JPH05202034A - 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物

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JPH05202034A
JPH05202034A JP4100440A JP10044092A JPH05202034A JP H05202034 A JPH05202034 A JP H05202034A JP 4100440 A JP4100440 A JP 4100440A JP 10044092 A JP10044092 A JP 10044092A JP H05202034 A JPH05202034 A JP H05202034A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化1】 〔R1 及びR2 ;一つは水素,他はニトロ,シアノ,ク
ロル又は有機基,R3 及びR4 ;一つは水素又はアルキ
ル基,他はアルキル基,又は両者が結合している炭素と
一緒になってC3 〜C6 のスピロアルキル基,R5 ;水
素,C1 〜C3 アルキル基又はC1 〜C8 アシル基,
n:1又は2,ラクタム基はOR5 基に対してトランス
である〕で表されるベンゾピラン誘導体、及びそれを含
有する血圧降下剤。 【効果】この化合物は望ましくない心臓作用が少ない血
圧降下活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【0001】本発明は薬理学的活性を有する新規ベンゾ
ピラン類、それらの製造方法及びその中間体、医薬組成
物及びそれらの製造方法、並びにそれらの哺乳動物の治
療における用途に関するものである。
【0002】米国特許第4,110,347号は式
(A′)、化15
【化15】 〔式中、Raは水素原子またはヒドロキシ、もしくはC
1 6 アルコキシ基で置換されていてもよいC1 9
化水素基であり、Rbは水素原子またはC1 6 アルキ
ル基であるか、あるいはNRaRbは1または2個のメ
チル基で置換されていてもよいヘテロ環であり、Rcは
水素もしくはハロゲン原子またはC1 6 アルキル、C
2 6 アルケニル、C1 6 アルコキシ、C2 6 アル
ケンオキシル、C1 6 アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、C1 6 アルキルアミノ、C1 6 ジアルキルア
ミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、C2 7 アシルア
ミノ、C1 6 アルコキシスルホニルアミノ、カルボキ
シル、ニトリルまたはAORg,ASRg,ASO2
g,ANHRg,ANRgCORh,ANRgSO2
hまたはANRgCO2 2 基(式中、Aは1〜4個の
炭素原子を有するアルキレン基であり、Rgは1〜4個
の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてRhは1
〜4個の炭素原子を有するアルキル基である)であり、
そしてRdは水素もしくはハロゲン原子またはメチルも
しくはメトキシであるか、あるいはRcはRdと共に−
CH=CH−CH=CH−,−NH−CH=CH−,−
CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −または−CH2 −C
2 −CH2 −CO−系を形成し、Reは水素原子また
はC1 6 アルキルもしくはフェニル基であり、そして
Rfは水素原子またはC1 6 アルキルもしくはフェニ
ル基である)で表され、血圧降下活性を有する化合物及
びその酸付加塩を記載している。
【0003】米国特許第4,251,532号は式
(B′)、化16
【化16】 (式中、Riは水素原子または4個以下の炭素原子を有
するアルキル基であり、後者は塩素または臭素原子によ
り、またはヒドロキシル基により、または4個以下の炭
素原子を有するアルコキシル基により、または4個以下
の炭素原子を有するアシルオキシ基により置換されてい
てもよく、そしてRjは水素原子または4個以下の炭素
原子を有するアルキル基であるか、あるいはRiはRj
と結合し、従ってそれらが結合している窒素原子と共に
5,6または7員ヘテロ環を形成し、この環はメチルで
置換されていてもよく、Yは基CORk,CO2 Rk,
SORk,SO2 Rk,SOORk,SO2 ORk,C
H(OH)Rk,C(Rk)=NOH,C(Rk)=N
NH2 ,CONH2 ,CONR1 Rm,SONR1 Rm
またはSO2 NRlRm(式中、Rk及びRlは各々独
立して8個以下の炭素原子を有する炭化水素基、または
塩素または臭素原子により、ヒドロキシル基により、ま
たは1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基により、
または4個以下のアシルオキシ基により、または同一炭
素原子に結合した3個以下の弗素原子により不活性的に
置換されたこのような基である)であり、そしてRmは
水素原子または4個以下の炭素原子を有するアルキル基
である)で表され、有用な抗高血圧活性を有する化合
物、及びその塩並びにO−アシル部分が18個以下の炭
素原子を含有するそのO−アシル誘導体を記載してい
る。
【0004】欧州特許公告第9912号は式(C′)、
化17
【化17】 (式中、ピロリジノ及びORn部分はトランスであり、
Rnは水素原子、1〜3個の炭素原子を有するアルキル
基または1〜8個の炭素原子を有するアシル基である)
で表される抗高血圧性化合物またはその医薬として適当
を酸付加塩を記載している。
【0005】欧州特許公告第28449号は式
(D′)、化18
【化18】 (式中、Rc破水遡源市または低級アルキル基であり、
Rpは水素原子または低級アルキル基であり、Rqは水
素原子または低級アルキル基であり、Rrは水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Rsは低級アルキルまたは
置換アルキル基であり、あるいはRr及びRsは結合し
てそれらが結合している窒素原子と共に、酸素または窒
素原子を含有していてもよい5,6または7員環を形成
し、Rtは電子吸引性基であり、Ruは電子供与性基で
あり、そしてNRrRsとORqはトランスである)で
表され、血圧降下活性を有し、望ましくない心臓作用が
少ない化合物を記載している。
【0006】欧州特許公告第28064号は式
(E′)、化19
【化19】 (式中、Ro,Rp,Rq,Rr及びRsは式(D′)
におけると同一の意義を有し、そしてRvは電子供与基
であり、そしてRwは電子吸引基であり、そしてNRr
Rs及びORq部分はトランスである)で表され、血圧
降下活性を有し、かつ望ましくない心臓作用が少ない化
合物及びその塩及び前駆薬(Prodrug)を記載し
ている。
【0007】本発明において、血圧降下活性を有する別
の一群のベンゾピラン類が見出された。このような化合
物はベンゾピランを4位で置換している窒素含有環上に
オキソ基が存在することを特徴とする。
【0008】従って、本発明は式(I)、化20
【化20】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノまたはアミノ部分が1または
2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
イニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、末端がアルキルカルボニル、ニ
トロもしくはシアノまたは−C(アルキル)NOHもし
くは−C(アルキル)NNH2 により置換されたエチレ
ニルからなる群から選択され、ここでアルキル基または
アルキル含有基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を
含有しており、R3 及びR4 の一方は水素または1〜4
個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は1〜4個
の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはR3
びR4 はそれらが結合している炭素原子と共に3〜6個
の炭素原子を有するスピロアルキルであり、R5 は水
素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜8
個の炭素原子を有するアシルであり、そしてnは1また
は2であり、ラクタム環はOR5 基に対してトランスで
ある)で表される化合物を提供する。R1 及びR2 の一
方が水素であるときの他方は好ましくはアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロまたはシアノか
らなる群から選択される。R1 及びR2 の他に関して、
アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は好ま
しくはメチルまたはエチルである。R3 及びR4 は好ま
しくはいずれも1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
ある。特に、それらはいずれもメチルまたはエチルであ
り、好ましくはいずれもメチルである。R5 がアルキル
であるとき、その好ましい例にはメチル、エチル及びn
−プロピルが含まれ、そのうちメチルが最も好ましい。
5 がアシルであるとき、好ましい一群は非置換カルボ
キシル系アシル、例えば、脂肪族アシルまたはベンゾイ
ルである。しかしながら、R5 は好ましくは水素であ
る。
【0009】式(I)に包含されるのは下記式(I
I)、化21で表される;下位概念の一群の好ましい化
合物である。
【化21】 式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、そして他方は
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ
またはシアノからなる群から選択され、アルキル基また
はアルキル含有基のアルキル部分がメチルまたはエチル
であり、そしてnは1または2である。
【0010】式(II)で表され、式中、R1 及びR2
の一方が水素であり、そして他方がニトロまたはシアノ
である化合物が大いに好ましい。更に、式(II)で表
され、R2 が水素であり、そしてR1 が上で定義した置
換基の一員である化合物が好ましい。結果として、最も
好ましい化合物は、R1 がニトロまたはシアノであり、
そしてR2 が水素であるものである。
【0011】式(I)及び(II)で表される化合物は
ピペリドン置換基(n=2のとき)及びピロリドン置換
基(n=1のとき)の両者を包含する。
【0012】式(I)及び(II)で表される化合物は
実質的に純粋を形態をしているのが好ましい。
【0013】本発明は合成的に製造されたいかなる場合
の式(I)及(II)で表される化合物に及ぶ。
【0014】式(I)及(II)で表される化合物は非
対称中心を有しており、従って光学的に活性を形態で存
在する。本発明は個々の全てこのような形態に、そして
それらの混合物に及ぶ。
【0015】本発明はまた、式(I)で表される化合物
の製造方法も提供し、この方法は式(III)、化22
【化22】 (式中、R1 ′及びR2 ′の一方が水素または水素に転
換されうる基または原子であり、そして他方はR1 及び
2 の他方について上で定義した置換基からなる群の一
員またはそれに転換されうる基または原子であり、R3
〜R5 及びnは上と同一の意義を有し、L1 は離脱基で
あり、また置換アミノ基はOR5 基に対してトランスで
ある)で表される化合物またはR5 が水素のときその金
属塩を閉環し、R1 ′及びR2 ′の一方が水素に転換さ
れうる基または原子であるとき、この基または原子を水
素に転換し、R1 ′及びR2 ′の他方がR1 及びR2
他方について上で定義した置換基に転換されうる基また
は原子を定義した置換基の群の一員に転換し、そしてR
5 が式(I)で表される化合物において水素であると
き、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアルキル
化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤によ
りアルキル化またはアシル化することを含む。
【0016】離脱基L1 は二級アミノ親核基により置換
されうる基である。このような基の好ましい例にはヒド
ロキシ及び特にC1 4 アルコキシ、例えば、エトキシ
が含まれる。
【0017】閉環は通常式(III)で表される化合物
を不活性溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で
還流加熱することにより行う。
【0018】式(III)で表される化合物の金属塩を
用いる場合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、
金属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜなら
ば、特に、これにより離脱副反応が避けられるからであ
る。
【0019】R1 及びR2 の一方が水素であるとき、他
方の芳香族基または原子をR1 及びR2 の他方について
上で定義した基の群の一員に転換することが一般に知ら
れている。例えば、この反応を行うとき、いかなる非置
換末端アミノ部分も、例えばR1 及びR2 の他方がアミ
ノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボ
ニルであるような場合、保護剤で保護するのが好まし
い。保護剤の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含
まれる。非置換末端アミノ部分の保護は式(III)で
表され、式中、R1 ′及びR2 ′の一方が水素であり、
そして他方がアミノスルフィニル、アミノスルホニルま
たはアミノカルボニルである化合物を、例えば、塩化ア
シルと反応させることにより行う。アシル保護剤の除去
は閉環反応後塩基加水分解により行う。
【0020】R1 及びR2 の一方が水素に転換されうる
基または原子であるとき、他方の芳香族基または原子を
1 及びR2 の他方について上で定義した基の群の一員
に転換することも一般によく知られている。例えば、水
素原子は、式(III)で表され、式中、R1 ′及びR
2 ′の一方が水素であり、そして他方がアセトアミドで
ある化合物を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物を
加水分解し、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換
し、最後にそれを分解することにより、ニトロ基に置換
でき、かくして、式(I)で表され、式中、R1 及びR
2 の一方が水素であり、そして他方がニトロである化合
物が得られる。
【0021】しかしながら、上述したように、いかなる
転換も初めの方の段階で行うのが好ましい。
【0022】好ましくは、アルキル化剤はヨウ化アルキ
ルであり、反応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で
塩基、例えば、カリウムt−ブトキシドの存在下で行
う。
【0023】好ましくは、アシル化剤はカルボン酸また
はその誘導体、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキ
シル系溶媒中で、縮合促進剤、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で行う。
【0024】式(III)で表される化合物は式(I
V)、化23
【化23】 (式中、R1 ′及びR2 ′及びR3 及びR4 は上記と同
一の意義を有する)で表される化合物を式(V) H2 N−(CH2 )n+2 −COL1 (V) (式中、n及びL1 は上記と同一の意義を有する)で表
される化合物を反応させることにより製造できる。
【0025】反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温
で行う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールでよい。
【0026】L1 がヒドロキシルであるとき、反応は、
還流エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよく
進行する。L1 がC1 4 アルコキシであるとき、反応
は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で
行う。
【0027】条件によっては、式(III)で表される
化合物は自ら閉環して式(I)で表される化合物を形成
する。
【0028】式(IV)で表される化合物は、式(V
I)、化24
【化24】 (式中、R1 ′及びR2 ′及びR3 及びR4 は上記と同
一の意義を有し、そしてヒドロキシル基はブロム基に対
してトランスである)で表される化合物を塩基、例え
ば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキサン水溶液
中で反応させることにより、好ましくは現場で、生成さ
れる。
【0029】あるいは、式(III)で表される化合物
は式(VII)、化25
【化25】 (式中、R1 , 2 ′,R3 及びR4 は上記と同一の
意義を有しそしてアミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである)で表される化合物を式(VIII) L2 (CH2 )n+2 COL1 (VIII) (式中、n及びL1 はは上記と同一の意義を有し、そし
てL2 は離脱基である)で表される化合物と反応させる
ことにより製造できる。
【0030】離脱基、L1 は第一アミノ親核基により置
換されうる基である。このような基の好ましい例にはハ
ロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれる。
【0031】式(VII)で表される化合物は式(I
V)で表される化合物をエタノール性水酸化アンモニウ
ム溶液と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式(IX)、化26
【化26】 (式中、R1 , 2 ′,R3 及びR4 は上記と同一の
意義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基に対して
トランスである)で表される化合物を亜鉛及び塩酸で還
元することにより製造できる。
【0032】そして、この式(IX)で表される化合物
は式(IV)で表される化合物からアジ化ナトリウム
と、硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド中
で反応させることにより製造できる。
【0033】本発明は式(I)で表される化の別の製造
方法も提供し、これは式(X)、化27
【化27】 (式中、R1 , 2 ′,R3 〜R5 及びnは上記と同
一の意義を有し、そして窒素含有環はOR5 基に対して
トランスである)で表される化合物またはR5 が水素の
ときその金属塩を酸化し、R1 ′及びR2 ′の一方が水
素に転換されうる基または原子であるとき、この基また
は原子を水素に転換し、R1 ′及びR2 ′の他方がR1
及びR2 の他方について上で定義した置換基からなる群
の一員に転換されうる基または原子であるとき、この基
または原子を定義した置換基からなる群の一員に転換
し、R5 が式(I)で表される化合物において水素であ
るとき、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアル
キル化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤
によりアルキル化またはアシル化することを含む。
【0034】酸化は好ましくはメタノール水溶液のよう
な溶媒中で過ヨウ素酸カリウムのような過ヨウ素酸を用
いて行う。
【0035】式(X)で表される化合物は酸の存在下で
式(XI)、化28
【化28】 (式中、R6 はメトキシまたはエトキシであり、そして
1 , 2 ′,R3 〜R5 及びnは上と同一の意義を
有し、そして置換アミノ基はOR5 基に対してトランス
である)で表される化合物を閉環することにより製造で
きる。
【0036】そして、この式(XI)で表される化合物
は式(IV)で表される化合物を(XII) H2 N(CH2 )n+2 CH(R6 2 (XII) (式中、R6 及びnは上記と同一の意義を有する)で表
される化合物と反応させることにより製造できる。
【0037】本発明はまた式(I)で表される化合物の
更に別の製造方法を提供し、これは式(IV)で表され
る化合物を式(XIII)、化29
【化29】 (式中、nは上記と同一の意義を有する)で表されるア
ニオンと反応させ、R1 ′及びR2 ′の一方が水素に転
換されうる基または原子であるとき、この基または原子
を水素に転換し、R1 ′及びR2 ′の他方がR1 及びR
2 の他方について上で定義した置換基からなる群の一員
に転換されうる基または原子であるとき、この基または
原子を定義した置換基からなる群の一員に転換し、そし
て、R5 が式(I)で表される化合物における水素であ
るとき、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアシ
ル化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤に
よりアルキル化またはアシル化することを含む。
【0038】反応は好ましくは、ジメチルスルホキシド
のような溶媒中塩基、例えば、水素化ナトリウム、の存
在下で行う。
【0039】式(IV)で表される化合物は式(VI)
であらわされる対応する化合物から現場生成できる。こ
のような場合、式(IV)で表されるエポキシドが生成
されるのに充分な時間が経過するまで式(XIII)で
表されるラクタムを添加しない方が有利である。
【0040】本発明はまた更に別の式(I)で表される
化合物の製造方法を提供し、これは式(XIV)、化3
【化30】 (式中、R1 , 2 ′,R3 〜R5 及びnは上記と同
一の意義を有し、L3 は、離脱基であり、そして、置換
アミノ基はOR5 基に対してトランスである)で表され
る化合物を閉環し、R1 ′及びR2 ′の一方が水素に転
換されうる基または原子であるとき、この基または原子
を水素に転換し、R1 ′及びR2 ′の他方がR1 及びR
2 の他方について上で定義した置換基からなる群の一員
に転換されうる基または原子であるとき、この基または
原子を定義した置換基からなる群の一員に転換し、そし
て、R5 は式(I)で表される化合物において水素であ
るとき、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアル
キル化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤
によりアルキル化またはアシル化することを含む。
【0041】離脱基L3 はカルボニル官能基に隣接した
二級アミノ親核基により置換されうる基である。好まし
い例はクロルである。
【0042】閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナトリウム、
の存在下で行なう。
【0043】式(XIV)で表される化合物は式(VI
I)で表される化合物を式(XV) L3 (CH2 )n+2 COL4 (XV) (式中、L3 及びnは上記と同一の意義を有し、そして
4 は離脱基である)で表される化合物と反応させ、そ
して、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤で
アルキル化することにより製造できる。
【0044】離脱基、L4 はカルボニル官能基に隣接し
ているとき、一級アミノ親核基で置換されうる基であ
る。
【0045】反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは
塩化メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウ
ム水溶液の存在下で行われる。
【0046】式中(IV)で表されるエポキシドとの反
応においては、トランス異性体が特異的に形成される。
【0047】式中(VI)で表される化合物は公知の方
法に従って、例えば、表1に示すように前記の米国特許
や欧州特許公告公報に従って製造できる。
【0048】
【表1】 (a)室温、NaOH/40% 水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム、メタノール中、 (b)O−ジクロルベンゼン中、 (c)N−ブロムスクシンイミド/ジメチルスルホキシ
ド/水 (d)四塩化炭素中臭素、及び (e)アセトン/水。 上記の方法は、環形成に2個の位置が使用できるため、
反応(b)においては化合物の混合物を製造しうる。従
って、いかなる望ましくない化合物も反応(c)または
(d)の前に、例えば、クロマトグラフィーにより除去
するのがよい。
【0049】基または原子の水素への転換、あるいは基
または原子の、R1 及びR2 の他方について定義した置
換基からなる群の一員への転換を、式(III)で表さ
れる化合物の閉環後、または式(X)で表される化合物
の式(XIII)で表されるアニオンとの反応後に行う
代わりに、このような転換はいずれもより早い段階で、
好ましくは反応(b)後に生成したクロメンに対して、
行うのが非常に好ましい。すなわち、本発明方法におい
てはR1 ′及びR2 ′が各々R1 及びR2 であるのが好
ましい。
【0050】前述したように、式(I)で表される化合
物は光学的活性形態として存在し、本発明方法はこのよ
うな形態の混合物を製造する。個々の異性体は不斉相を
用いるクロマトグラフィーにより互いに分離できる。あ
るいは、非対称合成ならば個々の形態への経路を与える
であろう。
【0051】式(I)で表される化合物が実質的に純粋
な形態で単離されるのが好ましい。
【0052】式(III),(IX),(X),(X
I)及び(XIV)で表される中間体は新規であり、本
発明の一観点をなす。
【0053】上述したように、式(I)で表される化合
物及び特に式(II)で表されるものは血圧降下活性を
有することが見出された。従って、これらは高血圧の治
療における医薬として潜在的に有用である。
【0054】本発明は従って、本発明化合物及び医薬と
して適当な担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本
発明は血圧降下に効果的な量の、本発明の化合物及び医
薬として適当な担体を含む抗高血圧症医薬組成物を提供
する。
【0055】組成物は好ましくは経口投与に適用され
る。しかしそれらは他の投与形式、例えば、心不全の患
者の場合の非経口投与にも適用できる。
【0056】投与の一貫性を得るため、本発明組成物は
単位投与量剤型をしているのが好ましい。適当な単位投
与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアル
中の粉末剤が含まれる。このような単位投与剤型は1〜
100mgの本発明の化合物を含有でき、より普通には
2〜500mg、例えば5〜25mg、例えば、6,1
0,15または20mgである。このような組成物は7
0kgの成人に対して日宛の投与量が5〜200mg、
特に10〜100mg、となるような方法で毎日1〜6
回、より普通には毎日2〜4回、投与できる。
【0057】本発明組成物は通常の賦形薬、例えば、充
填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処方で
きる。それらは通常の方法で、例えば、公知の抗高血圧
剤、利尿剤及びβ遮断剤に用いられる方法と同様な方法
で処方される。
【0058】本発明は更に高血圧の治療において使用す
るための式(I)及び特に式(II)で表される化合物
を提供する。
【0059】本発明はまた更に高血圧の哺乳動物に血圧
降下に効果的な量の式(I)で表される化合物または本
発明医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における
高血圧の治療方法を提供する。
【0060】以下、参考例により中間体の製造を、そし
て実施例により式(I)で表される化合物の製造を説明
する。
【0061】参考例1 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕−ピラン 4−シアノフエノール(19.60g)、水酸化ナトリ
ウム(9.90g)、40%水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムのメタノール中溶液(34.50g)及び
3−メチル−3−クロルブチン(25.50g)を水
(150ml)及びジクロルメタン(150ml)中で
室温で5.5日間攪拌した。層分離後、水性相をクロロ
ホルムで2回抽出し、合わせた有機相を蒸発させること
によりガム状物質を得、これをエーテル中に取り、10
%水酸化ナトリウム溶液で3回、次いで水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去す
ることによりIR(薄膜)で2100、2220及び3
290cm-1に吸収を有する粘性液体を得た。この液体
(20.91g)をO−ジクロルベンゼン(40ml)
中で還流温度で窒素雰囲気中で1.5時間加熱した。溶
媒を蒸留し、110〜114℃/0.02mmHgで沸
騰する画分(16.57g)を集めた。これは放置して
おくと、2230cm-1にIR吸収を有する沸融点固体
を形成した。(M.Harfenist and E.
Thcm.,J.Org.Chem.,841(197
2),引用融点36〜37℃参照)。
【0062】この6−シアノクロメン(16.50g)
を水(3.24ml)を含有するジメチルスルホキシド
(150ml)に溶解し、これに強攪拌冷却下でN−ブ
ロムスクシンイミド(31.90g)を添加し、次いで
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア
セトン(300ml)及び水(100ml)中で5時間
沸騰させることにより存在する少量の3,4−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより6−シ
アノ−トランス−3−ブロム−3,4−ジビドロ−2,
2。ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−4−オール
を白色固体(24.37g)として得た。少量試料は、
60〜80℃石油エーテルから再結晶して、128〜1
28.5℃の融点を有していた。
【0063】Nmr(CDCl3 )δ1.43(3
H)、1.62(3H)、7.48(1H、交換可
能)、4.07(1H、d、J=9)、4.87(1
H、d、J=9)、6.80(1H、d、J=8)、
7.43(1H、q、J=8、2)、7.78(1H、
d、J=2)。
【0064】元素分析 C1212NO2 Brの理論値:
C,52.07;H,4.26;N,4.96;Br,
28.37。 実験値:C,50.95;H,4.38;N,5.0
3;Br,28.39%
【0065】このブロムヒドリン(34.30g)を水
(250ml)及びジオキサン(200ml)中で水酸
化ナトリウムペレット(5.00g)と共に室温で3時
間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去
することにより6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピ
ラン(16.02g)をIRにおいて2230cm-1
吸収を有するガム状物質として得た。
【0066】Nmr(CCl4 )δ1.26(3H)、
1.54(3H)、3.40及び3.80(各々1H、
d、J=4)、6.77(1H、d、J=8)、7.4
3(1H、q、J=8、2)、7.58(1H、d、J
=2)。
【0067】参考例2 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−アミノ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−
オール
【0068】表題化合物は、6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベ
ンゾ〔b〕ピランを水酸化アンモニウムのエタノール溶
液を室温で薄層クロマトグラフィーが出発エポキシドの
消費を示すまで攪拌することにより製造した。
【0069】製造例3 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(1−ケト−4−クロルブチルアミノ)−
2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0070】製造例2で得たアミノクロマノール(1.
40g)を、水酸化ナトリウムペレット(0.26g)
を含有するクロロホルム(20ml)及び水(10m
l)中で室温で攪拌した。4−クロルブチリルクロリド
(0.72ml)を添加し、反応物を0.5時間強攪拌
した。層を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マクネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色固体として得た。
【0071】製造例4 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(4,4−ジエトキシブチルアミノ)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0072】6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラ
ン(200mg)及び4−アミノブチルアルデヒドジエ
チルアセタール(200mg)を100℃に1.5時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタ
ールを薄黄色油状物質(291mg)として得た。
【0073】製造例5 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−
2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0074】製造例4にて製造した油状アセタールをジ
オキサン(2ml)に溶解し、2.5MHCl(1m
l)で処理した。30分後、反応物をエーテルで希釈
し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
【0075】二相を分離し、水性相を更にエーシルで抽
出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。有機層を濾過し、Kieselgel6
0(10g)に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−トリエ
チルアミン(10:20:2)で溶離した。表題化合物
を含有する3画分(合計128mg)を得た。TLC
(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミ
ン(10:20:2)は各画分中に様々な量の2種の位
置異性体の存在を示した。
【0076】IR(KBrデイスク)3画分共に345
0,2230cm-1.マススペクトル(イソブタン及び
アンモニウムC.I.)は3画分いずれの場合もm/e
271(MH+ −H2 O)を示した。
【0077】製造例6 6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3,4−
エポキシ−2H−ペンゾ〔b〕ピラン
【0078】p−ニトロフエノール(49.3g)、3
−ブロムブトー1−イン(39.0g)、炭酸カリウム
(66g)及びヨウ化カリウム(3.1g)を窒素雰囲
気中で20時間加熱攪拌した。混合物を冷却し、濾過
し、蒸発させ、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリ
ウム溶液(10%)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過及び蒸発によりフエノキシブチンを黄色油
状物質(39.03g)として得た。
【0079】この粗製フエノキシブチン(30g)をO
−ジクロルベンゼン(1l)中で窒素雰囲気中で24時
間加熱した。溶媒を除去し、60〜80℃石油エーテル
から再結晶することにより2−メチル−6−ニトロクロ
メンを油状固体で得た。ニトロクロメン(6.10g)
を、水(1.12ml)を含有するジメチルスルホキシ
ド(50ml)に溶解し、N−ブロムスクシンイミド
(11.40g)を1回で添加し、強攪拌することによ
り処理した。0.5時間後、反応混合物を水(500m
l)に注加し、酢酸エチルで抽出することにより、ブロ
ムヒドリン(7.4g)を粘着製固体として得た。酢酸
エチル−石油エーテルから再結晶することにより融点1
59℃の試料を得た。ブロムヒドリン(2.27g)を
エーテル(500ml)中で水酸化カリウムペレット
(2.2g)と共に48時間攪拌した。濾過により、
3,4−エポキシ−2−メチルクロマンを黄色結晶固体
(1.05g)として得た。
【0080】製造例7 6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2−メチル−トランス
−4−(エトキシカルボニルプロピルアミノ)−2H−
ベンゾ〔b〕−ピラン−3−オール
【0081】製造例6のエポキシド(1.03g)を4
−アミノ酪酸エチル塩酸塩(0.84g)及び水酸化ナ
トリウムペレット(0.20g)と共にエタノール(5
0ml)中で10時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロ
マトグラフィーによる精製によりガム状物質(1.10
g)を得、これを2N塩酸に溶解し、酢酸エチルで3回
抽出した。水性相を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま実施例9
において使用した。
【0082】製造例8 7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(3−カルベトキシプロピルアミノ)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0083】7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ペンゾ〔b〕ピラ
ン(0.48g,この製造は英国特許第1,548,2
11号の実施例3に記載されている)、4−アミノ酢酸
エチル塩酸塩(0.34g)及び水酸化ナトリウムペレ
ット(0.08g)をエタノール(50ml)中で12
時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロンクロマト
グラフィー(2mmシリカゲルHF254,ペンタン−
酢酸エチルで勾配溶離)により、エポキシド(0.20
g)を回収し、かつトランス−4−(3−カルベトキシ
プロピルアミノ)−7−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール(0.21g)を
ガム状物質を得、これをそのままで実施例10において
使用した。
【0084】製造例9 6−クロル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−3−ブロム−4−ヒドロキシ−2H−ベンゾ
〔b〕ピラン
【0085】表題化合物は製造例1の3−ブロム−4−
ヒドロキシ化合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固
体を得た。
【0086】NMR(CDCl3 ):δ1.35(3
H,s),1.53(3H,s),3.22(1H,
m),4.00(1H,d,J=9Hz),4.77
(1H,d,J=9Hz),6.51(1H,d,J=
8Hz),7.03(1H,q,J=8.2Hz),
7.30(1H,狭いm)。
【0087】製造例10 6−クロル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン
【0088】製造例9の粗製結晶性固体(10.27
g)をジメチルスルホキシド(50ml)に溶解し、水
素化ナトリウム(1.06g,油中80%分散液)で1
時間攪拌した。得られた物質はこのままで実施例12に
おいて直ちに使用した。
【0089】実施例1 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ペンゾ−〔b〕−ピラン−3−オール式(E1)、化
31
【0090】
【化31】 製造例1において製造した6−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベン
ゾ−〔b〕−ピラン(0.50g)、4−アミノ酪酸
(1.25g)及び炭酸水素ナトリウム(1.00g)
をエタノール(15cc)及び蒸留水(2.5cc)中
で10時間加熱した。反応物を濾過し、蒸発させ、残渣
を25gのKie−selgel60を用いるクロマト
グラフィーにかけた。
【0091】MeOH−クロロホルム(1:3)で溶離
することにより132mgの最も極性のある生成物を得
た。これをトルエン(10cc)中で2時間還流させ、
溶媒を蒸発させた。残渣を5gのKieselgel6
0を用いるクロマトグラフィーにかけMeOH−クロロ
ホルム(1:3)で溶離することにより表題化合物を白
色固体(90mg)、融点230〜231℃として得
た。
【0092】IR(KBrデイスク):3260,22
20,1651cm-1;NMR(CDCl3 )δ1.2
8(3H);1.55(3H);2.11(2H,
m),2.57(2H,m);3.22(3H,1)交
換可能なH,広いm);3.64(1H,d,J=1
0);5.26(1H,d,J=10);6.87(1
H,d,J=9);7.24(1H,狭いm);7.4
5(1H,q,J=9、2);
【0093】元素分析(C16182 3 として)理論
値:C,67.12;H,6.34;N,9.78%。
実験値:C,66.83;H,6.17;N,9.50
【0094】実施例2 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ−〔b〕−ピラン−3−オール、式(E1)
【0094】製造例1で得た6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ペ
ンゾ−〔b〕−ピラン(1.00g)、4−アミノ酪酸
エチル塩酸塩(0.84g)、エタノール(50ml)
及び水酸化ナトリウムペレット(0.20g)を室温で
8日間攪拌し、次いで40℃で3時間攪拌した。冷却
し、蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り、濾過した。濾
液を蒸発させることによりガム状物質(1.46g)を
得、これをクロマトトロンを用いるクロマトグラフィー
にかけた(2mmシリカゲルHF254板、2回、溶媒
流速6ml/分)。2%メタノール−クロロホルム混合
物で溶離することにより出発エポキシド(0.23g)
を得、次いでより極性なエステル画分(0.64g)及
び混合物(0.15g)を得、これを同一の条件下で更
にクロマトグラフィーにかけることにより実施例1で得
たものと同一のNMRスペクトルを有する6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ペンゾ
〔b〕ピラン−3−オールを得た。
【0095】エステル画分(150mg)の一部を少量
のエタノールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノ
ール性HClで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉末
化することにより融点198〜200℃のトランス−4
−(3−カルベトキシ−プロピルアミノ)−6−シアノ
−2,2−ジメチル−2H−ペンゾ〔b〕ピラン−3−
オール塩酸塩(138mg)を得た。
【0096】NMR(CD3 OD):1.23(s,3
H)下記のものと重複、1.26(t,J=8,8,3
H);1.5(s,3H);2.19(m,2H);
2.53(m,2H);2.85−3.45(不規則
m,2H);4.02(d,J=10,1H)下記の2
項と重複,4.16(q,J=8,8,2H)及び3.
75−4.65(m,3H,交換可能);4.53
(3,J=10,1H);7.00(d,J=9,1
H);7.60(q,J=9,2,1H);8.15
(d,J=2,1H);
【0097】元素分析C18252 4 として理論値:
C,58.61;H,6.83;N,7.59%。実験
値:C,58.55;H,6.80;N,7.29%。
【0098】エステル部分の残りをキシレン(50m
l)中で7.25時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾
過することにより、6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピロリジニル)−2−H−ペンゾ〔b〕ピラン−3−オ
ール(425mg)を融点226℃を有し、実施例1の
化合物と同一のNMRスペクトル及びt.l.c.特性
を有する結晶として得た。
【0099】実施例3 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2−
H−ペンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E1)
【0100】製造例3で製造した6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(1−ケ
ト−4−クロルブチルアミノ)−2H−ベンゾ〔b〕ピ
ラン−3−オール(0.76g)を水素化ナトリウム
(0.15g)のテトラヒドロフラン(20ml)中の
懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で3時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出することにより、実
施例1の化合物のものと同一のNMRスペクトル及びt
lc特性を有する表題化合物540mgを得た。
【0101】実施例4 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ペンゾ〔b〕ピラン−3−オール、式(E1)
【0102】6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−トランス−3−ブロム−4−ヒドロキシ−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン(4g,14.2mM)のジメ
チルスルホキシド(20ml)中溶液を攪拌し、水素化
ナトリウム(油中60%分散液、0.6g、15mM)
を添加した。懸濁液を1時間攪拌したところ、6−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エ
ポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピランの溶液が得られた。
2−ピロリドン(1.8g,21mM)及び追加の水素
化ナトリウム(0.8g,21mM)を導入し、混合物
を室温で更に16時間攪拌した。水(40ml)を混合
物にゆっくり添加することにより生成物を析出させ、次
いで、これを氷中で冷却し、吸引濾過した。エタノール
(20ml)から結晶化させることにより表題化合物を
60%の収率でクリーム色固体として得た。酢酸エチル
から再結晶させることにより純粋な生成物を融点22
6.5〜227.5℃を有する。実施例1の化合物のも
のと同一のnmrスペクトル及びt.l.c.特性を有
する針状結晶として得た。
【0103】実施例5 6−カルボメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E
5)、化32
【化32】 6−カルボメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−3,4−エポキシ−2H−ペンゾ〔b〕ピラン
(2.42g,その製造は英国特許第1,511,18
7号の実施例4に記載されている)及び2−ピロリドン
(0.88g)をジメチルスルホキシド(40ml)中
で窒素雰囲気中で室温で攪拌した。水素化ナトリウム
(0.31g,鉱油中81%分散液)を5分間で添加
し、反応物を更に6時間攪拌した。水を添加し、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させ、酢酸エチル−ペンタンから再結晶す
ることにより融点190〜192℃の6−カルボメトキ
シ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−
4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
−〔b〕−ピラン−3−オールを得た。
【0104】NMR(CDCl3 溶液+1滴D2 O):
δ1.30(3H,s),1.55(3H,s),1.
75−2.30(2H,m),2.60(2H,不規則
なt,J=8Hz),2.80−3.40(2H,
m),3.74(1H,d,J=10Hz),3.87
(3H,s),5.33(1H,d,J=10Hz),
6.86(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,
狭いm),7.88(1H,q,J=8,2Hz)。
【0105】実施例6 6−カルボメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニ
ル)−2H−ペンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E
6)、化33
【化33】 実施例5に記載した方法と同様な方法により、但し、2
−ピロリドンの代わりに2−ピペリドンを用いて、6−
カルボメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−
2H−ベンゾ〔b〕−ピラン−3−オールを融点249
〜250℃(酢酸エチルから)の結晶として製造した。
【0106】NMR(CDCl3 溶液+1滴のD
2 O):δ1.27(3H,s),1.52(3H,
s),1.65−2.054H,m),2.60(2
H,不規則のt,J=7Hz),2.85−3.15
(2H,m),3.77(1H,d,J=10Hz),
3.88(3H,s),5.94(1H,d,J=10
Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),7.71
(1H,狭いm),7.87(1H,q,J=8,2H
z)
【0107】実施例7 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H
−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E7)、化34
【0108】
【化34】 実施例5に記載した方法と同様の方法により、但し、2
−ピロリドンの代わりに2−ピペリドンを、そして対応
する6−カルボメトキシ化合物の代わりに6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキ
シ−2H−ベンゾ〔b〕ピランを用いて、6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ
〔b〕ピラン−3−オールを融点155℃(酢酸エチ
ル)の結晶として製造した。
【0109】IR(KBrデイスク)3480,221
2,1612cm-1;NMR(CDCl3 溶液):δ
1.25(3H,s),1.50(3H,s),1.6
3−2.10(4H,m),2.36−2.76(2
H,m),3.72(1H,d,J=10Hz),3.
90−4.20(1H,交換可能なm),5.72(1
H,d,J=10Hz),6.76(1H,d,J=8
Hz),7.17(1H,m,狭い),7.42(1
H,q,J=8,2Hz)。
【0110】実施例8 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール、式(E1)
【0111】製造例5で得た6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−ヒドロ
キシ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン
−3−オール(5mg)をメタノール−水(1ml)に
溶解し、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムで、室温で15時
間攪拌することにより処理した。溶媒を除去し、酢酸エ
チルで抽出することにより、シリカゲル板に適用し、ク
ロロホルム−メタノール(15:1)またはヘプタン−
酢酸エチル−トリエチルアミンで展開する場合の薄層ク
ロマトグラフィー及び赤外線スペクトルが実施例1の化
合物と同一の物質を得た。
【0112】実施例9 6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2−メチル−トランス
−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベン
ゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E9)、化35
【化35】 製造例7の粗製エステル(0.27g)を窒素雰囲気中
で72時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、エタノール
で粉末化し、酢酸エチルから再結晶することにより6−
ニトロ−3,4−ジヒドロ−2−メチル−トランス−4
−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
〔b〕ピラン−3−オールを融点238〜242℃の薄
黄色固体(104mg)として得た。
【0113】IR(KBrデイスク)1650cm-1
NMR(DMSOd6 ):δ1.47(3H,d,J=
7Hz),1.80−2.23(2H,m),2.23
−4.00(5H,一連のm),4.25(1H,q,
J=10,7Hz),5.14(1H,d,J=10H
z),7.02(1H,d,J=9Hz)7.68(1
H,狭いm),8.06(1H,q,J=3Hz)。
【0114】実施例10 7−ニトロ−3,4−ヒドロ−2,2−ジメチル−トラ
ンス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−
ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E10)、化36
【化36】 製造例8のガム状物質をキシレン(30ml)中雰囲気
中3日間還流した。溶媒を蒸発させることにより複合混
合物を得、これをクロマトトロン(条件は製造例8と同
一)で精製することにより、酢酸エチルから再結晶する
ことにより融点211〜211.5℃の7−ニトロ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
〔b〕ピラン−3−オール(0.04g)を得た。
【0115】NMR(CDCl3 ):δ1.30(3
H,s),1.55(3H,s),1.80−3.60
(6H,一連のm),3.80(1H,d,J=10H
z),5.30(1H,d,J=10Hz),7.00
−7.85(3H,m)。
【0115】実施例11 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ〔b〕ピラン−3−イルアセテート式(E1
1)、化37
【化37】 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール(0.5g)、無水
酢酸(10ml)及びピリジン(0.2ml)を24時
間還流した。冷却後、反応混合物を氷中に注加し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を水で数回、次いでNaHC
3 及び食塩水で洗浄し、硫酸マグムシウムで乾燥させ
た。濾過、蒸発後、得られたガム状物質をクロマトトロ
ン(2mmシリカゲルHF254;酢酸エチルで溶離)
を用いるクロマトグラフィーにかけることにより表題化
合物として固体(0.35g)を得、これを酢酸エチル
−ペンタンから再結晶した。融点152〜153℃。
【0116】IR(KBrデイスク)2225,174
5,1695cm-1;(CDCl3 ):δ1.35(3
H,s),1.42(3H,s),2.10(3H,
s)下記のものと重複,1.80−3.40(6H,
m),5.08(1H,d,J=10Hz),5.45
(1H,d,J=10Hz),6.85(1H,d,J
=8Hz),7.22(1H,d,J=2Hz),7.
40(1H,q,J=8,2Hz)。
【0117】実施例12 6−クロル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ペンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E12)、化3
【化38】 2−ピロリドン(4.5g)及び水素化ナトリウム
(1.59g)を製造例10の物質に添加し、混合物を
20時間攪拌した。水を慎重に添加し、生成した固体を
濾過し、次いで酢酸エチルから2回結晶化させることに
より表題化合物、融点202〜203℃を得た。
【0118】実施例13 6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール、式(E13)、
化39
【化39】 6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン(0.3
3g,英国特許第1,511,187号の実施例1の記
載のように製造)及び2−ピロリドン(0.15g)を
ジメチルスルホキシド(25ml)中で窒素雰囲気中で
室温で攪拌した。水素化ナトリウム(0.05g,80
%)を2分間で添加し、反応物を更に22時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マ
クネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル
から再結晶することにより融点、218〜219℃の表
題化合物(0.04g)を得た。
【0119】NMR(CDCl3 :δ1.32(3H,
s),1.55(3H,s),1.85−2.25(2
H,m),2.55(3H,s)下記のものと重複,
2.45−2.75(2H,m),2.80−3.45
(3H,m),3.75(1H,d,J=10Hz),
5.36(1H,d,J=10Hz),6.96(1
H,d,J=8Hz),7.63(1H,狭いm),
7.83(1H,q,J=8,2Hz)。
【0120】実施例14 6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール式(E14)、化
40
【化40】 実施例13に記載した方法と同様な方法により、但し、
2−ピロリドンの代わりに2−ピペリドンを用いて、表
題化合物を製造した。
【0121】NMR(CDCl3 ):δ1.29(3
H,s),1.53(3H,s),1.65−2.20
(4H,m),2.53(3H,s)下記のものと重
複,2.40−2.75(2H,m),2.85−3.
20(2H,m),3.78(1H,d,J=10H
z)下記のものと重複,3.50−4.00(1H,
m),5.94(1H,d,J=10Hz),6.88
(1H,d,J=8Hz),7.66(1H,狭い
m),7.80(1H,q,J=8,2Hz)。
【0121】薬理学的データ I.M.Claxton,M.G.Palfreyma
n,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European Journal of Pharm
acology,37,179(1976)により記載
された尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定し
た。W+W BP記録計8005型を用いて脈搏を表示
した。全ての測定に先立ち、ラットを加熱した環境(3
3.5±0.5℃)下に置いた後で拘束檻に移した。血
圧の各決定は少なくとも6回の読みの平均である。収縮
期血圧170mmHgを有する自発性高血圧のラットを
高血圧とみなした。
【0122】 実施例1 投与後経 収縮期血圧の 心搏度数 の化合物 過時間 変化率(%) 変化率(%) ──────────────────────────────────── ラット6匹 1 −47±1 −2±2 2 −35±4 −5±3 投与量1mg/Kg p.o. 4* −36±4 −5±2 初期血圧 211±5mmHg 6* −34±3 −8±2 初期心搏度数 473±3回/分 24 +3±2 −9±2 ──────────────────────────────────── *4及び6時間目にはラットは測定可能な脈搏を示さな
かった。他の実施例の化合物も同様に試験し、やはり活
性であることがわかった。
【0123】毒性 上記試験において何等毒性作用は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロビン エドウイン バツキンガム イギリス国ハートフオードシヤー州 ウエ ルウインガーデンシテイ ネラロード 291番 (72)発明者 ケネス ウイルコツクス イギリス国エセツクス州 ハーロウ パー ソネイジレイズ 100番

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I)、化1 【化1】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)であらわされる化合物。
  2. 【請求項2】 R1 及びR2 の一方は水素であり、他方
    はシアノ、ニトロ、クロル、アルコキシカルボニル、ア
    ルキルカルボニルオキシまたはアルキルヒドロキシメチ
    ルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。
  3. 【請求項3】 R1 及びR2 の一方が水素であり、他方
    がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキ
    ルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニト
    ロまたはシアノからなる群から選択される特許請求の範
    囲第1項記載の化合物。
  4. 【請求項4】 R1 及びR2 のうち他方に関して、アル
    キル基またはアルキル含有基のアルキル部分はメチルま
    たはエチルである特許請求の範囲第1〜3項のいずれか
    一つの項記載の化合物。
  5. 【請求項5】 R3 及びR4 はいずれも1〜4個の炭素
    原子を有するアルキルである特許請求の範囲第1〜4項
    のいずれか一つの項に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 R5 が水素である特許請求の範囲第1〜
    5項のいずれか一つの項に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 式(II)、化2 【化2】 で表され、R1 及びR2 の一方が水素であり、そして他
    方がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アル
    キルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニ
    トロまたはシアノからなる群から選択され、アルキル基
    またはアルキル含有基アルキル部分がメチルまたはエチ
    ルであり、そしてnは1または2であり、またラクタム
    環はOH基にたいしてトランスである特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。
  8. 【請求項8】 R1 及びR2 の一方が水素であり、そし
    て他方がニトロまたはシアノである特許請求の範囲第1
    〜7項のいずれか一つの項に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 R2 が水素である特許請求の範囲第1〜
    8項のいずれか一つの項記載の化合物。
  10. 【請求項10】 R1 はシアノであり、R3 及びR4
    それぞれがメチルである特許請求の範囲第9項記載の化
    合物。
  11. 【請求項11】 6−シアノ−3,4−ジヒトロ−2,
    2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペ
    リジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール;
    7−ニトロ−3,4−ジヒトロ−2,2−ジメチル−ト
    ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
    −ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール;6−シアノ−3,
    4−ジヒトロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2
    −オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピ
    ラン−3−イルアセテート;6−ニトロ−3,4−ジヒ
    ドロ−2−メチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
    ピロリジニル−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オー
    ル;6−カルボメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−
    ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジ
    ニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール;6−
    カルボメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
    −トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−
    2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール;6−クロル−
    3,4−ジヒトロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
    (2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
    〔b〕ピラン−3−オール;6−アセチル−3,4−ジ
    ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
    ソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−
    3−オール;または6−アセチル−3,4−ジヒドロ−
    2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
    ピペリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オー
    ルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。
  12. 【請求項12】 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,
    2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロ
    リジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オ−ルで
    ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。
  13. 【請求項13】 化合物が固体の形態である特許請求の
    範囲第12項記載の化合物。
  14. 【請求項14】 化合物が結晶生固体の形態である特許
    請求の範囲第13項記載の化合物。
  15. 【請求項15】 化合物が226〜231℃の融点を有
    する特許請求の範囲第13又は14項記載の化合物。
  16. 【請求項16】 化合物が230〜231℃の融点を有
    する特許請求の範囲第15項記載の化合物。
  17. 【請求項17】 化合物が製薬的に許容し得る形態であ
    る特許請求の範囲第12項又は第13項〜第16項のい
    ずれか一つの項記載の化合物。
  18. 【請求項18】 化合物は純粋な形態である特許請求の
    範囲第1〜17項記載の化合物。
  19. 【請求項19】 化合物が合成により製造される特許請
    求の範囲第1〜18項記載の化合物。
  20. 【請求項20】 式(I)、化3 【化3】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)で表される化合物を製造する方法であ
    り、式(III)、化4 【化4】 (式中、R1 〜R5 及びnは式(I)におけると同一の
    意義を有し、L1 は離脱基である)で表される化合物、
    またはその金属塩を閉環することを特徴とする式(I)
    で表される化合物を製造する方法。
  21. 【請求項21】 式(I)、化5 【化5】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)で表される化合物を製造する方法であ
    り、式(X)、化6 【化6】 (式中、R1 〜R5 及びnは式(I)におけると同一の
    意義を有し、L1 は離脱基である)で表される化合物ま
    たはその金属塩を酸化することを特徴とする式(I)で
    表される化合物を製造する方法。
  22. 【請求項22】 式(I)、化7 【化7】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)で表される化合物を製造する方法であ
    り、式(IV)、化8 【化8】 (式中、R1 〜R4 は式(I)におけると同一の意義を
    有する)で表される化合物を式(XIII)、化9 【化9】 式中、nは式(I)におけると同一の意義を有する)で
    表されるアニオンと反応させることを特徴とする式
    (I)で表される化合物を製造する方法。
  23. 【請求項23】 式(I)、化10 【化10】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)で表される化合物を製造する方法であ
    り、式(XIV)、化11 【化11】 (式中、R1 〜R5 及びnは式(I)におけると同一の
    意義を有し、そしてL3 は離脱基であり、そして置換ア
    ミノ基はOR5 基に対してトランスである化合物を閉環
    することを特徴とする式(I)で表される化合物を製造
    する方法。
  24. 【請求項24】 式(I)、化12 【化12】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)で表される化合物を製造する方法であ
    り、式(X′)、化13 【化13】 (式中、R1 〜R4 は式(I)におけると同一の意義を
    有する)で表される化合物またはその金属塩をアシル化
    剤によりアシル化することを特徴とする式(I)で表さ
    れる化合物を製造する方法。
  25. 【請求項25】 式(I)で表される化合物は純粋を形
    態で単離される特許請求の範囲第20〜24項のいずれ
    か一つの項に記載の方法。
  26. 【請求項26】 血圧降下に効果的な量の、式(I)、
    化14 【化14】 (式中、R1 及びR2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が1また
    は2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C
    (アルキル)NNH2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜
    6個の炭素原子を有しており、 R3 及びR4 の一方は水素または1〜4個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 R5 は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
    は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そしてn
    は1または2であり、ラクタム環はOR5 基に対してト
    ランスである)で表される化合物及び医薬として適当な
    担体を含むことを特徴とする血圧降下剤。
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