JPH07110806B2 - 脱毛症を治療するための組成物 - Google Patents

脱毛症を治療するための組成物

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JPH07110806B2
JPH07110806B2 JP62505212A JP50521287A JPH07110806B2 JP H07110806 B2 JPH07110806 B2 JP H07110806B2 JP 62505212 A JP62505212 A JP 62505212A JP 50521287 A JP50521287 A JP 50521287A JP H07110806 B2 JPH07110806 B2 JP H07110806B2
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Description

【発明の詳細な説明】 背景および要旨 本発明は局所治療に適合する医薬担体と共にBRL−34915
として公知の物質ならびに類縁の式Ｉの４−アミノおよ
び４−アミド置換クロマン、クロメン、およびクロマノ
ールの使用を含む男性型脱毛症（男性ホルモン性脱毛
症）および円形脱毛症を包含するヒト脱毛症を治療する
ための方法、組成物および溶液に関する。
ヨーロッパ特許出願公開76075号、91748号、93535号、9
5316号、107423号、120426号、120427号、126311号、12
6350号、126367号、138134号および173848号は抗高血圧
活性を有するクロマノール、クロメンおよびクロマンの
群ならびにそれらが他の心臓血管障害の治療に用いるこ
とができる可能性を開示している。かかる障害はうっ血
性心不全、狭心症、末梢血管病および脳血管病を包含す
る。
皮膚病学者は、ヒト男性が老いるに従ってこめかみおよ
び脳天において頭髪を喪失し始める「男性ホルモン性脱
毛症」が断然最も普通である多くのタイプの毛髪喪失を
認めている。このタイプの毛髪喪失はほとんど男性に限
られており、それ故にその普通の名称は「男性型禿げ」
であるが、婦人において知られていない訳ではない。
チャールズ・エイ・チドセイ（Charles A.Chidsey）III
博士およびギンテル・カーン（Guinter Kahn）博士は米
国特許第4596812号において、脱毛症を治療し、男性型
脱毛症を阻止しおよび逆行させるための治療剤としてミ
ノキシジル、６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロ
キシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの使用を
開示し特許請求している。また、（ａ）硬毛の成長速度
を増加させるための、および（ｂ）柔毛を硬毛としての
成長に変換させるための手段としてミノキシジルおよび
類縁の６−アミノ−４−（置換アミノ）−1,2−ジヒド
ロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジンの使用を特
許請求している米国特許第4139619号も参照。
毛髪成長速度を増大させるためのレチノイド単独でのま
たはミノキシジルおよび類縁の置換ピリミジンと組合せ
ての使用がPCT公開番号US85/04577号、PCT US83/02558
号およびPCT US82/02833号に開示されている。
毛髪成長速度を刺激するためのミノキシジル硫酸塩（2,
6−ジアミノ−４−（１−ピペリジニル）−１−（スル
ホオキシ）−ピリミジニウム・ヒドロキサイド、内塩）
の治療剤としての使用が1986年１月23日出願のPCT出願U
S86/00073号に開示されている。加えて、ミノキシジル
硫酸塩によるウサギ上腸間膜動脈平滑筋の弛緩の誘導お
よびカリウム浸透性依存性が報告されている。ケイ・デ
ィ・メイシェリら（K.D.Meisheri、et al）、「ミノキ
シジル硫酸塩の血管平滑筋弛緩効果のメカニズム（The
Mechanisms of Vascular Smooth Muscle Relaxing Effe
cts of Mimoxidil Sulfate）」；平滑筋機能のシンポジ
ウム報告書：生理科学国際協会の第30回国際会議の公的
部会シンポジウム、バンフ（Banff）センター、バンフ
（Banff）、カナダ、114頁、アブストラクトW4−P5参
照。
ミノキシジルの局所投与の使用以前は男性型禿を逆行さ
せることはもとよりそれを予防するのに効果的なものは
何も見い出されていないという事実にかかわらず、身体
各部における各種タイプのヒト毛髪およびその成長パタ
ーンについて多くが公知であった。
本発明の目的としては、発明者らは２つのタイプの毛
髪、すなわち「硬毛」および「柔毛」のみを考慮する必
要がある。硬毛は毛嚢の毛根球が真皮中に深く位置す
る、ごわごわした、着色した、長い毛髪である。それに
対し柔毛は毛根球が真皮中の表層に位置する、繊細な、
細い、着色のない、短い毛髪である。脱毛症が進行する
に従い、禿頭に近づく部分に移行が起こり、そこでは毛
髪自体が硬毛タイプから柔毛タイプに変化する。
最終結果に寄与するもう１つの因子は毛髪成長のサイク
ルにおける変化である。
すべての毛髪は、ヒトおよび動物共に、３つの相、すな
わち（１）成長期相、（２）退行期相および（３）休止
期相を包含するライフサイクルを経る。成長期相は活発
な毛髪成長の時期であり、頭髪に関する限り、これは一
般的に３〜５年続く。退行期相は成長期相と休止期相の
間の短い移行期相であり、頭髪の場合は、１〜２週間し
か続かない。最終の相は休止期相であり、これは、実際
上、全成長が停止し、ついには、毛嚢が新しい毛髪を成
長させ始めるのに先立って毛髪が抜ける「休止相」と名
づけることができる。休止期相における頭髪も比較的寿
命が短く、毛髪が抜けて新しい毛髪が成長し始める前に
約３〜４ケ月続く。
さて、頭皮上における通常の毛髪成長条件下では、毛髪
の約88％が成長期相にあり、１％のみが退行期相にあっ
て残りは休止期相にある。男性型禿の開始と共に、毛髪
のより多くの割合が次々と休止期相に入り、従って活発
な成長期相にあるものがより少くなる。
脱毛症に不随する残りの結果は毛嚢の激しい減少であ
る。同一年代群（30〜90才）において禿げていないヒト
はまだ１cm2当り平均460個の毛嚢を有するが、禿げたヒ
トでは平均して１cm2当り約306個にしかならない。これ
は毛嚢に関して1/3の減少となり、柔毛の毛嚢の割合の
増加分および休止期の毛嚢の増加数を加えると、重要か
つ注目すべきことである。毛髪の約50％は抜けて頭髪の
目に見える希薄化が生じるにちがいないと書かれてい
る。かくして、「禿」をつくるのは、これらの要因：
（１）毛髪の硬毛から柔毛への移行、（２）は休止期毛
髪（一部はすでに抜けている）数の増加、および（３）
毛嚢の喪失（セテル（Settel）の記載における退化））
の組合せである。
さて、男性型禿げの結果について多くが知られている
が、その原因についてはほとんど知られていない。現在
明らかな如くホルモン調整を通じてそれをコントロール
しようという公知先行技術試行は特に不成功に終っては
いるが、原因は遺伝的にかつホルモン的起源のものであ
ろうということが言えるすべてである。
現時点においては、男性型脱毛症についての１つの公知
の治療は毛髪移植である。毛髪を含有する皮膚片を毛髪
が成長している頭部から禿げた領域に移植し、かなり成
功している：しかしながら、該方法は時間を要しかつか
なりの苦痛を伴うのに加えてコスト高のものである。さ
らに、経済的でないにせよ、毛髪の通常の健康な頭部に
存在する極く一部の毛髪を除いては、置き換えるのが実
際不可能となるという見地より、該解決法は不適当であ
る。
該問題に対する他の非薬剤関連研究に関する限り、それ
らは紫外線照射、マッサージ、精神医学的治療および運
動的治療の如き研究を包含する。しかしながら、これら
のうちいずれも効果的なものとしては一般に認められな
かった。さらに血管移植外科手術および鍼の如き研究
も、もし存在しても、ほとんど見込みを示していない。
男性型脱毛症についての治療を見つけるという問題に対
する断然最も普通の研究は薬剤治療の研究であった。ビ
タミンからホルモンに至る範囲の多くのタイプの薬剤が
試みられ、最近やっといくぶんの成功の兆しが見られて
きた。例えば、男性型禿げの進展には男性ホルモンが必
要だから、抗男性ホルモンの全身もしくは局所いずれか
の適用は禿げが生じるのを妨げるのに必要な抑制作用を
与えるであろうということは長い間考えられてきた。該
理論は有望であるが、結果は一様に失望するものであっ
た。
例えば、男性ホルモンのテストステロンは、三角筋領域
に局所適合した場合、ならびにあごひげおよび陰部領域
に注射した場合、毛髪成長を刺激することが知られてい
た。経口投与でさえ、あごひげおよび陰部領域ならびに
同体および手足においても毛髪成長の増大をひき起こす
ことが判明していた。腕への局所適用は毛髪成長の増大
をひき起こすが、頭皮においては結果はなく、いくぶん
の希薄化が起こる可能性もある。テストステロンの過大
投与は男性型脱毛症をひき起こすことも知られていた。
ある種の治療剤は胴体、手足の広範な領域で、および場
合によっては顔で毛髪成長を誘導することが知られてい
た。柔毛よりはごわごわしているが硬毛ほどはごわごわ
していない点で、かかる毛髪は中間状態である。該毛髪
は一般にかなり短かく、長さ3cmがほぼ最大である。一
旦患者が薬剤の摂取を停止すると、６カ月〜１年経過の
後、毛髪は該特定部位について通常の状態に戻ってしま
う。かかる薬剤の例にテンカン発作の制御によく使用さ
れている抗痙攣剤であるジフェニルヒダントインがあ
る。該薬剤の開始後約２または３カ月に多毛症がテンカ
ン病の子供で頻繁に観察され、まず手足の伸筋部で、後
に胴体および顔で観察できるようになる。頭部への注射
によって時々ひき起こされるものとは様相が異なる。毛
髪に関しては、薬剤を中断するとしばしば抜けるが、い
くつかの状況下では残存するようである。
「ジアゾキシド」についてもそうであったが、「ミノキ
シジル」は薬剤を投与した患者においてかなり多くの多
毛症をひき起こした。例えば、ジャーナル・オブ、ラボ
ラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（Journal
of Laboratory and Clinical Medicine）、79巻、639
頁、1972;サーキュレーション（Circulation）、第45
巻、571頁、1972年３月；およびクリニカル・ファーマ
シィ・アンド・セラピィ（ClinicalPharmacy and Thera
py）、13巻、436頁、1972参照。
ストレプトマイシンは結核性髄膜炎にかかっている子供
に投与した場合、ジフェニルヒダントインとほとんど同
様に多毛症をひき起こすことが判明しているもう１つの
薬剤である。ほとんど同一の効果が観察され、該抗生物
質での治療期間に関係する多毛症の開始および消失はそ
れが原因薬剤であるという以外ほとんど問題を生じな
い。
６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン−３−オールおよびトランス−４−Ｎ−ア
セチル−エチルアミノ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
を包含する本発明の化合物（式Ｉ）はジアゾキシド、お
よび米国特許第4139619号および第4596812号の６−アミ
ノ−４−（置換アミノ）−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロ
キシ−２−イミノピリミジンとは全く異なる。
以下「BRL−34915」なる造語でいう化合物６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン
−３−オールはジェイ・エム・エバンズ、アール・イー
・バッキンガムおよびケイ・ウィルコックス（J.M.Evan
s、R.E.Buckingham and K.Willcocks）によって開示さ
れ、1984年５月１日発行の米国特許第4446113号の他の
類似化合物のうちで主題を形成している。米国特許第44
46113号の実施例１参照。式Ｉの中でもとりわけこの化
合物は優れた血管拡張性抗高血圧剤として報告されてお
り、現在前臨床評価中である。それは名称が示唆する如
く末梢血管系を拡張するよう機能するいわゆる直接作用
「血管拡張剤」である。それはカリウムイオンの外方伝
達の活性化によって細胞膜の過分極をひき起こす抗高血
圧剤としては新規な様式で作用すると報告されている。
細胞膜は減感され、カルシウムの内方移動はカルシウム
拮抗物質ニフェジピンのとは異なった様式で低減され
る。例えば、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（Br.J.Pharmac.）（1986）、88、121〜12
8およびブリティッシュジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Br.J.Pharmac.）（1986）88、103〜111参照。
出願人が知る限りにおいては、それは多毛症をひき起こ
すとは報告されていない。
ミノキシジルは公知の血管拡張剤である。毛髪成長を刺
激するミノキシジルおよび類縁化合物の使用の報告に続
き、男性型脱毛症の治療として、「ビプロストル（vipr
ostol）」および「ジアゾキシド」を包含する他の血管
拡張剤が他の者によって毛髪成長を刺激すると評価され
ていると報告されている。例えば、米国特許第4431833
号、および米国特許第4311707号；ヨーロツパ特許出願0
27665号（04/29/81公開）参照。
出願人の知る限り、治療剤の一般群としての血管拡張剤
は禿げた領域へのその局所適用の結果頭皮上に毛髪を成
長させるのに効果的であると証明されていない。
従って、男性型禿げについて新規で、非自明でかつ効果
的な治療を提供するのが本発明の主要目的である。
この主題を形成する本発明のもう１つの目的は各種タイ
プの治療剤または担体に適合し、従って例えばエストラ
ジオールおよびオキサンドロロンを含有するマイクロエ
マルジョンクリームの如きいくらかの治療活性をそれ自
体で証明するものと組合せることが可能であるヒトにお
けるある種のタイプの禿げを治療する方法を提供するこ
とにある。
さらにもう１つの目的はその意図した目的に対して効果
的であるが、非毒性かつ望まない副作用が比較的ないよ
うな脱毛症治療を提供することにある。
本明細書中にて開示し特許請求する本発明の別の目的は
他の局所投与治療剤に要求される程度の厳格さの医学監
理下にある患者自身が式Ｉの化合物を適用することより
なる男性において禿げを治療する方法を提供することに
ある。
本発明の他の目的は毛髪移植などに比べて安全、簡単、
無苦痛、感づかれない意味において化粧的、適用が容易
およびかなりの安価な男性型禿げについての治療を提供
することにある。
さらなる目的は以下の本発明の詳細な記載に徴し明らか
であり、また具体的に後記にて指摘する。
皮膚病学者および他の者は頭皮以外のヒトの身体のある
領域の長期血管拡張は時々いずれの血管拡張治療剤の不
存在においてさえも毛髪成長の増大を生じるという事実
を認識していた。例えば、外科手術傷跡のまわりの毛髪
成長の増大は珍しくはない。同様に、動静脈フィステル
は毛髪成長促進により達成される血管分布の増大を生じ
ることが知られていた。例えば知恵遅れの者による手足
を反復して刺す行為および水上輸送人による肩の局所刺
激の如き皮膚の外部誘導血管拡張は刺激領域において多
毛症に導くことが知られている。それはともかく、頭皮
の継続的周期的マッサージの如き同様の技術は頭皮へ失
われた毛髪成長を回復する手段として全く効果がないこ
とが判明している。頭皮上の傷組織は毛髪成長を促進す
るよりもむしろ抑制する。
詳細な記載 本発明は式Ｉの化合物を少なくとも１つのその活性成分
として含有する医薬組成物をヒト皮膚の患部に規則的に
局所投与することを特徴とする男性ホルモン性脱毛症
（男性型禿げ；男性型脱毛症）および円形脱毛症を包含
する脱毛症を治療する方法に関する。それは、また、男
性ホルモン性脱毛症を阻止しおよび逆行させるための式
Ｉの化合物の治療剤としての使用を含む。
本発明の化合物は式I: ［式中、R1およびR2のうちのいずれか一方は水素であっ
て他方はC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカル
ボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキル
ヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフル
オロメチル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキル
スルホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6
アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルキル−チオカル
ボニル、C1-6アルコキシチオカルボニル、C1-6アルキル
チオカルボニルオキシ、C1-6アルコシキチオールメチ
ル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、アミノスルホ
ニルもしくはアミノカルボニル、該アミノ基は所望によ
り１個もしくは２個のC1-6アルキル基によって置換され
ていてよい、またはC1-6アルキルスルフィニルアミノ、
C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシスルフ
ィニルアミノもしくC1-6アルコキシスルホニルアミノま
たはC1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノに
よって末端置換されたエチレニル、または−Ｃ（C1-6ア
ルキル）NOHもしくは−Ｃ（C1-6アルキル）NNH2の群か
ら選択されるか、あるいはR1およびR2のうち一方はニト
ロ、シアノまたはC1-3アルキルカルボニルであって他方
はメトキシまたは所望により１個もしくは２個のC1-6ア
ルキルもしくはC2-7アルカノイルによって置換されてい
てよいアミノ； R3およびR4のうち一方は水素またはC1-4アルキルであっ
て他方はC1-4アルキル、あるいはR3およびR4は一緒にな
ってC2-5ポリメチレン； R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
ルオキシであってR6は水素、あるいはR5およびR6は一緒
になって結合手である； R7は水素、所望によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C
1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシによって
置換されていてよいC1-6アルキル、ハロゲンによって置
換されたC1-6アルキル、またはC2-6アルケニル；所望に
よりC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カルボシ酸アシル
の群から選択される１個もしくはそれ以上の基または原
子によって置換されていてよいアリールもしくは異項族
アリール、または所望により１個もしくは２個のC1-6ア
ルキル基で置換されていてよいアミノもしくはアミノカ
ルボニル； R8は水素またはC1-6アルキル；あるいは R7およびR8は一緒に結合してC3-5ポリメチレンまたはｍ
およびｎがｍ＋ｎが１もしくは２であるような整数０〜
２であってＺが酸素、硫黄またはNR9である（CH2）ｎ−
Ｚ−（CH2）ｍを形成する、ここにR9は水素、C1-9アル
キル、C2-7アルカノイル、所望によりフェニルもしくは
ナフチル環において１個もしくは２個のC1-6アルキル、
C1-6アルコキシもしくはハロゲンによって置換されてい
てよいフェニルC1-4アルキル、ナフチルカルボニル、フ
ェニルカルボニルもしくはベンジルカルボニル；単環も
しくは二環異項族アリールカルボニル； Ｘは酸素または硫黄；およびR5がヒドロキシ、C1-6アル
コキシまたはC1-7アシルオキシである場合、R8NCXR7基
はR5基に対してトランスである〕 またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物によっ
て表わされる。
R7アリールの例はフェニルおよびナフチルを包含する。
R7異項族アリールの例は５員もしくは６員の単環または
９員もしくは10員の二環異項族アリールを包含する。加
えて、５員もしくは６員の単環または９員もしくは10員
の二環異項族アリールは所望により酸素、窒素および硫
黄の群から選択されかつ１個を超える異項原子が存在す
る場合は同一または異なるものである１、２または３個
の異項原子を含有することができる。
R7およびR8が一緒に結合しない場合、R8についての適当
な基は水素、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピ
ル、ｎ−、sec−およびtert−ブチルを包含する。
酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または
３個の異項原子を含有する５員もしくは６員の単環異項
族アリールの例はフラニル、チエニル、ピリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリ
ル、ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニルおよびトリアジニルを包含する。かか
る基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリルおよ
びピリジル、特に２−および３−フラニル、２−および
４−ピリル、２−および３−チエニル、ならびに２−、
３−および４−ピリジニルを包含する。
酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または
３個の異項原子を含有する９員もしくは10員の二環異項
族アリールの例はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニ
ル、インドリルおよびインダゾリル、キノリニルおよび
イソキノリニル、ならびにキナゾニニルを包含する。
アリールまたは異項族アリールの所望による置換につい
ての基もしくは原子の例はメチル、メトキシ、ヒドロキ
シ、クロロ、ニトロまたはシアノを包含する。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の例はR1および
R2のうちの一方または他方がアミノまたはアミノ含有基
である式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば塩酸塩およ
び臭化水素酸塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物の例は水
和物を包含する。
R5が水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
ルオキシであってR6が水素である式（Ｉ）の化合物は不
斉であり、従って光学異性体の形態で存在できる。本発
明は個々にかかるすべての異性体まで、およびラセミ体
を包含する混合物として拡張される。
式Ｉの化合物およびそれらの製法は米国特許第4446113
号、第4481214号、第4496565号および第4510152号なら
びに米国特許出願482628号および592117号に開示されて
いる。（その主題をすべて参照もしくはその類似方法と
してここに挙げる。）また、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、27、1127〜113
8（1984）、ジャーナル・ オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）、26、1582〜1589（1983）お
よび1986年３月12日に公開されたヨーロッパ特許出願17
3848号参照。
式Ｉの化合物の例は前記米国特許ならびに前記ヨーロッ
パ特許出願に記載された例を包含する。
式Ｉのうちの１つの群の化合物はｐが１または２であっ
て残りの変数が式Ｉで定義したに同じである式IIの化合
物である。式IIの化合物は式Ｉの化合物と同様に用いる
ことができる。
本発明によって意図される医薬組成物は頭皮への局所適
用のために採用される医薬組成物を包含する。この目的
のための通常の医薬形態は軟膏、ローション、ペース
ト、ゼリー、ゲル、ムース、スプレー、フォーム、エア
ロゾルなどを包含する。「軟膏」なる語は油脂性、吸水
性、水溶性およびエマルジョンタイプの基剤、例えばワ
セリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびに
それらの混合物を有する（クリームを包含する）処方を
含む。化合物は通常のリポソール調製物に処方すること
もでき、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、アルコール、
プロパノールなどの如き通常の溶媒に溶解することもで
きる。
本明細書において用いる式Ｉの化合物の重量％は医薬調
製物の約0.005％〜約10.0％、好ましくは約0.05％〜約
3.0％の範囲であり、これらの調製物において、局所適
用のための前記医薬担体は該調製物の主要量を構成す
る。
本発明の医薬調製物は密閉してまたはそれなくして毛髪
成長を達成するのに十分な期間、正規の主薬に基づいて
適用する。調製物の密封は包帯、プラスチック製カバ
ー、シャワーキャップ、スイミングキャップなどの如き
通常の方法によって達成される。所望の結果を達成する
ためには、必要に応じて活性成分（式Ｉ）のパーセント
ならびに適用頻度を変えることができ、またはそうする
のが望ましい。
実施例１ プロピレングリコールUSP 51kg800g （比重＝1.036） BRL−34915（粉砕） （5kg） 5kg030g アルコールUSP適量 全量250l から医薬的にエレガントなBRL−34915の２％局所用溶液
250lを調製する。プロピレングリコールおよびアルコー
ル150lを混合タンクに加え、BRL−34915を添加し、プロ
ピレングリコール／アルコール混合物中に溶解し、さら
にアルコールを加えて250lとする。得られたBRL−34915
局所用溶液を適当な調整ビンに充填し、計量点滴器を取
りつけ、1mlの全投与量で予め水洗した頭皮に患部の中
央から始めて適用する。初期の、進行しつつある男性型
禿げの治療において毛髪成長の刺激の証拠が期待できる
までには、２〜７カ月間またはそれ以上の間の１日２回
適用が必要である。毛髪成長刺激の開始および程度は患
者間でかなり変動すると考えられる。
実施例１の２％溶液の調製で用いた5.0kgの代りにBRL−
34915各々0.25kgおよび2.5kgを用いることにより、前記
方法に従って0.1％および１％BRL−34915局所用溶液を
調製する。
実施例２ 以下に記載の３つのパートの混合物を混合することによ
って、医薬的にエレガントな0.5、1.5および３％BRL−3
4915ゲルを調製する。
A.局所用BRL−34915ゲル0.5％ パートＩ ％W/W 精製水USP 適量100 カルボポール934P 0.45 パートII BRL−34915 0.5 プロピレングリコールUSP 10 アルコールUSP 13 ジイソプロパノールアミンNF 0.45 パートIII アルコールUSP 27 B.局所BRL−34915ゲル1.5％ パートＩ ％W/W 精製水USP 適量100 カルボポール934P 0.5 パートII プロピレングリコールUSP 20 アルコールUSP 13 BRL−34915 1.5 ジイソプロパノールアミンNF 0.5 パートIII アルコールUSP 27 C.局所用BRL−34915ゲル３％ パートＩ ％W/W 精製水USP 適量100 カルボポール934P 0.5 パートII BRL−34915 3.0 プロピレングリコールUSP 30 アルコールUSP 13 ジイソプロパノールアミンNF 0.5 パートIII アルコールUSP 27 前記各場合において、成分パートは別異に調製する。パ
ートＩおよびパートIIIを真空下で各々ナウタ（Nauta）
ミキサー中で混合する。次いで、パートIIIをパートＩ
と混合する。均一な混合物が得られたら、次いで均一な
ゲルが得られるまで真空下で遊星ミル混合法を用いてパ
ートIIを添加する。
前記実施例１および２の方法により、BRL−34915の代り
に式Ｉの範囲内のもう１つの化合物の等量で置き換え
て、すべての場合、組成物を同様に調製する。
前記実施例１および２の方法により、BRL−34915の代り
にトランス−４−Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ−６
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン−３−オール（米国特許第4481214号の実
施例１の化合物）の等モル量で置き換えて、すべての場
合、同様に組成物を調製する。
かくして、前記にて開示されまたは示唆される本発明の
修飾および変形は、先行技術によって制限されるのを除
き、添付の請求の範囲に包含されると考えられる。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、Ｘは酸素または硫黄； R1およびR2のいずれか一方は水素であって、他方はC1-6
    アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、（C
    1-6アルキル）カルボニルオキシ、（C1-6アルキル）ヒ
    ドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオ
    ロメチル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルス
    ルホニル、C1-6アルコキシスルフィニル、C1-6アルコキ
    シスルホニル、（C1-6アルキル）カルボニルアミノ、
    （C1-6アルコキシ）カルボニルアミノ、（C1-6アルキ
    ル）チオカルボニル、（C1-6アルコキシ）チオカルボニ
    ル、（C1-6アルキル）チオカルボニルオキシ、（C1-6ア
    ルコキシ）チオメチル、ホルミルもしくはアミノスルフ
    ィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（該
    アミノ部位は所望により１個または２個のC1-6アルキル
    基で置換されていてもよい）、またはC1-6アルキルスル
    フィニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6
    アルコキシスルフィニルアミノまたはC1-6アルコキシス
    ルホニルアミノまたはC1-6アルキルカルボニル、ニトロ
    もしくはシアノによって末端置換されたエテニル、また
    は−Ｃ（C1-6アルキル）NOHまたは−Ｃ（C1-6アルキ
    ル）NNH2、あるいは、R1およびR2のうちの一方はニト
    ロ、シアノまたは（C1-3アルキル）カルボニルであって
    他方はメトキシあるいは所望により１個または２個のC
    1-6アルキルによってまたはC2-7アルカノイルによって
    置換されていてもよいアミノ； R3およびR4の一方は水素またはC1-4アルキルであって他
    方はC1-4アルキル、あるいはR3およびR4は一緒になって
    C2-5ポリメチレン； R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであってR6は水素、あるいはR5およびR6は一緒
    になって結合手； R7は水素、所望によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、
    （C1-6アルコキシ）カルボニル、カルボキシまたはハロ
    ゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6
    アルケニル、あるいはフェニル、ナフチル、５もしくは
    ６員の単環ヘテロアリールおよび９もしくは10員の二環
    状ヘテロアリールから選択されるアリールであり、該ヘ
    テロアリール基は独立してＯ、ＮおよびＳから選択され
    る１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該アリール
    基は所望によりC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カル
    ボキシリックアシルおよび１個もしくは２個のC1-6アル
    キル基で置換されていてもよいアミノもしくはアミノカ
    ルボニルから選択される１個またはそれ以上の置換基に
    よって置換されていてもよい；および R8は水素またはC1-6アルキル；または R7およびR8は一緒になってC3-5ポリメチレンまたは−CH
    2−（CH2)n−Ｚ−（CH2)m−、ここに、ｍおよびｎは各
    々０またはｍ＋ｎが１または２となるような２までの整
    数、Ｚは酸素、硫黄またはNR9、ここに、R9は水素、C
    1-9アルキル、C2-7アルカノイル、フェニル（C1-4アル
    キル）、ナフチルカルボニル、フェニルカルボニルまた
    はベンジルカルボニル（該フェニルまたはナフチル環は
    所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲ
    ンから選択される１個または２個の置換基で置換されて
    いてもよい）、またはヘテロアリールカルボニル（該ヘ
    テロアリール基はＯ、ＮおよびＳから選択される１、２
    または３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単
    環または９もしくは10員の二環）； ただし、R5がヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7ア
    シルオキシである場合、R8NCXR7基はR5基に対してトラ
    ンスである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩または
    溶媒和物と適当なビヒクルとよりなることを特徴とする
    ヒト男性型脱毛症を治療、阻止または逆行用組成物。
  2. 【請求項２】該化合物が６−シアノ−3,4−ジヒドロ−
    2,2−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジニル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールで
    ある請求の範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】該化合物がトランス−４−Ｎ−アセチル−
    Ｎ−エチルアミノ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
    ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールである
    請求の範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】ヒト頭皮へ局所投与するための請求の範囲
    第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】0.005％ないし10％の式Ｉの化合物よりな
    る請求の範囲第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】0.005％ないし10％の６−シアノ−3,4−ジ
    ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
    −１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−
    オールよりなる請求の範囲第２項記載の組成物。
  7. 【請求項７】0.005％ないし10％のトランス−４−Ｎ−
    アセチル−Ｎ−エチルアミノ−６−シアノ−3,4−ジヒ
    ドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−
    オールよりなる請求の範囲第３項記載の組成物。
  8. 【請求項８】0.005％ないし10％の式Ｉの化合物よりな
    るヒト頭皮へ局所投与するための請求の範囲第４項記載
    の組成物。
  9. 【請求項９】軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、ゲ
    ル、ムッセ、スプレイ、フォームまたはエアロゾルの形
    態である請求の範囲第１項ないし第８項いずれか１項に
    記載の組成物。
  10. 【請求項１０】脂溶性、吸収性、水溶性またはエマルジ
    ョンタイプの基剤よりなる請求の範囲第９項記載の組成
    物。
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