JP3137649B2 - カリウムチャンネル開放物質としてのベンゾピラン類 - Google Patents

カリウムチャンネル開放物質としてのベンゾピラン類

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾピラン類に関するものである。より詳
細には本発明は、６−（テトラゾール−５−イル）ベン
ゾ［ｂ］ピラン誘導体、ならびにそれらの誘導体を含有
する組成物、それらの誘導体の用途、製造方法、および
製造に用いられる中間体に関するものである。
本発明の誘導体はカリウムチャンネル開放を伴うメカ
ニズムにより平滑筋弛緩活性を示す。従ってそれらは、
たとえば肺、膀胱、消化管、子宮または心臓血管系にお
いて起こる可能性のある、平滑筋の緊張力および／また
は運動性の変調を伴う疾患の治療または予防処置に有用
である。それらの疾患には慢性閉塞性気道疾患、ぜん
息、尿失禁、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道アカラシ
アおよび高血圧症が含まれる。さらに本発明の誘導体は
末梢血管性疾患、うっ血性心不全、肺高血圧症、心筋お
よび大脳虚血、アンギナ、男性型禿頭症、不整脈、骨格
筋疲労／麻痺（筋緊張性ジストロフィー）、緑内障、て
んかん、耳鳴、めまい、および月経困難症の処置にも有
用である。
本発明は、次式の化合物：− およびその薬剤学的に受容しうる塩類を提供する。
式中の点線は任意の共有結合を表し； Ｘは、Ｏ、NH、Ｓまたは直接結合であり； Ｒ及びR1はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ（C1−C4）
アルキルおよびC1−C4アルキルから選ばれるか、または
一緒になってC2−C6アルキレンを表し； R2は、ＨまたはC1−C4アルキルであり； R3は、点線が共有結合を表さない場合はヒドロキシであ
り、R3は点線が共有結合を表す場合は存在せず； R4は、 （ａ）ＸがＯである場合は次式の基であり：− （式中のＷおよびW1は一緒になってC1−C4アルキレンを
表し、該アルキレンは、ＷおよびW1が一緒になってC2−
C4アルキレンを表す場合は所望によりベンゾ縮合してい
てもよく、かつベンゾ縮合部分における置換を含めて、
所望によりC1−C6アルキル、ヒドロキシ、−OR8、ハ
ロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ（C1−C4）アルキ
ルで置換されていてもよい）、 （ｂ）ＸがＯ、NHまたはＳである場合は、所望によりC1
−C6アルキル、−OR8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8また
はハロ（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいヒド
ロキシフェニルであり、 （ｃ）１−３個のＮ異種原子、または１個のＮ異種原子
と１個のＯ異種原子もしくは１個のＳ異種原子を含む４
−７員複素環であり、該環は所望によりベンゾ縮合また
はC3−C7シクロアルキル縮合していてもよく、かつベン
ゾ縮合またはC3−C7シクロアルキル縮合部分における置
換を含めて、所望によりC1−C6アルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、−OR8、R8O（C1−C4）
アルキル、ハロ、ハロ（C1−C4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）
mR8、R8S（Ｏ）ｍ（C1−C4）アルキル、オキソ、Ｎ−シ
アノイミノ、アミノ、アミノ（C1−C4）アルキル、−NH
R8、R8NH（C1−C4）アルキル、−Ｎ（R8）２、（R8）2N
（C1−C4）アルキル、シアノ、シアノ（C1−C4）アルキ
ル、−CO2R8、R8O2C（C1−C4）アルキル、−CONH2、H2N
CO（C1−C4）アルキル、−CONHR8、R8NHCO（C1−C4）ア
ルキル、−CON（R8）２もしくは（R8）2NCO（C1−C4）
アルキルで置換されていてもよく、または適宜、該複素
環の環Ｎ−もしくはＳ−オキシド誘導体であり、ただし
ＸがＯ、NHもしくはＳである場合は、複素環は環炭素原
子により結合しており、あるいは （ｄ）ＸがNHである場合は次式の基であり：− （式中のR6は−OR8、−NHR8、−SR8、−NH（アリール）
または−NH（ピリジニル）であり、R7はシアノ、ニトロ
またはC2−C6アルカノイルであり； R5はアリール、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルま
たはC2−C12アルキニルであり、これらのC1−C12アルキ
ル、C2−C12アルケニルおよびC2−C12アルキニルは所望
によりC4−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、−OR8、C2
−C6アルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、−NHR8、−Ｎ（R8）２、−Ｓ（Ｏ）mR8、−NHSO
2R8、−NHCOR8、−COR8、−CONH2、−CONHR8、−CON（R
8）２、−OCO2R8、−CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、−
CONR8（C1−C6）アルキルCO2R8、−CO2R9、アリール、
アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボ
ニルオキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ、アリール
（C1−C6）アルコキシカルボニル、フタルイミド、また
は次式の基で置換されていてもよく：− R8は（C1−C6）アルキルであり； R9はインダニル、アリール、C1−C12アルキル、C2−C12
アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、これらのC
1−C12アルキル、C2−C12アルケニルおよびC2−C12アル
キニルは所望によりC4−C7シクロアルキル、ヒドロキ
シ、−OR8、C2−C6アルカノイルオキシ、ハロ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、−NHR8、−Ｎ（R8）２、−Ｓ
（Ｏ）mR8、−NHSO2R8、−NHCOR8、−COR8、−CONH2、
−CONHR8、−CON（R8）２、−OCO2R8、−CONH（C1−
C6）アルキルCO2R8、−CONR8（C1−C6）アルキルCO
2R8、−CO2（C1−C12アルキル）、アリール、アリール
オキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキ
シ、アリール（C1−C6）アルコキシ、アリール（C1−
C6）アルコキシカルボニル、フタルイミド、または次式
の基で置換されていてもよく：− R5、R6およびR9の定義ならびにこの定義において用いら
れる“アリール”は、所望により下記によって置換され
たフェニルを意味し:C1−C6アルキル、C2−C6アルケニ
ル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−
C6）アルキル、−OR8、R8O（C1−C6）アルキル、R8O（C
1−C6）アルコキシ、R8O（C1−C6）アルコシル（C1−
C6）アルキル、ハロ、ハロ（C1−C6）アルキル、シア
ノ、シアノ（C1−C6）アルキル、ニトロ、ニトロ（C1−
C6）アルキル、アミノ、アミノ（C1−C6）アルキル、−
NHR8、R8NH（C1−C6）アルキル、−Ｎ（R8）２、（R8）
2N（C1−C6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）
ｍ（C1−C6）アルキル、−NHCOR8、R8CONH（C1−C6）ア
ルキル、−COR8、R8CO（C1−C6）アルキル、−CONH2、H
2NCO（C1−C6）アルキル、−CONHR8、R8NHCO（C1−C6）
アルキル、−CON（R8）２、（R8）2NCO（C1−C6）アル
キル、−CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、R8O2C（C1−
C6）アルキルNHCO（C1−C6）アルキル、−CONR8（C1−C
6）アルキルCO2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルNR8CO（C1
−C6）アルキル、−CO2R9A、R9AO2C（C1−C6）アルキ
ル、アリール、アリール（C1−C6）アルキル、アリール
（C1−C6）アルコキシまたはアリール（C1−C6）アルコ
キシ（C1−C6）アルキル； R9Aはインダニル、フェニル、C1−C12アルキル、C1−C
12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、これら
のC1−C12アルキル、C2−C12アルケニルおよびC2−C12
アルキニルは所望により先にR9の定義につき定めたもの
に従って置換されていてもよく、フェニルは所望により
それぞれ独立してC1−C6アルキル、ヒドロキシ、−O
R8、ハロ、ハロ（C1−C6）アルキル、ニトロおよびシア
ノから選ばれる１−３個の置換基で置換されていてもよ
く； ｍは０、１または２であり；そして ｎは１、２または３である。
前記の定義において、“ハロ”はフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードを意味し、３個以上の炭素原子を含
むアルキル、アルケニルおよびアルコキシ基、ならびに
４個以上の炭素原子を含むアルキニルおよびアルカノイ
ル基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。
好ましくは点線は共有結合を表さない。
好ましくはＸはＯ、NHまたは直接結合である。
極めて好ましくはＸはＯである。
好ましくはＲおよびR1はそれぞれ独立してＨおよびC1
−C4アルキルから選ばれる。
極めて好ましくはＲおよびR1は両方ともC1−C4アルキ
ルである。
極めて好ましくはＲおよびR1は両方ともメチルであ
る。
好ましくはR2はＨまたはメチルである。
極めて好ましくはR2はメチルである。
好ましくはR2はメチルであり、R3はヒドロキシであ
り、かつ点線は共有結合を表さない。
好ましくはR4は次式の基：− （式中のＷおよびW1は一緒になってC1−C4アルキレンを
表す）、１個もしくは２個の窒素異種原子を含み、かつ
所望によりC1−C6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、（C1−
C4）アルキルチオもしくはオキソで置換されていてもよ
い６員の複素環であるか、または次式の基：− （式中のR6は−OR8、−NHR8または−SR8であり、R7はシ
アノである）である。
より好ましくはR4は１−オキソシクロペント−２−エ
ン−３−イル、２−オキソ−1,2−ヒドロピリジン−１
−イル、２−オキソ−1H−1,2−ジヒドロピリジン−４
−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、３−ヒドロ
キシピリダジン−６−イル、２−メチル３−オキソピリ
ダジン−６−イル、４−クロロピリミジン−２−イル、
２−クロロピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリ
ミジン−４−イルであるか、または次式の基：− である。
極めて好ましくはR4は３−ヒドロキシピリダジン−６
−イルである。
好ましくはR5はアリールまたはC1−C12アルキルであ
り、該C1−C12アルキルは所望によりヒドロキシ、−O
R8、C2−C6アルカノイルオキシ、アミノ、−CONHR8、−
CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、−CO2R9、アリール、ア
リールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール
（C1−C6）アルコキシ、フタルイミド、または次式の基
で置換されていてもよい：− より好ましくはR5はフェニルまたはC1−C4アルキルで
あり、該C1−C4アルキルは所望によりヒドロキシ、メチ
ル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノカルボニル、Ｎ
−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、−CO2R
9、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジルオキシフェ
ニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキ
シ、フタルイミド、または次式の基で置換されていても
よい：− さらに好ましくはR5はフェニル、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−
（メチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカ
ルボニルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、３−メトキシカルボニルプロポ−１−イ
ル、３−エトキシカルボニルプロポ−１−イル、４−エ
トキシカルボニルブト−１−イル、３−ビニルオキシカ
ルボニルプロポ−１−イル、３−（2,2,2−トリフルオ
ロエトキシカルボニル）プロポ−１−イル、３−（エト
キシカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロポ−１
−イル、３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）
プロポ−１−イル、３−フェノキシカルボニルプロポ−
１−イル、３−ベンジルオキシカルボニルプロポ−１−
イル、３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロポ
−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェ
ニルプロポ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、
２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチル
フェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチ
ル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−
メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、
２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベン
ジルオキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、
２−ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチ
ル、２−フタルイミドエチルまたは２−（1,3−ベンゾ
ジオキソラン−５−イル）エチルである。
極めて好ましくはR5はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、３−エトキシカルボニルプロポ−１−イル、４−エ
トキシカルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエ
チルである。
好ましくはR8はメチルまたはエチルである。
好ましくはR9はインダニル、アリール、C1−C12アル
キルまたはC2−C12アルケニルであり、これらのC1−C12
アルキルは所望によりハロ、C2−C6アルカノイルオキ
シ、−OCO2R8またはアリールで置換されていてもよい。
より好ましくはR9はインダニル、フェニル、C1−C4ア
ルキルまたはビニルであり、これらのC1−C4アルキルは
所望によりフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシまたはフェニルであり、好ましいR9Aも同
様である。
極めて好ましくはR9は５−インダニル、フェニル、メ
チル、エチル、ビニル、2,2,2−トリフルオロエチル、
ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメ
チルまたはベンジルであり、極めて好ましいR9Aも同様
である。
好ましくは“アリール”は、所望によりC1−６アルキ
ル、ヒドロキシ、−OR8、ハロまたはアリール（C1−
C6）アルコキシで置換されたフェニルを意味する。
より好ましくは“アリール”は、所望によりメチル、
ヒドロキシ、メトキシ、フルオロまたはベンジルオキシ
で置換されたフェニルを意味する。
極めて好ましくは“アリール”は、フェニル、２−メ
チルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フ
ルオロフェニルまたは４−ベンジルオキシフェニルを意
味する。
好ましくはｍは０である。
好ましくはｎは１である。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には、
その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒性塩類を形成する酸から形成
され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタルスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩である。
適切な塩基塩は無毒性塩類を形成する塩基から形成さ
れ、その例はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マ
グネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタ
ノールアミン塩である。
適切な塩類に関する総説についてはバージ（Berge）
ら、J.Pharm.Sci.,66,1−19（1977）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物は１個もしくは２個以上の不斉炭素
原子および／または１個もしくは２個以上のアルケニル
基を含む場合があり、従って２種以上の立体異性体の形
で存在する可能性がある。本発明には式（Ｉ）の化合物
の個々の立体異性体、および適切な場合にはそれと式
（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体との混合物が包含
される。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体
の分離は常法により、たとえば式（Ｉ）の化合物の立体
異性体またはその適切な塩類もしくは誘導体の混合物の
分別結晶化、クロマトグラフィーまたはH.P.L.C.により
達成しうる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、
対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラ
ル支持体を用いて対応するラセミ体をたとえばH.P.L.C.
によって分割することにより、または対応するラセミ体
と光学活性な酸もしくは塩基との反応により形成された
ジアステレオ異性体塩類の分別結晶化により製造するこ
とができる。
好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、式中の点線が共
有結合を表さず、ＸがＯまたはNHであり、ＲおよびR1が
両方ともC1-4アルキルであり、R2がＨまたはC1-4アルキ
ルであり、R3がヒドロキシであり、R4およびR5が式
（Ｉ）の化合物につき先に定めたものであり、かつベン
ゾピラン環に（3S,4R）−立体化学構造をもつもの、す
なわち次式の化合物である：− 本発明により得られる式（Ｉ）の化合物は下記の方法
で製造しうる：− １） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
Ｏ、NHまたはＳであり、R4が式（Ｉ）の化合物につきR4
に関して先に定めた（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の定義
をもち、かつＲ、R1、R2、R3およびR5が式（Ｉ）の化合
物につき先に定めたものである化合物は、次式の化合
物：− （式中のＲ、R1、R2およびR5は本方法につき先に定めた
ものである）を次式の化合物：− R4−XH もしくは適宜その互変異性体と、またはＸがＯまたはＳ
である場合はその塩基塩と（式中のR4およびＸは本方法
につき先に定めたものである）反応させることにより製
造しうる。式R4−XHの化合物の好ましい塩基塩には、ア
ルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩が
含まれる。塩基塩を用いる場合、これは一般にその場
で、対応する式R4−XHの化合物から適切な塩基、たとえ
ば水素化ナトリウムを用いて生成させることができる。
反応は一般に適切な有機溶剤、たとえばエタノールま
たはテトラヒドロフラン中で、室温から溶剤の還流温度
までの温度、好ましくは還流温度で実施される。式R4−
XHの化合物の塩基塩を用いない場合、適切な塩基触媒、
たとえばピリジンまたはトリエチルアミンが存在しても
よい。
式R4−XHの化合物の塩基塩（式中のＸはＯであり、R4
は先に式（Ｉ）の化合物につきR4に関する定義（ａ）に
定めたものである）を用いる場合、反応は好ましくは適
切なルイス酸、たとえば三フッ化ホウ素エーテレートの
存在下で実施される。
式（II）の中間体は下記の経路で製造することができ
る：− 式中のＲ、R1、R2およびR5は本方法につき定めたもので
ある。
一般的方法においては、式（III）のカルボン酸を常
法により、たとえば該カルボン酸を1,1′−カルボニル
ジイミダゾールと反応させてまずイミダゾリド誘導体を
形成し、次いでこの誘導体を式R5NH2（式中のR5は本方
法につき定めたものである）のアミンと反応させること
により、式（IV）のアミドに変換する。あるいはカルボ
ン酸をたとえばオキサリルクロリドによりN,N−ジメチ
ルホルムアミドの存在下で対応する酸クロリドに変換
し、次いでこれを式R5NH2のアミンと反応させて、目的
とするアミドを得ることができる。
式（IV）のアミドをまず五塩化リンと反応させ、次い
でトリメチルシリルアジドと反応させて式（Ｖ）のテト
ラゾールを形成し、これを次亜塩素酸ナトリウムにより
［（S,S）−1,2−ビス（3,5−ジ−ｔ−ブチルサリチリ
ドアミノ）］シクロヘキサンマンガン（III）クロリド
の存在下で（J.Amer.Chem.Soc.,113,7063（1991）参
照）、またはオキソン（OXONE、登録商標、ペルオキシ
モノ硫酸カリウム）により、式（II）のエポキシドに変
換することができる。
式（III）およびR4−XHの中間体ならびにその塩基塩
は既知であるか、または常法により製造しうる。
あるいはR2がＨである場合、式（Ｖ）の化合物を下記
の２段階法により式（II）のエポキシドに変換すること
ができる：式（Ｖ）の化合物とＮ−ブロモスクシンイミ
ドをジメチルスルホキシド水溶液中で反応させて３−ブ
ロモ−４−ヒドロキシ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン誘導体
を形成することによる第１段階、およびこのブロモヒド
リン誘導体を強塩基、たとえば水素化ナトリウムとさら
に反応させて、エポキシドを形成することによる第２段
階。
２） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
直接結合であり、R4が式（Ｉ）の化合物につきR4に関し
て先に定義（ｃ）に定めたＮ−結合複素環であり、かつ
Ｒ、R1、R2、R3およびR5が式（Ｉ）の化合物につき先に
定めたものである化合物は、式（II）の化合物（式中の
Ｒ、R1、R2およびR5は本方法につき先に定めたものであ
る）を、４−７員環の複素環式化合物（水素置換基を保
有する少なくとも１個のＮ異種原子を含み、他の点では
本方法においてR4につき定めたものである）またはその
塩基塩と反応させることにより製造しうる。
一般的方法において複素環式化合物の塩基塩を用いな
い場合、反応は適切な塩基性触媒、たとえばベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシド（トリトン（TRITO
N、登録商標）Ｂ）またはピリジンの存在下で、かつ適
切な溶剤、たとえばジオキサンまたはエタノール中で、
室温からその還流温度までの温度、好ましくは還流温度
で実施される。
複素環式化合物の塩基塩を用いる場合、好ましい塩基
塩にはアルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリ
ウム塩が含まれる。塩基塩はその場で、まず複素環式化
合物を適切な強塩基、たとえば水素化ナトリウムと反応
させ、次いで生成した塩基塩を式（II）の化合物と反応
させることにより生成させることができる。
３） 式（Ｉ）の化合物はすべて、次式の化合物：− またはその塩基塩（式中の点線、Ｒ、R1、R2、R3および
R4は式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである）を
式R5Zの化合物［式中のR5は式（Ｉ）の化合物につき先
に定めたものであり、Ｚは適切な脱離基、たとえばハロ
（好ましくはブロモまたはヨード）、メタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフル
オロメタンスルホニルオキシである］と反応させること
により製造しうる。
式（VI）の化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金
属塩、たとえばナトリウム塩が含まれる。塩基塩はその
場で、式（VI）の1H−テトラゾールと適切な塩基、たと
えば水酸化ナトリウムまたはナトリウムｔ−ブトキシド
との反応により生成させることができる。
式（VI）の化合物の塩基塩を用いない場合、アルキル
化は酸化ビス（トリブチル）スズの存在下に、所望によ
り適切な溶剤、たとえばアセトニトリルまたはN,N−ジ
メチルホルムアミド中で、室温において実施しうる。
あるいは、式（VI）の化合物の塩基塩を用いない場
合、アルキル化は適切な酸受容体、たとえば炭酸カリウ
ムの存在下に、適切な溶剤、たとえばアセトニトリル中
で実施しうる。
R5がアリール（たとえばフェニル）である式（Ｉ）の
化合物は、式（VI）の化合物の塩基塩、たとえばナトリ
ウム塩を、ハロゲン化ジアリールヨードニウム（たとえ
ばR5がフェニルであるものを目的とする場合には塩化ジ
フェニルヨードニウム）と反応させることにより製造し
うる。この反応は一般に適切な溶剤、たとえばｔ−ブタ
ノール中で、その還流温度において実施される。
式（VI）の中間体テトラゾールは次式の化合物：− （式中の点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は本方法につき
先に定めたものである）を、ナトリウムアジドおよび塩
酸トリエチルアミンと反応させることにより製造しう
る。反応は一般に適切な溶剤、たとえば１−メチル−２
−ピロリジノン中で、高められた温度、たとえば約150
℃において実施される。
４） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表し、Ｘ、
Ｒ、R1、R2、R4およびR5が式（Ｉ）の化合物につき先に
定めたものである化合物は、式（Ｉ）において点線が共
有結合を表さず、R3がヒドロキシであり、かつＸ、Ｒ、
R1、R2、R4およびR5が本方法につき定めたものである化
合物を、脱水することにより製造しうる。
一般的方法において、脱水は適切な脱水剤、たとえば
ポリマー支持された水酸化ナトリウムを用いて、かつ適
切な溶剤、たとえば無水ジオキサンを用いて、室温から
その還流温度までの温度、好ましくは還流温度で実施さ
れる。
５） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
直接結合であり、R4が式（Ｉ）の化合物につきR4に関し
て先に定義（ｃ）に定めたように所望により置換された
２−オキソピペリジン−１−イルであり、かつＲ、R1、
R2、R3およびR5が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたも
のである化合物は、式（Ｉ）においてR4が本方法につき
定めたように所望により置換された２−オキソピリジン
−１−イルであり、かつ点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およ
びR5が本方法につき定めたものである化合物を還元する
ことにより製造しうる。
この還元は一般に式（Ｉ）の化合物を、たとえば触媒
としての炭素上パラジウムを用いて、適切な溶剤、たと
えばエタノール中で接触水素添加することにより製造し
うる。
６） 式（Ｉ）においてR5がアリール、C1−C12アルキ
ル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであ
り、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが
−CO2R9により、または−CO2R9AもしくはR9AO2C（C1−C
6）アルキルで置換されたアリールにより置換されてお
り、アリールが−CO2R9AもしくはR9AO2C（C1−C6）アル
キルにより置換されており、かつ点線、Ｘ、Ｒ、R1、
R2、R3、R4、R9、R9Aおよび“アリール”が式（Ｉ）の
化合物につき先に定めたものである化合物は、次式の化
合物：− （式中の点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およびR4は本方法に
つき定めたものであり、R10はアリール、C1−C12アルキ
ル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであ
り、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは
−CO2Hにより、または−CO2HもしくはHO2C（C1−C6）ア
ルキルで置換されたアリールにより置換されており、ア
リールは−CO2HもしくはHO2C（C1−C6）アルキルにより
置換されている）または該カルボン酸の活性化誘導体
を、適宜式R9OHまたはR9AOH（式中のR9及びR9Aは本方法
につき定めたものである）の化合物と反応させることに
より製造しうる。
“活性化誘導体”という語は、式（VIII）のカルボン
酸の対応する酸ハロゲン化物、たとえば酸クロリド、イ
ミダゾリドおよび活性化エステル、たとえばベンゾトリ
アゾール−１−イルエステル誘導体を含む。
この反応は一般に、式（VIII）のカルボン酸をオキサ
リルクロリドと反応させて対応する酸クロリドを形成
し、次いでこれを所望により適切な酸受容体、たとえば
ピリジンの存在下で式R9OHのアルコールと反応させるこ
とにより実施され、目的とするエステルが得られる。
この反応は、通常のエステル化条件を用いて、たとえ
ば式（VIII）のカルボン酸と式R9OHのアルコールを、酸
触媒の存在下で反応させることにより実施することもで
きる。
この反応はさらに、式（VIII）のカルボン酸と式R9OH
のアルコールを、適切な縮合剤、たとえば１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドま
たはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応さ
せることにより実施することもできる。この反応の変法
は、まず式（VIII）のカルボン酸と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを適切な縮合剤の存在下で反応させて活
性化エステルを形成し、次いでこれを式R9OHのアルコー
ルと反応させて目的とするエステルを得るものである。
さらにこの反応はミツノブ（Mitsunobu）反応の条件
下で、式（VIII）のカルボン酸と式R9OHのアルコール
を、適切なホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィ
ン、およびジ（C1−C4）アルキルアゾジカルボキシレー
ト、たとえばジエチルアゾジカルボキシレートの存在下
で反応させることにより実施しうる。
式（VIII）のカルボン酸中間体は、式（Ｉ）の対応す
るエステル、たとえばメチルまたはエチルエステルを通
常の条件下で、たとえば酸または塩基の水溶液を用いて
加水分解することにより製造しうる。
７） 式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4
およびR5が方法（６）に定めたものであり、かつR9がビ
ニルである化合物は、式（VIII）において点線、Ｘ、
Ｒ、R1、R2、R3およびR4が本方法につき定めたものであ
り、かつR10がアリール、C1−C12アルキル、C2−C12ア
ルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、これらのア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが−CO2Hにより、
または−COOHもしくはHO2C（C1−C6）アルキルで置換さ
れたアリールにより置換されており、アリールが−COOH
もしくはHO2C（C1−C6）アルキルにより置換されている
化合物と、ビニル（C1−C4）アルカノエート、たとえば
酢酸ビニルを、適切な触媒、たとえば1,10−フェナント
ロリニル−パラジウム（II）アセテートの存在下で反応
させることにより製造しうる。
一般的方法において、この反応は適切な溶剤、たとえ
ばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、高め
られた温度、たとえば溶剤の還流温度において実施され
る。
８） 式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4
およびR5が方法（６）に定めたものであり、かつR9が式
（Ｉ）の化合物につきC1−C12アルキルとしてのR9の定
義に関して先に定めたように所望により置換されていて
もよいC1−C12アルキルである化合物は、式（VIII）に
おいて点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR10が方法
（７）において式（VIII）の化合物につき定めたもので
ある化合物またはその塩基塩を、次式の化合物：− R9Z1 （式中のZ1は適切な脱離基、たとえばハロであり、R9は
本方法につき定めたものである）と反応させることによ
り製造しうる。
一般的方法においては、式（VIII）のカルボン酸と式
R9Z1の化合物（式中のZ1はハロ、好ましくはクロロであ
る）を、炭酸アルカリ金属（たとえばセシウム）塩の存
在下に、適切な溶剤、たとえばN,N−ジメチルアセトア
ミド中で反応させる。
式（VIII）の化合物の適切な塩基塩はアルカリ金属
塩、たとえばセシウム、ナトリウムおよびカリウム塩で
ある。
特定の式R9Z1の化合物については、反応は適切な酸受
容体の存在下で式（VIII）のカルボン酸と反応させるこ
とにより実施するのが好都合である。
９） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
直接結合であり、R4が式（Ｉ）の化合物につきR4に関し
て先に定義（ｃ）に定めたＣ−結合した複素環であり、
かつＲ、R1、R2、R3およびR5が式（Ｉ）の化合物につき
先に定めたものである化合物は、式（II）においてＲ、
R1、R2およびR5が本方法につき先に定めたものである化
合物を、次式の有機金属化合物：− R4M ［式中のR4は本方法につきR4に関して定めたＣ−結合し
た複素環であり、Ｍは適切な金属、たとえばリチウム、
ナトリウムもしくはカリウム、または金属ハロゲン化
物、たとえばハロゲン化マグネシウム（すなわちグリニ
ャール試薬）である］と反応させることにより製造しう
る。
次式の有機金属化合物：− R4M （式中のＭは適切な金属である）は好ましくはその場
で、対応する次式の複素環式化合物：− R4−Ｈ （式中のR4は本方法につきR4に関して定めたものであ
る）を適切な塩基、たとえばｎ−もしくはｔ−ブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで脱プロト
ン化することにより生成させる。
次式の有機金属化合物：− R4M （式中のＭは適切な金属ハロゲン化物、たとえばハロゲ
ン化マグネシウムである）は、対応する次式の有機金属
化合物：− R4M （式中のＭはリチウムである）をその場で金属ハロゲン
化物、たとえば臭化マグネシウムで処理することにより
製造しうる。
この反応は一般に窒素またはアルゴンの不活性雰囲気
下に、適切な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で実
施される。エポキシドとの反応工程は、一般に−80℃か
ら溶剤の還流温度までの温度、好ましくは０℃から室温
までの温度で実施される。
10） 式（Ｉ）においてR5がC1−C12アルキル、C2−C12
アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、これらの
アルキル、アルケニルおよびアルキニルがC2−C6アルカ
ノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシで置換さ
れ、かつ“アリール”、点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およ
びR4が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化
合物は、式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3お
よびR4が本方法につき定めたものであり、かつR5がC1−
C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキ
ニルであり、これらのアルキル、アルケニルおよびアル
キニルがヒドロキシで置換されている化合物を、C2−C6
アルカン酸もしくはアリールカルボン酸と、またはこれ
らのカルボン酸のいずれかの活性化誘導体と反応させる
ことにより製造しうる。これらにおいて“アリール”は
本方法につき定めたものである。
“活性化誘導体”という語は、前記カルボン酸の対応
する酸ハロゲン化物、たとえば酸クロリド、酸無水物、
イミダゾリドおよび活性化エステル、たとえばベンゾト
リアゾール−１−イルエステル誘導体を含む。
この反応はC2−C6アルカノイルハライドまたはアロイ
ルハライド、たとえばC2−C6アルカノイルクロリドまた
はアロイルクロリドと、式（Ｉ）のアルコールを、所望
により適切な酸受容体、たとえばピリジンの存在下で反
応させることにより実施される。
この反応は、式（C2−C6アルカノイル）2Oまたは（ア
ロイル）2Oの酸無水物と式（Ｉ）のアルコールを、所望
により適切な酸受容体、たとえばピリジンの存在下で反
応させることにより実施することもできる。
この反応はさらに、式（Ｉ）のアルコールおよび前記
カルボン酸を通常のエステル化条件下で、たとえば適切
な縮合剤の存在下で、またはミツノブ反応の条件下で、
方法（６）に記載したものと同様な方法により反応させ
ることによって実施することもできる。
11） 式（Ｉ）においてR5がアリール、C1−C12アルキ
ル、C2−C12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであ
り、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが
−CONH2、−CONHR8、−CON（R8）２、−CONH（C1−C6）
アルキルCO2R8、もしくは−CONR8（C1−C6）アルキルCO
2R8により、または−CONH2、H2NCO（C1−C6）アルキ
ル、−CONHR8、R8NHCO（C1−C6）アルキル、−CON
（R8）２、（R8）2NCO（C1−C6）アルキル、−CONH（C1
−C6）アルキルCO2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルNHCO
（C1−C6）アルキル、−CONR8（C1−C6）アルキルCO
2R8、もしくはR8O2C（C1−C6）アルキルNR8CO（C1−
C6）アルキルで置換されたアリールにより置換され、ア
リールが−CONH2、H2NCO（C1−C6）アルキル、−CONH
R8、R8NHCO（C1−C6）アルキル、−CON（R8）２、
（R8）2NCO（C1−C6）アルキル、−CONH（C1−C6）アル
キルCO2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルNHCO（C1−C6）ア
ルキル、−CONR8（C1−C6）アルキルCO2R8、もしくはR8
O2C（C1−C6）アルキルNR8CO（C1−C6）アルキルで置換
され、かつ点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR8が式
（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、
式（VIII）の化合物またはその活性化誘導体（式中の点
線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R10および“活性化誘導
体”という語は方法（６）において式（VIII）の化合物
につき定めたものである）をアンモニアと、または式R8
NH2、（R8）2NH、R8O2C（C1−C6アルキル）NH2、または
R8O2C（C1−C6アルキル）NHR8の化合物（式中のR8は本
方法につき定めたものである）と反応させることにより
製造しうる。
この反応は、式（VIII）のカルボン酸と前記アミン
を、適切な縮合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で反応
させることにより実施することもできる。
この反応は、まず式（VIII）のカルボン酸と１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールを適切な縮合剤、たとえば１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドの存在下で反応させて活性化エステルとなし、
次いでこれを前記アミンと反応させて目的とするアミド
を得ることにより実施することもできる。
この反応はさらに、まず式（VIII）のカルボン酸の対
応する酸クロリドを生成させ、次いでこの酸クロリドを
前記アミンと反応させて目的とするアミドを得ることに
より実施することができる。
この反応はさらに、ミツノブ反応の条件下で実施する
ことができる（方法（６）参照）。
12） 式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、
R4、R5およびR8が方法（11）につき定めたものである化
合物は、式（Ｉ）において点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3お
よびR4が本方法につき定めたものであり、かつR5がアリ
ール、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2−
C12アルキニルであり、これらのアルキル、アルケニル
およびアルキニルが−CO2R9により、または−CO2R9もし
くはR9O2C（C1−C6）アルキルで置換されたアリールに
より置換され、アリールが−CO2R9またはR9O2C（C1−
C6）アルキルで置換されている特定の化合物（式中のR9
は式（Ｉ）の化合物につき先に定めたR9の定義内から選
ばれる適切なエステル形成基である）をアンモニアと、
または式R8NH2、（R8）2NH、R8O2C（C1−C6アルキル）N
H2、もしくはR8O2C（C1−C6アルキル）NHR8の化合物
（式中のR8は本方法につき定めたものである）と反応さ
せることにより製造しうる。
本方法につきR9に関する適切なエステル形成基の例は
C1−C4アルキル、たとえばメチルおよびエチル、フェニ
ル、ペンタフルオロフェニルおよびｐ−ニトロフェニル
である。
13） 式（Ｉ）においてR5がヒドロキシ、ヒドロキシフ
ェニルまたはヒドロキシ（C1−C6）アルキルフェニルで
置換されたC1−C12アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、
R1、R2、R3およびR4が式（Ｉ）の化合物につき先に定め
たものである化合物は、式（Ｉ）においてR5がベンジル
オキシ、ベンジルオキシフェニルまたはベンジルオキシ
（C1−C6）アルキルフェニルで置換されたC1−C12アル
キルであり、点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およびR4が本方
法につき先に定めたものである化合物の水素添加により
製造しうる。
一般的方法において、この反応は炭素上パラジウム触
媒の存在下に、適切な溶剤、たとえばエタノール中で、
加圧下に室温から溶剤の還流温度までの温度において実
施される。
14） 式（Ｉ）においてR5がアミノで置換されたC1−C
12アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およびR4
が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物
は、式（Ｉ）においてR5がフタルイミドで置換されたC1
−C12アルキルであり、点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3およ
びR4が本方法につき定めたものである化合物を、C1−C4
アルキルアミン（たとえばメチルアミン）またはヒドラ
ジンと反応させることにより製造しうる。
この反応は一般に、適切な溶剤、たとえばエタノール
中で、室温から溶剤の還流温度までの温度において実施
される。
15） 式（Ｉ）においてR4が２−メチル−３−オキソピ
リダジン−６−イルであり、点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3
およびR4が式（Ｉ）の化合物につき先に定めたものであ
る化合物は、式（Ｉ）においてR4が３−ヒドロキシピリ
ダジン−６−イルであり、点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3お
よびR5が本方法につき定めたものである化合物をメチル
化することにより製造しうる。
この反応は一般に、適切なメチル化剤、たとえば硫酸
ジメチルを用いて、適切な塩基、たとえば炭酸カリウム
の存在下に、適切な溶剤、たとえばアセトン中で、室温
から溶剤の還流温度までの温度、好ましくは還流温度に
おいて実施される。
16） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
NHであり、R4が次式の基：− であり、かつＲ、R1、R2、R3、R5、R7およびR8が式
（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、
次式の化合物：− （式中のＲ、R1、R2およびR5は本方法につき先に定めた
ものである）を式（R8S）2C＝NR7（式中のR7およびR8は
本方法につき先に定めたものである）の化合物と反応さ
せることにより製造しうる。
一般的方法においては、これらの化合物をピリジンま
たはエタノール中で一緒に加熱する。
式（IX）の中間体は、式（II）においてＲ、R1、R3お
よびR5が本方法につき先に定めたものである化合物とア
ンモニアを、適切な溶剤、たとえばエタノール中で、室
温から溶剤の還流温度までの温度、好ましくは50−70℃
において反応させることにより製造しうる。
17） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
NHであり、R4が次式の基：− （式中のR6は−OR8、−NHR8、−NH（アリール）または
−NH（ピリジニル）である）であり、かつＲ、R1、R2、
R3、R5、R7、R8および“アリール”が式（Ｉ）の化合物
につき先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）におい
て点線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R5、R7およびR8が方法
（16）につき定めたものである化合物を、式R8OHの化合
物の適切な塩基塩（すなわちアルコキシド誘導体）と、
または式R8NH2、（アリール）NH2もしくは（ピリジニ
ル）NH2（式中の“アリール”およびR8は本方法につき
定めたものである）と反応させることにより製造しう
る。
適切な塩基塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウム
塩およびカリウム塩である。
18） 式（Ｉ）において点線が共有結合を表さず、Ｘが
NHであり、R4が式（Ｉ）の化合物につきR4に関して先に
定義（ｃ）に定めたように所望により置換されていても
よい、１−３個の窒素異種原子を含むＣ−結合した４−
７員の複素環であり、かつＲ、R1、R2、R3およびR5が式
（Ｉ）の化合物につき先に定めたものである化合物は、
式（IX）においてＲ、R1、R2およびR5が本方法につき先
に定めたものである化合物を、環炭素原子において脱離
基、たとえばハロ（好ましくはクロロまたはブロモ）ま
たは式C1−C4アルキルＳ（Ｏ）ｐの基（式中のｐは０、
１または２である）で置換され、かつ本方法につきR4に
関して先に定めたように所望によりさらに置換されてい
てもよい、１−３個の窒素異種原子を含むＣ−結合した
４−７員の複素環式化合物と反応させることにより製造
しうる。
一般的方法においては、反応は適切な酸受容体、たと
えば炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの
存在下で、かつ適切な溶剤、たとえばN,N−ジメチルア
セトアミドまたはジオキサン中において、室温からそれ
の還流温度までの温度、好ましくは還流温度またはその
付近で実施される。
以上のすべての反応および以上の方法に使用される新
規な出発物質の製造方法は一般的なものであり、それら
の実施または製造のための条件、および目的生成物を単
離するための方法は、前記の文献ならびに本明細書中の
実施例および製造例を参照することにより当業者に周知
である。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩は、式
（Ｉ）の化合物の溶液と目的とする酸または塩基の溶液
を互いに適宜混合することによって容易に調製すること
ができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により採集される
か、または溶剤の蒸発により採取される。
式（Ｉ）の化合物は平滑筋においてカリウムチャンネ
ルを開放しうるので、平滑筋弛緩活性を有する。それら
は下記に従ってモルモット気管軟骨（tracheal ring）
標本のインビトロ弛緩の測定を行う方法により、平滑筋
弛緩活性につき試験することができる：− 雄モルモット（500−600g）を頭部への一撃により殺
し、瀉血した。気管を摘出し、クレブス液に装入し、洗
浄した。気管軟骨をその縦軸に沿って裂き、４つの隣接
する軟骨（caltialage ring）からなるストリップを調
製した。これらのストリップをそれぞれ、クレブス液を
入れた水ジャケット付き器官浴（37℃）に装入し、等尺
性緊張応答の測定のためにフォースディスプレイスメン
トトランスデューサー（force displacement transdu
cer）に結び付けた。これらの組織を各実験の開始前に1
gの静止負荷のもとで60分間平衡化し、15分毎に洗浄し
た。
クレブス液の組成は下記のとおりであった（mmol）:N
aCl（119）;KCl（4.7）;NaHCO3（25）;KH2PO4（1.2）;M
gSO4（1.2）;CaCl2（2.5）；グルコース（11），内因性
プロスタノイドの影響を除くためにインドメタシン（2.
8μＭ）を添加した。溶液に95％O2/5％CO2を通気し、温
度を37℃に一定に維持した。
平衡化期間後に初回量のKCl（20mM）をそれぞれの組
織浴に添加し、さらに20分後に組織を洗浄した。さらに
30分後にKCl（20mM）を添加して、各組織を収縮させ
た。持続する収縮性応答が安定化した時点で式（Ｉ）の
化合物の弛緩作用を調べた。化合物は５分間隔で累積添
加（10-8−10-5mol）することができる。
これらの試験において処置前のベースラインへの反転
を100％弛緩とし、力価に関するIC50値を得るために濃
度−弛緩曲線を作成した。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの塩類を単独で投与することができるが、一般的に
は意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関して選
ばれた薬剤用キャリヤーと混合して投与される。
たとえばそれらを経口的に、デンプンもしくは乳糖な
どの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独もしくは
賦形剤と混合したカプセル剤もしくは卵形錠剤（ovul
e）中において、または香味剤もしくは着色剤を含有す
るエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。
それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または
皮下に注射することができる。非経口投与のためには、
それらを無菌水溶液の形で使用するのが最良であり、そ
れらは他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに
十分な塩類またはグルコースを含有しうる。
ヒトの患者に経口的または非経口的に投与するために
は、式（Ｉ）の化合物の１日量は0.01−20mg/kg（１回
量または分割量）、好ましくは0.1−5mg/kgである。
本発明化合物の錠剤またはカプセル剤は一度に適宜１
個または２個以上投与するために、1mg−0.5gの有効化
合物を含有する。いずれにしろ医師が個々の患者に最適
な実際の投与量を決定し、それはその患者の年齢、体重
および応答に応じて異なるであろう。前記の用量は平均
的な症例の例示である；もちろんこれより高いか、また
は低い用量範囲が有益である個々の場合もあり、それら
も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は吸入により投与することもでき、
加圧容器または噴霧器から適切な噴射剤、たとえばジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカ
ン、たとえば1,1,1,2−テトラフルオロエタン（HFA 13
4A［登録商標］）または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオ
ロプロパン（HAF 227EA［登録商標］）、二酸化炭素そ
の他の適切なガスを使用したエアゾールスプレー製剤の
形で投与するのが好都合である。加圧エアゾールの場
合、投与単位は計量された量を放出する弁を設けること
により定めることができる。加圧容器または噴霧器は、
たとえば溶剤としてのエタノールおよび噴射剤の混合物
を用いた有効化合物の液剤または懸濁剤を収容すること
ができ、これはさらに潤滑剤、たとえばトリオレイン酸
ソルビタンを含有しうる。吸入器または空気吸入器に使
用するカプセル剤またはカートリッジ（たとえばゼラチ
ン製）は、式（Ｉ）の化合物および適切な粉末基剤、た
とえば乳糖またはデンプンの粉末混合物を含有するよう
に配合しうる。
エアゾール配合物は、患者に投与するためにエアゾー
ルのそれぞれ計量された量、すなわち“一吹き（puf
f）”が20−1000μｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬
剤学的に受容しうる塩を含有するように調整されること
が好ましい。エアゾールによる１日の全量は20μｇ−10
mgであり、それを１回量として、またはより普通には１
日を通して分割された量で投与することができる。
あるいは式（Ｉ）の化合物を坐剤またはペッサリーの
形で投与するか、またはそれらを局所的にローション
剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤の形で投与して
もよい。たとえばそれらをポリエチレングリコールの水
性乳剤もしくは流動パラフィンからなるクリームに含有
させることができ；またはそれらを１−10％の濃度で必
要な安定剤および防腐剤と共に白ろうもしくは白色液性
パラフィン基剤からなる軟膏に含有させることができ
る。
従って本発明はさらに下記を提供する：− ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる
塩、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤ
ーを含む薬剤組成物； ii）薬剤として使用される式（Ｉ）の化合物またはその
薬剤学的に受容しうる塩もしくは組成物； iii）式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しう
る塩もしくは組成物をアンギナあるいは平滑筋の緊張力
および／または運動性の変調を伴う疾患の治療または予
防処置のための薬剤の製造に使用する用途； iv）疾患が慢性閉塞性気道疾患、ぜん息、尿失禁、刺激
性腸症候群、憩室疾患、食道アカラシアまたは高血圧で
ある、iii）に記載の用途； ｖ）アンギナあるいは平滑筋の緊張力および／または運
動性の変調を伴う疾患の治療または予防のためにヒトを
処置する方法であって、ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくは組成物で
処置することを含む方法； vi）疾患が慢性閉塞性気道疾患、ぜん息、尿失禁、刺激
性腸症候群、憩室疾患、食道アカラシアまたは高血圧で
ある、ｖ）に記載の方法；ならびに vii）式（II）、（Ｖ）、（VI）の中間体、もしくはそ
の塩基塩、（VIII）、またはその活性化誘導体、および
（IX）。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造につき示す：
− 実施例１ （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシ
カルボニルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５
−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリ
ダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−６−
（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−
1H−テトラゾール−５−イル）−2,2,3−トリメチル−2
H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造例１参照）（0.5g）、3,6
−ジヒドロキシピリダジン（0.23g）、ピリジン（0.1
g）およびエタノール（10ml）を含有する混合物を６日
間、加熱還流した。室温に冷却した時点で混合物を真空
中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（10mlずつ６回）と
共沸蒸留した。得られた泡状物をシリカ上でメタノール
（2.5％から５％まで）を含有するジクロロメタンによ
り溶離するクロマトグラフィーによって精製した。生成
物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮し、油を得
た。これをヘキサンと共沸蒸留して、表題化合物を無色
固体として得た。0.32g、融点90−110℃。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.75（s,1H）,7.60−7.50（dd,
1H）,7.15−7.10（d,1H）,7.05−6.95（m,3H）,6.00
（s,1H）,4.50−4.40（t,2H）,4.15−4.00（q,2H）,3.5
5（s,1H）,2.50−2.35（m,2H）,2.30−2.20（m,2H）,1.
50（s,3H）,1.45（s,3H）,1.30（s,3H）,1.30−1.20
（t,3H）ppm. 実施例２−13 次表に示す下記一般式の化合物：− を、適宜な出発物質を用いて実施例１で採用したものと
同様な方法により製造した。
1.指示した場合を除く。
2.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（2.
5％から12％まで）＋１％濃アンモニア水を含有するジ
クロロメタンであった。
3.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（５
％から10％まで）＋濃アンモニア水（0.25％から0.5％
まで）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグ
ラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテルで摩
砕処理した。
4.クロマトグラフィーにより得られた生成物をヘキサン
で摩砕処理した。
5.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（０
％から５％まで）を含有するジクロロメタンであった。
クロマトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエ
ーテルで摩砕処理した。
6.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（５
％）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグラ
フィーにより得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕
処理した。
7.カラムクロマドグラフィーの溶離剤はメタノール（５
％）を含有するジクロロメタンであった。クロマトグラ
フィーにより得られた生成物をヘキサンで摩砕処理し
た。
8.カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであ
った。
9.カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであ
った。クロマトグラフィーにより得られた生成物をジエ
チルエーテルで摩砕処理した。
10.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール
（２％）＋濃アンモニア水0.3％）を含有するジクロロ
メタンであった。
11.出発物質１−メチルピリダジン−3,6−ジオンの製造
についてはJ.Org.Chem.,36,3372（1971）を参照された
い。カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルで
あった。クロマトグラフィーにより得られた生成物をメ
タノール／ジエチルエーテルから結晶化した。
実施例14 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロキシ
ピリジン−１−イル）−６−（１−［３−フェニルプロ
プ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4S/3R,4R）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−６−（１−［３−フェニルプロプ−１
−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン（製造例28参照）（2.6g）、２−ヒドロキ
シピリジン（2g）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシド（トライトン（登録商標）Ｂ）（メタノール
中の40％溶液0.5ml）およびジオキサン（20ml）を含有
する混合物を７時間、加熱還流し、次いで真空中で濃縮
した。残渣をシリカ上で1:1酢酸エチル／ジクロロメタ
ンにより溶離するクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮し、
表題化合物を泡状物として得た。1.8g。
実測値:C,66.97;H,5.73;N,14.78;C26H27N5O3・0.1CH2Cl
2;計算値:C,67.27;H,5.88;N,15.03％1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.45（d,1H）,7.35−7.2
0（m,4H）,7.10−7.00（m,3H）,6.90−6.85（d,1H）,6.
85−6.80（d,1H）,6.40−6.35（d,1H）,6.20−6.10（t,
1H）,4.30−4.25（t,2H）,4.25−4.20（m,1H）,3.90−
3.85（m,1H）,2.65−2.55（t,2H）,2.30−2.15（m,2
H）,1.55（s,3H）,1.40（s,3H）ppm. 実施例15−21 次表に示す下記一般式の化合物：− を、適宜な出発物質を用いて実施例14で採用したものと
同様な方法により製造した。
1.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（１
％）を含有するジクロロメタンであった。
2.カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであ
り、得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕処理し
た。
3.カラムクロマトグラフィーの溶離剤は酢酸エチルであ
った。
4.カラムクロマトグラフィーの溶離剤はメタノール（2.
5％）を含有するジクロロメタンであり、得られた生成
物をジエチルエーテルで摩砕処理した。
5.カラムクロマトグラフィーは不必要であった。反応混
合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗
浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。
得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、生成物を得
た。
実施例22 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル］−
1H−テトラゾル−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 水素化ナトリウム（鉱油中80％分散液0.4g）を、δ−
バレロラクタム（1.3g）のジメチルスルホキシド（DMS
O）（10ml）中溶液に対して加え、その混合物を室温で
１時間撹拌した。（3S,4S/3R,4R）−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−（１−［３−フェニ
ルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−
2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造28を参照されたい）（1.
6g）のジメチルスルホキシド（10ml）中溶液を加え、そ
して混合物を室温で16時間撹拌した。水（100ml）を加
え、混合物を酢酸エチル（3x50ml）で抽出した。合わせ
た抽出液を真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上の
クロマトグラフィーによってメタノール（２％）含有ジ
クロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混
合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをジエチルエー
テルで摩砕した後にヘキサンで希釈して標題化合物を固
形泡、0.4gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40−7.20（m,5H）,7.15−7.1
0（d,2H）,7.00−6.95（d,1H）,6.05−5.95（d,1H）,3.
85−3.80（m,1H）,3.80−3.65（m,2H）,3.45−3.49（m,
1H）,3.153.00（m,1H）,3.00−2.85（m,1H）,2.75−2.6
5（m,2H）,2.65−2.55（m,2H）,2.35−2.20（m,2H）,1.
90−1.60（m,4H）,1.55（s,3H）,1.35（s,3H）ppm. 実施例23 ［3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−ベンジルオキシエ
チル］−1H−テトラゾル−５−イル）−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ
ピペリジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 水素化ナトリウム（鉱油中80％分散液0.28g）を、２
−オキソピペリジン（1.1g）および（3S,4S/3R,4R）−
６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−1H−テトラ
ゾル−５−イル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,
4−エポキシ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造39を参照
されたい）（3.2g）の溶液に対して10分間にわたって加
えた。添加を終了したら、混合物を室温で６時間撹拌し
た後、氷（100g）上に注いだ。混合物を酢酸エチル（2x
50ml）で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液（50ml）で洗浄した後、真空中で濃縮した。残留物
をシリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチルで
溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中
で濃縮して、標題化合物を泡、1.3gとして生成した。
実測値:C,64.42;H,6.55;N,14.28; C26H31N5O40.07CH2Cl2計算値:C,64.79;H,6.49;N,14.49
％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70−7.60（d,1H）,7.45（s,1
H）,7.35−7.25（m,3H）,7.15−7.10（m,2H）,6.95−6.
90（d,1H）,6.05−5.95（d,1H）,4.55−4.45（m,2H）,
4.45（s,2H）,4.05−3.95（m,2H）,3.90−3.75（m,1
H）,3.40（d,1H）,3.10−2.90（m,2H）,2.60−2.50（m,
2H）,1.90−1.65（m,4H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3H）p
pm. 実施例24 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシ
カルボニルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−
イル）−３−ヒドロキシ−４−（１−オキソシクロペン
ト−２−エン−３−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 水素化ナトリウム（鉱油中80％分散液0.048g）を、シ
クロペンタン−1,3−ジオン（0.16g）の無水テトラヒド
ロフラン（25ml）中溶液に対して加え、混合物を室温で
45分間撹拌した。（3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エ
ポキシ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−
１−イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−ト
リメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造１を参照され
たい）（0.5g）の無水テトラヒドロフラン（25ml）中溶
液を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（0.
2ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、10
％重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）を加え、混合物を
酢酸エチル（2x50ml）で抽出した。合わせた抽出液を1N
塩酸（50ml）で洗浄し且つ真空中で濃縮した。残留物を
シリカ上のクロマトグラフィーによってヘキサン（50％
〜０％まで）含有酢酸エチルで溶離して精製した。生成
物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物
を泡、0.096gとして生成した。
実測値:C,59.14;H,6.33;N,11.78; C24H30N4O6H2O計算値:C,59.01;H,6.60;N,11.47％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.60−7.50（m,2H）,7.05−7.0
0（d,1H）,5.70（s,1H）,5.35（s,1H）,4.50−4.40（m,
2H）,4.10−4.00（m,2H）,2.90（s,1H）,2.85−2.65
（m,2H）,2.55−2.30（m,4H）,2.30−2.15（m,2H）,1.5
0（m,3H）,1.45（s,3H）,1.35（s,3H）,1.30−1.20（t,
3H）ppm. 実施例25 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−６−（１−メチル−1H−テトラゾル−５
−イル）−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン
−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン−１−イル）−６−（1H−テトラゾル−５−イ
ル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造59を参照された
い）（0.5g）、ヨードメタン（5ml）およびビストリブ
チルスズオキシド（0.9g）を含む混合物を室温で４日間
撹拌した後、ジクロロメタン（50ml）と10％水酸化ナト
リウム水溶液（50ml）とに分配させた。層を分離し、ジ
クロロメタン溶液を水（50ml）で洗浄した後、乾燥させ
（MgSO4）、そして真空中で濃縮した油を得、それをヘ
キサン（20ml）および酢酸エチル（10ml）の混合物で摩
砕して固体を生成した。この固体をシリカ上のクロマト
グラフィーによってメタノール（１％〜最大３％まで）
および酢酸（１％〜最大３％まで）含有ジクロロメタン
で溶離して精製した。
高い方のRfの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃
縮して、（3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−３−ヒドロキシ−６−（２−メチル−1H−テトラ
ゾル−５−イル）−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロ
ピリジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン、0.07
gを生成した。
低い方のRfの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃
縮して固体を得、それをエタノールから再結晶させて標
題化合物0.2g、m.p.235〜237℃を生成した。
実測値:C,61.36;H,19.62; C18H19N5O3計算値:C,61.17;H,5.42;N,19.82％。1 H−NMR（d6−DMSO）［ロトマーの混合物］：δ＝7.85
−7.80（d,0.25H）,7.65−7.60（d,0.5H）,7.60−7.55
（d,0.25H）,7.50−7.35（m,2H）,7.15（s,0.25H）,7.1
0−6.95（m,1.75H）,6.50−6.45（d,0.5H）,6.30−6.15
（m,2H）,5.80−5.75（d,1H）,4.95−4.90（db0.25H）,
4.55−4.50（m,0.25H）,4.05−3.95（m,3H）,1.45（s,2
H）,1.40（s,1H）,1.25（s,2H）,1.20（s,1H）ppm. 実施例26〜36 一般式 を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例25で
用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用
いて製造した。
1. 指示した場合を除く。
2. アセトニトリルを反応のための溶媒として用いた。
カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、メタノー
ル（０％〜最大２％まで）および酢酸（０％〜最大２％
まで）含有ジクロロメタンであった。必要な化合物は低
い方のRfの生成物であり、それは酢酸エチルから結晶化
された。
3. アセトニトリルを反応のための溶媒として用い、混
合物を最初に30分間音波処理した。カラムクロマトグラ
フィーのための溶離剤は、メタノール（０％〜最大２％
まで）および酢酸（０％〜最大２％）含有ジクロロメタ
ンであった。対応するテトラゾールの２−アルキル化生
成物は、カラムからの高い方のRfの生成物として得られ
た。必要な化合物は低い方のRfの生成物として得られ、
ジエチルエーテルから結晶化された。
4. N,N−ジメチルホルムアミドを反応のための溶媒と
して、そして仕上げの抽出溶媒として酢酸エチルを用い
た。カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、酢酸
（20％〜最大40％まで）含有トルエンであった。対応す
るテトラゾールの２−アルキル化生成物は、カラムから
の高い方のRfの生成物として得られた。必要な化合物は
低い方のRfの生成物として得られ、酢酸エチルから結晶
化された。
5. カラムからの低い方のRfの生成物をジエチルエーテ
ルで摩砕して必要な化合物を与えること以外は脚注
（４）と同様。
6. カラムからの低い方のRfの生成物を、メタノール
（５％）含有ジクロロメタンで溶離するシリカ上の再ク
ロマトグラフィーによって分離して、ジエチルエーテル
で摩砕後に必要な生成物を与えること以外は脚注（４）
と同様。
7. 低い方のRfの生成物として得られた必要な化合物
を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させたこと以外は
脚注（４）と同様。
8. N,N−ジメチルホルムアミドを反応のための溶媒と
して用いた。仕上げ反応において、混合物を酢酸エチル
と５％水酸化ナトリウム水溶液とに分配させ、層を分離
し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢
酸エチル抽出液を乾燥させ（MgSO4）且つ真空中で濃縮
して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによ
ってメタノール（１％〜最大２％まで）および酢酸（１
％〜最大２％まで）含有ジクロロメタンで溶離して精製
した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して油
を得、それを酢酸エチルから結晶化させて、対応するテ
トラゾールの２−アルキル化生成物、m.p.210〜212℃を
生成した。結晶化からの母液を真空中で濃縮してガムを
得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタ
ノール（１％〜最大２％まで）および酢酸（１％〜最大
２％まで）含有ジクロロメタンで溶離して更に精製し
た。低い方のRfの生成物を含む画分を混合し且つ真空中
で濃縮してガムを得、それを酢酸エチル／エーテルから
結晶化させて必要な生成物を生成した。
9. 製造75を参照されたい。
10.反応混合物を24時間音波処理した。対応するテトラ
ゾールの２−アルキル化生成物は、カラムからの高い方
のRfの生成物として得られた。必要な生成物は、ジエチ
ルエーテルで摩砕後にカラムからの低い方のRfの生成物
として得られた。
11.製造70を参照されたい。
12.カラムからの低い方のRfの生成物を、メタノール
（1.5％〜最大５％まで）および酢酸（1.5％〜最大５％
まで）含有ジクロロメタンで溶離するシリカ上の再クロ
マトグラフィーによって分離して必要な生成物を与える
こと以外は脚注（４）と同様。
13.カラムクロマトグラフィーのための溶離剤は、酢酸
（33％〜最大50％まで）含有トルエンであった。対応す
るテトラゾールの２−アルキル化生成物は、カラムから
の高い方のRfの生成物として得られた。必要な生成物
は、低い方のRfの生成物として固体として得られた。
実施例37 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−６−（１−フェニル−1H−テトラゾル−５−イ
ル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 金属ナトリウム（0.035g）を、ｔ−ブタノール（30m
l）に加え、そして混合物を還流下で30分間加熱した。
室温まで冷却したら、（3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ
ピペリジン−１−イル）−６−（1H−テトラゾル−５−
イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造60および61を参
照されたい）（0.5g）を加え、続いて塩化ジフェニルヨ
ードニウム（0.5g）を加え、そして混合物を還流下で更
に10時間加熱した。水酸化ナトリウム（0.22g）を加
え、続いて塩化ジフェニルヨードニウム（0.5g）を更に
加え、混合物を還流下で更に７時間加熱した。溶液を真
空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（50ml）と５％
水酸化ナトリウム水溶液（50ml）とに分配させた。層を
分離し、水性層をジクロロメタン（2x50ml）で抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥（MgSO4）させた後、真空中
で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィ
ーによってメタノール（１％〜最大８％まで）含有ジク
ロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合
し且つ真空中で濃縮してガムを得、それを酢酸エチルで
摩砕して標題化合物、0.005gを生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.65−7.55（m,3H）,7.50−7.4
0（m,2H）,7.45−7.25（m,2H）,6.90−6.80（d,1H）,5.
95−5.85（d,1H）,3.85−3.70（m,1H）,3.10−2.90（m,
2H）,2.90−2.80（m,1H）,2.60−2.50（m,2H）,1.90−
1.60（m,4H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 実施例38 2,2−ジメチル−６−（１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−４−
（２−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−１−イル）−2
H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシ−６−（１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−４−
（２−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−１−イル）−2
H−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例８を参照されたい）
（0.65g）、ポリマーに支持された水酸化ナトリウム
（メルク（Merck）1567、1g）および無水ジオキサン（3
0ml）を含む混合物を還流下で15分間加熱した。室温ま
で冷却したら、混合物を濾過し、ジオキサンを真空中で
蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンとに分配させ、
有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして残留物をシリ
カ上のクロマトグラフィーによってメタノール（2.5
％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含
有画分を混合し且つ真空中で濃縮して油を得、それを2:
1のヘキサン／酢酸エチルで摩砕して標題化合物を固
体、0.277g、m.p.156〜158℃として生成した。
実測値:C,68.21;H,5.58;N,15.27; C26H25N5O3計算値:C,68.56;H,5.53;N,15.37％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.35（m,1H）,7.25−7.1
5（dd,1H）,7.00−6.85（m,5H）,6.75−6.70（d,2H）,
6.60−6.50（d,1H）,6.30−6.20（t,1H）,5.80（s,1
H）,4.60−4.40（m,2H）,3.75（s,3H）,3.20−3.05（m,
2H）,1.65（s,3H）,1.55（s,3H）ppm. 実施例39〜46 一般式 を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例38で
用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用
いて製造した。
1. 必要な生成物はジエチルエーテルによる摩砕後に得
られた。
2. 反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを真空中
で除去して必要な化合物を油として得、それを放置して
結晶化させた。
3. 必要な生成物はヘキサンによる摩砕後に得られた。
4. 必要な生成物は、カラム画分を真空中で濃縮後に泡
として得られた。
5. 反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去
し、そして残留物をジクロロメタンと水とに分配させ
た。有機層を分離し且つ真空中で濃縮して油を得、それ
がジエチルエーテルによる摩砕後に必要な生成物を与え
た。
6. 熱反応混合物を濾過し、冷却し、そして真空中で濃
縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて必要な生
成物を与えた。
実施例47 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イル）−
1H−テトラゾル−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン−１−イル）−６−（１−［３−フェニルプロプ
−１−イル）−1H−テトラゾル−５−イル）−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン（実施例14を参照されたい）（0.8g）、
10％炭素上パラジウム（0.1g）およびエタノール（40m
l）を含む混合物を50psi（345kPa）で24時間水素化し
た。別のバッチの10％炭素上パラジウム（0.1g）を加
え、水素化を更に24時間続けた。混合物をセルロース基
剤濾過助剤によって濾過し、濾液を真空中で濃縮して固
体を得、それをジエチルエーテルで摩砕して標題化合物
を無色固体、0.66g、m.p.115〜122℃として生成した。
実測値:C,66.19;H,7.25;N,13.96; C26H31N5O3・C2H5OH計算値:C,66.25;H,7.35;N,13.80
％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40−7.20（m,5H）,7.15−7.1
0（d,2H）,7.00−6.95（d,1H）,6.05−5.95（d,1H）,3.
85−3.80（m,1H）,3.80−3.65（m,2H）,3.45−3.40（m,
1H）,3.15−3.00（m,1H）,3.00−2.85（m,1H）,2.75−
2.65（m,2H）,2.65−2.55（m,2H）,2.35−2.20（m,2
H）,1.90−1.60（m,4H）,1.55（s,3H）,1.35（s,3H）pp
m. 実施例48〜57 一般式 を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例47で
用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用
いて製造した。
1. 指示した場合を除く。
2. 水素化は50℃で行なった。
3. 反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、得ら
れた固体を熱メタノールで摩砕し、濾過し、そして乾燥
させて必要な生成物を与えた。
4. セルロース基剤濾過助剤を通過後に得られた濾液を
真空中で濃縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグ
ラフィーによってメタノール（2.5％）含有ジクロロメ
タンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ
真空中で濃縮して泡を得、それをジエチルエーテルで摩
砕して必要な生成物を固体として生成した。
5. 必要な生成物は、粗生成物の酢酸エチルからの再結
晶後に得られた。
6. 水素化後、反応混合物をセルロース基剤濾過助剤を
介して濾過し、濾液を真空中で濃縮してガムを得、それ
をジクロロメタンと一緒に共沸させて泡を生成した。泡
を酢酸エチル中にとって固体を沈殿させ、それをシリカ
上のクロマトグラフィーによってメタノール（５％）含
有ジクロロメタンで溶離して更に精製した。生成物含有
画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、それをジ
クロロメタンと一緒に共沸させて泡を生成した。泡を酢
酸エチルから結晶化させて固体を得、それをシリカ上の
クロマトグラフィーによってジクロロメタン（20％〜０
％まで）含有酢酸エチルで溶離して更に精製した。生成
物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮してガムを得、そ
れをジクロロメタンと一緒に共沸させた。得られた固体
をジエチルエーテルで摩砕し且つ乾燥させて必要な生成
物を固体として生成した。
実施例58 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３
−ヒドロキシピリダジン）−６−イル）オキシ−６−
（１−［３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル］−
1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチル−2H
−ベンゾ［ｂ］ピラン 塩化オキサリル（10滴）を、（3S,4R）−６−（１−
［３−カルボキシプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル
−５−イル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,
3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造48を参
照されたい）（0.15g）の無水テトラヒドロフラン（5m
l）中溶液に対して加えた。10分後、混合物を真空中で
濃縮し、残留物を無水ジクロロメタン（3x5ml）と一緒
に共沸させた。ジクロロメタン（4ml）に続いてメタノ
ール（0.5ml）を加えた。15分後、溶液を真空中で濃縮
し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメ
タノール（2.5％〜最大５％まで）含有ジクロロメタン
で溶離して精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮し
て油を得、それをヘキサンで摩砕して標題化合物を泡、
0.13gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.75（s,1H）,7.60−7.55（dd,
1H）,7.15−7.10（d,1H）,7.05−6.95（m,2H）,6.00
（s,1H）,4.50−4.40（m,2H）,3.65（s,3H）,3.55−3.3
0（brs,1H）,2.50−2.40（m,2H）,2.30−2.20（m,2H）,
1.50（s,3H）,1.45（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 実施例59〜61 一般式 を有する以下に作表した実施例の化合物を、実施例58で
用いられたのと同様の方法によって適当な出発物質を用
いて製造した。
1. ピリジンを2,2,2−トリフルオロエタノールと一緒
に加えた。ヘキサンによる摩砕は行なわなかった。
2. ピリジンをベンジルアルコールと一緒に加えた。カ
ラムから得られた生成物をジエチルエーテルで摩砕して
必要な生成物を与えた。
3. ピリジンを５−インダノールと一緒に加えた。ヘキ
サンによる摩砕は行なわなかった。
実施例62 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３
−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１
−［３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H
−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチル−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（0.092g）を、（3S,4R）−６−
（１−［３−カルボキシプロプ−１−イル］−1H−テト
ラゾル−５−イル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ
−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造4
8を参照されたい）（0.2g）およびトリエチルアミン
（0.05g）の無水ジクロロメタン（5ml）中溶液に対して
加え、混合物を室温で1.75時間撹拌した。フェノール
（0.06g）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した後、
真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフ
ィーによってメタノール（2.5％〜最大５％まで）含有
ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を
混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、0.042g
として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.75（d,1H）,7.80−7.75（dd,
1H）,7.40−7.30（m,2H）,7.30−7.20（m,1H）,7.10−
6.90（m,5H）,5.95（s,1H）,4.55−4.50（m,2H）,3.50
（brs,1H）,2.75−2.65（m,2H）,2.40−2.30（m,2H）,
1.50（s,3H）,1.45（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 実施例63 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３
−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−
トリメチル−６−（１−［３−ビニルオキシカルボニル
プロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2H
−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１
−イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−3,4−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン
−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン（製造48を参照されたい）（0.5g）、酢酸
ビニル（5ml）、1,10−フェナントロリニルパラジウム
（II）アセテート（Tetrahedron,28,233（1972）を参照
されたい）（0.05g）、ジクロロメタン（10ml）および
無水テトラヒドロフラン（10ml）を含む混合物を還流下
で２日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を
シリカ上のクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶
離し精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃
縮し、標題化合物を泡、0.18gとして生成した。
実測値:C,57.07;H,5.48;N,17.24; C23H26N6O6計算値:C,57.25;H,5.43;N,17.42％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝11.30−11.25（brs,1H）,7.75
（d,1H）,7.65−7.55（dd,1H）,7.25−7.10（m,2H）,7.
10−7.00（m,2H）,6.05（s,1H）,4.95−4.85（dd,1H）,
4.65−4.60（dd,1H）,4.55−4.45（t,2H）,3.60（brs,1
H）,2.60−2.50（t,2H）,2.40−2.25（m,2H）,1.60（s,
3H）,1.50（s,3H）,1.35（s,3H）ppm. 実施例64 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３
−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１
−［３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロ
プ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3
−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 炭酸セシウム（0.18g）を、（3S,4R）−６−（１−
［３−カルボキシプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル
−５−イル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,
3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造48を参
照されたい）（0.5g）の無水N,N−ジメチルアセトアミ
ド（20ml）中溶液に対して加え、ほぼ均一な溶液が得ら
れるまで混合物を加熱しながら撹拌した。室温まで冷却
したら、ピバル酸クロロメチルエステル（0.18ml）を加
え、混合物を室温で３日間撹拌した後、真空中で濃縮
し、そして残留物をジクロロメタン（100ml）と氷冷1M
塩酸（50ml）とに分配させた。層を分離し、ジクロロメ
タン層を乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で濃縮し
た。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって酢
酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し
且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、0.39g、m.p.9
0〜100℃として生成した。
実測値:C,56.87;H,6.06;N,14.76; C27H34N6O8計算値:C,56.83;H,6.00;N,14.73％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝11.30−11.25（brs,1H）,7.70
（d,1H）,7.55−7.45（dd,1H）,7.15−7.10（d,1H）,7.
00−6.90（m,2H）,6.00（s,1H）,5.70−5.65（ABq,2
H）,4.50−4.40（t,2H）,3.60−3.55（brs,1H）,2.50−
2.40（m,2H）,2.25−2.15（m,2H）,1.50（s,3H）,1.45
（s,3H）,1.30（s,3H）,1.15（s,9H）ppm. 実施例65 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−（エトキ
シカルボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−
イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ
−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ
−2,2,3−トリメチル−2H）−ベンゾ［ｂ］ピラン 炭酸セシウム（0.18g）を、（3S,4R）−６−（１−
［３−カルボキシプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル
−５−イル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,
3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造48を参
照されたい）（0.5g）の無水N,N−ジメチルアセトアミ
ド（20ml）中溶液に対して加え、ほぼ均一な溶液が得ら
れるまで混合物を加熱しながら撹拌した。室温まで冷却
したら、クロロメチルエチルカーボネート（製造77を参
照されたい）（0.17g）を加え、混合物を室温で24時間
撹拌した後、ジエチルエーテル（100ml）と氷例1M塩酸
（50ml）とに分配させた。層を分離し、エーテル層を水
（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml）で洗
浄した後、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で濃縮し
た。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってメ
タノール（０％〜最大６％まで）含有ジクロロメタンで
溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中
で濃縮して、標題化合物、0.06gを生成した。
実測値:C,53.84;H,5.55;N,14.97; C25H30N6O9計算値:C,53.76;H,5.41:N,15.05％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝11.65−11.55（brs,1H）,7.70
（d,1H）,7.60−7.55（dd,1H）,7.20−7.15（d,1H）,7.
10−6.95（m,2H）,6.10（s,1H）,5.70（s,2H）,4.50−
4.40（t,2H）,4.30−4.20（q,2H）,3.80（brs,1H）,2.5
5−2.45（m,2H）、2.30−2.20（m,2H）,1.55（s,3H）,
1.50（s,3H）,1.35−1.25（m,6H）ppm. 実施例66 （3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−ベンゾイルオキシ
エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキ
ソピペリジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシ−６−（１−［２−ヒドロキシエチル］
−1H−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソピペ
ラジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例
71を参照されたい）（0.211g）、塩化ベンゾイル（0.07
8g）およびピリジン（1ml）を含む混合物をバイアル中
で30分間振とうした。混合物の水（5ml）に対して加え
且つ酢酸エチル（3x5ml）で抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出液を真空中で濃縮して無色固体を得、それをシ
リカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５
％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含
有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を固
体、0.115g、m.p.233−236℃として生成した。
実測値:C,63.31;H,5.63;N,14.21; C26H29N5O5計算値:C,63.53;H,5.95;N,14.25％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.85−7.80（d,2H）,7.60−7.5
5（m,1H）,7.50−7.35（m,4H）,6.90（d,1H）,5.95−5.
90（d,1H）,4.90−4.65（m,4H）,3.85−3.75（m,1H）,
3.40（d,1H）,3.10−2.90（m,2H）,2.60−2.50（m,2
H）,1.90−1.70（m,4H）,1.50（s,3H）,1.25（s,3H）pp
m. 実施例67 （3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−アセチルオキシエ
チル］−1H−テトラゾル−５−イル）−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ
ピペリジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシ−６−（１−［２−ヒドロキシエチル］
−1H−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソピペ
リジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例
71を参照されたい）（0.2g）、無水酢酸（0.047g）およ
びピリジン（2ml）を含む混合物をバイアル中で30分間
振とうした。混合物を水（5ml）に対して加え且つ酢酸
エチル（3x5ml）で抽出した。合わせた抽出液を真空中
で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマトグラフィ
ーによってメタノール（５％）含有ジクロロメタンで溶
離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で
濃縮して、標題化合物を泡、0.117gとして生成した。
実測値:C,56.05;H,5.90;N,15.18; C21H27N5O5.0.33H2Cl2計算値:C,55.96;H,6.09;N,15.29
％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.45（d,1H）,7.35（s,1
H）,7.05−6.95（d,1H）,6.05−5.95（d,1H）,4.70−4.
60（m,2H）,4.55−4.45（m,2H）,3.90−3.80（m,1H）,
3.35−3.30（d,1H）,3.15−2.90（m,2H）,2.60−2.50
（m,2H）,1.90（s,3H）,1.95−1.70（m,4H）,1.55（s,3
H）,1.30（s,3H）ppm. 実施例68 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［Ｎ−（エトキ
シカルボニルメチル）カルバモイルメチル］−1H−テト
ラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒド
ロキシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメ
チル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（0.192g）を、（3S,4R）−６−
（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾル−５−イル）
−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロ
キシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチ
ル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造69を参照されたい）
（0.214g）、Ｎ−メチルモルホリン（0.162g）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（0.068g）およびエチルグ
リシネート塩酸塩（0.084g）の無水ジクロロメタン（5m
l）中、０℃溶液に対して加えた。混合物を室温まで加
温し且つ３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残
留物を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）とに分配させ
た。層を分離し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水
溶液（30ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、そし
て真空中で濃縮して標題化合物、0.09g、m.p.130〜140
℃を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝11.85−11.60（brs,1H）,7.85
（s,1H）,7.80−7.60（m,2H）,7.15−7.10（d,1H）,7.0
5−6.95（m,2H）,5.95（s,1H）,5.30−5.10（ABq,2H）,
4.25−4.10（q,2H）,4.10−4.00（d,2H）,2.20−1.70
（brs,1H）,1.55（s,3H）,1.50（s,3H）,1.35（s,3H）,
1.30−1.20（t,3H）ppm. 実施例69 （3S,4R）−４−（２−シアノ−３−メチルグアニジ
ノ）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（１−
［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロプ−１−イル］
−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチル−2
H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R）−４−（３−シアノ−２−メチルイソチオ
ウレイド）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキ
シカルボニルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５
−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリメチル−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例75を参照されたい）（0.2
g）およびメチルアミン（工業用メチル化スピリット中3
3％溶液2ml）の混合物を室温で４時間放置した。メチル
アミン（工業用メチル化スピリット中33％溶液2ml）を
更に加え、混合物を更に３日間放置した。溶媒を真空中
で除去し、得られた泡をシリカ上のクロマトグラフィー
によってメタノール（５％〜最大10％まで）含有ジクロ
ロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し
且つ真空中で濃縮して標題化合物を固体、0.15g、m.p.1
43〜146℃として生成した。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝7.75−7.65（m,1H）,7.55−
7.45（m,2H）,7.30−7.25（brs,1H）,6.95−6.85（m,2
H）,5.40−5.15（brm,2H）,4.45−4.35（m,2H）,2.80
（d,3H）,2.10−1.95（m,4H）,1.40（s,3H）,1.30（s,3
H）,1.05（s,3H）ppm. 実施例70 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６
−（１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
1H−テトラゾル−５−イル）−４−（３−ヒドロキシピ
リダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H
−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−（４−ベンジル
オキシフェニル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒ
ドロキシピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施例５を参照され
たい）（0.35g）、10％炭素上パラジウム（0.05g）およ
びエタノール（50ml）を含む混合物を50℃および345kPa
（50psi）で２時間水素化した。混合物をセルロース基
剤濾過助剤によって濾過し、濾液を真空中で濃縮して泡
を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってメ
タノール（４％）および濃アンモニア水（0.5％）含有
酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合
し且つ真空中で濃縮してガムを得、それをジエチルエー
テルで摩砕して、標題化合物を無色泡、0.15g、m.p.120
〜160℃（発泡を伴う）として生成した。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝9.25−9.10（brs,1H）,7.45
（s,1H）,7.35−7.30（d,1H）,7.25−7.20（d,1H）,6.9
5−6.85（m,2H）,6.75−6.65（d,2H）,6.55−6.45（d,2
H）,5.90（s,1H）,5.40−5.30（brs,1H）,4.55−4.45
（t,2H）,2.95−2.85（t,2H）,1.40（s,3H）,1.30（s,3
H）,1.20（s,3H）ppm. 実施例71 （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−６−（１−［２−ヒドロキシエチル］−
1H−テトラゾル−５−イル）−４−（２−オキソピペリ
ジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−ベンジルオキシ
エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキ
ソピペリジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン
（実施例23を参照されたい）（0.67g）、10％炭素上パ
ラジウム（0.2g）およびエタノール（50ml）を含む混合
物を345kPa（50psi）および50℃で16時間水素化した。
触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮して泡を得、それを
シリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（５
％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含
有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を得、それをジ
エチルエーテルで摩砕して標題化合物を固体、0.45g、
m.p.217〜219℃として生成した。
実測値:C,59.00;H,6.47;N,17.87; C19H25N5O4計算値:C,58.90;H,6.50;N,18.08％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（d,1H）,7.45（s,1
H）,6.85−6.80（d,1H）,5.85−5.75（d,1H）,4.70−4.
60（t,1H）,4.40（d,1H）,4.35−4.25（m,2H）,4.05−
3.90（m,2H）,3.70−3.65（m,1H）,3.10−3.00（m,1
H）,2.85−2.75（m,1H）,2.50−2.30（m,2H）,1.80−1.
45（m,4H）,1.40（s,3H）,1.15（s,3H）ppm. 実施例72 （3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−（４−ベンジルオ
キシフェニル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４
−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−１−イル）
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン オキソ（OXONE）（商標）（4.2g）の水（20ml）中溶
液を、６−（１−［２−４−（ベンジルオキシフェニ
ル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2−ジ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造31を参照された
い）（3g）、炭酸水素ナトリウム（3.5g）、水（20ml）
およびアセトン（60ml）の撹拌混合物に対して１時間に
わたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温で更
に１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、得ら
れた水性混合物をジクロロメタン（2x100ml）で抽出し
た。ジクロロメタン溶液を乾燥（Na2SO4）させた後、真
空中で蒸発させて、粗エポキシド中間体を泡、3.2gとし
て生成した。泡を無水ジオキサン（20ml）中に溶解させ
た後、２−ヒドロキシピリジン（2g）および水酸化ベン
ジルトリメチルアンモニウム）メタノール中40％溶液0.
5ml）を加えた。混合物を還流下で４時間加熱した後、
室温で16時間放置した。水（100ml）を加え、混合物を
ジクロロメタン（3x50ml）で抽出した。合わせたジクロ
ロメタン抽出液を水（50ml）で洗浄し、真空中で濃縮し
て固体を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによ
ってメタノール（2.5％）含有ジクロロメタンで溶離し
て精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮
して、標題化合物を泡、2.5gとして生成した。
実測値:C,67.84;H,5.27;N,11.97; C32H31N5O4.H2O計算値:C,67.71;H,5.86;N,12.34％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.25（m,6H）,7.20−7.1
5（d,1H）,7.00−6.75（m,6H）,6.70−6.65（d,1H）,6.
35−6.30（d,1H）,6.20−6.15（t,1H）,5.05（s,2H）,
4.50−4.40（m,2H）,4.20（d,1H）,3.90−3.85（dd,1
H）,3.20−3.00（m,2H）,1.55（s,3H）,1.40（s,3H）pp
m. 実施例73 （3S,4R/3R,4S）−６−（１−［２−アミノエチル］−1
H−テトラゾル−５−イル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン
−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R/3R,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−６−（１−［２−フタルイミドエチル］−1H−テ
トラゾル−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施
例52を参照されたい）（0.5g）およびメチルアミン（工
業用メチル化スピリット中33％溶液10ml）の混合物を室
温で24時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物
をジクロロメタンと一緒に２回共沸させて固体を得、そ
れをシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール
（1.25％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生
成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合
物を泡、0.34gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.60−7.55（d,1H）,7.50（s,1
H）,7.00−6.95（d,1H）,6.00−5.90（d,1H）,4.45−4.
35（m,2H）,3.90−3.80（d,1H）,3.35−3.25（m,2H）,
3.15−3.05（m,1H）,3.05−2.90（m,1H）,2.60−2.50
（m,2H）,1.90−1.60（m,5H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3
H）ppm. 実施例74 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシ
カルボニルブト−１−イル］−1H−テトラゾル−５−イ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソ
ピリダジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2
H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキ
シカルボニルブト−１−イル］−1H−テトラゾル−５−
イル）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダ
ジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン（実施例11を参照されたい）（0.25
g）、硫酸ジメチル（0.34ml）、無水炭酸カリウム（0.5
1g）およびアセトン（10ml）を含む混合物を還流下で４
時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を真空中で
濃縮し、残留物を酢酸エチル（50ml）と水（50ml）とに
分配させた。
酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で濃縮して
油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって
酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有画分を混合
し且つ真空中で濃縮して、標題化合物をガム、0.015gと
して生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.65（d,1H）,7.45−7.40（dd,
1H）,7.10−6.90（m,3H）,5.95（s,1H）,4.40−4.30
（t,2H）,4.10−4.00（q,2H）,3.80−3.70（brs,1H）,
3.65（s,3H）,2.30−2.20（t,2H）,1.95−1.85（m,2
H）,1.60−1.50（m,2H）,1.45（s,3H）,1.40（s,3H）,
1.25（s,3H）,1.25−1.15（t,3H）ppm. 実施例75 （3S,4R）−４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウ
レイド）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシ
カルボニルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−
イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R）−４−アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H−テ
トラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造55を参照された
い）（1.2g）、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル
（0.7g）およびピリジン（10ml）を含む混合物を75℃で
18時間加熱した後、真空中で濃縮してガムを得、それ
を、メタノール（2.5％）含有ジクロロメタン（20ml）
中で撹拌した。得られた固体を濾去し且つ真空中で乾燥
させて、標題化合物、0.85g、m.p.225〜227℃を生成し
た。
実測値:C,54.13;H,5.91;N,19.81; C22H29N7O4S計算値:C,54.20;H,6.00;N,20.11％。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝8.45−8.30（brs,1H）,7.60
−7.55（d,1H）,7.40（s,1H）,7.00−6.90（d,1H）,5.5
0−5.40（brs,1H）,5.35（s,1H）,4.50−4.40（t,2H）,
4.00−3.90（q,2H）,2.70−2.60（brs,3H）,2.40−2.30
（t,2H）,2.15−2.00（m,2H）,1.40（s,3H）,1.30（s,3
H）,1.10（s,3H）,1.15−1.05（t,3H）ppm. 実施例76 （3S,4R）−４−（３−シアノ−２−エチルイソウレイ
ド）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカル
ボニルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−イ
ル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン 水素化ナトリウム（鉱油中80％分散液0.03g）をエタ
ノール（4ml）に加えた。５分後、（3S,4R）−４−（３
−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）−3,4−ジヒ
ドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１
−イル］−1H−テトラゾル−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−2,2,3−トリメチル2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（実施
例75を参照されたい）（0.2g）を加え、混合物を室温で
16時間放置した。2N塩酸によって溶液をpH3まで酸性に
した後、真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロマ
トグラフィーによってメタノール（2.5％）含有ジクロ
ロメタン（20ml）で溶離して精製した。生成物含有画分
を混合し且つ真空中で濃縮して油を得、それをヘキサン
で摩砕して標題化合物を泡、0.09gとして生成した。
実測値:C,57.00;H,6.46;N,19.48; C23H31N7O5.0.1ヘキサン計算値:C,57.35;H,6.60;N,19.8
3％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.45（m,2H）,7.05−6.9
5（d,1H）,6.55−6.45（d,1H）,5.30−5.15（m,1H）,4.
60−4.45（m,1H）,4.45−4.25（m,3H）,4.15−4.05（m,
2H）,2.55−2.30（m,3H）,2.20−2.10（m,2H）,1.50
（s,3H）,1.45（s,3H）,1.40−1.30（t,3H）,1.25（s,3
H）,1.30−1.20（t,3H）ppm. 実施例77 （3S,4R）−3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシ
カルボニルプロプ−１−イル］−1H−テトラゾル−５−
イル）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオピリミ
ジン−４−イル）アミノ−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン （3S,4R）−４−アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H−テ
トラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造55を参照された
い）（0.6g）、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン
（0.5g）、無水炭酸カリウム（0.7g）および無水ジメチ
ルアセトアミド（5ml）を含む混合物を120℃で24時間加
熱した。室温まで冷却したら、水（10ml）を加え、混合
物を酢酸エチル（2x50ml）で抽出した。抽出液を混合し
且つ水（50ml）で洗浄した後、真空中で濃縮して油を
得、それを、シリカ上のクロマトグラフィーによって酢
酸エチル（40％）含有ジクロロメタンで溶離して精製し
た。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して泡を
得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによってイソ
プロパノール（3.3％）含有ジクロロメタンで溶離して
更に精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃
縮して油を得、それをヘキサンで摩砕して標題化合物を
泡、0.077g、m.p.115〜130℃として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.95−7.90（d,1H）,7.65（s,1
H）,7.55−7.45（dd,1H）,7.05−6.95（d,1H）,6.95−
6.85（m,1H）,6.00−5.80（brm,1H）,4.65−4.40（m,2
H）,4.15−4.05（m,2H）,2.55（s,3H）,2.50−2.40（m,
2H）,2.30−2.10（m,2H）,1.60（s,3H）,1.55（s,3H）,
1.30（s,3H）,1.30−1.20（t,3H）ppm. 実施例78 （3S,4R）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）
アミノ−および（3S,4R）−４−（４−クロロピリミジ
ン−２−イル）アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H−テ
トラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（それぞれ実施例78A
および78B） （3S,4R）−４−アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H−テ
トラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造55を参照された
い）（0.5g）、2,4−ジクロロピリミジン（0.383g）、
ジイソプロピルエチルアミン（0.33g）およびジオキサ
ン（10ml）を含む混合物を還流下で18時間加熱した。混
合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグ
ラフィーによって酢酸エチル（40％）含有ジクロロメタ
ンで溶離して精製した。これは最初に、適当な画分の混
合および蒸発後に油を生じ、それをヘキサンで摩砕し
て、実施例78Bである４−クロロピリミジニル標題化合
物を泡、0.12gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.15−8.10（d,1H）,7.70（s,1
H）,7.55−7.50（dd,1H）,7.05−7.00（d,1H）,6.70−
6.65（d,1H）,6.30−6.25（d,1H）,5.50−5.45（d,1
H）,4.60−4.45（m,2H）,4.20−4.00（m,2H）,2.50−2.
40（m,2H）,2.25−2.10（m,2H）,1.55（s,3H）,1.50
（s,3H）,1.30−1.15（t,3H）,1.25（s,3H）ppm. ジクロロメタン（20％）含有酢酸エチルでカラムを更
に溶離することにより、適当な画分の混合および蒸発後
に油を生じ、それをジエチルエーテルで摩砕して、実施
例78Aである２−クロロピリミジニル標題化合物を泡、
0.34gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.10−8.05（d,1H）,7.60（s,1
H）,7.35−7.30（d,1H）,7.15−7.00（brs,1H）,6.95−
6.85（m,2H）,5.65−5.50（brm,1H）,5.30−5.20（brs,
1H）、4.55−4.25（m,2H）,4.10−3.90（m,2H）,2.45−
2.30（m,2H）,2.15−2.05（m,2H）,1.55（s,3H）,1.50
（s,3H）,1.25（s,3H）,1.30−1.10（t,3H）ppm. 実施例79 （3S,4R）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）
アミノ−および（3S,4R）−４−（４−クロロピリミジ
ン−２−イル）アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−1H−テト
ラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリメ
チル−3H−ベンゾ［ｂ］ピラン（それぞれ実施例79Aお
よび79B） （3S,4R）−４−アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−1H−テト
ラゾル−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリメ
チル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（製造68を参照された
い）（0.36g）、2,4−ジクロロピリミジン（0.26g）、
ジイソプロピルエチルアミン（0.225g）およびジオキサ
ン（5ml）を含む混合物を95℃で20時間加熱した。室温
まで冷却したら、混合物を水（20ml）中に注加し且つ酢
酸エチル（3x20ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出液を水（50ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、
そして真空中で濃縮してガムを得、それをシリカ上のク
ロマトグラフィーによって1:1の酢酸エチル／ヘキサン
で溶離して精製した。高い方のRfの生成物含有画分を混
合し且つ真空中で濃縮して、実施例79Bである４−クロ
ロピリミジニル標題化合物、0.076gを生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.10（d,1H）,7.70（s,1H）,7.
45−7.40（dd,1H）,7.00−6.95（d,1H）,6.65−6.60
（d,1H）,6.20−6.00（brs,1H）,5.50−5.40（d,1H）,
4.40−4.35（t,2H）,4.10−3.95（m,3H）,2.30−2.20
（m,2H）,1.95−1.85（m,2H）,1.60−1.40（m,2H）,1.5
0（s,3H）,1.45（s,3H）,1.25−1.15（m,6H）ppm. 低い方のRfの生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃
縮して、実施例79Aである２−クロロピリミジニル標題
化合物、0.18gを生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.05−8.00（d,1H）,7.55（s,1
H）,7.30−7.25（d,1H）,7.10−7.00（brs,0.5H）,6.90
（d,1H）,6.85（d,1H）,5.65−5.50（brs,1H）,5.10−
4.95（brs,0.5H）,4.45−4.25（m,2H）,4.15−4.00（m,
3H）,2.25−2.10（m,2H）,1.95−1.75（m,2H）,1.60−
1.20（brm,2H）,1.50（s,3H）,1.45（s,3H）,1.25−1.1
5（m,6H）ppm. 以下の製造は、前述の実施例で用いられた若干の出発
物質の製造を例証する。
製造１ （3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−６−（１
−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H−
テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン 製造２の化合物（2g）および［（S,S）−1,2−ビス
（3,5−ジ−ｔ−ブチルサリチルアミノ］シクロヘキサ
ン−マンガン（III）クロリド（J.Amer.Chem.Soc.,199
1,113,7063を参照されたい）（0.23g）のジクロロメタ
ン（7ml）中溶液を、市販の漂白剤（3M溶液21ml）の０
℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を０℃で７時間撹拌
した後、ジクロロメタン（20ml）で希釈した。層を分離
し、ジクロロメタン溶液を水（20ml）で洗浄した後、乾
燥させ（MgSO4）、そして真空中で濃縮した。残留物を
シリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール（2.
5％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物
含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を
赤／褐色油、0.99g、キラルHPLCによる光学純度97％と
して生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.75（s,1H）,7.60−7.55（dd,
1H）,7.00−6.95（d,1H）,4.55−4.45（t,2H）,4.15−
4.05（q,2H）,3.95（s,1H）,2.45−2.35（m,2H）,2.30
−2.20（m,2H）,1.60（s,3H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3
H）,1.30−1.20（t,3H）ppm. 製造２ ６−（１−［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イ
ル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチ
ル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 五塩化リン（1.8g）を、製造３の化合物（24g）のク
ロロホルム（30ml）中溶液に対して加え、混合物を還流
下で15分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチル
シリルアジド（1.4g）を加え、混合物を室温で16時間撹
拌した。水（20ml）を加え、混合物を激しく撹拌した。
層を分離し、クロロホルム溶液を真空中で濃縮して橙色
油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって
酢酸エチル（５％）含有ジクロロメタンで溶離して精製
した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、
標題化合物を淡黄色油、2.04gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40−7.35（dd,1H）,7.30（d,
1H）,6.90−6.85（d,1H）,6.15−6.10（d,1H）,4.55−
4.45（m,2H）,4.15−4.05（m,2H）,2.45−2.30（m,2
H）,2.30−2.20（m,2H）,1.85（s,3H）,1.45（s,6H）,
1.25−1.20（t,3H）ppm. 製造３ ６−（Ｎ−［３−エトキシカルボニル］プロプ−１−イ
ル）カルバモイル−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造４の化合物（2g）および1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（1.6g）の混合物を、ジクロロメタン（50m
l）中で30分間撹拌した。トリエチルアミン（1.4g）お
よび４−アミノブタン酸エチル塩酸塩（2.3g）を加え、
混合物を室温で５日間撹拌した後、水（100ml）で洗浄
し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカ上のクロ
マトグラフィーによってメタノール（1.25％）含有ジク
ロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合
し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油、24gと
して生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.45（dd,1H）,7.35（d,
1H）,6.80−6.75（d,1H）,6.45−6.35（m,1H）,6.10
（s,1H）,4.15−4.05（q,2H）,3.50−3.40（q,2H）,2.4
5−2.35（t,2H）,2.00−1.90（m,2H）,1.85（s,3H）,1.
40（s,6H）,1.25−1.20（t,3H）ppm. 製造４ 2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−６−カ
ルボン酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液81ml）を、
製造５の化合物（47g）の無水テトラヒドロフラン（250
ml）中、−70℃溶液に対して滴加した。添加を終了した
ら、混合物を−70℃で15分間撹拌した後、二酸化炭素ペ
レットを、反応混合物の温度が−60℃を越えないような
速度で加えた。ペレットを添加してももはや発熱しなく
なったら、混合物を室温まで加温した。水（50ml）を加
え、そしてテトラヒドロフランを真空中で蒸発させた。
水（500ml）を更に加え、そして10％水酸化ナトリウム
水溶液を加えることによって溶液をpH14にした。水性混
合物をジエチルエーテルで抽出した後、濃塩酸を加える
ことによってpH1まで酸性にした。得られた固体を濾去
し、水で洗浄し、ジクロロメタン（500ml）中に溶解さ
せ、有機層を残留水から分離し、乾燥させ（Na2SO4）、
そして真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサンで摩
砕して、標題化合物を無色固体、31g、m.p.169〜171℃
として生成した。
実測値:C,71.22;H,6.72; C13H14O3計算値:C,71.55;H,6.47％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90−7.80（d,1H）,7.65（s,1
H）,6.85−6.75（d,1H）,6.10（s,1H）,1.85（s,3H）,
1.45（s,6H）ppm. 製造５ ６−ブロモ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン 水素化ホウ素ナトリウム（24g）を、製造６（または
製造78）の化合物（164g）のエタノール（700ml）中溶
液に対して少しずつ加え、得られた混合物を室温で1.5
時間撹拌した後、真空中で濃縮した。水（500ml）を加
え、混合物を０℃まで冷却した後、濃塩酸によってpH1
まで酸性にした。混合物をジエチルエーテル（2x500m
l）で抽出し、合わせたエーテル抽出液を水（500ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で濃縮して
赤色油を生じた。油をトルエン（２リットル）中に溶解
させ、ｐ−トルエンスルホン酸（22g）を加え、そして
ディーン・スターク（Dean−Stark）装置を用いて混合
物を還流下で30分間加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸
（5g）を更に加え、加熱を１時間続けた。室温まで冷却
したら、混合物を10％水酸加ナトリウム水溶液（500m
l）および水（500ml）で洗浄した後、真空中で濃縮し
た。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによってジ
クロロメタン（20％）含有ヘキサンで溶離して精製し
た。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標
題化合物を赤色油、130gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15−7.10（dd,1H）,7.00（s,
1H）,6.65−6.60（d,1H）,6.00（s,1H）,1.85（s,3H）,
1.60（s,6H）ppm. 製造６ ６−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2,2,3−トリメチル−4H−
ベンゾ［ｂ］ピラン−４−オン 製造７の化合物（255g）、ピロリジン（109ml）およ
びトルエン（800ml）の混合物を、ディーン・スターク
装置中において還流下で22時間加熱した。アセトン（12
5ml）を加え、加熱を24時間続けた。アセトン（125mlず
つ）を更に24時間後および48時間後に加え、加熱を合計
６日間続けた。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジエ
チルエーテル（1250ml）中に入れた。エーテル溶液を2N
塩酸（800ml）、2N水酸化ナトリウム（3x300ml）および
ブライン（2x400ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgS
O4）、そして真空中で濃縮して標題化合物を暗色油、16
4.5gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.95（d,1H）,7.55−7.50（dd,
1H）,6.85−6.80（d,1H）,2.75−2.65（q,1H）,1.45
（s,3H）,1.25（s,3H）,1.20−1.15（d,3H）ppm. 製造７ ４−ブロモ−２−プロパノイルフェノール 製造８の化合物（230g）および塩化アルミニウム（30
0g）の混合物を、反応温度が約80℃になるまで撹拌しな
がら加熱することによって発熱反応を生じさせ、混合物
の温度を110℃まで上昇させた。反応混合物を110℃で20
分間撹拌した後、温度を140℃まで20分間上昇させ、そ
して最後に、混合物を160℃で１時間加熱した。室温ま
で冷却したら、混合物を氷（1kg）で処理し、ジクロロ
メタン（3x500ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液
を乾燥させ（MgSO4）且つ真空中で濃縮し、標題化合物
を、放置すると結晶化する暗色油、223gとして生成し
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.85（d,1H）,7.55−7.50（dd,
1H）,6.90−6.85（d,1H）,3.10−2.95（q,2H）,1.25−
1.20（t,3H）ppm. 製造８ ４−ブロモフェニルプロパノエート トリエチルアミン（219ml）を、４−ブロモフェノー
ル（259g）および４−ジメチルアミノピリジン（1.5g）
のジクロロメタン（1000ml）中、０℃溶液に対して、温
度が20℃を越えて上昇しないような速度で加えた。添加
を終了したら、塩化プロピオニル（137ml）を、温度が2
0℃を越えて上昇しないように少しずつ１時間にわたっ
て加えた。最後に、混合物を室温で２時間撹拌した。水
（700ml）を加え、層を分離した。ジクロロメタン溶液
をブライン（500ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そ
して真空中で濃縮して標題化合物を油、344gとして生成
した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.40（d,2H）,6.95−6.9
0（d,2H）,2.60−2.45（q,2H）,1.25−1.15（t,3H）pp
m. 製造９ （3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−６−（１
−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造10の化合物（2.5g）および［（S,S）−1,2−ビス
（3,5−ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキ
サン−マンガン（III）クロリド（J.Amer.Chem.Soc.,19
91、113,7063を参照されたい）（0.4g）のジクロロメタ
ン（15ml）中溶液を、市販の漂白剤（0.55M溶液36ml）
の０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温
し且つ20時間撹拌した後、ジクロロメタン（3x25ml）で
抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を真空中で濃
縮して油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーに
よって酢酸エチル（５％〜最大10％まで）含有ジクロロ
メタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且
つ真空中で濃縮して泡を得、それをシリカ上のクロマト
グラフィーによってメタノール（2.5％）含有ジクロロ
メタンで溶離して更に精製した。生成物含有画分を混合
し且つ真空中で濃縮して標題化合物を泡、1.0gとして生
成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.75（d,1H）,7.60−7.55（dd,
1H）,7.00−6.95（d,1H）,4.15（s,3H）,3.75（s,1H）,
1.65（s,3H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造10 ６−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,
3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造11の化合物（4g）、ビス（トリブチルスズ）オキ
シド（9.8g）およびヨードメタン（40ml）の混合物を室
温で16時間撹拌した。ヨードメタンを真空中で蒸発さ
せ、そして残留物を、酢酸エチル（20％）含有ヘキサン
で摩砕した。得られた固体を濾去し且つ乾燥させて、標
題化合物、2.9g、m.p.127〜130℃を生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.35（dd,1H）,7.30（d,
1H）,6.90−6.85（d,1H）,6.15（s,1H）,4.15（s,3H）,
1.85（s,3H）,1.45（s,6H）ppm. 製造11 ６−（1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチ
ル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン ６−シアノ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン（J.Med.chem.,1991、34,3074を参照されたい）
（4g）、アジ化ナトリウム（4.0g）、トリエチルアミン
塩酸塩（4.2g）および１−メチル−２−ピロリジノン
（40ml）の混合物を150℃で１時間加熱した。室温まで
冷却したら、水（200ml）を加え、固体水酸化ナトリウ
ムの添加によって混合物をpH14にした。溶液を酢酸エチ
ル（200ml）で抽出した後、濃塩酸によってpH3〜４まで
酸性にして固体を得、それを濾去し、水で洗浄し、そし
て乾燥させて標題化合物、4.5g、m.p.179〜181℃として
生成した。
実測値:C,64.58;H,5.81;N,23.46; C13H14N4O計算値:C,64.45;H,5.82;N,23.13％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70−7.65（dd,1H）,7.60（d,
1H）,6.80−6.75（d,1H）,6.05（s,1H）,1.80（s,3H）,
1.35（s,6H）ppm. 製造12 （3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−６−（１
−エトキシカルボニルメチル−1H−テトラゾル−５−イ
ル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造13の化合物（1.77g）および［（S,S）−1,2−ビ
ス（3,5−ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘ
キサン−マンガン（III）クロリド（J.Amer.Chem.Soc.,
1991,113,7063を参照されたい）（0.23g）のジクロロメ
タン（7ml）中溶液を、市販の漂白剤（3M溶液21ml）の
０℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し
且つ16時間撹拌した。ジクロロメタン（50ml）を加え、
混合物をセルロース基剤濾過助剤を介して濾過した。層
を分離し、ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮して暗色
油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーによって
メタノール（1.25％）含有ジクロロメタンで溶離して精
製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮し
て、標題化合物を黄褐色泡、1.03gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.65（d,1H）,7.50−7.45（dd,
1H）,6.95−6.90（d,1H）,5.15（s,2H）,4.30−4.20
（q,2H）,3.70（s,1H）,1.60（s,3H）,1.55（s,3H）,1.
30（s,3H）,1.30−1.25（t,3H）ppm. 製造13 ６−（１−エトキシカルボニルメチル−1H−テトラゾル
−５−イル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン 五塩化リン（1.7g）を、製造14の化合物（2.34g）の
クロロホルム（30ml）中溶液に対して加え、混合物を還
流下で15分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチ
ルシリルアジド（1.33g）を加え、混合物を室温で16時
間撹拌した。水（20ml）を加え、混合物を15分間激しく
撹拌した。層を分離し、クロロホルム溶液を真空中で濃
縮して橙色油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィ
ーによって酢酸エチル（５％）含有ジクロロメタンで溶
離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真空中で
濃縮して、標題化合物を油、1.77gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.20（m,2H）,6.90−6.8
5（d,1H）,6.10（s,1H）,5.15（s,2H）,4.30−4.20（qu
artet,2H）,1.90（s,3H）,1.45（s,6H）,1.30−1.20
（t,3H）ppm. 製造14 ６−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイル−
2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造４の化合物（2g）および1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（1.6g）のジクロロメタン（50ml）中混合物
を室温で30分間撹拌した。トリエチルアミン（1.1g）お
よびエチルグリシネート塩酸塩（1.4g）を加え、混合物
を室温で16時間撹拌した後、水（100ml）で洗浄し、そ
して真空中で濃縮した。残留する赤色油をシリカ上のク
ロマトグラフィーによってメタノール（125％）含有ジ
クロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混
合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、2.34gと
して生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（dd,1H）,7.40（d,
1H）,6.80−6.75（d,1H）,6.55−6.50（brs,1H）,6.10
（s,1H）,4.30−4.15（m,4H）,1.85（d,3H）,1.40（s,6
H）,1.35−1.30（t,3H）ppm. 製造15 （3R,4R/3S,4S）−６−（１−［２−（４−ベンジルオ
キシフェニル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）
−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−2,2,3−トリメチル
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン オキソンTM（3.7g）の水（17ml）中溶液を、製造16の
化合物（2.7g）、炭酸水素ナトリウム（3g）、水（17m
l）およびアセトン（52ml）の撹拌混合物に対して２時
間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温
で更に1.5時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発さ
せ、得られた水性混合物を水（15ml）とジクロロメタン
（100ml）とに分配させた。層を分離し、ジクロロメタ
ン層を乾燥させ（Na2SO4）、セルロース基剤濾過助剤を
介して濾過し、そして真空中で濃縮して標題化合物を黄
色泡、2.2gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.30（m,6H）、7.15−7.
05（m,2H）,6.85−6.80（m,4H）,5.10−4.95（m,2H）、
4.60−4. 45（m,2H）、3.40（ｓ、1H）、3.20−3.
15（t,2H）,1.55（s,3H）,1.50（s,3H）,1.25（s,3H）p
pm. 製造16 ６−（１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル−1H−テトラゾル−５−イル）−2,2,3−トリメチル
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 五塩化リン（1.2g）を、製造17の化合物のクロロホル
ム（30ml）中溶液に対して加え、混合物を還流下で15分
間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチルシリルア
ジド（1g）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水
（20ml）を加え、混合物を15分間激しく撹拌した。層を
分離し、クロロホルム溶液を乾燥（MgSO4）させた後、
真空中で濃縮して標題化合物を橙色油、2.7gとして生成
した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.25（m,6H）、7.00−6.
95（dd,1H）,6.90−6.75（ｍ、5H）,6.05（s,1H）、5.0
0（s,2H）,4.60−4.50（t,2H）、3.25−3.15（t,2H）,
1.85（s,3H）,1.45（s,6H）ppm. 製造17 ６−（Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル］カルバモイル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造４の化合物（1.5g）および1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（1.17g）のジクロロメタン（40ml）中混
合物を室温で30分間撹拌した。２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）エチルアミン（2.2g）を加え、混合物を室
温で３日間撹拌した後、ジクロロメタン（100ml）で希
釈し、そして10％水酸化ナトリウム水溶液（100ml）お
よび2N塩酸（2x100ml）で逐次的に洗浄した。ジクロロ
メタン層を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマ
トグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロ
メタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且
つ真空中で濃縮して泡を得、それをジクロロメタンと共
沸させて、標題化合物を淡黄色固体、2.2gとして生成し
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.30（m,7H）,7.20−7.1
0（d,2H）,6.95−6.90（d,2H）,6.75−6.70（d,1H）,6.
10（s,1H）,6.10−6.00（t,1H）,5.05（s,2H）,3.70−
3.60（m,2H）,2.90−2.80（t,2H）,1.85（s,3H）,1.45
（s,6H）ppm. 製造18 （3S,4S）−６−（１−ベンジル−1H−テトラゾル−５
−イル）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−2,2,3−ト
リメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造19の化合物（1.9g）および［（S,S）−1,2−ビス
（3,5−ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキ
サン−マンガン（III）クロリド（J.Amer.Chem.Soc.,19
91,113,7063を参照されたい）（0.23g）のジクロロメタ
ン（7ml）中溶液を、市販の漂白剤（3M溶液21ml）の０
℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且
つ16時間撹拌した後、ジクロロメタン（2x20ml）で抽出
した。ジクロロメタン抽出液を真空中で濃縮し、残留物
をシリカ上のクロマトグラフィーによってメタノール
（１％）含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成
物含有画分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物
を泡、1.03gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55（d,1H）,7.45−7.40（dd,
1H）,7.40−7.30（m,3H）,7.20−7.15（m,2H）,6.90−
6.85（d,1H）,5.65（s,2H）,3.65（s,1H）,1.60（s,3
H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造19 ６−（１−ベンジル−1H−テトラゾル−５−イル）−2,
2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 五塩化リン（1.1g）を、製造20の化合物（1.6g）のク
ロロホルム（25ml）中溶液に対して加え、混合物を還流
下で15分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチル
シリルアジド（0.9g）を加え、混合物を室温で16時間放
置した後、クロロホルム（25ml）で希釈し、そして水
（30ml）で洗浄した。クロロホルム溶液を乾燥させ（Mg
SO4）、真空中で濃縮して、標題化合物を油、1.9gとし
て生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40−7.30（m,3H）,7.25−7.2
0（dd,1H）,7.20−7.15（m,3H）,6.85−6.80（d,1H）,
6.05（s,1H）,5.60（s,2H）,1.85（s,3H）,1.45（s,6
H）ppm. 製造20 ６−（Ｎ−ベンジル）カルバモイル−2,2,3−トリメチ
ル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.17g）を、製造
４の化合物（1.5g）のジクロロメタン（30ml）中溶液に
対して加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ベンジル
アミン（1.47g）を加え、混合物を室温で16時間放置し
た後、ジクロロメタンによって全容量70mlまで希釈し
た。溶液を、10％水酸化ナトリウム水溶液（50ml）、2N
塩酸（2x50ml）および水（50ml）で逐次的に洗浄した
後、真空中で濃縮して固体を得、それをシリカ上のクロ
マトグラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロ
ロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し
且つ真空中で濃縮して、標題化合物を泡、1.64gとして
生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.45（dd,1H）,7.40（s,
1H）,7.35−7.25（m,5H）,6.80−6.75（d,1H）,6.35−
6.25（brt,1H）,6.10（s,1H）,4.65−4.60（d,2H）,1.8
5（s,3H）,1.45（s,6H）ppm. 製造21 （3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−６−（１
−［２−フェニルエチル］−1H−テトラゾル−５−イ
ル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造22の化合物（2g）および［（S,S）−1,2−ビス
（3,5−ジ−ｔ−ブチルサリチリドアミノ］シクロヘキ
サン−マンガン（III）クロリド（J.Amer.Chem.Soc.,19
91,113,7063を参照されたい）（0.23g）のジクロロメタ
ン（7ml）中溶液を、市販の漂白剤（3M溶液21ml）の０
℃撹拌溶液に対して加えた。混合物を室温まで加温し且
つ16時間撹拌した後、ジクロロメタン（20ml）で希釈
し、そしてセルロース基剤濾過助剤によって濾過した。
濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグ
ラフィーによってメタノール（１％）含有ジクロロメタ
ンで溶離して精製した。生成物含有画分を混合し且つ真
空中で濃縮して、標題化合物を泡、1.14gとして生成し
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.15（m,4H）,7.10−7.0
5（dd,1H）,6.95−6.80（m,2H）,6.90−6.80（d,1H）,
4.60−4.50（t,2H）,3.60（s,1H）,3.30−3.20（t,2
H）,1.60（s,3H）,1.55（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造22 ６−（１−（２−フェニルエチル）−1H−テトラゾル−
５−イル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン 五塩化リン（1.2g）を、製造23の化合物（18g）のク
ロロホルム（25ml）中溶液に対して加え、混合物を還流
下で15分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチル
シリルアジド（0.97g）を加え、混合物を室温で16時間
放置した。水（20ml）を加え、混合物を20分間激しく撹
拌した。層を分離し、クロロホルム溶液を乾燥（MgS
O4）させた後、真空中で濃縮して標題化合物を、放置す
ると凝固する油、2.07gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.20（m,3H）,7.00−6.9
5（m,3H）,6.80−6.75（m,2H）,6.05（s,1H）,4.65−4.
55（t,2H）,3.30−3.20（t,2H）,1.85（s,3H）,1.45
（s,6H）ppm. 製造23 ６−（Ｎ−［２−フェニルエチル］）カルバモイル−2,
2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.17g）を、製造
４の化合物（15g）のジクロロメタン（30ml）中溶液に
対して加え、混合物を室温で30分間撹拌した。２−フェ
ニルエチルアミン（1.67g）を加え、混合物を室温で16
時間放置した後、ジクロロメタンによって全容量70mlま
で希釈した。溶液を、10％水酸化ナトリウム水溶液（50
ml）、2N塩酸（2x50ml）および水（50ml）で逐次的に洗
浄した後、真空中で濃縮して固体を得、それをシリカ上
のクロマトグラフィーによってメタノール（１％）含有
ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画分を
混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、1.87g
として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40−7.20（m,7H）,6.75−6.7
0（d,1H）,6.10（s,1H）,6.05−5.95（brt,1H）,3.75−
3.65（q,2H）,2.95−2.90（q,2H）,1.85（s,3H）,1.40
（s,6H）ppm. 製造24 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン オキソンTM（12.5g）の水（50ml）中溶液を、製造25
の化合物（3.69g）、炭酸水素ナトリウム（7.9g）、水
（50ml）およびアセトン（150ml）の撹拌混合物に対し
て１時間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物
を室温で更に１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発
させ、得られた水性混合物をジクロロメタン（3x100m
l）で抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Na2SO4）
させた後、真空中で濃縮して、標題化合物を泡、3.6gと
して生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15−7.10（m,2H）,6.90−6.7
0（m,5H）,4.60−4.50（m,2H）,3.80（d,1H）,3.75（s,
3H）,3.50（d,1H）,3.25（t,2H）,1.60（s,3H）,1.30
（s,3H）ppm. 製造25 2,2−ジメチル−６−（１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン 五塩化リン（3.4g）を、製造26の化合物（5.5g）のク
ロロホルム（100ml）中溶液に対して加え、混合物を還
流下で15分間加熱した。室温まで冷却したら、トリメチ
ルシリルアジド（1.9g）を加え、混合物を室温で５時間
放置した。10％硝酸第二セリウムアンモニウム水溶液
（100ml）に続いて、ジクロロメタン（200ml）および水
（50ml）を加えた。混合物を20分間激しく撹拌した後、
セルロース基剤濾過助剤によって濾過した。層を分離
し、有機溶液を真空中で濃縮して油を得、それをシリカ
上のクロマトグラフィーによってメタノール（0.1％）
含有ジクロロメタンで溶離して精製した。生成物含有画
分を混合し且つ真空中で濃縮して、標題化合物を油、3.
75gとして生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.05−7.00（dd,1H）,6.90−6.
70（m,6H）,6.25−6.20（d,1H）,5.70−5.65（d,1H）,
4.60−4.50（t,2H）,3.75（s,3H）,3.25−315（t,2H）,
1.45（s,6H）ppm. 製造26 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］）カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン 1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.62g）を、製造
27の化合物（3g）のジクロロメタン（40ml）中溶液に対
して加え、混合物を還流下で30分間加熱した。室温まで
冷却したら、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミ
ン（2.4g）を加え、混合物を室温で16時間放置した。２
−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（2g）を更に
加え、混合物を室温で12時間放置した後、ジクロロメタ
ンによって全容量100mlまで希釈した。溶液を、10％水
酸化ナトリウム水溶液（50ml）、2N塩酸（2x50ml）およ
び水（50ml）で逐次的に洗浄した後、乾燥させ（Na2S
O4）、そして真空中で濃縮して、標題化合物を固体、5.
5g、m.p.105〜107℃として生成した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.35（m,2H）,7.15−7.1
0（d,2H）,6.90−6.85（d,2H）,6.75−6.70（d,1H）,6.
35−6.30（d,1H）,6.05−5.95（brt,1H）,5.65−5.60
（d,1H）,3.80（s,3H）,3.70−3.60（q,2H）,2.90−2.8
0（t,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造27 2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−６−カルボ
ン酸 ６−ブロモ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン（J.Med.Chem.,33,3028［1990］を参照されたい）
（5.0g）の乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中、窒素
雰囲気下−70℃溶液に対して、ヘキサン（17ml）中のｎ
−ブチルリチウムの1.6M溶液を滴加した。反応混合物−
70℃で15分間撹拌した後、過剰の微粉固体CO2によって
処理した。反応を更に１時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物を酢酸エチル中にとり且つ希塩酸水溶液
で洗浄した。有機層を損空中で濃縮して固体を得、それ
をヘキサンで摩砕して白色固体、1.6gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90（d,1H）,7.76（s,1H）,6.
80（d,1H）,6.34（d,1H）,5.67（d,1H）,1.49（s,6H）p
pm. 製造28 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［３−フェニルプロプ−１−イ
ル］−1H−テトラゾル−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン オキソTM（4.62g）の水（20ml）中溶液を、製造29の
化合物（2.6g）、炭酸水素ナトリウム（3.5g）、水（20
ml）およびアセトン（60ml）の撹拌混合物に対して２時
間にわたって加えた。添加を終了したら、混合物を室温
で更に１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、
得られた水性混合物をジクロロメタン（2x100ml）で抽
出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Na2SO4）させた
後、真空中で濃縮して標題化合物を泡、2.6gとして生成
した。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.65（d,1H）,7.40−7.35（dd,
1H）,7.30−7.20（m,3H）,7.15−7.10（m,2H）,6.90−
6.85（d,1H）,4.25−4.15（t,2H）,3.90（d,1H）,3.55
（d,1H）,2.70−2.60（t,2H）,2.35−2.20（m,2H）,1.6
5（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造29 2,2−ジメチル−６−（１−［３−フェニルプロプ−１
−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造法30の化合物（5.1g）のクロロホルム（100ml）
溶液に五塩化燐（3.3g）を添加し、混合液を還流下で15
分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルア
ジド（1.8g）を添加し、混合液を室温下に16時間おい
た。10％の硝酸第二セリウム・アンモニウム水溶液（10
0ml）を添加し、続いてジクロロメタン（200ml）及び水
（50ml）を添加した。混合液を20分間強く攪拌し、セル
ロースベースのフィルターで濾過した。層分離させた
後、有機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、シリカのク
ロマトグラブィーでメタノール（0.25％）含有ジクロロ
メタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合わ
せ、真空下で濃縮して油状の標記化合物2.7gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.20（m,5H）,7.15−7.1
0（m,2H）,6.85−6.80（d,1H）,6.35−6.25（d,1H）,5.
75,5.70（d,1H）,4.45−4.35（t,2H）,2.70−2.65（m,2
H）,2.35−2.25（t,2H）,1.50（s,6H）ppm. 製造30 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［３−フェニルプロプ−１
−イル］）カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（3g）のジクロロメタン（40ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.6g）を添加
し、混合液を還流下30分間加熱する。室温まで冷却した
後１−アミノ−３−フェニルプロパン（4g）を添加し、
混合液を室温下に12日間おいた。混合液をジクロロメタ
ンで希釈して総量100mlとし、10％水酸化ナトリウム水
溶液（50ml）、2N塩酸（２×50ml）及び水（50ml）で続
けて洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4）、真空下で濃縮し
て油状の標記物質5.17gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40−7.15（m,7H）,6.75−6.7
0（d,1H）,6.35−6.30（d,1H）,6.00−5.90（brs,1H）,
5.65−5.60（d,1H）,3.50−3.40（m,2H）,2.75−2.70
（t,2H）,2.00−1.90（m,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造31 ６−（１−［２−（１−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2,2−ジメチル
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法32の化合物（4.4g）のクロロホルム（100ml）
溶液に五塩化燐（2.2g）を添加し、混合液を還流下で15
分間加熱した。室温まで冷却した後テトラメチルグアニ
ジニウムアジド（1Mのジクロロメタン溶液10.6ml）を添
加して混合液を室温下においた。３及び６日後、テトラ
メチルグアニジニウムアジドを更に添加（1Mのジクロロ
メタン溶液をそれぞれ８及び20ml）した。最後の添加の
後、混合液を24時間攪拌して水（３×100ml）で洗浄
し、真空下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフ
ィーで、メタノール（0.5％）含有ジクロロメタンを溶
出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下
で濃縮して油状の標記化合物3.2gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.25（m,5H）,7.05−7.0
0（dd,1H）,6.90−6.75（m,6H）,6.25−6.20（d,1H）,
5.70−5.65（d,1H）,5.00（s,2H）,4.60−4.50（t,2
H）,3.25−3.15（t,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造32 ６−（Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル］）カルバモイル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（3g）のジクロロメタン（40ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.6g）を添加
し、混合液を還流下で30分間加熱した。室温まで冷却し
た後２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン
（4g）及びジクロロメタン（50ml）を添加し、混合液を
室温下に12日間おいた。混合液をジクロロメタンで希釈
して総量100mlとし、10％水酸化ナトリウム水溶液（50m
l）、2N塩酸（２×50ml）及び水（50ml）で続けて洗浄
し、次いで乾燥し（Na2SO4）、真空下で濃縮して固体を
得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール
（１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。
生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記
化合物4.7g、m.p.133−135℃を得た。実測値:C,78.26;
H,6.49;N,3.34;C27H27NO3 計算値:C,78.42;H6.49;N,3.
39％．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.30（m,7H）,7.15−7.1
0（d,2H）,6.95−6.90（d,2H）,6.75−6.70（d,1H）,6.
35−6.30（d,1H）,6.05−5.95（brt,1H）,5.65−5.60
（d,1H）5.05（s,2H）,3.70−3.60（q,2H）,2.90−2.80
（t,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造33 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［４−フェニルブト−１−イ
ル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造法34の化合物（4g）、炭酸水素ナトリウム（4
g）、水（30ml）及びアセトン（90ml）の混合液を攪拌
した中に、OXONETM（7g）の水（30ml）溶液を２時間以
上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更に
１時間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った
水性の混合液からジクロロメタン（２×100ml）で抽出
操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して油状の標記化合物4.1gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.65（d,1H）,7.45−7.40（d,1
H）,7.35−7.10（m,5H）,7.00−6.95（d,1H）,4.45−4.
35（t,2H）,3.95（d,1H）,3.55（d,1H）,2.70−2.55
（t,2H）,2.00−1.90（m,2H）,1.70−1.55（m,2H）,1.6
0（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造34 2,2−ジメチル−６−（１−［４−フェニルブト−１−
イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造法35の化合物（5.3g）のクロロホルム（100ml）溶
液に五塩化燐（3.1g）を添加し、混合液を還流下で15分
間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジ
ド（1.7g）を添加し、混合液を室温下に16時間おいた。
混合液を水（100ml）で洗浄し、真空下で濃縮して油を
得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノール
（0.5％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製し
た。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して油状の
標記化合物4.07gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.35−7.05（m,7H）,6.90（d,1
H）,6.35−6.30（d,1H）,5.75−5.70（d,1H）,4.45−4.
35（t,2H）,2.65−2.55（t,2H）,2.00−1.90（m,2H）,1
70−1.60（m,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造35 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［４−フェニルブト−１−
イル］）カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（3g）のジクロロメタン（40ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.62g）を添加
し、混合液を室温下で30分間攪拌した。１−アミノ−４
−フェニルブタン（4.4g）を添加し、混合液を室温下に
３日間おいた。混合液を水（100ml）、2N塩酸（２×50m
l）及び水（100ml）で続けて洗浄し、次いで乾燥し（Na
2SO4）、真空下で濃縮して、静置して結晶化する、油状
の標記化合物5.35g、m.p.65−70℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.45（dd,1H）,7.40（d,
1H）,7.30−7.10（m,5H）,6.80−6.75（d,1H）,6.35−
6.30（d,1H）,6.10−6.00（br+,1H）,5.65−5.60（d,1
H）,3.50−3.40（m,2H）,2.70−2.60（m,2H）,175−1.6
0（m,4H）,1.45（s,6H）ppm. 製造36 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロ
プ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法37の化合物（1.2g）、炭酸水素ナトリウム（1.
2g）、水（8ml）及びアセトン（30ml）の混合液を攪拌
した中に、OXONETM（2.2g）の水（10ml）溶液を1.5時間
以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更
に30分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残っ
た水性の混合液からジクロロメタン（２×100ml）で抽
出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して油状の標記化合物1.1gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.80（d,1H）,7.65−7.55（dd,
1H）,7.00−6.95（d,1H）,4.55−4.50（t,2H）,4.15−
4.05（q,2H）,4.00（d,1H）,3.55（d,1H）,2.45−2.40
（m,2H）,2.30−2.20（m,2H）,1.65（s,3H）,1.30（s,3
H）,1.30−1.20（t,3H）ppm. 製造37 2.2−ジメチル−６−（１−［３−エトキシカルボニル
プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法38の化合物（1g）のクロロホルム（20ml）溶液
に五塩化燐（0.66g）を添加し、混合液を還流下15分間
加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド
（0.54g）を添加し、混合液を室温下に４日間おいた。
混合液を水（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真
空下で濃縮して油状の標記化合物1.28gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.40（dd,1H）,7.40（d,
1H）,6.90（d,1H）,6.40−6.35（d,1H）,5.70（d,1H）,
4.55−4.45（t,2H）,4.10−4.05（q,2H）,2.45−2.35
（t,2H）,2.30−2.20（m,2H）,1.45（s,6H）,1.30−1.2
0（t,3H）ppm. 製造38 2,2−ジメチル−６−Ｎ−［３−エトキシカルボニルプ
ロプ−１−イル］カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン 製造法27の化合物（5g）のジクロロメタン（100ml）
溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.4g）を添
加し、混合液を室温下で30分間攪拌した。エチル−４−
アミノブタノエートハイドロクロライド（4.5g）を添加
し、混合液を室温下に７日間おいた。混合液を水（100m
l）で洗浄し、真空下で濃縮してガム状物質を得、これ
をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（1.25
％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成
物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記化合
物4.3g、m.p.88−89℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.60−7.50（dd,1H）,7.45（d,
1H）,6.85−6.75（d,1H）,6.45−6.40（brt,1H）,6.40
−6.35（d,1H）,5.70−5.65（d,1H）,4.20−4.10（m,2
H）,3.55−3.45（q,2H）,2.50−2.45（m,2H）,2.05−1.
95（m,2H）,1.50（s,6H）,1.30−1.25（t,3H）ppm. 製造39 （3R,4R/3S,4S）−６−（１−［２−ベンジルオキシエ
チル］−1H−テトラゾール−５−イル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン 製造法40の化合物（4g）、炭酸水素ナトリウム（5.5
g）、水（60ml）及びアセトン（20ml）の混合液を攪拌
した中に、OXONETM（6.8g）の水（20ml）溶液を１時間
以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更
に30分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残っ
た水性の混合液からジクロロメタン（２×100ml）で抽
出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物3.2gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.85（d,1H）,7.70−7.65（dd,
1H）,7.35−7.25（m,3H）,7.20−7.15（m,2H）,6.90
（d,1H）,4.60−4.55（t,2H）,4.50（s,2H）,4.05−4.0
0（t,2H）,3.75（d,1H）,3.50（d,1H）,1.60（s,3H）,
1.30（s,3H）ppm. 製造40 ６−（１−［２−ベンジルオキシエチル］−1H−テトラ
ゾール−イル）−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン 製造法41の化合物（16g）のクロロホルム（300ml）溶
液に五塩化燐（9.9g）を添加し、混合液を還流下で15分
間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジ
ド（5.5g）を添加し、混合液を室温下に２日間おき、そ
の間トリメチルシリルアジドを16時間後（1.5g）及び43
時間後（0.5g）に更に添加した。混合液を水（200ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮して油状
の標記化合物20.6gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（dd,1H）,7.45（d,
1H）,7.35−7.25（m,3H）,7.20−7.15（m,2H）,6.90−
6.85（d,1H）,6.25−6.20（d,1H）,5.70−5.65（d,1
H）,4.60−4.50（t,2H）,4.45（s,2H）,4.05−4.00（t,
2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造41 ６−（Ｎ−［２−ベンジルオキシエチル］）カルバモイ
ル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法42の化合物（14.2g）の無水テトラヒドロフラ
ン（200ml）溶液を冷却した（０℃）中に、水素化ナト
リウム（鉱油中80％の懸濁液を1.72g）を10分間以上か
けて少量ずつ添加した。混合液を室温下で30分間攪拌
し、再び０℃に冷却してベンジルブロマイド（9.94g）
の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を15分間以上か
けて添加した。添加終了後、混合液を室温まで加熱し、
18時間攪拌した。水（250ml）を添加し、混合液からジ
エチルエーテル（２×300ml）で抽出操作をした。エー
テル抽出物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン
（100ml）に溶解させた。分離した水を除去し、有機溶
媒層を真空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマ
トグラフィーで、メタノール（0.5％）含有ジクロロメ
タンを溶出液して精製した。生成物含有画分を合わせ、
真空下で濃縮して油状の標記化合物15.5gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.45（dd,1H）,7.45（d,
1H）,7.35−7.25（m,5H）,6.80−6.75（d,1H）,6.45−
6.35（brs,1H）,6.35−6.30（d,1H）,5.70−5.65（d,1
H）,4.55（s,2H）,3.65（s,4H）,145（s,6H）ppm. 製造42 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−ヒドロキシエチ
ル］）カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（12g）のジクロロメタン（250ml）
溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（10.5g）を３
回に分けて添加し、混合液を室温下で30分間攪拌した。
エタノールアミン（10g）を添加し、混合液を室温下で
４日間攪拌した。混合液を水（250ml）で洗浄し、洗浄
液からジクロロメタン（100ml）で再抽出した。ジクロ
ロメタン抽出物を合わせ、真空下で濃縮して、残渣をシ
リカのクロマトグラフィーで、メタノール（５％）含有
ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画
分を合わせ、真空下で濃縮して泡状の物質を得、これを
ジクロロメタン及びエチルアセテートで共沸させて無色
の固体の標記化合物12.25g、m.p.60−70℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（dd,1H）,7.45（d,
1H）,6.80−6.75（d,1H）,6.70−6.60（brs,1H）,6.30
（d,1H）,5.65−5.60（d,1H）,3.85−3.75（m,2H）,3.6
5−3.55（m,2H）,3.05−3.00（t,1H）,1.45（s,6H）pp
m. 製造43 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［２−フタルイミドエチル］−
1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン 製造法44の化合物（8.6g）の無水ジメチルスルフォキ
サイド（40ml）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中80％の
懸濁液を0.6g）を添加し、混合液を室温下で30分間攪拌
した。混合液を氷（100g）上に注ぎ、エチルアセテート
（３×100ml）で抽出操作をした。有機抽出物を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄（２×100ml）し、
乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮して標記化合物5.6g
を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.80−7.65（m,5H）,7.55−7.5
0（dd,1H）,6.90−6.85（d,1H）,4.85−4.75（m,2H）,
4.15−4.05（m,2H）,3.90（d,1H）,3.50（d,1H）,1.60
（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造44 （3R,4S/3S,4R）−３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（１−［２−フタルイ
ミドエチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン 製造法45の化合物（7.74g）のジメチルスルフォキサ
イド（110ml）溶液に水（0.5ml）を添加し、混合液を氷
浴で０℃に冷却した。Ｎ−ブロモサクシニミド（7g）を
添加し、混合液を室温下で１時間攪拌した後、氷（200
g）上に注いだ。混合液からエチルアセテート（300ml）
で抽出操作をし、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄（２×100ml）し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮
して泡状の標記化合物9.1gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90−7.65（m,5H）,7.55−7.5
0（dd,1H）,6.80（d,1H）,4.95−4.90（d,1H）,4.90−
4.75（m,2H）,4.20−4.05（m,3H）,1.65（s.3H）,1.45
（s,3H）ppm. 製造45 2,2−ジメチル−６−（１−［２−フタルイミドエチ
ル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造法46の化合物（8.6g）のクロロホルム（200ml）
溶液に五塩化燐（4.9g）を添加し、混合液を還流下15分
間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジ
ド（4.3g）を添加し、混合液を室温下に18時間おいた。
水（100ml）を添加して混合液を10分間強く攪拌した。
層分離させた後、水層からジクロロメタン（100ml）で
抽出操作をした。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して固体の標記化合物9.5g、m.p.17
8−182℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.80−7.70（m,4H）,7.35−7.3
0（dd,1H）,7.25（d,1H）,6.75−6.70（d,1H）,6.30−
6.25（d,1H）,5.70−5.65（d,1H）,4.85−4.75（t,2
H）,4.15−4.05（t,2H）,145（s,6H）ppm. 製造46 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−フタルイミドエチ
ル］）カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法47の化合物（0.57g）及び無水フタール酸（0.3
5g）の混合物を15分間攪拌しながら175−185℃に加熱し
た。室温まで冷却した後混合物をシリカのクロマトグラ
フィーで、メタノール（８％）及び濃アンモニア水（0.
4％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生
成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して固体の標記化
合物0.58g、m.p.183−185℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90−7.85（m,2H）,7.75−7.7
0（m,2H）,7.50−7.45（dd,1H）,7.45（d,1H）,6.80−
6.75（m,2H）,6.35−6.30（d,1H）,5.65−5.60（d,1
H）,4.05−3.95（m,2H）,3.75−3.70（m,2H）,1.45（s,
6H）ppm. 製造47 ６−（Ｎ−［２−アミノエチル］）カルバモイル−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（5g）のジクロロメタン（80ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.4g）を添加
し、混合液を室温下で30分間攪拌した。1,2−ジアミノ
エタン（4g）を添加し、混合液を室温下に16時間おい
た。混合液を真空下で濃縮して固体を得、これをシリカ
のクロマトグラフィーで、メタノール（2.5から20％）
及び濃アンモニア水（０から１％）含有ジクロロメタン
を溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真
空下で濃縮して油状の標記化合物4.9gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（dd,1H）,7.45（s,
1H）,6.80−6.70（m,2H）,6.30（d,1H）,5.65−5.60
（d,1H）,3.50−3.40（m,2H）,2.95−2.90（t,2H）,1.8
0−1.75（brs,2H）,1.40（s,6H）ppm. 製造48 （3S,4R）−６−（１−［３−カルボキシプロプ−１−
イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−3,4−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン
−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 実施例１の化合物（0.078g）、水酸化ナトリウム（0.
35M水溶液1ml）及びエタノール（1ml）の混合液を室温
下に１時間おいた。混合液を2N塩酸の添加によってpH1
の酸性にし、エタノールを真空下で除去してガム状物質
を得た。水をデカンテーションで除き、残りのガム状物
質を水で２回粉砕し、真空下で乾燥して固体の標記化合
物0.046g、m.p.116−126℃を得た。
実測値:C,53.97;H,5.45;N,17.79;C21H24N6O6.0.5H2O 計算値:C,54.19;H,5.41;N,18.06％．1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝7.65−7.55（m,2H）,7.30−
7.20（d,1H）,7.00−6.85（m,2H）,5.95（s,1H）,5.50
−5.20（brs,1H）,4.45−4.30（m,2H）,2.30−2.20（m,
2H）,2.05−1.90（m,2H）,1.40（s,3H）,1.30（s,3H）,
1.20（s,3H）ppm. 製造49 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン 製造法50の化合物（2.8g）、炭酸水素ナトリウム（3.
25g）、水（20ml）及びアセトン（60ml）の混合液を攪
拌した中に、OXONETM（5g）の水（20ml）溶液を１時間
以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更
に45分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残っ
た水性の混合液からジクロロメタン（２×100ml）で抽
出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物2.6gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15−7.05（m,3H）,6.85−6.8
0（d,1H）6.80−6.75（dd,1H）,6.55−6.50（d,1H）,6.
45（s,1H）,4.65−4.55（m,2H）,3.85（d,1H）,3.70
（s,3H）,3.50（d,1H）,3.30−3.20（t,2H）,1.65（s,3
H）,1.30（s,3H）ppm. 製造50 2,2−ジメチル−６−（１−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法51の化合物（5.17g）のクロロホルム（100ml）
溶液に五塩化燐（3.2g）を添加し、混合液を還流下15分
間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジ
ド（1.8g）を添加し、混合液を室温下に５時間おいた。
10％の硝酸第二セリウム・アンモニア水溶液（100ml）
を添加し、続いてジクロロメタン（200ml）及び水（50m
l）を添加した。混合液を20分間強く攪拌し、セルロー
スベースのフィルターで濾過した。層分離させた後、有
機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、これをシリカのク
ロマトグラフィーで、メタノール（0.25％）含有ジクロ
ロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合
わせ、真空下で濃縮して油状の標記化合物2.9gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15−7.10（t,1H）,7.05−7.0
0（dd,1H）,6.85−6.75（m,3H）,6.55−6.50（d,1H）,
6.45（s,1H）,6.25−6.20（d,1H）,5.70−5.65（d,1
H）,4.60−4.55（t,2H）,3.70（s,3H）,3.25−3.20（t,
2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造51 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（3g）のジクロロメタン（40ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.62g）を添加
し、混合液を還流下30分間加熱した。室温まで冷却した
後２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（2.4g）
を添加し、混合液を室温下に12日間おいた。混合液をジ
クロロメタンで希釈して総量100mlとし、10％水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）、2N塩酸（２×50ml）及び水
（50ml）で続いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空下で
濃縮して、静置して結晶化する油状の標記化合物5.26
g、m.p.105−110℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.35（m,2H）,7.30−7.2
0（m,1H）,6.85−6.70（m,4H）,6.30（d,1H）,6.05−6.
00（brt,1H）,5.65−5.60（d,1H）,3.80（s,3H）,3.75
−3.65（m,2H）,2.95−285（t,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造52 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［２−（２−メトキシフェニ
ル）エチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン 製造法53の化合物（2.5g）、炭酸水素ナトリウム（2.
9g）、水（20ml）及びアセトン（60ml）の混合液を攪拌
した中に、OXONETM（4.5g）の水（20ml）溶液を１時間
以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更
に45分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残っ
た水性の混合液からジクロロメタン（３×100ml）で抽
出操作をした。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na2S
O4）、真空下で濃縮して固体の標記化合物2.8gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.15（m,3H）,6.90−6.7
0（m,4H）,4.70−4.60（t,2H）,3.85（d,1H）,3.65（s,
3H）,3.55（d,1H）,3.30−3.15（m,2H）,1.60（s,3H）,
1.30（s,3H）ppm. 製造53 2,2−ジメチル−６−（１−［２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法54の化合物（5g）のクロロホルム（100ml）溶
液に五塩化燐（3.1g）を添加し、混合液を還流下15分間
加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド
（1.7g）を添加し、混合液を室温下に16時間おいた。10
％の硝酸第二セリウム・アンモニウム水溶液（100ml）
を添加し、続いてジクロロメタン（250ml）及び水（50m
l）を添加した。混合液を20分間強く攪拌し、セルロー
スベースのフィルターで濾過した。層分離させた後、有
機溶媒層を真空下で濃縮して油を得、これをシリカのク
ロマトグラフィーで、メタノール（0.25％）含有ジクロ
ロメタンを溶出液として精製した。生成物含有画分を合
わせ、真空下で濃縮して固体の標記化合物2.65g、m.p.1
01−105℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.20−7.10（m,2H）,6.95（d,1
H）,6.90−6.75（m,3H）,6.75−6.70（d,1H）,6.30−6.
25（d,1H）,5.70（d,1H）,4.70−4.60（t,2H）,3.65
（s,3H）,3.25−3.20（t,2H）,1.50（s,6H）ppm. 製造54 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル］カルバモイル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（3g）のジクロロメタン（40ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.62g）を添加
し、混合液を還流下30分間加熱した。室温まで冷却した
後１−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エタン
（4g）を添加し、混合液を室温下に12日間おいた。混合
液をジクロロメタンで希釈して総量100mlとし、10％水
酸化ナトリウム水溶液（50ml）、2N塩酸（２×50ml）及
び水（50ml）で続いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空
下で濃縮して固体の標記化合物、5.15g、m.p.125−130
℃を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.35（m,2H）,7.25−7.1
5（m,2H）,6.95−6.85（m,2H）,6.75（d,1H）,6.40−6.
35（brt,1H）,6.30（d,1H）,5.65（d,1H）,3.85（s,3
H）,3.70−3.60（t,2H）,2.95−2.80（t,2H）,1.45（s,
6H）ppm. 製造55 （3S,4R）−１−アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル］−1H−テ
トラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−ト
リメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法１の化合物（1g）、濃アンモニア水（4ml）及
びエタノール（10ml）を含有する混合液を60−65℃に18
時間加熱し、真空下で濃縮して残渣をシリカのクロマト
グラフィーで、メタノール（５％）含有ジクロロメタン
を溶出液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真
空下で濃縮して泡状の標記化合物0.56gを得た。
実測値:C,58.28;H,7.03;N,17.66;C19H27N5O4 計算値:
C,58.57;H,6.98;N,17.97％．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.85（s,1H）,7.55−7.50（dd,
1H）,6.95−6.90（d,1H）,4.55−4.40（m,2H）,4.15−
4.05（q,2H）,3.95（s,1H）,2.50−2.40（m,2H）,2.30
−2.20（m,2H）,1.85−1.60（brs,2H）,1.50（s,3H）,
1.35（s,3H）,1.25−1.20（t,3H）,1.05（s,3H）ppm. 製造56 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［２−メトキシエチル］−1H−
テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法57の化合物（1.65g）、炭酸水素ナトリウム（2
g）、水（15ml）及びアセトン（45ml）の混合液を攪拌
した中に、OXONETM（3.5g）の水（15ml）溶液を１時間
以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で更
に15分間攪拌し、OXONETE（水5ml中に1.7g含有させてい
るもの）を再度添加した。真空下でアセトンを蒸発さ
せ、残った水性の混合液からジクロロメタン（３×100m
l）で抽出操作をした。ジクロロメタン抽出液を合わせ
て乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮して油状の標記化
合物1.7gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90（d,1H）,7.75−7.70（dd,
1H）,6.95−6.90（d,1H）,4.55−4.45（m,2H）,4.00−
3.90（m,3H）,3.55（d,1H）,3.30（s,3H）,1.65（s,3
H）,1.30（s,3H）ppm. 製造57 2,2−ジメチル−６−（１−［２−メトキシエチル］−1
H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン 製造法58の化合物（3.2g）のクロロホルム（75ml）溶
液に五塩化燐（2.6g）を添加し、混合液を還流下で15分
間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジ
ド（1.4g）を添加し、混合液を室温下に16時間おいた。
混合液を水（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真
空下で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフ
ィーで、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶出
液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で
濃縮して油状の標記化合物3.16gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（dd,1H）,7.45（d,
1H）,6.90（d,1H）,6.40−6.35（d,1H）,5.70（d,1H）,
4.55−4.50（t,2H）,3.95−3.90（t,2H）,3.30（s,3
H）,1.45（s,6H）ppm. 製造58 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−メトキシエチル］カ
ルバモイル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（3g）のジクロロメタン（60ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.62g）を添加
し、混合液を室温下で30分間攪拌した。１−アミノ−２
−メトキシエタン（1.1g）を添加し、混合液を室温下に
48時間おいた。１−アミノ−２−メトキシエタン（1g）
を更に添加して攪拌を24時間続けた。混合液を10％水酸
化ナトリウム水溶液（50ml）、2N塩酸（２×50ml）及び
水（50ml）で続けて洗浄し、次いで真空下で濃縮して油
を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、メタノー
ル（１％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製し
た。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して静置し
て結晶化する油状の標記化合物3.32g、m.p.57−60℃を
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.55−7.50（dd,1H）,7.45（d,
1H）,6.80−6.75（d,1H）,6.50−6.40（brs,1H）,6.35
−6.30（d,1H）,5.65−5.60（d,1H）,3.65−3.50（m,4
H）,3.40（s,3H）,1.45（s,6H）ppm. 製造59 （3R,4S/3S,4R）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1,2−ジヒドロピリ
ジン−１−イル）−６−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン （3R,4S/3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1,2
−ジヒドロピリジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン（J.Med.Chem.,1990,33,3028,及びJ.Med.Chem.,199
0,33,492参照）（1g）、ナトリウムアジド（1g）、塩酸
トリエチルアミン（1.2g）及び１−メチル−２−ピロリ
ジノン（10ml）を含有する混合液を150℃に２時間加熱
した。室温まで冷却した後混合液を水（100ml）中に注
ぎ、10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジク
ロロメタン（２×50ml）で抽出操作をした。水溶液を濾
過した後、濃塩酸で酸性化（HN3の放出に注意！）し
た。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して固体の標記化
合物1g、m.p.＞260℃を得た。 実測値:C,58.83;H,5.1
0;N,19.99;C17H17N5O30.5H2O 計算値:C,58.61;H,5.21;
N,20.10％．1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝7.90−7.80（m,1H）,7.80−
7.70（d,0.5H）,7.50−7.35（m,2H）,7.30（s,0.5H）,
7.05−7.00（d,0.67H）,7.00−6.95（d,0.33H）,6.55−
6.50（d,0.5H）,6.35−6.30（t,0.5H）,6.30−6.15（m,
1.5H）,5.85−5.70（brs,1H）,4.95−4.90（d,0.25H）,
4.50−4.45（d,0.25H）,4.00−3.90（d,1H）,.60−3.10
（brs）,1.45（s,2H）,1.40（s,1H）,1.25（s,2H）,1.2
0（s,1H）ppm. 製造60 （3R,4S/3S,4R）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−６−（1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン （3R,4S/3S,4R）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリ
ジン−１−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン（J.Med.Ch
em.,1986,29,2194参照）（0.5g）、ナトリウムアジド
（0.5g）、塩酸トリエチルアミン（0.6g）及び１−メチ
ル−２−ピロリジノン（5ml）を含有する混合液を150℃
に２時間加熱した。室温まで冷却した後混合液をエチル
アセテート（50ml）と５％水酸化ナトリウム溶液（30m
l）に分配した。層分離させ、水層から更にエチルアセ
テート（２×20ml）で抽出操作をした。水溶液を濾過
し、濃塩酸でpH1に酸性化（HN3の放出に注意）した。生
じた沈澱物を数滴の水を含む熱エタノールで粉砕し、そ
の後濾過して真空下で乾燥させて固体の標記化合物0.4
g、m.p.＞295℃を得た。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝7.85−7.75（d,1H）,7.55
（s,1H）,6.95−6.90（d,1H）,5.80−5.70（d,1H）,5.6
0−5.55（d,1H）,3.75−3.65（m,1H）,3.30−3.25（br
s,1H）,3.15−3.10（brt,1H）,2.75−2.65（m,1H）,2.5
0−2.40（m,2H）,1.85−1.65（m,3H）,1.60−1.50（m,1
H）,1.45（s,3H）,1.15（s,3H）ppm. 製造61 （3R,4S/3S,4R）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−６−（1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン 製造法59の化合物（5.8g）の水（200ml）溶液に10％
の水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を添加した後、10％
のパラジウム含有炭素（1g）を添加した。混合液を室温
下で345kPa（50psi）で25時間水素化し、セルロースベ
ースのフィルターで濾過した。濾液を濃塩酸でpH1の酸
性にして、濾過され、真空下で乾燥された固体の標記化
合物5.3gを得た。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝7.85−7.80（d,1H）,7.55
（s,1H）,6.95−6.90（d,1H）,5.80−5.70（d,1H）,5.6
5−5.50（brs,1H）,3.75−3.65（d,1H）,3.20−3.05
（m,1H）,2.75−2.65（m,1H）,2.55−2.35（m,3H）,1.8
5−1.65（m,3H）,1.60−1.45（m,1H）,1.45（s,3H）,1.
15（s,3H）ppm. 製造62 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−［２−フェニルエチル］−1H−
テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法63の化合物（4.5g）、炭酸水素ナトリウム（5.
7g）、水（35ml）及びアセトン（100ml）の混合液を攪
拌した中に、OXONETM（8.75g）の水（35ml）溶液を45分
間以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で
16時間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った
水性の混合液からエチルアセテート（２×100ml）で抽
出操作をした。エチルアセテート溶液を乾燥させ（MgSO
4）、真空下で濃縮して標記化合物4.6gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.35−7.20（m,4H）,7.15−7.1
0（m,1H）,7.00−6.95（m,2H）,6.85−6.80（d,1H）,4.
65−4.55（m,2H）,3.85（d,1H）,3.55（d,1H）,3.30−
3.25（t,2H）,1.60（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造63 2,2−ジメチル−６−（１−［２−フェニルエチル］−1
H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン 製造法64の化合物（8.2g）のクロロホルム（100ml）
溶液に五塩化燐（5g）を添加し、混合液を還流下で25分
間加熱した。０℃まで冷却した後トリメチルシリルアジ
ド（3.2ml）を添加し、混合液を室温下に３日間おい
た。トリメチルシリルアジド（0.8ml）を更に添加し、
混合液を室温下５時間攪拌した。混合液を水（２×100m
l）で洗浄し、有機溶媒層を乾燥させ（MgSO4）、真空下
で濃縮して油を得、これをシリカのクロマトグラフィー
で、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶出液と
して精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮
してガム状物質を得、シリカのクロマトグラフィーで、
エチルアセテート（５％）含有トルエンを溶出液として
更に精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮
して標記化合物6gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.15（m,3H）,7.05−6.9
5（m,3H）,6.85−6.75（m,2H）,6.25−6.20（d,1H）,5.
70−5.65（d,1H）,4.65−4.55（t,2H）,3.30−3.20（t,
2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造64 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−［２−フェニルエチル］カ
ルバモイル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（5g）のジクロロメタン（40ml）溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.1g）を添加
し、混合液を室温下で30分間攪拌した。２−フェニルエ
チルアミン（4.2ml）を添加し、混合液を室温下で16時
間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈して総量10
0mlとし、2N塩酸（２×50ml）、10％水酸化ナトリウム
水溶液（50ml）、水（50ml）及び最後に2N塩酸（２×50
ml）で続けて洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、真空
下で濃縮して標記化合物8gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.45−7.15（m,7H）,6.80−6.7
5（d,1H）,6.35−6.30（d,1H）,6.10−6.05（brs,1H）,
5.65−5.60（d,1H）,3.70−3.65（q,2H）,2.95−2.90
（t,2H）,1.45（s,6H）ppm. 製造65 （3S,4S）−3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−６−（１
−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−1H−テ
トラゾール−５−イル］−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
ンゾ［ｂ］ピラン 4Mの市販の漂白剤の溶液（30ml）を0.05Mリン酸水素
ナトリウム水溶液で72mlに希釈し、混合液のpHを5N水酸
化ナトリウム水溶液で11.3に調整した。生じた溶液の１
部（51ml）を氷浴で０℃に冷却し、製造法66の化合物
（5.6g）及び［（S,S）−1,2−ビス（3,5−ジ−tert−
ブチルサリチリデアミノ］シクロヘキサンマンガネーゼ
IIIクロライド（J.Amer.Chem.Soc.,1991,113,7063参
照）（0.527g）のジクロロメタン（25ml）溶液を添加し
た。生じた混合液を０℃で20時間攪拌し、層分離させて
ジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム水溶液（20ml）
で洗浄し、乾燥させて（MgSO4）、真空下で濃縮した。
生じたガム状物質をシリカのクロマトグラフィーで、最
初にジクロロメタン（５％）含有ヘキサンを、次にエチ
ルアセテート（５％から20％）含有ヘキサンを溶出液と
して精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮
して標記化合物3.72gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.65（d,1H）,7.50−7.45（dd,
1H）,6.95−6.90（d,1H）,4.45−4.35（t,2H）,4.10−
4.00（q,2H）,3.75（s,1H）,2.30−2.25（t,2H）,2.00
−1.90（m,2H）,1.65−1.55（m,2H）,1.55（s,3H）,1.5
0（s,3H）,1.30（s,3H）,1.25−1.15（t,3H）ppm. 製造66 ６−（１−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］
−1H−テトラゾール−５−イル）−2,2,3−トリメチル
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法67の化合物（7.1g）のクロロホルム（90ml）溶
液に五塩化燐（4.58g）を添加し、混合液を還流下で15
分間加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルア
ジド（3.32g）を添加し、混合液を室温下で16時間攪拌
した。水（50ml）を添加して、混合液を強く攪拌した。
層分離させた後、クロロホルム溶液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（50ml）及び10％炭酸ナトリウム水溶液（50m
l）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮した。
残渣をメタノール（５％）含有ジクロロメタンを溶出液
としてシリカのクロマトグラフィーにかけた。生成物含
有画分を合わせ、真空下で濃縮して標記化合物5.7gを得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.25（dd,1H）,7.20（d,
1H）,6.90−6.85（d,1H）,6.10（s,1H）,4.45−4.35
（t,2H）,4.10（q,2H）,2.30−2.25（t,2H）,2.00−1.9
0（m,2H）,1.85（brs,3H）,1.70−1.55（m,2H）,1.40
（s,6H）,1.25−1.15（t,3H）ppm. 製造67 ６−（Ｎ−［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］
カルバモイル）−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン 製造法４の化合物（7.5g）のジクロロメタン（100m
l）溶液に塩化オキサリル（10ml）を添加した。無水N,N
−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合液を還
流下30分間加熱し、室温まで冷却して真空下で濃縮し
た。残渣をジクロロメタン（３×100ml）で共沸させ、
生じた残渣をジクロロメタン（50ml）に溶解し、エチル
５−アミノペンタノエートハイドロクロライド（6.9g）
及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（13.4g）のジク
ロロメタン（150ml）溶液の冷却（０℃）した中に滴下
した。生じた混合液を室温下16時間攪拌して水（100m
l）を添加し、層分離させた。ジクロロメタン層を飽和
塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、乾燥させて
（MgSO4）、真空下で濃縮してガム状物質を得、これを
シリカのクロマトグラフィーで、メタノール（２％）及
び濃アンモニア水（0.3％）含有ジクロロメタンを溶出
液として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で
濃縮して標記化合物7.2gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50−7.45（dd,1H）,7.35（d,
1H）,6.75−6.70（d,1H）,6.55−6.50（brt,1H）,6.05
（s,1H）,4.10−4.05（q,2H）,3.45−3.35（q,2H）,2.3
5−2.25（t,2H）,1.80（s,3H）,1.70−1.55（m,4H）,1.
40（s,6H）,1.25−1.15（t,3H）ppm. 製造68 （3S,4R）−４−アミノ−3,4−ジヒドロ−６−（１−
［４−エトキシカルボニルブト−１−イル］−1H−テト
ラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−2,2,3−トリ
メチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法65の化合物（0.5g）、濃アンモニア水（3ml）
及びエタノール（6ml）を含有する混合液を20時間60℃
に加熱した。濃アンモニア水（2ml）を更に添加し、加
熱を24時間続けた。混合液を真空下で濃縮して残渣をシ
リカのクロマトグラフィーで、メタノール（２％）及び
濃アンモニア水（0.3％）含有ジクロロメタンを溶出液
として精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃
縮して標記化合物0.36gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.80（s,1H）,7.65−7.55（dd,
1H）,6.95−6.90（d,1H）,4.40−4.30（t,2H）,4.10−
4.00（q,2H）,4.00−3.95（s,1H）,2.30−2.25（t,2
H）,2.10−1.90（m,2H）,2.05−1.55（brs,2H）,1.65−
1.55（m,2H）,1.50（s,3H）,1.30（s,3H）,1.25−1.20
（t,3H）,1.10（s,3H）ppm. 製造69 （3S,4R）−６−（１−カルボキシメチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−イル）オキシ
−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 実施例４の化合物（0.23g）、0.35Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液（3ml）及びエタノール（3ml）を含有する混合
液を室温下で４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣か
らエチルアセテート（50ml）で抽出操作をした。エチル
アセテート抽出物を水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物0.14g、m.p.
210℃（dec.）を得た。1 H−NMR（CDCl3/d6−DMSO）：δ＝7.65−7.55（dd,1
H）,7.50（s,1H）,7.10−7.05（d,1H）,7.00−6.90（m,
2H）,5.95（s,1H）,5.10−4.95（ABq,2H）,2.00（m,2
H）,1.45（s,3H）,1.40（s,3H）,1.30（s,3H）ppm. 製造70 ５−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−1,3−ベ
ンゾジオキソラン トリエチルアミン（6.7g）及び製造法71の化合物（10
g）のジクロロメタン（75ml）溶液の冷却した（−５
℃）中に、メタンスルフオニルクロライド（7.6g）のジ
クロロメタン（25ml）溶液を15分間以上かけて添加し
た。混合液を０℃で１時間攪拌し、水（100ml）中に注
いだ。層分離させ、水層からジクロロメタン（50ml）で
抽出操作をした。ジクロロメタン層を合わせて水（100m
l）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮して油
状の標記化合物15.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝6.80−6.65（m,3H）,5.95（s,2
H）,4.40−4.30（t,2H）,3.00−2.95（t,2H）,2.90（s,
3H）ppm. 製造71 ５−（２−ヒドロキシエチル）−1,3−ベンゾジオキソ
ラン 氷冷（０℃）した水素化アルミニウムリチウム（4g）
のジエチルエーテル（400ml）懸濁液を攪拌した中に、
５−カルボキシメチル−1,3−ベンゾジオキソラン（18
g）を30分以上かけて少しずつ添加した。混合液を室温
下で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意
しながら添加して反応を止めた。混合液を濾過し、濾液
を10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して（MgSO
4）、真空下で濃縮し、油状の標記化合物15.01gを得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝6.69−6.83（m,3H）,5.98（s,2
H）,3.82（dt,2H）,2.81（t,2H）,1.44（t,1H）ppm. 製造72 （3R,4R/3S,4S）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4
−エポキシ−６−（１−エトキシカルボニルメチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法73の化合物（1.6g）、炭酸水素ナトリウム（1.
6g）、水（12ml）及びアセトン（40ml）の混合液を攪拌
した中に、OXONETM（3.1g）の水（12ml）溶液を1.5時間
以上かけて添加した。添加終了後、混合液を室温下で30
分間攪拌した。真空下でアセトンを蒸発させ、残った水
性の混合液からジクロロメタン（２×100ml）で抽出操
作をした。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ
（MgSO4）、真空下で濃縮して泡状の標記化合物1.4gを
得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70（d,1H）,7.50−7.45（dd,
1H）,6.95−6.90（d,1H）,5.15（s,2H）,4.30−4.20
（q,2H）,3.95（d,1H）,3.55（d,1H）,1.65（s,3H）,13
0（s,3H）,1.30−1.20（t,3H）ppm. 製造73 2,2−ジメチル−６−（１−エトキシカルボニルメチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン 製造法74の化合物（1.5g）のクロロホルム（30ml）溶
液に五塩化燐（1.1g）を添加し、混合液を還流下15分間
加熱した。室温まで冷却した後トリメチルシリルアジド
（0.9g）を添加し、混合液を室温下に４日間おいた。混
合液を水（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空
下で濃縮して油状の標記化合物1.7gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.35−7.30（m,2H）,6.90−6.8
5（d,1H）,6.35−6.30（d,1H）,5.75−5.70（d,1H）,5.
15（s,2H）,4.30−4.20（q,2H）,1.45（s,6H）,1.30−
1.20（t,3H）ppm. 製造74 2,2−ジメチル−６−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル
カルバモイル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン 製造法27の化合物（5g）のジクロロメタン（100ml）
溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.4g）を添
加し、混合液を室温下で30分間攪拌した。トリエチルア
ミン（3g）、続いて塩酸エチルグリシン（3.8g）を添加
し、混合液を室温下に２日間おいた。混合液を水（100m
l）で洗浄し、真空下で濃縮してガム状物質を得、これ
をシリカのクロマトグラフィーで、メタノール（1.25
％）含有ジクロロメタンを溶出液として精製した。生成
物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、静置して結晶化
する油状の標記化合物7.5gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.60−7.55（dd,1H）,7.50（d,
1H）,6.80−6.75（d,1H）,6.60−6.50（brt,1H）,6.35
−6.30（d,1H）,5.65−5.60（d,1H）,4.30−4.15（m,4
H）,1.45（s,6H）,1.30−1.25（t,3H）ppm. 製造75 ヨウ化２−（４−フルオロフェニル）エチル 臭化２−（４−フルオロフェニル）エチル（製造法76
参照）（10g）、ヨウ化ナトリウム（10g）及びアセトン
（200ml）を含有する混合液を室温下で20時間攪拌した
後濾過した。濾液を真空下で濃縮して無色の油状の標記
化合物12gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.20−7.10（m,2H）,7.05−6.9
5（m,2H）,3.35−3.30（t,2H）,3.20−3.10（t,2H）pp
m. 製造76 臭化２（４−フルオロフェニル）エチル ２−（４−フルオロフェニル）エタノール（14g）の
四塩化炭素（80ml）溶液に三臭化燐（14g）を２分間以
上かけて添加した。混合液を還流下２時間加熱し、氷浴
で冷却した。10％炭酸ナトリウム水溶液を全ての固形物
が溶解するまで添加した。混合液を分離用漏斗に移して
層分離させた。水層からジクロロメタン（50ml）で抽出
操作をして有機溶媒層を合わせ、乾燥させて（MgS
O4）、真空下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラ
フィーで、1:1のヘキサン／ジクロロメタンを溶出液と
して精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮
し、無色の油状の標記化合物10gを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30−7.20（m,2H）,7.10−7.0
0（m,2H）,3.65−3.55（t,2H）,3.25−3.15（t,2H）pp
m. 製造77 クロロメチルエチルカーボネート 冷却した（０℃）クロロメチルクロロホルメート（4.
2g）のジクロロメタン（20ml）溶液の１部にエタノール
（1.9ml）を添加した。ピリジン（2.63ml）の添加（発
熱注意！）し、混合液を室温まで加熱して２時間攪拌し
た。混合液をジクロロメタン（100ml）で希釈し、氷冷
（０℃）した0.5M塩酸で洗浄した後乾燥させ（MgS
O4）、真空下で濃縮して油状の標記化合物0.17gを得
た。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝5.70（s,2H）,4.30−4.20（q,2
H）,1.35−1.25（t,3H）ppm. 製造78 ６−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2,2,3−トリメチル−4H−
ベンゾ［ｂ］ピラン−４−オン アセトン（7.301）及びキシレン（6.571）の混合液に
製造法79の化合物（1.46kg）を溶解し、ピペリジン（3.
04kg）を添加した。得られた溶液を還流下５日間加熱
し、冷却して水（２×3.01）、2N塩酸水溶液（２×5.0
1）、2N水酸化ナトリウム水溶液（１×3.01）及び水
（２×3.01）で洗浄した。有機溶媒層を乾燥させ、減圧
下で濃縮して褐色油状の標記化合物（1.458kg）を得
た。
製造79 ４−ブロモ−２−プロパノイルフェノール 塩化アルミニウム（3.747kg）をジクロロメタン（7.0
1）に室温で添加し、次に塩化プロピオニル（1.297kg）
を10分間以上かけて添加した。混合液を45分間攪拌し、
次いで４−ブロモアニソール（1.312kg）のジクロロメ
タン（0.871）溶液を15分間以上かけて添加した。混合
液を還流下6.5時間加熱し、室温下に一晩おいた。氷冷
した反応液に氷（15kg）を1.5時間以上かけてゆっくり
添加して反応を止めた。得られた混合液を15分間攪拌
し、層分離させて水層からジクロロメタン（２×1.01）
で抽出操作をした。有機溶媒層を合わせ、水（２×2.0
1）で洗浄し、溶媒の３分の２を常圧で蒸留して除去し
た。次いでメタノール（5.631）をゆっくり添加し、ル
ツボの温度が64℃、頭部の温度が62℃になるまで蒸留を
続けた。水（0.41）をゆっくり添加し、混合液を冷却し
てわずかに灰色がかった白色の固体の沈澱物を得た。更
に水（0.41）をゆっくり添加して沈澱した固体を約10℃
で２時間粒状にさせた（粉砕した）。固体を濾過し、少
量の6:1のメタノール／水混合液で洗浄して減圧下50℃
で乾燥させて標記化合物（1.464kg）を得た。
薬理学的データ 上記の実施例の化合物から選択し、詳細な説明の26頁
に記載したモルモットの気管輪調製品の弛緩のインビト
ロでの測定を含む方法で、その平滑筋弛緩活性を試験し
た。結果を以下の表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 11/00 11/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ (72)発明者 モナガン，サンドラ・マリナ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特開 平１−287083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−129568（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−242650（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 C07D 493/00 - 493/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式の化合物： ［式中、破線は任意の共有結合を示し； ＸはＯ、NH、Ｓまたは直接結合を示し； Ｒ及びR1はそれぞれＨ、フルオロ（C1−C4）アルキル及
    びC1−C4アルキルから独立して選択されるか、あるいは
    一緒になってC2−C6アルキレンを示し； R2はＨまたはC1−C4アルキルを示し； R3は、破線が共有結合を示さない場合はヒドロキシであ
    り、破線が共有結合を示す場合は存在せず； R4は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し； （ａ）ＸがＯの時、下記式の基： ［式中、Ｗ及びW1は一緒になってC1−C4アルキレンであ
    り、該アルキレンはＷ及びW1が一緒になってC2−C4アル
    キレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、
    またベンゼン環部分も含めて、C1−C6アルキル、ヒドロ
    キシ、−OR8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ
    （C1−C4）アルキルで置換されていてもよい］、 （ｂ）ＸがＯ、NHまたはＳの時、C1−C6アルキル、−OR
    8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ（C1−C4）ア
    ルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、 （ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ
    原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７
    員の複素環であって、該環はベンゼン環またはC3−C7シ
    クロアルキルに融合していてもよく、また、ベンゼン環
    またはC3−C7シクロアルキルの部分も含めて、C1−C6ア
    ルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、
    −OR8、R8O（C1−C4）アルキル、ハロ、ハロ（C1−C4）
    アルキル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）ｍ（C1−C4）アル
    キル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（C1
    −C4）アルキル、−NHR8、R8NH（C1−C4）アルキル、−
    Ｎ（R8）２、（R8）2N（C1−C4）アルキル、シアノ、シ
    アノ（C1−C4）アルキル、−CO2R8、R8O2C（C1−C4）ア
    ルキル、−CONH2、H2NCO（C1−C4）アルキル、−CONH
    R8、R8NHCO（C1−C4）アルキル、−CON（R8）２または
    （R8）2NCO（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい
    上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシ
    ド誘導体（但し、ＸがＯ、NHまたはＳの時には複素環は
    環の炭素原子で結合することを条件とする）、または （ｄ）ＸがNHの時、下記式の基： ［式中、R6は−OR8、−NHR8、−SR8、−NH（アリール）
    または−NH（ピリジニル）であり、R7はシアノ、ニトロ
    またはC2−C6アルカノイルである］； R5はアリール、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルま
    たはC2−C12アルキニルであり、該C1−C12アルキル、C2
    −C12アルケニル及びC2−C12アルキニルはC4−C7シクロ
    アルキル、ヒドロキシ、−OR8、C2−C6アルカノイルオ
    キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−NHR8、−Ｎ
    （R8）２、−Ｓ（Ｏ）mR8、−NHSO2R8、−NHCOR8、−CO
    R8、−CONH2、−CONHR8、−CON（R8）２、−OCO2R8、−
    CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、−CONR8（C1−C6）アル
    キルCO2R8、−CO2R9、アリール、アリールオキシ、アリ
    ールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール
    （C1−C6）アルコキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ
    カルボニル、フタルイミド、または下記式の基： で置換されていてもよく； R8はC1−C6アルキルであり； R9はインダニル、アリール、C1−C12アルキル、C2−C12
    アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、該C1−C12
    アルキル、C2−C12アルケニル及びC2−C12アルキニルは
    C4−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、−OR8、C2−C6ア
    ルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−
    NHR8、−Ｎ（R8）２、−Ｓ（Ｏ）mR8、−NHSO2R8、−NH
    COR8、−COR8、−CONH2、−CONHR8、−CON（R8）２、−
    OCO2R8、−CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、−CONR8（C1
    −C6）アルキルCO2R8、−CO2（C1−C12アルキル）、ア
    リール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリー
    ルカルボニルオキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ、
    アリール（C1−C6）アルコキシカルボニル、フタルイミ
    ド、または下記式の基： で置換されていてもよく； R5、R6及びR9の定義及びこの定義で用いられる“アリー
    ル”の語は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−
    C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−C6）アル
    キル、−OR8、R8O（C1−C6）アルキル、R8O（C1−C6）
    アルコキシ、R8O（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アル
    キル、ハロ、ハロ（C1−C6）アルキル、シアノ、シアノ
    （C1−C6）アルキル、ニトロ、ニトロ（C1−C6）アルキ
    ル、アミノ、アミノ（C1−C6）アルキル、−NHR8、R8NH
    （C1−C6）アルキル、−Ｎ（R8）２、（R8）2N（C1−
    C6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）ｍ（C1−C6）
    アルキル、−NHCOR8、R8CONH（C1−C6）アルキル、−CO
    R8、R8CO（C1−C6）アルキル、−CONH2、H2NCO（C1−
    C6）アルキル、−CONHR8、R8NHCO（C1−C6）アルキル、
    −CON（R8）２、（R8）2NCO（C1−C6）アルキル、−CON
    H（C1−C6）アルキルCO2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルN
    HCO（C1−C6）アルキル、−CONR8（C1−C6）アルキルCO
    2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルNR8CO（C1−C6）アルキ
    ル、−CO2R9A、R9AO2C（C1−C6）アルキル、アリール、
    アリール（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）アル
    コキシまたはアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）
    アルキルで置換されていてもよいフェニルを意味し； R9Aはインダニル、フェニル、C1−C12アルキル、C1−C
    12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、該C1−C
    12アルキル、C2−C12アルケニル及びC2−C12アルキニル
    は先にR9で定義したように置換されていてもよく、該フ
    ェニルはC1−C6アルキル、ヒドロキシ、−OR8、ハロ、
    ハロ（C1−C6）アルキル、ニトロ及びシアノからそれぞ
    れ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されてい
    てもよく； ｍは０、１または２であり； ｎは１、２または３である。］ またはその薬理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】Ｒ及びR1がそれぞれ独立してＨ及びC1−C4
    アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってC2−C6
    アルキレンを示し； R4は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し； （ａ）ＸがＯの時、下記式の基： ［式中、Ｗ及びW1は一緒になってC1−C4アルキレンであ
    り、該アルキレンはＷ及びW1が一緒になってC2−C4アル
    キレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、
    またベンゼン環部分も含めて、C1−C6アルキル、ヒドロ
    キシ、−OR8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ
    （C1−C4）アルキルで置換されていてもよい］、 （ｂ）ＸがＯ、NHまたはＳの時、C1−C6アルキル、−OR
    8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ（C1−C4）ア
    ルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、 （ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ
    原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７
    員の複素環であって、該環はベンゼン環に融合していて
    もよく、また、ベンゼン環部分も含めて、C1−C6アルキ
    ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、−OR
    8、R8O（C1−C4）アルキル、ハロ、ハロ（C1−C4）アル
    キル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）ｍ（C1−C4）アルキ
    ル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（C1−
    C4）アルキル、−NHR8、R8NH（C1−C4）アルキル、−Ｎ
    （R8）２、（R8）2N（C1−C4）アルキル、シアノ、シア
    ノ（C1−C4）アルキル、−CO2R8、R8O2C（C1−C4）アル
    キル、−CONH2、H2NCO（C1−C4）アルキル、−CONHR8、
    R8NHCO（C1−C4）アルキル、−CON（R8）２または
    （R8）2NCO（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい
    上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシ
    ド誘導体（但し、ＸがＯ、NHまたはＳの時には複素環は
    環の炭素原子で結合することを条件とする）、または （ｄ）ＸがNHの時、下記式の基： ［式中、R6は−OR8、−NHR8、−SR8、−NH（アリール）
    または−NH（ピリジニル）であり、R7はシアノ、ニトロ
    またはC2−C6アルカノイルである］； 破線、Ｘ、R2、R3及びR5は請求項１で定義されたもので
    ある、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】破線が共有結合を示さず;XはＯ、NHまたは
    直接結合であり； Ｒ及びR1がそれぞれ独立してＨ及びC1−C4アルキルから
    選ばれ； R2はＨまたはメチルであり； R3はヒドロキシであり； R4は、（ａ）ＸがＯのとき下記式の基： ［式中、Ｗ及びW1は一緒になってC1−C4アルキレンであ
    る〕であるか、又は（ｃ）１個または２個の窒素のヘテ
    ロ原子を含有し、かつC1−C6アルキル、ヒドロキシ、ハ
    ロ、C1−C4アルキルチオまたはオキソで置換されていて
    もよい６員の複素環であるか、あるいは（ｄ）ＸがNHの
    とき下記式の基： ［式中、R6は−OR8、−NHR8、または−SR8であり、R7は
    シアノである］であり； R5はアリールまたはC1−C12アルキルであり、該C1−C12
    アルキルはヒドロキシ、−OR8、C2−C6アルカノイルオ
    キシ、アミノ、−CONHR8、−CONH（C1−C6）アルキルCO
    2R8、−CO2R9、アリール、アリールオキシ、アリールカ
    ルボニルオキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ、フタ
    ルイミド、または下記式の基： で置換されていてもよく； R8はメチルまたはエチルであり； R9はインダニル、アリール、C1−C12アルキルまたはC2
    −C12アルケニルであり、該C1−C12アルキルはハロ、C2
    −C6アルカノイルオキシ、−OCO2R8またはアリールで置
    換されていてもよく； “アリール”はC1−C6アルキル、ヒドロキシ、−OR8、
    ハロまたはアリール（C1−C6）アルコキシで置換されて
    いてもよいフェニルを意味し； ｍは０であり；そして ｎは１である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ及びR1がそれぞれC1−C4アルキルであ
    り； R4が１−オキソシクロペント−２−エン−３−イル、２
    −オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オ
    キソ−1H−1,2−ジヒドロピリジン−４−イル、２−オ
    キソピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピリダジン
    −６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−
    イル、４−クロロピリミジン−２−イル、２−クロロピ
    リミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−
    イルまたは下記式の基： であり； R5はフェニルまたはC1−C4アルキルであり、該C1−C4ア
    ルキルはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、
    メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメ
    チル）カルバモイル、−CO2R9、フェニル、メチルフェ
    ニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフ
    ェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾ
    イルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミドまたは下記
    式の基： で置換されていてもよく； R9及びR9Aはそれぞれ独立してインダニル、フェニル、C
    1−C4アルキルまたはビニルであり、該C1−C4アルキル
    はフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオ
    キシまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項３
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R5がフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロ
    ピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２
    −アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチル
    アミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニル
    メチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメチ
    ル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、３−エ
    トキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカル
    ボニルブト−１−イル、３−ビニルオキシカルボニルプ
    ロプ−１−イル、３−（2,2,2−トリフルオロエトキシ
    カルボニル）プロプ−１−イル、３−（エトキシカルボ
    ニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、３
    −（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１
    −イル、３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イル、
    ３−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−イル、３−
    （５−インダニルオキシカルボニル）プロプ−１−イ
    ル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
    プ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−（２
    −メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニ
    ル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−
    （２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキシ
    フェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチ
    ル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４
    −フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキ
    シフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−ベン
    ゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、２−
    フタルイミドエチルまたは２−（1,3−ベンゾジオキソ
    ラン−５−イル）エチルであり； R9及びR9Aがそれぞれ独立して５−インダニル、フェニ
    ル、メチル、エチル、ビニル、2,2,2−トリフルオロエ
    チル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
    キシメチルまたはベンジルである、請求項４に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】Ｒ及びR1がそれぞれメチルであり;R2がメ
    チルであり;R5がメチル、エチル、ｎ−プロピル、３−
    エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカ
    ルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルであ
    る、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】下記の群： ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−3,4
    −ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロ
    プ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−３−
    ヒドロキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
    ラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニル
    プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６
    −イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
    ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニル
    ブト−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−３
    −ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−
    イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］
    ピラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニル
    プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソピリダ
    ジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
    ンゾ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
    （２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２
    −フェニルエチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    2H−ベンゾ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニル
    プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1H−1,2−ジヒド
    ロピリジン−４−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2
    H−ベンゾ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキ
    シピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［２−フ
    ェニルエチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2,2,
    3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン： から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、また
    はこれらの化合物いずれかの薬理学的に許容し得る塩、
    あるいは、好ましくは、前述の化合物のいずれかの3S,4
    R−型。
  8. 【請求項８】下記式： ［式中、ＸはＯまたはNHであり;R及びR1はそれぞれC1−
    C4アルキルであり;R2はＨまたはC1−C4アルキルであり;
    R4及びR5は請求項１または２で定義されたものである］ で示される請求項１または２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】請求項１から８のいずれかに記載された式
    （Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を、
    薬理学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有して
    なる、アンギナを治療するための薬理学的組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１から８のいずれかに記載された
    式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩
    を、薬理学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有
    してなる、平滑筋の緊張力及び／または運動性の変調に
    関連する疾患を治療するための薬理学的組成物。
  11. 【請求項１１】疾患が慢性気道閉鎖症、喘息、尿失禁、
    過敏性腸疾患、憩室疾患、食道痙攣または高血圧症であ
    る、請求項10に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】下記式の化合物： ［式中、R10はアリール、C1−C12アルキル、C2−C12ア
    ルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、該アルキ
    ル、アルケニル及びアルキニルは−CO2H、あるいは−CO
    2HまたはHO2C（C1−C6）アルキルで置換されたアリール
    で置換されており、先のアリールは−CO2HまたはHO2C
    （C1−C6）アルキルで置換されており、破線、Ｘ、Ｒ、
    R1、R2、R3、R4、R5及び“アリール”は請求項１または
    ２で定義されているものである］。
  13. 【請求項１３】下記式の化合物： ［式中、破線は任意の共有結合を示し； ＸはＯ、NH、Ｓまたは直接結合を示し； Ｒ及びR1はそれぞれＨ、フルオロ（C1−C4）アルキル及
    びC1−C4アルキルから独立して選択されるか、あるいは
    一緒になってC2−C6アルキレンを示し； R2はＨまたはC1−C4アルキルを示し； R3は、破線が共有結合を示さない場合はヒドロキシであ
    り、破線が共有結合を示す場合は存在せず； R4は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し； （ａ）ＸがＯの時、下記式の基： ［式中、Ｗ及びW1は一緒になってC1−C4アルキレンであ
    り、該アルキレンはＷ及びW1が一緒になってC2−C4アル
    キレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、
    またベンゼン環部分も含めて、C1−C6アルキル、ヒドロ
    キシ、−OR8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ
    （C1−C4）アルキルで置換されていてもよい］、 （ｂ）ＸがＯ、NHまたはＳの時、C1−C6アルキル、−OR
    8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ（C1−C4）ア
    ルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、 （ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ
    原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７
    員の複素環であって、該環はベンゼン環またはC3−C7シ
    クロアルキルに融合していてもよく、また、ベンゼン環
    またはC3−C7シクロアルキルの部分も含めて、C1−C6ア
    ルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、
    −OR8、R8O（C1−C4）アルキル、ハロ、ハロ（C1−C4）
    アルキル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）ｍ（C1−C4）アル
    キル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミノ、アミノ（C1
    −C4）アルキル、−NHR8、R8NH（C1−C4）アルキル、−
    Ｎ（R8）２、（R8）2N（C1−C4）アルキル、シアノ、シ
    アノ（C1−C4）アルキル、−CO2R8、R8O2C（C1−C4）ア
    ルキル、−CONH2、H2NCO（C1−C4）アルキル、−CONH
    R8、R8NHCO（C1−C4）アルキル、−CON（R8）２または
    （R8）2NCO（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい
    上記複素環、あるいはその適宜なＮ−またはＳ−オキシ
    ド誘導体（但し、ＸがＯ、NHまたはＳの時には複素環は
    環の炭素原子で結合することを条件とする）、または （ｄ）ＸがNHの時、下記式の基： ［式中、R6は−OR8、−NHR8、−SR8、−NH（アリール）
    または−NH（ピリジニル）であり、R7はシアノ、ニトロ
    またはC2−C6アルカノイルである］； R5はアリール、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルま
    たはC2−C12アルキニルであり、該C1−C12アルキル、C2
    −C12アルケニル及びC2−C12アルキニルはC4−C7シクロ
    アルキル、ヒドロキシ、−OR8、C2−C6アルカノイルオ
    キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−NHR8、−Ｎ
    （R8）２、−Ｓ（Ｏ）mR8、−NHSO2R8、−NHCOR8、−CO
    R8、−CONH2、−CONHR8、−CON（R8）２、−OCO2R8、−
    CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、−CONR8（C1−C6）アル
    キルCO2R8、−CO2R9、アリール、アリールオキシ、アリ
    ールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリール
    （C1−C6）アルコキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ
    カルボニル、フタルイミド、または下記式の基： で置換されていてもよく； R8はC1−C6アルキルであり； R9はインダニル、アリール、C1−C12アルキル、C2−C12
    アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、該C1−C12
    アルキル、C2−C12アルケニル及びC2−C12アルキニルは
    C4−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、−OR8、C2−C6ア
    ルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、−
    NHR8、−Ｎ（R8）２、−Ｓ（Ｏ）mR8、−NHSO2R8、−NH
    COR8、−COR8、−CONH2、−CONHR8、−CON（R8）２、−
    OCO2R8、−CONH（C1−C6）アルキルCO2R8、−CONR8（C1
    −C6）アルキルCO2R8、−CO2（C1−C12アルキル）、ア
    リール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリー
    ルカルボニルオキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ、
    アリール（C1−C6）アルコキシカルボニル、フタルイミ
    ド、または下記式の基： で置換されていてもよく； R5、R6及びR9の定義及びこの定義で用いられる“アリー
    ル”の語は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−
    C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−C6）アル
    キル、−OR8、R8O（C1−C6）アルキル、R8O（C1−C6）
    アルコキシ、R8O（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アル
    キル、ハロ、ハロ（C1−C6）アルキル、シアノ、シアノ
    （C1−C6）アルキル、ニトロ、ニトロ（C1−C6）アルキ
    ル、アミノ、アミノ（C1−C6）アルキル、−NHR8、R8NH
    （C1−C6）アルキル、−Ｎ（R8）２、（R8）2N（C1−
    C6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）ｍ（C1−C6）
    アルキル、−NHCOR8、R8CONH（C1−C6）アルキル、−CO
    R8、R8CO（C1−C6）アルキル、−CONH2、H2NCO（C1−
    C6）アルキル、−CONHR8、R8NHCO（C1−C6）アルキル、
    −CON（R8）２、（R8）2NCO（C1−C6）アルキル、−CON
    H（C1−C6）アルキルCO2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルN
    HCO（C1−C6）アルキル、−CONR8（C1−C6）アルキルCO
    2R8、R8O2C（C1−C6）アルキルNR8CO（C1−C6）アルキ
    ル、−CO2R9A、R9AO2C（C1−C6）アルキル、アリール、
    アリール（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）アル
    コキシまたはアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）
    アルキルで置換されていてもよいフェニルを意味し； R9Aはインダニル、フェニル、C1−C12アルキル、C2−C
    12アルケニルまたはC2−C12アルキニルであり、該C1−C
    12アルキル、C2−C12アルケニル及びC2−C12アルキニル
    は先にこの請求項のR9で定義したように置換されていて
    もよく、該フェニルはC1−C6アルキル、ヒドロキシ、−
    OR8、ハロ、ハロ（C1−C6）アルキル、ニトロ及びシア
    ノからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で
    置換されていてもよく； ｍは０、１または２であり； ｎは１、２または３である。］ またはその薬理学的に許容し得る塩の製造方法であっ
    て、 （ｉ）破線が共有結合を示さず、ＸがＯ、NHまたはＳで
    あり、R4がこの請求項の式（Ｉ）の化合物のR4に定義さ
    れた定義（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を有し、Ｒ、R1、
    R2、R3及びR5がこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義さ
    れたものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の
    化合物： ［式中、Ｒ、R1、R2及びR5はこの請求項の式（Ｉ）の化
    合物で定義されたものである］ を、下記式の化合物： R4−XH ［式中、Ｘ及びR4はこのパート（ｉ）で定義されたもの
    である］ またはその適宜な互変体、あるいは、ＸがＯまたはＳで
    ある場合、その塩基性塩とを反応させ； （ii）破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4及びR5がこの請求
    項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）
    の化合物においては、下記式の化合物： ［式中、破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3及びR4はこの請求項
    の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである］ またはその塩基性塩を、下記式の化合物： R5Z ［式中、R5はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義され
    たものであり、Ｚはハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ
    −トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタン
    スルホニルオキシの如き脱離基である］ と反応させるもの； （iii）R5がアリール、C1−C12アルキル、C2−C12アル
    ケニルまたはC2−C12アルキニルであり、該アルキル、
    アルケニル及びアルキニルは−CO2R9により、あるいは
    −CO2R9AまたはR9AO2C−（C1−C6）アルキルにより置換
    されたアリールで置換されており、先のアリールは−CO
    2R9AまたはR9AO2C−（C1−C6）アルキルで置換されてお
    り、破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R9、R9A及び“ア
    リール”はこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義された
    ものである式（Ｉ）の化合物においては、下記式の化合
    物： ［式中、破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3及びR4はこの請求項
    の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、R10はア
    リール、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニルまたはC2
    −C12アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及び
    アルキニルは−CO2Hにより、あるいは−CO2HまたはHO2C
    （C1−C6）アルキルで置換されたアリールにより置換さ
    れており、先のアリールは−CO2HまたはHO2C（C1−C6）
    アルキルで置換されている］ またはこのようなカルボン酸の活性化された誘導体を、
    R9及びR9Aがこの請求項の式（Ｉ）の化合物で定義され
    た式R9OH又はR9AOHの化合物によりエステル化し； （iv）破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3、R4及びR5がパート
    （iii）の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、R
    9がこの請求項の式（Ｉ）の化合物でC1−C12アルキルと
    してのR9の定義で定義されたように置換されていてもよ
    いC1−C12アルキルである式（Ｉ）の化合物において
    は、式（VIII）の化合物、 ［式中、破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3及びR4はこの請求項
    の式（Ｉ）の化合物で定義されたものであり、R10はア
    リール、C1−C12アルキル、C1−C12アルケニルまたはC2
    −C12アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及び
    アルキニルは−CO2Hにより、あるいは−COOHまたはHO2C
    −（C1−C6）アルキルで置換されたアリールにより置換
    されており、先のアリールは−COOHまたはHO2C（C1−
    C6）アルキルで置換されている］ またはその塩基性塩を、下記式の化合物： R9Z1 ［式中、Z1はハロのような脱離基であり、R9はこのパー
    ト（iv）で定義されたものである］ によりエステル化し； （ｖ）R4が２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イ
    ルであり、破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3及びR5がこの請求
    項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式（Ｉ）
    の化合物においては、R4が３−ヒドロキシピリダジン−
    ６−イルであり、破線、Ｘ、Ｒ、R1、R2、R3及びR5がこ
    の請求項の式（Ｉ）の化合物で定義されたものである式
    （Ｉ）の化合物をメチル化し； （vi）破線が共有結合を示さず、ＸがNHであり、R4がこ
    の請求項の式（Ｉ）の化合物のR4の定義（ｃ）で定義さ
    れたように置換されていてもよい、１から３個の窒素ヘ
    テロ原子を含有し、Ｃで結合した４から７員の複素環で
    あり、Ｒ、R1、R2、R3及びR5がこの請求項の式（Ｉ）の
    化合物で定義されたものである式（Ｉ）の化合物におい
    ては、下記式の化合物： ［式中、Ｒ、R1、R2及びR5はこの請求項の式（Ｉ）の化
    合物で定義されたものである］ を、ハロまたはｐが０、１または２である式C1−C4アル
    キルＳ（Ｏ）ｐの基のような脱離基で環上の炭素原子が
    置換され、このパート（vi）のR4で定義されたように更
    に置換されていてもよい、１から３個の窒素ヘテロ原子
    を含有する、４から７員の複素環式化合物と反応させ
    る： ことからなり、パート（ｉ）から（vi）の反応のいずれ
    でもその後に式（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容し得る
    塩に変換してもよい、式（Ｉ）の化合物またはその薬理
    学的に許容し得る塩の製造方法。
  14. 【請求項１４】Ｒ及びR1がそれぞれ独立してＨ及びC1−
    C4アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってC2−
    C6アルキレンを示し； R4は、下記（ａ）〜（ｄ）のいずれかを示し； （ａ）ＸがＯの時、下記式の基： ［式中、Ｗ及びW1は一緒になってC1−C4アルキレンであ
    り、該アルキレンはＷ及びW1が一緒になってC2−C4アル
    キレンである場合はベンゼン環に融合していてもよく、
    またベンゼン環部分も含めて、C1−C6アルキル、ヒドロ
    キシ、−OR8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ
    （C1−C4）アルキルで置換されていてもよい］、 （ｂ）ＸがＯ、NHまたはＳの時、C1−C6アルキル、−OR
    8、ハロ、−Ｎ（R8）２、−SR8またはハロ（C1−C4）ア
    ルキルで置換されていてもよいヒドロキシフェニル、 （ｃ）１から３個のＮヘテロ原子または１個のＮヘテロ
    原子と１個のＯまたはＳヘテロ原子を含有する４から７
    員の複素環であって、該環はベンゼン環に融合していて
    もよく、また、ベンゼン環が融合している部分も含め
    て、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C1−
    C4）アルキル、−OR8、R8O（C1−C4）アルキル、ハロ、
    ハロ（C1−C4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）mR8、R8S（Ｏ）ｍ
    （C1−C4）アルキル、オキソ、Ｎ−シアノイミノ、アミ
    ノ、アミノ（C1−C4）アルキル、−NHR8、R8NH（C1−
    C4）アルキル、−Ｎ（R8）２、（R8）2N（C1−C4）アル
    キル、シアノ、シアノ（C1−C4）アルキル、−CO2R8、R
    8O2C（C1−C4）アルキル、−CONH2、H2NCO（C1−C4）ア
    ルキル、−CONHR8、R8NHCO（C1−C4）アルキル、−CON
    （R8）２または（R8）2NCO（C1−C4）アルキルで置換さ
    れていてもよい上記複素環、あるいは該複素環の適宜な
    Ｎ−またはＳ−オキシド誘導体（但し、ＸがＯ、NHまた
    はＳの時には複素環は環の炭素原子で結合することを条
    件とする）、または （ｄ）ＸがNHの時、下記式の基： ［式中、R6は−OR8、−NHR8、−SR8、−NH（アリール）
    または−NH（ピリジニル）であり、R7はシアノ、ニトロ
    またはC2−C6アルカノイルである］； 破線、Ｘ、R2、R3及びR5は請求項13で定義されたもので
    ある、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】式（II）の化合物を下記式の化合物： R4XH またはその互変体と、ピリジンまたはトリエチルアミン
    のような塩基の存在下で反応させることによって行う、
    請求項13（ｉ）または14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】破線が共有結合を示さず;XはＯ、NHまた
    は直接結合であり;R及びR1がそれぞれ独立してＨ及びC1
    −C4アルキルから選ばれ； R2はＨまたはメチルであり； R3はヒドロキシであり； R4は、（ａ）ＸがＯのとき下記式の基： ［式中、Ｗ及びW1は一緒になってC1−C4アルキレンであ
    る〕であるか、又は（ｃ）１個または２個の窒素ヘテロ
    原子を含有し、かつC1−C6アルキル、ヒドロキシ、ハ
    ロ、C1−C4アルキルチオまたはオキソで置換されていて
    もよい６員の複素環であるか、あるいは（ｄ）ＸがNHの
    とき下記式の基： ［式中、R6は−OR8、−NHR8、または−SR8であり、R7は
    シアノである］であり； R5はアリールまたはC1−C12アルキルであり、該C1−C12
    アルキルはヒドロキシ、−OR8、C2−C6アルカノイルオ
    キシ、アミノ、−CONHR8、−CONH（C1−C6）アルキルCO
    2R8、−CO2R9、アリール、アリールオキシ、アリールカ
    ルボニルオキシ、アリール（C1−C6）アルコキシ、フタ
    ルイミド、または下記式の基： で置換されていてもよく； R8はメチルまたはエチルであり； R9はインダニル、アリール、C1−C12アルキルまたはC2
    −C12アルケニルであり、該C1−C12アルキルはハロ、C2
    −C6アルカノイルオキシ、−OCO2R8またはアリールで置
    換されていてもよく； “アリール”はC1−C6アルキル、ヒドロキシ、−OR8、
    ハロまたはアリール（C1−C6）アルコキシで置換されて
    いてもよいフェニルを意味し； ｍは０であり；そして ｎは１である、請求項13または14に記載の方法。
  17. 【請求項１７】Ｒ及びR1がそれぞれC1−C4アルキルであ
    り； R4が１−オキソシクロペント−２−エン−３−イル、２
    −オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オ
    キソ−1H−1,2−ジヒドロピリジン−４−イル、２−オ
    キソピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピリダジン
    −６−イル、２−メチル−３−オキソピリダジン−６−
    イル、４−クロロピリミジン−２−イル、２−クロロピ
    リミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−
    イルまたは下記式の基： であり； R5はフェニルまたはC1−C4アルキルであり、該C1−C4ア
    ルキルはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミノ、
    メチルアミノカルボニル、Ｎ−（エトキシカルボニルメ
    チル）カルバモイル、−CO2R9、フェニル、メチルフェ
    ニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフ
    ェニル、ベンジルオキシフェニル、フェノキシ、ベンゾ
    イルオキシ、ベンジルオキシ、フタルイミドまたは下記
    式の基： で置換されていてもよく； R9及びR9Aはそれぞれ独立してインダニル、フェニル、C
    1−C4アルキルまたはビニルであり、該C1−C4アルキル
    はフルオロ、ピバロイルオキシ、エトキシカルボニルオ
    キシまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項16
    に記載の方法。
  18. 【請求項１８】R5がフェニル、メチル、エチル、ｎ−プ
    ロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、
    ２−アセトキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチ
    ルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−（エトキシカルボニ
    ルメチル）カルバモイルメチル、エトキシカルボニルメ
    チル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、３−
    エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシカ
    ルボニルブト−１−イル、３−ビニルオキシカルボニル
    プロプ−１−イル、３−（2,2,2−トリフルオロエトキ
    シカルボニル）プロプ−１−イル、３−（エトキシカル
    ボニルオキシメトキシカルボニル）プロプ−１−イル、
    ３−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）プロプ−
    １−イル、３−フェノキシカルボニルプロプ−１−イ
    ル、３−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−イル、
    ３−（５−インダニルオキシカルボニル）プロプ−１−
    イル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプ
    ロプ−１−イル、４−フェニルブト−１−イル、２−
    （２−メチルフェニル）エチル、２−（３−メチルフェ
    ニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２
    −（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−メトキ
    シフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エ
    チル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−
    （４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ベンジル
    オキシフェニル）エチル、２−フェノキシエチル、２−
    ベンゾイルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、
    ２−フタルイミドエチルまたは２−（1,3−ベンゾジオ
    キソラン−５−イル）エチルであり； R9及びR9Aがそれぞれ独立して５−インダニル、フェニ
    ル、メチル、エチル、ビニル、2,2,2−トリフルオロエ
    チル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
    キシメチルまたはベンジルである、請求項17に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】Ｒ及びR1がそれぞれメチルであり;R2が
    メチルであり;R5がメチル、エチル、ｎ−プロピル、３
    −エトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−エトキシ
    カルボニルブト−１−イルまたは２−フェニルエチルで
    ある、請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】下記群： ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−3,4
    −ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニルプロ
    プ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−３−
    ヒドロキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
    ラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニル
    プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６
    −イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ
    ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［４−エトキシカルボニル
    ブト−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−３
    −ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシピリダジン−６−
    イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］
    ピラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニル
    プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−オキソピリダ
    ジン−６−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2H−ベ
    ンゾ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
    （２−オキソピペリジン−１−イル）−６−（１−［２
    −フェニルエチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    2H−ベンゾ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−６−（１−［３−エトキシカルボニル
    プロプ−１−イル］−1H−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−1H−1,2−ジヒド
    ロピリジン−４−イル）オキシ−2,2,3−トリメチル−2
    H−ベンゾ［ｂ］ピラン； 3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキ
    シピリダジン−６−イル）オキシ−６−（１−［２−フ
    ェニルエチル］−1H−テトラゾール−５−イル）−2,2,
    3−トリメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン： から選ばれる式（Ｉ）の化合物、またはこれらの化合物
    いずれかの薬理学的に許容し得る塩、あるいは、好まし
    くは、前述の化合物のいずれかの3S,4R−型を製造する
    ために用いられる、請求項13または14に記載の方法。
  21. 【請求項２１】下記式の化合物： ［式中、ＸはＯまたはNHであり;R及びR1はそれぞれC1−
    C4アルキルであり;R2はＨまたはC1−C4アルキルであり;
    R4及びR5は請求項13または14で定義されたものである］ を製造するために用いられる、請求項13または14に記載
    の方法。
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