KR101792402B1 - 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 및 그 유도체를 포함하는 발모 또는 육모 촉진제 - Google Patents

니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 및 그 유도체를 포함하는 발모 또는 육모 촉진제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate, NAADP)에 의한 Wnt/β-카데닌 신호의 활성화로 인한 모유두세포(Dermal Papilla Cell)의 증식 촉진에 관한 것이다. 보다 상세하게는, NAADP 또는 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 및 모발성장 촉진제에 관한 것이다.

Description

니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 및 그 유도체를 포함하는 발모 또는 육모 촉진제 {Hair growth stimulants comprising nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate and its derivatives}
본 발명은 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate, NAADP) 및 그 유도체를 포함하는 탈모방지, 발모 및 육모 촉진제에 관한 것이다.
탈모는 성장 주기에 따라 휴지기성 탈모와 성장기성 탈모로 구분할 수 있으며, 휴지기성 탈모로는 안드로겐에 의한 남성형 탈모, 여성의 산후 탈모 등을 들 수 있다. 또한 국소 감염, 내분비 장애, 유전 인자 및 자가 면역 등에 의해서도 탈모가 발생하는 것으로 알려져 있다.
최근에는 남성의 고민이라고 알려져 왔던 탈모가 여성 탈모, 젊은 층의 탈모에 대한 예방 및 치료에 대한 요구가 커지고 있다.
현재 모발성장 및 양모제로서 사용되는 약물로는 크게 두피에 충분한 혈액을 순환시키기 위한 혈관 확장제, 남성 호르몬의 작용을 억제하기 위한 여성 호르몬제, 테스토스테론을 5-DHT(5-dihydrotesteone)로 변환시키는 5α-리덕타제를 억제하는 남성 호르몬 활성 억제제가 있다. 상기 혈관확장제로는 염화카프로니움, 미녹시딜, 및 각종 식물 추출물 등이 있고, 여성 호르몬제로는 에스트로겐, 에스트라디올, 프로게스테론 등이 있으며, 남성호르몬 활성 억제제로는 피나스테라이드, 펜타데칸산 등이 있다.
그러나, 상기 탈모 치료제는 충분하지 않은 효과나 부작용 등으로 인해 보다 효과적이고 안전한 탈모 치료 또는 육모를 위한 약물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 모유두 세포의 증식촉진을 통해 탈모의 예방, 개선 또는 치료할 수 있고, 발모, 양모, 육모 등의 효과가 뛰어난 발모 또는 육모 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 발모 또는 육모 촉진제를 함유하여 탈모방지 및 발모 효과가 있는 화장료 조성물 또는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 발모 또는 육모 촉진제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016028110519-pat00001
상기 식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬(비치환되거나 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 -CH2-CO-CH3이고;
W는 NH2, OH 및 SH으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 H, OH, SH, NH2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 OH, H, NH2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1 화합물 또는 그의 염은 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NAADP) 및 그 유도체일 수 있다.
본 발명의 발모 또는 육모 촉진제는, 세포에서 윈트/베타-카테닌 신호(Wnt/β-catenin signal)를 활성화 시킬 수 있다.
또한, 포유동물의 피부로부터 분리되어 배양된 모유두 세포의 증식을 촉진시킬 수 있다.
또한, 포유동물의 피부로부터 분리되어 배양된 모유두 세포의 탈모방지 혹은 육모관련 유전자의 발현량을 증가시킬 수 있다.
또한, 모발의 밀도 및 두께를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한 상기 발모 또는 육모 촉진제를 포함하는 탈모방지 및 모발성장 촉진 화장료 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션,헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스 또는 헤어스프레이의 제형 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 발모 촉진제를 포함하는 탈모방지 및 모발성장 촉진용 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 연고, 페이스트, 젤, 젤리, 세럼(serum), 에어로졸 스프레이, 비-에어로졸 스프레이, 폼, 크림, 로션, 용액 또는 현탁액의 제형 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 발모 또는 육모 촉진제는 인간 모유두 세포의 증식능 촉진 및 세포에서 윈트/베타-카테닌 신호(Wnt/β-catenin signal)의 활성화를 통해 탈모방지 및 모발 성장의 효과를 나타낸다. 따라서 상기 발모 또는 육모 촉진제는 탈모방지 및 탈모방지 촉진용 화장료 조성물 및 약학 조성물의 유효성분으로 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 NAADP의 사람 모유두 세포의 세포 증식 촉진 효능을 MTT assay를 통하여 검증한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서의 윈트/베타-카테닌 (Wnt/beta-catenin) 활성 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 NAADP에 의한 사람 모유두 세포로부터 NAADP의 DKK-1 유전자 발현 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서의 TGF-β2의 유전자 발현 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서의 LEF-1의 유전자 발현 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 헤어토닉 조성물 및 샴푸 조성물의 사용에 따른 모발의 밀도 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 헤어토닉 조성물 및 샴푸 조성물의 사용에 따른 모발의 두께 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 헤어토닉 조성물 및 샴푸조성물을 3개월간 사용 전ㆍ후의 모발의 밀도 및 두께를 나타내는 이미지이다.
이하에서는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
모발의 발생과 성장, 주기조절은 모낭 기저부의 중배엽 유래 조직인 모유두에 의해 조절 받는다. 모유두는 모세포(hair matrix cell)와 상호작용하고 이들 세포를 자극하여 모낭과 모발을 구성하는 여러 세포로 분화시키는 역할을 담당하고 있는 것으로 알려져 있다.
모낭은 성장기(anagen phase)-퇴행기(categen phase)-휴지기(telogen phase)로 구성된 모발주기를 반복하게 되어 모발이 주기적으로 발생하고 빠지는 과정을 거친다. 이 과정은 중배엽-외배엽 세포 상호작용에 의해 조절되며, 모유두 세포가 조절기능의 핵심을 담당하고 있다. 중배엽(모유두) 세포는 발생기에는 모발의 생성을 유도하고, 이후 모발의 성장을 자극하는 물질을 분비한다. 모유두 세포의 변화에 따라 퇴행기가 시작되고, 모낭이 축퇴됨에 따라 모유두는 위로 이동하여 모발줄기세포가 있는 모발돌출부(bulge)의 바로 밑에 존재한다. 휴지기 중에 모유두 세포의 신호에 의해 모발줄기세포가 분열하여 새로운 모낭을 형성하는 성장기가 시작된다. 문헌에 따르면, 탈모증 환자의 경우 모유두의 크기와 부피가 정상인에 비해 현저히 줄어들어 있다. 모유두의 수는 모발주기 중 성장기 기간에서 증가하며, 이것의 부피는 모유두를 구성하는 세포의 수에 의존적이다. 더구나 모구(hair bulb)의 상피조직의 부피와 분열능 역시 모유두의 부피에 비례한다.
휴지기에서 새로운 성장기가 시작될 때는 발생기와 유사한 신호들이 작용한다. 성장기 초기에 모유두 세포에 인접한 모발돌출부(bulge) 부분의 상피세포에서 WNT 단백질 신호가 매우 강해지고, Wnt/β-카테닌(Wnt/β-catenin) 신호 등이 중요하게 작용하는 것으로 보고되고 있다.
Wnt/β-카테닌(Wnt/β-catenin) 신호 전달계는 모낭의 형성을 촉진하고(WNT signals are required for the initiation of hair follicle development. Andl T, et al. (2002) Dev Cell. 2: 643-653.), 모발 주기의 성장 동안 발현하는 유전자들을 유지하고 활성화 하는데 중요한 역할을 하며(Wnt signaling maintains the hair-inducing activity of the dermal papilla. Kishimoto J, et al. (2000) Genes Dev 14: 1181-1185), 줄기세포로부터 케라티노사이트로의 분화를 촉진한다 고(β-catenin controls hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the skin. Huelsken J, et al.(2001) Cell 105: 533-545) 보고 되어 있다.
본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물이 세포에서 윈트/베타-카테닌 신호(Wnt/β-catenin signal)를 활성화 시킬 수 있으며, 모유두 세포의 증식을 촉진함으로써 모유두 세포의 탈모방지 혹은 육모관련 유전자의 발현량을 증가시키는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
바람직하게는 화학식1의 화합물은 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate, NAADP) 또는 그 유도체일 수 있다.
본 발명에서 사용된 NAADP는 세포 내에서 CD38을 포함한 ADP-리보실 시클라아제(ADP-ribosyl cyclase)에 의해 합성되며 (Chini EN. et al., Biochem J 362:125-130, 2002; BERRIDGE G. et al., Biochem. J., 365: 295-301, 2002; Aarhus R. et al., J Biol Chem., 270(51): 30327-30333, 1995), 모든 생명체의 세포 내에서 칼슘의 농도를 조절하는데 이용되고 있는 물질로서 세포의 생명현상의 유지를 위하여 중요하다.
본 발명에 따른 발모 또는 육모 촉진제는 윈트/베타-카테닌 신호(Wnt/β-catenin signal)를 활성화 시킬 수 있는데, Wnt/β-카테닌(Wnt/β-catenin) 신호 전달계는 모낭의 형성을 촉진하고, 모발 주기의 성장 동안 발현하는 유전자들을 유지하고 활성화 하는데 중요한 역할을 하며, 줄기세포로부터 케라티노사이트로의 분화를 촉진한다고 보고 되어 있다.
따라서 본 발명에 따른 발모 또는 육모 촉진제는 모유두 세포의 증식을 촉진함으로써 모유두 세포의 탈모방지 혹은 육모관련 유전자의 발현량을 증가시킴으로써, 탈모의 예방, 치료 또는 발모 및 육모에 효과가 있을 것으로 예상되었으며 실험에서도 입증되었다.
본 발명에서 사용되는 화학식 1 화합물은 유리 물질로써 뿐만 아니라, 그의 약학적을 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 전구 약물로써 제공될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한 상기 유효 성분은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과의 결합체나 집합체의 형태로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 발모 또는 육모 촉진제에 유효성분인 화학식 1 화합물의 염에 있어서는, 의약 또는 화장료 내에서 배합할 수 있는 형태이면 특별히 제한되지 않는다. 무기염 또는 유기염을 포함하며, 산성염 또는 알칼리성염일 수 있다. 특히 양이온에 의한 염인 경우, 나트륨염이나 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 및 바륨염 등의 알칼리토류 금속염; 아르기닌 이나 리신 등의 염기성 아미노산염; 암모늄염이나 트리시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염; 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 모노이소프로판올아민염, 디이소프로판올아미염 및 트리이소프로판올아민등의 각종 알칸올 아민염일 수 있다. 바람직하게 상기 염은 알칼리 금속염이며, 더욱 바람직하게는 테트라소듐염을 예를 들 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 다른 탈모의 예방, 치료, 또는 육모용 약물이나 보조제를 더 포함하여 복합 제제로서 사용될 수 있다. 다른 약물 또는 보조제로는 레틴산(retinoic acid), 미녹시딜(minoxidil), 피나스테라이드, 아연 펩타이드(zinc peptide), 아연옥사이드(zinc oxide), 비오틴, 제니스테인, 양파추출물, 호박씨오일, 엠유(Emu) 오일, 녹차 추출물, 버드나무피 추출물 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 발모 또는 육모 촉진제는 상기 화학식 1의 화합물을 조성물 전체에 대해 약 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%의 범위로 함유할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 종류에 따라 증감될 수 있다.
본 발명에 따른 발모 또는 육모 촉진제가 약학 조성물로 사용되는 경우에는 국소투여시 화학식 1의 화합물을 탈모의 예방, 치료, 또는 육모를 위한 부위에 1일 1 회 내지 2회 정도 도포함으로써 투여할 수 있다. 활성성분이 1 중량% 일 때를 기준으로 일일 도포량으로는 0.5-3 mg /cm2 (피부표면적) 정도이며, 도포부위의 면적에 따라 증감될 수 있다. 이러한 투여량 및 횟수는 환자의 나이, 성별, 탈모의 진행 정도에 따라 적절히 증감하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물 또는 그 염을 함유하는 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 부형제 또는 희석제를 사용하여 제조된다. 항응집제, 윤활제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속, 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 NAADP 또는 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다.
바람직하게는 경피 투여제제 및 국소 적용을 위한 피부 외용 제제로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 피부 외용 제제로서, 연고, 페이스트, 젤, 젤리, 세럼(serum), 에어로졸 스프레이, 비-에어로졸 스프레이, 폼, 크림, 로션, 용액 또는 현탁액 등 피부에 적용가능한 모든 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 발모 또는 육모 촉진제를 유효성분으로 함유하는 기능성 화장료는 피부에 적용되는 모든 제형에서 적용될 수 있다. 보다 구체적으로, 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스 또는 헤어스프레이의 제형으로 제조될 수 있다. 이 밖에도, 화장, 세제, 및 섬유 등 피부에 접촉하는 피부 접촉 물질로서도 제조될 수 있다
각 제형의 화장료 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 염 이외에 다른 성분들은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 적절하게 선정하여 배합할 수 있다. 첨가가능한 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료는 화학식 1 화합물 또는 그 염 외에도, 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 더 포함할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
< 실시예 1> NAADP 의 사람 모유두 세포의 세포 증식 촉진 효능 검증
사람 모유두 세포(Human hair dermal papilla cell: HHDPC)는 모낭의 발생에 관여하는 세포로 모발의 발생 및 성장과 밀접한 관련을 가지는 세포로서, MTT assay를 통하여 NAADP가 세포의 증식에 미치는 영향을 실험하였다.
MTT assay는 세포 독성 또는 생존율을 측정하는 실험 방법중의 하나로서, 탈수소 효소작용에 의하여 노란색 가용성 기질인 MTT tetrazolium이 세포 안에 침투하여 미토콘드리아 속에서 적자색의 포마잔 반응물질(3-(4,5-dimethylthizol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)로 환원 시키는 미토콘드리아의 능력을 이용하는 검사법이다.
사람 모유두 세포(Human hair dermal papilla cell: HHDPC, 세포바이오)는 HDP 키트 배지(Human hair dermal papilla cell media kit)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기(Thermo Fisher scientific, USA)에서 배양하였다.
상기 배양된 세포를 24-wells plate에 3x104cells/well의 농도로 분주한 뒤 18시간 후 각 well에 NAADP를 0ppm, 0.0001ppm, 0.0005ppm, 0.001ppm, 0.005ppm, 0.01ppm, 0.05ppm, 0.1ppm, 0.5ppm 및 1ppm의 농도로 농도 별로 처리한 다음 37℃, 5% CO2 배양기에서 48시간 배양하였다. 48시간 배양 후 각 well을 PBS(Phosphate Buffer Saline)용액으로 1회 세척하고, 5mg/mL MTT 시약(Sigma, USA) 50㎕과 새 배지 450㎕을 첨가하여 2~3시간 배양한 후 상등액을 제거하였다. 각 well에 포마잔 결정이 관찰되면 DMSO(Dimethylsulfoxide)를 첨가하여 차광 상태에서 30분간 가볍게 흔들어 포마잔 결정을 녹인 후, 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 750nm에서 흡광도를 측정하였다.
NAADP의 사람 모유두 세포의 세포 증식 촉진 효능은 도 1에 나타낸 실험 결과와 같이 NAADP의 농도가 0.005~0.05ppm 일 때, 세포 증식율 증가를 나타내는 것을 확인 할 수 있었다. 상기와 같은 결과로 NAADP가 사람 모유두 세포의 증식을 촉진 시키는 것을 확인 할 수 있었다.
< 실시예 2> TOPFlash luciferase reporter assay를 통한 NAADP에 의한 사람 모유두 세포의 세포에서의 윈트 /베타- 카테닌 ( Wnt /beta- catenin ) 활성 평가
윈트/베타-카테닌(Wnt/β-catenin) 신호 전달계는 모낭의 형성을 촉진하고, 모발 주기의 성장 동안 발현하는 유전자들을 유지하고 활성화 하는데 중요한 역할을 하는 Wnt라는 단백질로부터 시작해서 베타-카테닌/TCF 전사인자까지 전달되는 신호전달경로로, TOPFlash luciferase reporter assay에 의한 TCF의 전사활성도 조사를 통하여 NAADP가 모유두세포의 생장을 촉진시킬 수 있는 beta-catenin 신호를 활성화시키는 여부를 평가 하였다.
사람 모유두 세포(Human hair dermal papilla cell:HHDPC, 세포바이오)는 HDP 키트 배지(Human hair dermal papilla cell media kit)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기(Thermo Fisher scientific, USA)에서 배양하였다.
상기 배양된 세포를 6-wells plate에 1x105cells/well로 분주한 뒤 18시간 후, pTOPFLASH와 pFOPFLASH를 각0.3ug/ml, luciferase vector 1ug/ml으로 G418을 이용하여 트랜스펙션 시켰다. 트랜스펙션시킨 세포는 NAADP를 0ppm, 0.0001ppm, 0.005ppm, 0.01ppm, 0.05ppm 및 0.1ppm의 농도로 농도 별로 처리한 무혈청 배지에서 24시간동안 배양시켰다. 배양시킨 세포는 PBS를 이용하여 2번 세척하고, Reporter lysis buffer (Promega)를 이용하여 용해시켰다. 발광효소(Luciferase)의 활성은 Luciferase activity assay kit (Promega)를 이용하여 측정하였다.
NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서 윈트/베타-카테닌 (Wnt/beta-catenin) 활성은 도 2에 나타낸 실험결과와 같이 사람 모유두 세포에서 NAADP가 Wnt/beta-catenin 신호전달을 촉진시켜 TCF 전사인자를 활성화 시키는 것을 확인 할 수 있었다.
< 실시예 3> Wnt signal inhibitor 측정을 통한 NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서의 윈트 /베타- 카테닌 ( Wnt /beta- catenin ) 활성 효능 평가
사람 모유두 세포에 NAADP를 농도별로 처리하였을 때, 윈트 신호 억제제(Wnt signal inhibitor)인 DKK-1 유자의 발현량 변화를 Real-time PCR 방법을 이용하여 확인 하였다.
사람 모유두 세포(Human hair dermal papilla cell:HHDPC, 세포바이오)는 HDP 키트 배지(Human hair dermal papilla cell media kit)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기(Thermo Fisher scientific, USA)에서 배양하였다.
상기 배양된 세포를 6-wells plate에 3x105cells/well의 농도로 분주하고 18시간 후, 10nM DHT(Digydrotestosterone)와 NAADP를 0.005ppm, 0.01ppm, 0.05ppm 및 0.1ppm 각각의 농도로 동시처리하고 24시간 후, 세포로부터 RAN를 분리하여 PCR(Applied Biosystems)을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA는 Wnt signal inhibitor인 DKK-1 유전자 발현량을 확인하기 위하여 하기 표 1과 같은 TaqMan® probe를 이용한 TaqMan® assay (Life technologies)를 이용하여 Real-time PCR(Applied Biosystems)로 관련 유전자양의 변화를 측정하였다.
Gene name Assay name
DKK-1 Hs00183740_m1
NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서 윈트/베타-카테닌 (Wnt/beta-catenin) 활성은 도 3에 나타낸 실험결과와 같이 사람 모유두 세포에서 NAADP가 Wnt signal inhibitor인 DKK-1 유전자 발현을 억제하여, Wnt signal의 활성을 촉진시키는 것을 확인 할 수 있었다.
< 실시예 4> NAADP 에 의한 사람 모유두 세포에서의 탈모방지 또는 육모관련 유전자 합성능 측정
사람 모유두 세포에 NAADP를 농도별로 처리하였을 때, 탈모방지 또는 육모와 관련된 유전자인 LEF-1 유전자 및 모발의 퇴행기를 유도하고, 모낭의 성장을 억제시키는 TGF-β2 유전자 양의 변화를 Real-time PCR 방법을 이용하여 확인 하였다.
사람 모유두 세포(Human hair dermal papilla cell:HHDPC, 세포바이오)는 HDP 키트 배지(Human hair dermal papilla cell media kit)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기(Thermo Fisher scientific, USA)에서 배양하였다.
상기 배양된 세포를 6-wells plate에 3x105cells/well의 농도로 분주하고 18시간 후, 10nM DHT(Digydrotestosterone)와 NAADP를 0.005ppm, 0.01ppm, 0.05ppm 및 0.1ppm 각각의 농도로 동시처리하고 24시간 후, 세포로부터 RAN를 분리하여 PCR(Applied Biosystems)을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA는 탈모방지 또는 육모관련 유전자인 LEF-1 및 모발의 퇴행기를 유도하고, 모낭의 성장을 억제시키는 TGF-β2 의 발현량을 하기 표 2와 같은 TaqMan® probe를 이용한 TaqMan® assay (Life technologies)를 이용하여 Real-time PCR(Applied Biosystems)로 관련 유전자양의 변화를 측정하였다.
Gene name Assay name
TGF-β2 Hs00234244_m1
LEF-1 Hs01547250_m1
NAADP에 의한 사람 모유두 세포에서의 탈모방지 또는 육모관련 유전자 합성능은 도 4 및 도 5에 나타낸 실험 결과와 같이 탈모방지 또는 육모관련 유전자인 LEF-1 유전자의 발현은 증가하였고, 모발의 퇴행기를 유도하고, 모낭의 성장을 억제시키는 TGF-β2의 유전자 발현은 억제하는 것을 확인 할 수 있었다.
< 실시예 5> NAADP 에 의한 탈모방지 및 발모/육모 촉진 실험
초기 탈모 현상이 있는 피험자 25명을 대상으로 하기 표 3 및 표 4의 제형예 1, 제형예 2, 비교예 1 및 비교예 2에 따른 헤어토닉 조성물 및 샴푸 조성물을 준비하였다.
성분/중량 (%) 비교예 1 제형예 1
정제수 84.25 84.2
Butylene glycol 5 5
Phenoxyethanol 0.5 0.5
Ethylhexylglycerin 0.05 0.05
Ethanol 10 10
NAADP - 0.05
Perfume 0.2 0.2
계 100 100
성분/중량 (%) 비교예 2 제형예 2
DI-WATER 52.9 52.85
Glycerin 3 3
EDTA-2NA 0.05 0.05
Amisoft CS-22 30 30
Miconate LES 12 12
Citric aicd 0.1 0.1
Phenoxy ethanol 0.7 0.7
Ethylhexylglycerin 0.05 0.05
NAADP - 0.05
NaCl 1 1
Perfume 0.2 0.2
계 100 100
< 실시예 5-1> 두피 및 모발 상태에 대한 설문조사
피험자 25명을 대상으로 3개월 동안, 하루에 2번 아침, 저녁으로 사용한 후의 두피상태, 모발상태 및 피부자극에 대한 설문조사 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
설문내용 전혀그렇지 않다 그렇지 않다 보통이다 그렇다 매우 그렇다
탈모증상개선되었다 0 0 4 10 11
두피각질개선이 되었다 0 0 5 15 5
표 5의 결과와 같이 탈모증상 개선에 대하여 피험자의 84%가 그렇다 또는 매우 그렇다로 답하였으며, 두피각질개선에 대해서도 피험자의 80%가 그렇다 또는 매우 그렇다로 대답하여, 본 발명의 조성물이 탈모증상개선 및 두피각질개선에 효과적인 것을 알 수 있었다.
< 실시예 5-2> 모발의 굵기, 성장속도 및 인장강도의 변화
상기 피험자들의 모발의 굵기 및 길이는 제형예 1 및 제형예 2의 헤어토닉과 헤어샴푸를 사용하기 전에 측정하였다. 이후, 제형예 1 및 제형예 2의 조성물을 3개월간 사용한 후, 피험자의 모발의 굵기 및 길이를 측정하여 평균값을 산출 하여 하기 표 6에 나타내었다.
모발 상태 0개월 3개월
굵기 (mm) 0.059 0.064
길이 (mm) 0.339 0.377
NAADP가 함유된 제형예 1 및 제형예 2의 헤어토닉과 헤어샴푸를 사용하였을 때 상기 표 6의 결과와 같이 사용전의 평균 모발 굵기 0.059mm에서 사용 3개월 후 0.064mm로, 모발의 길이 0.339mm에서 사용 3개월 후 0.377mm로 유의적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 5-3> 모발의 밀도 및 두께의 변화
Norwood type IV 내지 VI 탈모증을 나타내는 피험자 31명을 대상으로 10개월 동안, 두피의 반쪽은 하루에 2번 아침, 저녁으로 상기 제형예 1의 헤어토닉 조성물 및 상기 제형예 2의 샴푸 조성물을 사용하고, 다른 반쪽은 아무 치료도 하지 않았으며, 각 2개월 마다 모발의 밀도와 두께를 측정할 수 있는 Follicular scope를 이용하여 모발의 밀도 및 두께를 측정하였다. 실험 결과는 하기 표 7 내지 8 및 도 6 내지 7에 나타내었다.
Months Control % Treated %
1 -0.02±1.22 2.83±0.71
2 1.71±1.30 16.28±1.06
4 -0.82±0.70 17.9±0.55
6 -4.99±1.38 22.4±0.98
8 -4.23±1.01 25.1±0.58
10 -4.91±1.01 29.3±0.87
상기 표 7 및 도 6에는 모발의 밀도 변화를 나타내었으며, 10개월간 헤어토 닉 및 샴푸를 사용한 부분이 사용하지 않은 부분과 비교하여 모발의 밀도가 약 29% 증가하였음을 확인할 수 있었다.
Months Control (%) Treated (%)
1 3±1.1 19±1.78
2 1.5±1.5 23±0.99
4 2.1±0.8 45±0.89
8 -1.2±1.21 76±1.28
10 -4.9±1.01 89±1.54
상기 표 8 및 도 7에는 모발의 두께 변화를 나타내었으며, 10개월간 헤어토닉 및 샴푸를 사용한 부분이 사용하지 않은 부분과 비교하여 모발의 두께가 약 89%증가하였음을 확인할 수 있었다.
< 실시예 5-4>
남성형 탈모증을 지닌 환자군에 3개월간 매일 취침 전에 상기 제형예 2의 샴푸 조성물을 이용하여 세발하고, 동시에 탈모 부위에 매일 오전 및 오후 각각 1회씩 제형예 1의 헤어토닉 조성물을 도포하였으며, 사용 전,후의 모발의 두께를 측정하였다. 그 결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 3개월간 헤어토닉 및 샴푸의 사용 전후의 모발의 두께가 각각 15 ㎛에서 69 ㎛, 및 43 ㎛에서 45 ㎛로 증가한 것을 확인할 수 있었다.
이상의 결과로부터 본 발명에 따른 발모 또는 육모 촉진제는 인간 모유두 세포의 증식능 촉진 및 세포에서 윈트/베타-카테닌 신호(Wnt/β-catenin signal)의 활성화를 통해 탈모방지 및 발모, 육모 효과를 나타내며, 모발의 밀도 및 두께를 증가시키는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 것인 발모 또는 육모 촉진제:
    Figure 112016028110519-pat00002

    상기 화학식 1에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 H, 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬기, 또는 -CH2-CO-CH3이고;
    W는 NH2, OH 및 SH으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 H, OH, SH, NH2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 OH, H, NH2 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1 화합물이 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NAADP)인 것을 특징으로 하는 발모 또는 육모 촉진제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 촉진제는 세포에서 윈트/베타-카테닌 신호(Wnt/β-catenin signal)를 활성화시키는 것을 특징으로 하는, 발모 또는 육모 촉진제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 촉진제는 포유동물의 피부로부터 분리되어 배양된 모유두 세포의 증식을 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 발모 또는 육모 촉진제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 촉진제는 포유동물의 피부로부터 분리되어 배양된 모유두 세포의 탈모방지 혹은 육모관련 유전자의 발현량을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 발모 또는 육모 촉진제.
  6. 제1항에 있어서
    상기 촉진제는 모발의 밀도 및 두께를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 발모 또는 육모 촉진제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 발모 또는 육모 촉진제를 포함하는 탈모방지 및 모발성장 촉진용 화장료 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션,헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스 또는 헤어스프레이의 제형 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 발모 또는 육모 촉진제를 포함하는 탈모방지 및 모발성장 촉진용 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 약학 조성물은 연고, 페이스트, 젤, 젤리, 세럼(serum), 에어로졸 스프레이, 비-에어로졸 스프레이, 폼, 크림, 로션, 용액 또는 현탁액의 제형 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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