JPH05202034A - 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物

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JPH05202034A
JPH05202034A JP4100440A JP10044092A JPH05202034A JP H05202034 A JPH05202034 A JP H05202034A JP 4100440 A JP4100440 A JP 4100440A JP 10044092 A JP10044092 A JP 10044092A JP H05202034 A JPH05202034 A JP H05202034A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 〔Ｒ1 及びＲ2 ；一つは水素，他はニトロ，シアノ，ク
ロル又は有機基，Ｒ3 及びＲ4 ；一つは水素又はアルキ
ル基，他はアルキル基，又は両者が結合している炭素と
一緒になってＣ3 〜Ｃ6 のスピロアルキル基，Ｒ5 ；水
素，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基又はＣ1 〜Ｃ8 アシル基，
ｎ：１又は２，ラクタム基はＯＲ5 基に対してトランス
である〕で表されるベンゾピラン誘導体、及びそれを含
有する血圧降下剤。 【効果】この化合物は望ましくない心臓作用が少ない血
圧降下活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は薬理学的活性を有する新規ベンゾ
ピラン類、それらの製造方法及びその中間体、医薬組成
物及びそれらの製造方法、並びにそれらの哺乳動物の治
療における用途に関するものである。
【０００２】米国特許第４，１１０，３４７号は式
（Ａ′）、化１５
【化１５】 〔式中、Ｒａは水素原子またはヒドロキシ、もしくはＣ
1 −6 アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1 −9 炭
化水素基であり、Ｒｂは水素原子またはＣ1 −6 アルキ
ル基であるか、あるいはＮＲａＲｂは１または２個のメ
チル基で置換されていてもよいヘテロ環であり、Ｒｃは
水素もしくはハロゲン原子またはＣ1 −6 アルキル、Ｃ
2 −6 アルケニル、Ｃ1 −6 アルコキシ、Ｃ2 −6 アル
ケンオキシル、Ｃ1 −6 アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｃ1 −6 アルキルアミノ、Ｃ1 −6 ジアルキルア
ミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、Ｃ2 −7 アシルア
ミノ、Ｃ1 −6 アルコキシスルホニルアミノ、カルボキ
シル、ニトリルまたはＡＯＲｇ，ＡＳＲｇ，ＡＳＯ2 Ｒ
ｇ，ＡＮＨＲｇ，ＡＮＲｇＣＯＲｈ，ＡＮＲｇＳＯ2 Ｒ
ｈまたはＡＮＲｇＣＯ2 Ｒ2 基（式中、Ａは１〜４個の
炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒｇは１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲｈは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）であり、
そしてＲｄは水素もしくはハロゲン原子またはメチルも
しくはメトキシであるか、あるいはＲｃはＲｄと共に−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −または−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−系を形成し、Ｒｅは水素原子また
はＣ1 −6 アルキルもしくはフェニル基であり、そして
Ｒｆは水素原子またはＣ1 −6 アルキルもしくはフェニ
ル基である）で表され、血圧降下活性を有する化合物及
びその酸付加塩を記載している。
【０００３】米国特許第４，２５１，５３２号は式
（Ｂ′）、化１６
【化１６】 （式中、Ｒｉは水素原子または４個以下の炭素原子を有
するアルキル基であり、後者は塩素または臭素原子によ
り、またはヒドロキシル基により、または４個以下の炭
素原子を有するアルコキシル基により、または４個以下
の炭素原子を有するアシルオキシ基により置換されてい
てもよく、そしてＲｊは水素原子または４個以下の炭素
原子を有するアルキル基であるか、あるいはＲｉはＲｊ
と結合し、従ってそれらが結合している窒素原子と共に
５，６または７員ヘテロ環を形成し、この環はメチルで
置換されていてもよく、Ｙは基ＣＯＲｋ，ＣＯ2 Ｒｋ，
ＳＯＲｋ，ＳＯ2 Ｒｋ，ＳＯＯＲｋ，ＳＯ2 ＯＲｋ，Ｃ
Ｈ（ＯＨ）Ｒｋ，Ｃ（Ｒｋ）＝ＮＯＨ，Ｃ（Ｒｋ）＝Ｎ
ＮＨ2 ，ＣＯＮＨ2 ，ＣＯＮＲ1 Ｒｍ，ＳＯＮＲ1 Ｒｍ
またはＳＯ2 ＮＲｌＲｍ（式中、Ｒｋ及びＲｌは各々独
立して８個以下の炭素原子を有する炭化水素基、または
塩素または臭素原子により、ヒドロキシル基により、ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基により、
または４個以下のアシルオキシ基により、または同一炭
素原子に結合した３個以下の弗素原子により不活性的に
置換されたこのような基である）であり、そしてＲｍは
水素原子または４個以下の炭素原子を有するアルキル基
である）で表され、有用な抗高血圧活性を有する化合
物、及びその塩並びにＯ−アシル部分が１８個以下の炭
素原子を含有するそのＯ−アシル誘導体を記載してい
る。
【０００４】欧州特許公告第９９１２号は式（Ｃ′）、
化１７
【化１７】 （式中、ピロリジノ及びＯＲｎ部分はトランスであり、
Ｒｎは水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基または１〜８個の炭素原子を有するアシル基である）
で表される抗高血圧性化合物またはその医薬として適当
を酸付加塩を記載している。
【０００５】欧州特許公告第２８４４９号は式
（Ｄ′）、化１８
【化１８】 （式中、Ｒｃ破水遡源市または低級アルキル基であり、
Ｒｐは水素原子または低級アルキル基であり、Ｒｑは水
素原子または低級アルキル基であり、Ｒｒは水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Ｒｓは低級アルキルまたは
置換アルキル基であり、あるいはＲｒ及びＲｓは結合し
てそれらが結合している窒素原子と共に、酸素または窒
素原子を含有していてもよい５，６または７員環を形成
し、Ｒｔは電子吸引性基であり、Ｒｕは電子供与性基で
あり、そしてＮＲｒＲｓとＯＲｑはトランスである）で
表され、血圧降下活性を有し、望ましくない心臓作用が
少ない化合物を記載している。
【０００６】欧州特許公告第２８０６４号は式
（Ｅ′）、化１９
【化１９】 （式中、Ｒｏ，Ｒｐ，Ｒｑ，Ｒｒ及びＲｓは式（Ｄ′）
におけると同一の意義を有し、そしてＲｖは電子供与基
であり、そしてＲｗは電子吸引基であり、そしてＮＲｒ
Ｒｓ及びＯＲｑ部分はトランスである）で表され、血圧
降下活性を有し、かつ望ましくない心臓作用が少ない化
合物及びその塩及び前駆薬（Ｐｒｏｄｒｕｇ）を記載し
ている。
【０００７】本発明において、血圧降下活性を有する別
の一群のベンゾピラン類が見出された。このような化合
物はベンゾピランを４位で置換している窒素含有環上に
オキソ基が存在することを特徴とする。
【０００８】従って、本発明は式（Ｉ）、化２０
【化２０】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノまたはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
イニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、末端がアルキルカルボニル、ニ
トロもしくはシアノまたは−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもし
くは−Ｃ（アルキル）ＮＮＨ2 により置換されたエチレ
ニルからなる群から選択され、ここでアルキル基または
アルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子を
含有しており、Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は１〜４個
の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはＲ3 及
びＲ4 はそれらが結合している炭素原子と共に３〜６個
の炭素原子を有するスピロアルキルであり、Ｒ5 は水
素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜８
個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎは１また
は２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してトランスで
ある）で表される化合物を提供する。Ｒ1 及びＲ2 の一
方が水素であるときの他方は好ましくはアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロまたはシアノか
らなる群から選択される。Ｒ1 及びＲ2 の他に関して、
アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は好ま
しくはメチルまたはエチルである。Ｒ3 及びＲ4 は好ま
しくはいずれも１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
ある。特に、それらはいずれもメチルまたはエチルであ
り、好ましくはいずれもメチルである。Ｒ5 がアルキル
であるとき、その好ましい例にはメチル、エチル及びｎ
−プロピルが含まれ、そのうちメチルが最も好ましい。
Ｒ5 がアシルであるとき、好ましい一群は非置換カルボ
キシル系アシル、例えば、脂肪族アシルまたはベンゾイ
ルである。しかしながら、Ｒ5 は好ましくは水素であ
る。
【０００９】式（Ｉ）に包含されるのは下記式（Ｉ
Ｉ）、化２１で表される；下位概念の一群の好ましい化
合物である。
【化２１】 式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、そして他方は
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ
またはシアノからなる群から選択され、アルキル基また
はアルキル含有基のアルキル部分がメチルまたはエチル
であり、そしてｎは１または２である。
【００１０】式（ＩＩ）で表され、式中、Ｒ1 及びＲ2
の一方が水素であり、そして他方がニトロまたはシアノ
である化合物が大いに好ましい。更に、式（ＩＩ）で表
され、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ1 が上で定義した置
換基の一員である化合物が好ましい。結果として、最も
好ましい化合物は、Ｒ1 がニトロまたはシアノであり、
そしてＲ2 が水素であるものである。
【００１１】式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は
ピペリドン置換基（ｎ＝２のとき）及びピロリドン置換
基（ｎ＝１のとき）の両者を包含する。
【００１２】式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は
実質的に純粋を形態をしているのが好ましい。
【００１３】本発明は合成的に製造されたいかなる場合
の式（Ｉ）及（ＩＩ）で表される化合物に及ぶ。
【００１４】式（Ｉ）及（ＩＩ）で表される化合物は非
対称中心を有しており、従って光学的に活性を形態で存
在する。本発明は個々の全てこのような形態に、そして
それらの混合物に及ぶ。
【００１５】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法も提供し、この方法は式（ＩＩＩ）、化２２
【化２２】 （式中、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の一方が水素または水素に転
換されうる基または原子であり、そして他方はＲ1 及び
Ｒ2 の他方について上で定義した置換基からなる群の一
員またはそれに転換されうる基または原子であり、Ｒ3
〜Ｒ5 及びｎは上と同一の意義を有し、Ｌ1 は離脱基で
あり、また置換アミノ基はＯＲ5 基に対してトランスで
ある）で表される化合物またはＲ5 が水素のときその金
属塩を閉環し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の一方が水素に転換さ
れうる基または原子であるとき、この基または原子を水
素に転換し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の他方がＲ1 及びＲ2 の
他方について上で定義した置換基に転換されうる基また
は原子を定義した置換基の群の一員に転換し、そしてＲ
5 が式（Ｉ）で表される化合物において水素であると
き、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤によ
りアルキル化またはアシル化することを含む。
【００１６】離脱基Ｌ1 は二級アミノ親核基により置換
されうる基である。このような基の好ましい例にはヒド
ロキシ及び特にＣ1 −4 アルコキシ、例えば、エトキシ
が含まれる。
【００１７】閉環は通常式（ＩＩＩ）で表される化合物
を不活性溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で
還流加熱することにより行う。
【００１８】式（ＩＩＩ）で表される化合物の金属塩を
用いる場合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、
金属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜなら
ば、特に、これにより離脱副反応が避けられるからであ
る。
【００１９】Ｒ1 及びＲ2 の一方が水素であるとき、他
方の芳香族基または原子をＲ1 及びＲ2 の他方について
上で定義した基の群の一員に転換することが一般に知ら
れている。例えば、この反応を行うとき、いかなる非置
換末端アミノ部分も、例えばＲ1 及びＲ2 の他方がアミ
ノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボ
ニルであるような場合、保護剤で保護するのが好まし
い。保護剤の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含
まれる。非置換末端アミノ部分の保護は式（ＩＩＩ）で
表され、式中、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の一方が水素であり、
そして他方がアミノスルフィニル、アミノスルホニルま
たはアミノカルボニルである化合物を、例えば、塩化ア
シルと反応させることにより行う。アシル保護剤の除去
は閉環反応後塩基加水分解により行う。
【００２０】Ｒ1 及びＲ2 の一方が水素に転換されうる
基または原子であるとき、他方の芳香族基または原子を
Ｒ1 及びＲ2 の他方について上で定義した基の群の一員
に転換することも一般によく知られている。例えば、水
素原子は、式（ＩＩＩ）で表され、式中、Ｒ1 ′及びＲ
2 ′の一方が水素であり、そして他方がアセトアミドで
ある化合物を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物を
加水分解し、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換
し、最後にそれを分解することにより、ニトロ基に置換
でき、かくして、式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ1 及びＲ
2 の一方が水素であり、そして他方がニトロである化合
物が得られる。
【００２１】しかしながら、上述したように、いかなる
転換も初めの方の段階で行うのが好ましい。
【００２２】好ましくは、アルキル化剤はヨウ化アルキ
ルであり、反応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で
塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で行
う。
【００２３】好ましくは、アシル化剤はカルボン酸また
はその誘導体、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキ
シル系溶媒中で、縮合促進剤、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で行う。
【００２４】式（ＩＩＩ）で表される化合物は式（Ｉ
Ｖ）、化２３
【化２３】 （式中、Ｒ1 ′及びＲ2 ′及びＲ3 及びＲ4 は上記と同
一の意義を有する）で表される化合物を式（Ｖ） Ｈ2 Ｎ−（ＣＨ2 ）ｎ＋2 −ＣＯＬ1 （Ｖ） （式中、ｎ及びＬ1 は上記と同一の意義を有する）で表
される化合物を反応させることにより製造できる。
【００２５】反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温
で行う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールでよい。
【００２６】Ｌ1 がヒドロキシルであるとき、反応は、
還流エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよく
進行する。Ｌ1 がＣ1 −4 アルコキシであるとき、反応
は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で
行う。
【００２７】条件によっては、式（ＩＩＩ）で表される
化合物は自ら閉環して式（Ｉ）で表される化合物を形成
する。
【００２８】式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ
Ｉ）、化２４
【化２４】 （式中、Ｒ1 ′及びＲ2 ′及びＲ3 及びＲ4 は上記と同
一の意義を有し、そしてヒドロキシル基はブロム基に対
してトランスである）で表される化合物を塩基、例え
ば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキサン水溶液
中で反応させることにより、好ましくは現場で、生成さ
れる。
【００２９】あるいは、式（ＩＩＩ）で表される化合物
は式（ＶＩＩ）、化２５
【化２５】 （式中、Ｒ1 ′, Ｒ2 ′，Ｒ3 及びＲ4 は上記と同一の
意義を有しそしてアミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ） Ｌ2 （ＣＨ2 ）ｎ＋2 ＣＯＬ1 （ＶＩＩＩ） （式中、ｎ及びＬ1 はは上記と同一の意義を有し、そし
てＬ2 は離脱基である）で表される化合物と反応させる
ことにより製造できる。
【００３０】離脱基、Ｌ1 は第一アミノ親核基により置
換されうる基である。このような基の好ましい例にはハ
ロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれる。
【００３１】式（ＶＩＩ）で表される化合物は式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物をエタノール性水酸化アンモニウ
ム溶液と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式（ＩＸ）、化２６
【化２６】 （式中、Ｒ1 ′, Ｒ2 ′，Ｒ3 及びＲ4 は上記と同一の
意義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基に対して
トランスである）で表される化合物を亜鉛及び塩酸で還
元することにより製造できる。
【００３２】そして、この式（ＩＸ）で表される化合物
は式（ＩＶ）で表される化合物からアジ化ナトリウム
と、硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド中
で反応させることにより製造できる。
【００３３】本発明は式（Ｉ）で表される化の別の製造
方法も提供し、これは式（Ｘ）、化２７
【化２７】 （式中、Ｒ1 ′, Ｒ2 ′，Ｒ3 〜Ｒ5 及びｎは上記と同
一の意義を有し、そして窒素含有環はＯＲ5 基に対して
トランスである）で表される化合物またはＲ5 が水素の
ときその金属塩を酸化し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の一方が水
素に転換されうる基または原子であるとき、この基また
は原子を水素に転換し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の他方がＲ1
及びＲ2 の他方について上で定義した置換基からなる群
の一員に転換されうる基または原子であるとき、この基
または原子を定義した置換基からなる群の一員に転換
し、Ｒ5 が式（Ｉ）で表される化合物において水素であ
るとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤
によりアルキル化またはアシル化することを含む。
【００３４】酸化は好ましくはメタノール水溶液のよう
な溶媒中で過ヨウ素酸カリウムのような過ヨウ素酸を用
いて行う。
【００３５】式（Ｘ）で表される化合物は酸の存在下で
式（ＸＩ）、化２８
【化２８】 （式中、Ｒ6 はメトキシまたはエトキシであり、そして
Ｒ1 ′, Ｒ2 ′，Ｒ3 〜Ｒ5 及びｎは上と同一の意義を
有し、そして置換アミノ基はＯＲ5 基に対してトランス
である）で表される化合物を閉環することにより製造で
きる。
【００３６】そして、この式（ＸＩ）で表される化合物
は式（ＩＶ）で表される化合物を（ＸＩＩ） Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2 ）ｎ＋2 ＣＨ（Ｒ6 ）2 （ＸＩＩ） （式中、Ｒ6 及びｎは上記と同一の意義を有する）で表
される化合物と反応させることにより製造できる。
【００３７】本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物の
更に別の製造方法を提供し、これは式（ＩＶ）で表され
る化合物を式（ＸＩＩＩ）、化２９
【化２９】 （式中、ｎは上記と同一の意義を有する）で表されるア
ニオンと反応させ、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の一方が水素に転
換されうる基または原子であるとき、この基または原子
を水素に転換し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の他方がＲ1 及びＲ
2 の他方について上で定義した置換基からなる群の一員
に転換されうる基または原子であるとき、この基または
原子を定義した置換基からなる群の一員に転換し、そし
て、Ｒ5 が式（Ｉ）で表される化合物における水素であ
るとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアシ
ル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤に
よりアルキル化またはアシル化することを含む。
【００３８】反応は好ましくは、ジメチルスルホキシド
のような溶媒中塩基、例えば、水素化ナトリウム、の存
在下で行う。
【００３９】式（ＩＶ）で表される化合物は式（ＶＩ）
であらわされる対応する化合物から現場生成できる。こ
のような場合、式（ＩＶ）で表されるエポキシドが生成
されるのに充分な時間が経過するまで式（ＸＩＩＩ）で
表されるラクタムを添加しない方が有利である。
【００４０】本発明はまた更に別の式（Ｉ）で表される
化合物の製造方法を提供し、これは式（ＸＩＶ）、化３
０
【化３０】 （式中、Ｒ1 ′, Ｒ2 ′，Ｒ3 〜Ｒ5 及びｎは上記と同
一の意義を有し、Ｌ3 は、離脱基であり、そして、置換
アミノ基はＯＲ5 基に対してトランスである）で表され
る化合物を閉環し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の一方が水素に転
換されうる基または原子であるとき、この基または原子
を水素に転換し、Ｒ1 ′及びＲ2 ′の他方がＲ1 及びＲ
2 の他方について上で定義した置換基からなる群の一員
に転換されうる基または原子であるとき、この基または
原子を定義した置換基からなる群の一員に転換し、そし
て、Ｒ5 は式（Ｉ）で表される化合物において水素であ
るとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤
によりアルキル化またはアシル化することを含む。
【００４１】離脱基Ｌ3 はカルボニル官能基に隣接した
二級アミノ親核基により置換されうる基である。好まし
い例はクロルである。
【００４２】閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナトリウム、
の存在下で行なう。
【００４３】式（ＸＩＶ）で表される化合物は式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を式（ＸＶ） Ｌ3 （ＣＨ2 ）ｎ＋2 ＣＯＬ4 （ＸＶ） （式中、Ｌ3 及びｎは上記と同一の意義を有し、そして
Ｌ4 は離脱基である）で表される化合物と反応させ、そ
して、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤で
アルキル化することにより製造できる。
【００４４】離脱基、Ｌ4 はカルボニル官能基に隣接し
ているとき、一級アミノ親核基で置換されうる基であ
る。
【００４５】反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは
塩化メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウ
ム水溶液の存在下で行われる。
【００４６】式中（ＩＶ）で表されるエポキシドとの反
応においては、トランス異性体が特異的に形成される。
【００４７】式中（ＶＩ）で表される化合物は公知の方
法に従って、例えば、表１に示すように前記の米国特許
や欧州特許公告公報に従って製造できる。
【００４８】
【表１】 （ａ）室温、ＮａＯＨ／４０％ 水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム、メタノール中、 （ｂ）Ｏ−ジクロルベンゼン中、 （ｃ）Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキシ
ド／水 （ｄ）四塩化炭素中臭素、及び （ｅ）アセトン／水。 上記の方法は、環形成に２個の位置が使用できるため、
反応（ｂ）においては化合物の混合物を製造しうる。従
って、いかなる望ましくない化合物も反応（ｃ）または
（ｄ）の前に、例えば、クロマトグラフィーにより除去
するのがよい。
【００４９】基または原子の水素への転換、あるいは基
または原子の、Ｒ1 及びＲ2 の他方について定義した置
換基からなる群の一員への転換を、式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物の閉環後、または式（Ｘ）で表される化合物
の式（ＸＩＩＩ）で表されるアニオンとの反応後に行う
代わりに、このような転換はいずれもより早い段階で、
好ましくは反応（ｂ）後に生成したクロメンに対して、
行うのが非常に好ましい。すなわち、本発明方法におい
てはＲ1 ′及びＲ2 ′が各々Ｒ1 及びＲ2 であるのが好
ましい。
【００５０】前述したように、式（Ｉ）で表される化合
物は光学的活性形態として存在し、本発明方法はこのよ
うな形態の混合物を製造する。個々の異性体は不斉相を
用いるクロマトグラフィーにより互いに分離できる。あ
るいは、非対称合成ならば個々の形態への経路を与える
であろう。
【００５１】式（Ｉ）で表される化合物が実質的に純粋
な形態で単離されるのが好ましい。
【００５２】式（ＩＩＩ），（ＩＸ），（Ｘ），（Ｘ
Ｉ）及び（ＸＩＶ）で表される中間体は新規であり、本
発明の一観点をなす。
【００５３】上述したように、式（Ｉ）で表される化合
物及び特に式（ＩＩ）で表されるものは血圧降下活性を
有することが見出された。従って、これらは高血圧の治
療における医薬として潜在的に有用である。
【００５４】本発明は従って、本発明化合物及び医薬と
して適当な担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本
発明は血圧降下に効果的な量の、本発明の化合物及び医
薬として適当な担体を含む抗高血圧症医薬組成物を提供
する。
【００５５】組成物は好ましくは経口投与に適用され
る。しかしそれらは他の投与形式、例えば、心不全の患
者の場合の非経口投与にも適用できる。
【００５６】投与の一貫性を得るため、本発明組成物は
単位投与量剤型をしているのが好ましい。適当な単位投
与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアル
中の粉末剤が含まれる。このような単位投与剤型は１〜
１００ｍｇの本発明の化合物を含有でき、より普通には
２〜５００ｍｇ、例えば５〜２５ｍｇ、例えば、６，１
０，１５または２０ｍｇである。このような組成物は７
０ｋｇの成人に対して日宛の投与量が５〜２００ｍｇ、
特に１０〜１００ｍｇ、となるような方法で毎日１〜６
回、より普通には毎日２〜４回、投与できる。
【００５７】本発明組成物は通常の賦形薬、例えば、充
填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処方で
きる。それらは通常の方法で、例えば、公知の抗高血圧
剤、利尿剤及びβ遮断剤に用いられる方法と同様な方法
で処方される。
【００５８】本発明は更に高血圧の治療において使用す
るための式（Ｉ）及び特に式（ＩＩ）で表される化合物
を提供する。
【００５９】本発明はまた更に高血圧の哺乳動物に血圧
降下に効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物または本
発明医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における
高血圧の治療方法を提供する。
【００６０】以下、参考例により中間体の製造を、そし
て実施例により式（Ｉ）で表される化合物の製造を説明
する。
【００６１】参考例１ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン ４−シアノフエノール（１９．６０ｇ）、水酸化ナトリ
ウム（９．９０ｇ）、４０％水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムのメタノール中溶液（３４．５０ｇ）及び
３−メチル−３−クロルブチン（２５．５０ｇ）を水
（１５０ｍｌ）及びジクロルメタン（１５０ｍｌ）中で
室温で５．５日間攪拌した。層分離後、水性相をクロロ
ホルムで２回抽出し、合わせた有機相を蒸発させること
によりガム状物質を得、これをエーテル中に取り、１０
％水酸化ナトリウム溶液で３回、次いで水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去す
ることによりＩＲ（薄膜）で２１００、２２２０及び３
２９０ｃｍ-1に吸収を有する粘性液体を得た。この液体
（２０．９１ｇ）をＯ−ジクロルベンゼン（４０ｍｌ）
中で還流温度で窒素雰囲気中で１．５時間加熱した。溶
媒を蒸留し、１１０〜１１４℃／０．０２ｍｍＨｇで沸
騰する画分（１６．５７ｇ）を集めた。これは放置して
おくと、２２３０ｃｍ-1にＩＲ吸収を有する沸融点固体
を形成した。（Ｍ．Ｈａｒｆｅｎｉｓｔ ａｎｄ Ｅ．
Ｔｈｃｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８４１（１９７
２），引用融点３６〜３７℃参照）。
【００６２】この６−シアノクロメン（１６．５０ｇ）
を水（３．２４ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシド
（１５０ｍｌ）に溶解し、これに強攪拌冷却下でＮ−ブ
ロムスクシンイミド（３１．９０ｇ）を添加し、次いで
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア
セトン（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中で５時間
沸騰させることにより存在する少量の３，４−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより６−シ
アノ−トランス−３−ブロム−３，４−ジビドロ−２，
２。ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール
を白色固体（２４．３７ｇ）として得た。少量試料は、
６０〜８０℃石油エーテルから再結晶して、１２８〜１
２８．５℃の融点を有していた。
【００６３】Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．４３（３
Ｈ）、１．６２（３Ｈ）、７．４８（１Ｈ、交換可
能）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、４．８７（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、
７．４３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８、２）、７．７８（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝２）。
【００６４】元素分析 Ｃ12Ｈ12ＮＯ2 Ｂｒの理論値：
Ｃ，５２．０７；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．９６；Ｂｒ，
２８．３７。 実験値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．０
３；Ｂｒ，２８．３９％
【００６５】このブロムヒドリン（３４．３０ｇ）を水
（２５０ｍｌ）及びジオキサン（２００ｍｌ）中で水酸
化ナトリウムペレット（５．００ｇ）と共に室温で３時
間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去
することにより６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（１６．０２ｇ）をＩＲにおいて２２３０ｃｍ-1に
吸収を有するガム状物質として得た。
【００６６】Ｎｍｒ（ＣＣｌ4 ）δ１．２６（３Ｈ）、
１．５４（３Ｈ）、３．４０及び３．８０（各々１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝４）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４
３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８、２）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝２）。
【００６７】参考例２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール
【００６８】表題化合物は、６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピランを水酸化アンモニウムのエタノール溶
液を室温で薄層クロマトグラフィーが出発エポキシドの
消費を示すまで攪拌することにより製造した。
【００６９】製造例３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（１−ケト−４−クロルブチルアミノ）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００７０】製造例２で得たアミノクロマノール（１．
４０ｇ）を、水酸化ナトリウムペレット（０．２６ｇ）
を含有するクロロホルム（２０ｍｌ）及び水（１０ｍ
ｌ）中で室温で攪拌した。４−クロルブチリルクロリド
（０．７２ｍｌ）を添加し、反応物を０．５時間強攪拌
した。層を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マクネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色固体として得た。
【００７１】製造例４ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（４，４−ジエトキシブチルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００７２】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（２００ｍｇ）及び４−アミノブチルアルデヒドジエ
チルアセタール（２００ｍｇ）を１００℃に１．５時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタ
ールを薄黄色油状物質（２９１ｍｇ）として得た。
【００７３】製造例５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００７４】製造例４にて製造した油状アセタールをジ
オキサン（２ｍｌ）に溶解し、２．５ＭＨＣｌ（１ｍ
ｌ）で処理した。３０分後、反応物をエーテルで希釈
し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
【００７５】二相を分離し、水性相を更にエーシルで抽
出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。有機層を濾過し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６
０（１０ｇ）に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−トリエ
チルアミン（１０：２０：２）で溶離した。表題化合物
を含有する３画分（合計１２８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ
（シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミ
ン（１０：２０：２）は各画分中に様々な量の２種の位
置異性体の存在を示した。
【００７６】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）３画分共に３４５
０，２２３０ｃｍ-1．マススペクトル（イソブタン及び
アンモニウムＣ．Ｉ．）は３画分いずれの場合もｍ／ｅ
２７１（ＭＨ+ −Ｈ2 Ｏ）を示した。
【００７７】製造例６ ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３，４−
エポキシ−２Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラン
【００７８】ｐ−ニトロフエノール（４９．３ｇ）、３
−ブロムブトー１−イン（３９．０ｇ）、炭酸カリウム
（６６ｇ）及びヨウ化カリウム（３．１ｇ）を窒素雰囲
気中で２０時間加熱攪拌した。混合物を冷却し、濾過
し、蒸発させ、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリ
ウム溶液（１０％）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過及び蒸発によりフエノキシブチンを黄色油
状物質（３９．０３ｇ）として得た。
【００７９】この粗製フエノキシブチン（３０ｇ）をＯ
−ジクロルベンゼン（１ｌ）中で窒素雰囲気中で２４時
間加熱した。溶媒を除去し、６０〜８０℃石油エーテル
から再結晶することにより２−メチル−６−ニトロクロ
メンを油状固体で得た。ニトロクロメン（６．１０ｇ）
を、水（１．１２ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシ
ド（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロムスクシンイミド
（１１．４０ｇ）を１回で添加し、強攪拌することによ
り処理した。０．５時間後、反応混合物を水（５００ｍ
ｌ）に注加し、酢酸エチルで抽出することにより、ブロ
ムヒドリン（７．４ｇ）を粘着製固体として得た。酢酸
エチル−石油エーテルから再結晶することにより融点１
５９℃の試料を得た。ブロムヒドリン（２．２７ｇ）を
エーテル（５００ｍｌ）中で水酸化カリウムペレット
（２．２ｇ）と共に４８時間攪拌した。濾過により、
３，４−エポキシ−２−メチルクロマンを黄色結晶固体
（１．０５ｇ）として得た。
【００８０】製造例７ ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−４−（エトキシカルボニルプロピルアミノ）−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オール
【００８１】製造例６のエポキシド（１．０３ｇ）を４
−アミノ酪酸エチル塩酸塩（０．８４ｇ）及び水酸化ナ
トリウムペレット（０．２０ｇ）と共にエタノール（５
０ｍｌ）中で１０時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロ
マトグラフィーによる精製によりガム状物質（１．１０
ｇ）を得、これを２Ｎ塩酸に溶解し、酢酸エチルで３回
抽出した。水性相を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま実施例９
において使用した。
【００８２】製造例８ ７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（３−カルベトキシプロピルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００８３】７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（０．４８ｇ，この製造は英国特許第１，５４８，２
１１号の実施例３に記載されている）、４−アミノ酢酸
エチル塩酸塩（０．３４ｇ）及び水酸化ナトリウムペレ
ット（０．０８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中で１２
時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロンクロマト
グラフィー（２ｍｍシリカゲルＨＦ２５４，ペンタン−
酢酸エチルで勾配溶離）により、エポキシド（０．２０
ｇ）を回収し、かつトランス−４−（３−カルベトキシ
プロピルアミノ）−７−ニトロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（０．２１ｇ）を
ガム状物質を得、これをそのままで実施例１０において
使用した。
【００８４】製造例９ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン
【００８５】表題化合物は製造例１の３−ブロム−４−
ヒドロキシ化合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固
体を得た。
【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，狭いｍ）。
【００８７】製造例１０ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
【００８８】製造例９の粗製結晶性固体（１０．２７
ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、水
素化ナトリウム（１．０６ｇ，油中８０％分散液）で１
時間攪拌した。得られた物質はこのままで実施例１２に
おいて直ちに使用した。
【００８９】実施例１ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ペンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−オール式（Ｅ１）、化
３１
【００９０】
【化３１】 製造例１において製造した６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベン
ゾ−〔ｂ〕−ピラン（０．５０ｇ）、４−アミノ酪酸
（１．２５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．００ｇ）
をエタノール（１５ｃｃ）及び蒸留水（２．５ｃｃ）中
で１０時間加熱した。反応物を濾過し、蒸発させ、残渣
を２５ｇのＫｉｅ−ｓｅｌｇｅｌ６０を用いるクロマト
グラフィーにかけた。
【００９１】ＭｅＯＨ−クロロホルム（１：３）で溶離
することにより１３２ｍｇの最も極性のある生成物を得
た。これをトルエン（１０ｃｃ）中で２時間還流させ、
溶媒を蒸発させた。残渣を５ｇのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６
０を用いるクロマトグラフィーにかけＭｅＯＨ−クロロ
ホルム（１：３）で溶離することにより表題化合物を白
色固体（９０ｍｇ）、融点２３０〜２３１℃として得
た。
【００９２】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）：３２６０，２２
２０，１６５１ｃｍ-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２
８（３Ｈ）；１．５５（３Ｈ）；２．１１（２Ｈ，
ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ）；３．２２（３Ｈ，１）交
換可能なＨ，広いｍ）；３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０）；５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０）；６．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）；７．２４（１Ｈ，狭いｍ）；７．４
５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９、２）；
【００９３】元素分析（Ｃ16Ｈ18Ｎ2 Ｏ3 として）理論
値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８％。
実験値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．１７；Ｎ，９．５０
％
【００９４】実施例２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−オール、式（Ｅ１）
【００９４】製造例１で得た６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ペ
ンゾ−〔ｂ〕−ピラン（１．００ｇ）、４−アミノ酪酸
エチル塩酸塩（０．８４ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）
及び水酸化ナトリウムペレット（０．２０ｇ）を室温で
８日間攪拌し、次いで４０℃で３時間攪拌した。冷却
し、蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り、濾過した。濾
液を蒸発させることによりガム状物質（１．４６ｇ）を
得、これをクロマトトロンを用いるクロマトグラフィー
にかけた（２ｍｍシリカゲルＨＦ２５４板、２回、溶媒
流速６ｍｌ／分）。２％メタノール−クロロホルム混合
物で溶離することにより出発エポキシド（０．２３ｇ）
を得、次いでより極性なエステル画分（０．６４ｇ）及
び混合物（０．１５ｇ）を得、これを同一の条件下で更
にクロマトグラフィーにかけることにより実施例１で得
たものと同一のＮＭＲスペクトルを有する６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ペンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オールを得た。
【００９５】エステル画分（１５０ｍｇ）の一部を少量
のエタノールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノ
ール性ＨＣｌで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉末
化することにより融点１９８〜２００℃のトランス−４
−（３−カルベトキシ−プロピルアミノ）−６−シアノ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩（１３８ｍｇ）を得た。
【００９６】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：１．２３（ｓ，３
Ｈ）下記のものと重複、１．２６（ｔ，Ｊ＝８，８，３
Ｈ）；１．５（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；
２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．８５−３．４５（不規則
ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）下記の２
項と重複，４．１６（ｑ，Ｊ＝８，８，２Ｈ）及び３．
７５−４．６５（ｍ，３Ｈ，交換可能）；４．５３
（３，Ｊ＝１０，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９，１
Ｈ）；７．６０（ｑ，Ｊ＝９，２，１Ｈ）；８．１５
（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ）；
【００９７】元素分析Ｃ18Ｈ25Ｎ2 Ｏ4 として理論値：
Ｃ，５８．６１；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．５９％。実験
値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，６．８０；Ｎ，７．２９％。
【００９８】エステル部分の残りをキシレン（５０ｍ
ｌ）中で７．２５時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾
過することにより、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２−Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール（４２５ｍｇ）を融点２２６℃を有し、実施例１の
化合物と同一のＮＭＲスペクトル及びｔ．ｌ．ｃ．特性
を有する結晶として得た。
【００９９】実施例３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−
Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ１）
【０１００】製造例３で製造した６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（１−ケ
ト−４−クロルブチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−３−オール（０．７６ｇ）を水素化ナトリウム
（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で３時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出することにより、実
施例１の化合物のものと同一のＮＭＲスペクトル及びｔ
ｌｃ特性を有する表題化合物５４０ｍｇを得た。
【０１０１】実施例４ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ペンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、式（Ｅ１）
【０１０２】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（４ｇ，１４．２ｍＭ）のジメ
チルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を攪拌し、水素化
ナトリウム（油中６０％分散液、０．６ｇ、１５ｍＭ）
を添加した。懸濁液を１時間攪拌したところ、６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エ
ポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランの溶液が得られた。
２−ピロリドン（１．８ｇ，２１ｍＭ）及び追加の水素
化ナトリウム（０．８ｇ，２１ｍＭ）を導入し、混合物
を室温で更に１６時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を混合
物にゆっくり添加することにより生成物を析出させ、次
いで、これを氷中で冷却し、吸引濾過した。エタノール
（２０ｍｌ）から結晶化させることにより表題化合物を
６０％の収率でクリーム色固体として得た。酢酸エチル
から再結晶させることにより純粋な生成物を融点２２
６．５〜２２７．５℃を有する。実施例１の化合物のも
のと同一のｎｍｒスペクトル及びｔ．ｌ．ｃ．特性を有
する針状結晶として得た。
【０１０３】実施例５ ６−カルボメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ
５）、化３２
【化３２】 ６−カルボメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラン
（２．４２ｇ，その製造は英国特許第１，５１１，１８
７号の実施例４に記載されている）及び２−ピロリドン
（０．８８ｇ）をジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中
で窒素雰囲気中で室温で攪拌した。水素化ナトリウム
（０．３１ｇ，鉱油中８１％分散液）を５分間で添加
し、反応物を更に６時間攪拌した。水を添加し、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させ、酢酸エチル−ペンタンから再結晶す
ることにより融点１９０〜１９２℃の６−カルボメトキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
−〔ｂ〕−ピラン−３−オールを得た。
【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶液＋１滴Ｄ2 Ｏ）：
δ１．３０（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．
７５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，不規則
なｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８０−３．４０（２Ｈ，
ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８７
（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，
狭いｍ），７．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）。
【０１０５】実施例６ ６−カルボメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニ
ル）−２Ｈ−ペンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ
６）、化３３
【化３３】 実施例５に記載した方法と同様な方法により、但し、２
−ピロリドンの代わりに２−ピペリドンを用いて、６−
カルボメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オールを融点２４９
〜２５０℃（酢酸エチルから）の結晶として製造した。
【０１０６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶液＋１滴のＤ
2 Ｏ）：δ１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，
ｓ），１．６５−２．０５４Ｈ，ｍ），２．６０（２
Ｈ，不規則のｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８５−３．１５
（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１
（１Ｈ，狭いｍ），７．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈ
ｚ）
【０１０７】実施例７ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ７）、化３４
【０１０８】
【化３４】 実施例５に記載した方法と同様の方法により、但し、２
−ピロリドンの代わりに２−ピペリドンを、そして対応
する６−カルボメトキシ化合物の代わりに６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランを用いて、６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オールを融点１５５℃（酢酸エチ
ル）の結晶として製造した。
【０１０９】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）３４８０，２２１
２，１６１２ｃｍ-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶液）：δ
１．２５（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６
３−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．７６（２
Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．
９０−４．２０（１Ｈ，交換可能なｍ），５．７２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ，狭い），７．４２（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）。
【０１１０】実施例８ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、式（Ｅ１）
【０１１１】製造例５で得た６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール（５ｍｇ）をメタノール−水（１ｍｌ）に
溶解し、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムで、室温で１５時
間攪拌することにより処理した。溶媒を除去し、酢酸エ
チルで抽出することにより、シリカゲル板に適用し、ク
ロロホルム−メタノール（１５：１）またはヘプタン−
酢酸エチル−トリエチルアミンで展開する場合の薄層ク
ロマトグラフィー及び赤外線スペクトルが実施例１の化
合物と同一の物質を得た。
【０１１２】実施例９ ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ９）、化３５
【化３５】 製造例７の粗製エステル（０．２７ｇ）を窒素雰囲気中
で７２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、エタノール
で粉末化し、酢酸エチルから再結晶することにより６−
ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オールを融点２３８〜２４２℃の薄
黄色固体（１０４ｍｇ）として得た。
【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）１６５０ｃｍ-1；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．８０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２３
−４．００（５Ｈ，一連のｍ），４．２５（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝１０，７Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．６８（１
Ｈ，狭いｍ），８．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０１１４】実施例１０ ７−ニトロ−３，４−ヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ１０）、化３６
【化３６】 製造例８のガム状物質をキシレン（３０ｍｌ）中雰囲気
中３日間還流した。溶媒を蒸発させることにより複合混
合物を得、これをクロマトトロン（条件は製造例８と同
一）で精製することにより、酢酸エチルから再結晶する
ことにより融点２１１〜２１１．５℃の７−ニトロ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（０．０４ｇ）を得た。
【０１１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３０（３
Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．８０−３．６０
（６Ｈ，一連のｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．００
−７．８５（３Ｈ，ｍ）。
【０１１５】実施例１１ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート式（Ｅ１
１）、化３７
【化３７】 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（０．５ｇ）、無水
酢酸（１０ｍｌ）及びピリジン（０．２ｍｌ）を２４時
間還流した。冷却後、反応混合物を氷中に注加し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を水で数回、次いでＮａＨＣ
Ｏ3 及び食塩水で洗浄し、硫酸マグムシウムで乾燥させ
た。濾過、蒸発後、得られたガム状物質をクロマトトロ
ン（２ｍｍシリカゲルＨＦ２５４；酢酸エチルで溶離）
を用いるクロマトグラフィーにかけることにより表題化
合物として固体（０．３５ｇ）を得、これを酢酸エチル
−ペンタンから再結晶した。融点１５２〜１５３℃。
【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）２２２５，１７４
５，１６９５ｃｍ-1；（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，
ｓ）下記のものと重複，１．８０−３．４０（６Ｈ，
ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．
４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）。
【０１１７】実施例１２ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ペンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ１２）、化３
８
【化３８】 ２−ピロリドン（４．５ｇ）及び水素化ナトリウム
（１．５９ｇ）を製造例１０の物質に添加し、混合物を
２０時間攪拌した。水を慎重に添加し、生成した固体を
濾過し、次いで酢酸エチルから２回結晶化させることに
より表題化合物、融点２０２〜２０３℃を得た。
【０１１８】実施例１３ ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、式（Ｅ１３）、
化３９
【化３９】 ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（０．３
３ｇ，英国特許第１，５１１，１８７号の実施例１の記
載のように製造）及び２−ピロリドン（０．１５ｇ）を
ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中で窒素雰囲気中で
室温で攪拌した。水素化ナトリウム（０．０５ｇ，８０
％）を２分間で添加し、反応物を更に２２時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マ
クネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル
から再結晶することにより融点、２１８〜２１９℃の表
題化合物（０．０４ｇ）を得た。
【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ：δ１．３２（３Ｈ，
ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．８５−２．２５（２
Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）下記のものと重複，
２．４５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．４５
（３Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，狭いｍ），
７．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）。
【０１２０】実施例１４ ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール式（Ｅ１４）、化
４０
【化４０】 実施例１３に記載した方法と同様な方法により、但し、
２−ピロリドンの代わりに２−ピペリドンを用いて、表
題化合物を製造した。
【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２９（３
Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６５−２．２０
（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）下記のものと重
複，２．４０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．
２０（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）下記のものと重複，３．５０−４．００（１Ｈ，
ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，狭い
ｍ），７．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）。
【０１２１】薬理学的データ Ｉ．Ｍ．Ｃｌａｘｔｏｎ，Ｍ．Ｇ．Ｐａｌｆｒｅｙｍａ
ｎ，Ｒ．Ｈ．Ｐｏｙｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｔｉｎｇ，
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，３７，１７９（１９７６）により記載
された尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定し
た。Ｗ＋Ｗ ＢＰ記録計８００５型を用いて脈搏を表示
した。全ての測定に先立ち、ラットを加熱した環境（３
３．５±０．５℃）下に置いた後で拘束檻に移した。血
圧の各決定は少なくとも６回の読みの平均である。収縮
期血圧１７０ｍｍＨｇを有する自発性高血圧のラットを
高血圧とみなした。
【０１２２】 実施例１ 投与後経 収縮期血圧の 心搏度数 の化合物 過時間 変化率（％） 変化率（％） ──────────────────────────────────── ラット６匹 １ −４７±１ −２±２ ２ −３５±４ −５±３ 投与量１ｍｇ／Ｋｇ ｐ．ｏ． ４* −３６±４ −５±２ 初期血圧 ２１１±５ｍｍＨｇ ６* −３４±３ −８±２ 初期心搏度数 ４７３±３回／分 ２４ ＋３±２ −９±２ ──────────────────────────────────── ＊４及び６時間目にはラットは測定可能な脈搏を示さな
かった。他の実施例の化合物も同様に試験し、やはり活
性であることがわかった。
【０１２３】毒性 上記試験において何等毒性作用は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロビン エドウイン バツキンガム イギリス国ハートフオードシヤー州 ウエ ルウインガーデンシテイ ネラロード 291番 (72)発明者 ケネス ウイルコツクス イギリス国エセツクス州 ハーロウ パー ソネイジレイズ 100番

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）、化１ 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）であらわされる化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方
    はシアノ、ニトロ、クロル、アルコキシカルボニル、ア
    ルキルカルボニルオキシまたはアルキルヒドロキシメチ
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 の一方が水素であり、他方
    がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキ
    ルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニト
    ロまたはシアノからなる群から選択される特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 のうち他方に関して、アル
    キル基またはアルキル含有基のアルキル部分はメチルま
    たはエチルである特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
    一つの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 及びＲ4 はいずれも１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルである特許請求の範囲第１〜４項
    のいずれか一つの項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5 が水素である特許請求の範囲第１〜
    ５項のいずれか一つの項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（ＩＩ）、化２ 【化２】 で表され、Ｒ1 及びＲ2 の一方が水素であり、そして他
    方がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アル
    キルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニ
    トロまたはシアノからなる群から選択され、アルキル基
    またはアルキル含有基アルキル部分がメチルまたはエチ
    ルであり、そしてｎは１または２であり、またラクタム
    環はＯＨ基にたいしてトランスである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ2 の一方が水素であり、そし
    て他方がニトロまたはシアノである特許請求の範囲第１
    〜７項のいずれか一つの項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 が水素である特許請求の範囲第１〜
    ８項のいずれか一つの項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 はシアノであり、Ｒ3 及びＲ4 は
    それぞれがメチルである特許請求の範囲第９項記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 ６−シアノ−３，４−ジヒトロ−２，
    ２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペ
    リジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール；
    ７−ニトロ−３，４−ジヒトロ−２，２−ジメチル−ト
    ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
    −ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール；６−シアノ−３，
    ４−ジヒトロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２
    −オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
    ラン−３−イルアセテート；６−ニトロ−３，４−ジヒ
    ドロ−２−メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
    ピロリジニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
    ル；６−カルボメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−
    ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
    ニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール；６−
    カルボメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
    −トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
    ２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール；６−クロル−
    ３，４−ジヒトロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
    （２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オール；６−アセチル−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキ
    ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
    ３−オール；または６−アセチル−３，４−ジヒドロ−
    ２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
    ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
    ２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
    リジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ−ルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が固体の形態である特許請求の
    範囲第１２項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物が結晶生固体の形態である特許
    請求の範囲第１３項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 化合物が２２６〜２３１℃の融点を有
    する特許請求の範囲第１３又は１４項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 化合物が２３０〜２３１℃の融点を有
    する特許請求の範囲第１５項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 化合物が製薬的に許容し得る形態であ
    る特許請求の範囲第１２項又は第１３項〜第１６項のい
    ずれか一つの項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 化合物は純粋な形態である特許請求の
    範囲第１〜１７項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 化合物が合成により製造される特許請
    求の範囲第１〜１８項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式（Ｉ）、化３ 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）で表される化合物を製造する方法であ
    り、式（ＩＩＩ）、化４ 【化４】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びｎは式（Ｉ）におけると同一の
    意義を有し、Ｌ1 は離脱基である）で表される化合物、
    またはその金属塩を閉環することを特徴とする式（Ｉ）
    で表される化合物を製造する方法。
  21. 【請求項２１】 式（Ｉ）、化５ 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）で表される化合物を製造する方法であ
    り、式（Ｘ）、化６ 【化６】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びｎは式（Ｉ）におけると同一の
    意義を有し、Ｌ1 は離脱基である）で表される化合物ま
    たはその金属塩を酸化することを特徴とする式（Ｉ）で
    表される化合物を製造する方法。
  22. 【請求項２２】 式（Ｉ）、化７ 【化７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）で表される化合物を製造する方法であ
    り、式（ＩＶ）、化８ 【化８】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は式（Ｉ）におけると同一の意義を
    有する）で表される化合物を式（ＸＩＩＩ）、化９ 【化９】 式中、ｎは式（Ｉ）におけると同一の意義を有する）で
    表されるアニオンと反応させることを特徴とする式
    （Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
  23. 【請求項２３】 式（Ｉ）、化１０ 【化１０】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）で表される化合物を製造する方法であ
    り、式（ＸＩＶ）、化１１ 【化１１】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びｎは式（Ｉ）におけると同一の
    意義を有し、そしてＬ3 は離脱基であり、そして置換ア
    ミノ基はＯＲ5 基に対してトランスである化合物を閉環
    することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物を製造
    する方法。
  24. 【請求項２４】 式（Ｉ）、化１２ 【化１２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）で表される化合物を製造する方法であ
    り、式（Ｘ′）、化１３ 【化１３】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は式（Ｉ）におけると同一の意義を
    有する）で表される化合物またはその金属塩をアシル化
    剤によりアシル化することを特徴とする式（Ｉ）で表さ
    れる化合物を製造する方法。
  25. 【請求項２５】 式（Ｉ）で表される化合物は純粋を形
    態で単離される特許請求の範囲第２０〜２４項のいずれ
    か一つの項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 血圧降下に効果的な量の、式（Ｉ）、
    化１４ 【化１４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方は水素であり、他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
    ル、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくは
    アルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカ
    ルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチ
    レニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ
    （アルキル）ＮＮＨ2 からなる群から選択され、ここで
    アルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜
    ６個の炭素原子を有しており、 Ｒ3 及びＲ4 の一方は水素または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルであるか、あるいはＲ3 及びＲ4 はそれら
    が結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原子
    を有するスピロアルキルであり、 Ｒ5 は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
    は１または２であり、ラクタム環はＯＲ5 基に対してト
    ランスである）で表される化合物及び医薬として適当な
    担体を含むことを特徴とする血圧降下剤。
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