニレンまたは式−（CH₂）_ｎ−または （式中、ｎは３から５の整数であり、ｍは１または２で
   ある）で示される基であり、 R₄は水素であって、R₅はR₃に対してトランス位のヒドロ
   キシであるか、または R₄およびR₅は一緒になって点線で示される付加的な結合
   を表し、 R₆およびR₇は独立してC_1-5アルキルであり、 R₈は水素またはC_1-5アルキルである。〕 で示されるベンゾピランまたはそのＮ−オキシド； またはこのようなベンゾピランまたはＮ−オキシドの生
   理学的に加水分解可能なおよび許容可能なエステル、も
   しくはこのようなベンゾピラン、Ｎ−オキシドまたはエ
   ステルの酸付加または第４級アンモニウム塩。
2. 【請求項２】R₄が水素、R₅がR₃に対してトランスの位置
   にあるヒドロキシ、R₆およびR₇が各々メチル、R₃が式 で示される基であり、かつ （１）R₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル
   またはメトキシメチルであって、R₂およびR₈が各々水素
   であるか、または （２）R₁およびR₂が各々メチルであって、R₈が水素であ
   るか、または （３）R₁およびR₈が各々メチルであって、R₂が水素であ
   る、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R₄がＨであり、R₅がOHであって、かつ（3
   S,4R）エナンチオマーの立体配置を有する、請求項１ま
   たは２記載の化合物。
4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を
   有効成分とする、閉塞性または炎症性気道疾患処置剤。