KR102050537B1 - 포스포디에스터라아제 3 억제제를 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 PDE 3 억제제를 유효성분으로 함유하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 PDE 3의 작용을 억제하여 우수한 탈모방지 또는 발모촉진 효과를 나타내는 것을 특징으로 한다. 대표적인 PDE 3 억제제인 실로스타졸은 이미 항혈소판제의 용도로서 사용되고 있어 안전성이 입증되어 있는 상태이며, 본 발명에 따라 상기 실로스타졸을 포함한 PDE 3 억제제가 사람 유래 모유두 세포(hDPCs)의 증식을 촉진하고, 모발 성장을 촉진시킴으로써 탈모 또는 발모에 탁월한 효과가 있다는 사실이 확인되었는바, 향후 탈모방지·발모촉진용 치료제 또는 두피 도포용 화장품 등의 개발에 있어서 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

포스포디에스터라아제 3 억제제를 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물{Composition for Preventing Hair Loss or Stimulating Hair Growth Comprising Phosphodiesterase 3 inhibitor}

본 발명은 포스포디에스터라아제 3(PDE 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물에 관한 것이다.

인체의 모발은 성장주기에 따라 생장기(anagen), 퇴행기(catagen), 휴지기(telogen)의 3단계 주기를 거쳐 성장, 유지 및 탈락된다. 모발이 계속 자라는 기간인 생장기에는 성인의 경우, 하루 평균 0.3mm 정도씩 모발이 자라며, 한 달에 1cm 정도 성장하고, 약 5-8년간 지속되는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 생장기 후 약 3주의 퇴행기(catagen), 평균 3개월의 휴지기(telogen)를 거쳐 모발이 빠지게 되며, 부위에 따라 인체 모발의 길이가 다른 이유는 각각의 부위에 따라서 모낭의 고유한 특징인 생장기의 지속기간이 서로 다르기 때문이라 할 수 있다.

모발은 모낭(hair follicle)에서 형성이 되고, 모낭은 매우 복잡한 기관으로서 내모근초, 외모근초, 모간, 모기질세포 등으로 구성되며, 특히, 모유두세포(hair dermal papilla cell; hDPC)는 모낭형성능과 직결되어 있어 모낭형성에 있어서 핵심적인 기능을 하여, 모유두세포가 없거나 기능을 하지 못할 경우에는 모유두세포와 표피세포의 적절한 상호작용이 성립되지 못하므로 모낭을 형성하지 못하게 된다.

탈모는 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 적거나 없는 상태를 말하는데, 탈모의 원인으로 유전적인 원인, 남성호르몬의 작용뿐만 아니라 내분비 질환, 영양 결핍, 약물 사용, 출산, 발열, 수술 등의 심한 신체적, 정신적 스트레스 등의 요인들이 복잡하게 관여하여 탈모증상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 최근에는 남성형 탈모뿐만 아니라 식생활의 변화, 사회 환경 등에 의한 스트레스의 증가로 인해 여성의 탈모 인구도 증가하고 있는 추세이며, 상기와 같은 두피 및 모발의 이상 증상으로 고민하는 인구가 점점 늘어나고 있으며 그 연령 또한 낮아지고 있다.

국내외에서 탈모방지제 및 발모제에 대한 연구가 가속화되어 여러 가지 제품이 개발되고 있으나, 효능이 우수하고 인체에 안전한 탈모 방지제는 아직 미진한 실정이며, 현재 개발된 외용제품으로는 미국을 중심으로 한 미녹시딜제제와 일본을 중심으로 한 생약 추출물 등이 육모제, 발모제로서 개발되고 있음에도 불구하고, 그 효능 면에서 각각 탈모 방지기능과 발모를 소구하기에는 아직 이른 상황이다.

현재 남성형 탈모에 한해서 효과적인 치료법은 5α 환원효소 억제제인 피나스테라이드(finasteride)와 두타스테라이드(dutasteride)가 거의 유일하지만, 치료효과에 따른 개인차가 크고, 미국 FDA 승인을 받은 기존의 탈모 치료제는 대부분 남성형 탈모에 중점을 맞추어 개발된 약제이기에 여성의 여성형 탈모를 해결하기에는 한계가 있으며, 여성에게는 오히려 부작용을 일으킬 가능성이 있다. 따라서 남성과 여성에게서 모두 안전성과 효과가 입증될 수 있는 새로운 탈모방지제 및 발모제에 대한 연구가 매우 필요한 실정이다.

한편, 포스포디에스터라아제 3(Phosphodiesterase 3; PDE 3) 억제제는 10개 이상의 포스포디에스터라아제 효소 아형(subtype) 중 3번 아형 효소의 작용 억제를 통해 세포 내 이차전달자인 고리형 아데노신 일인산(cyclic adenosine monophosphate; cAMP)의 농도를 증가시켜 다양한 유전자 전사, 단백질 발현 조절 및 cAMP에 의해 매개되는 생리적인 여러 중요한 과정들에 영향을 주고, 급성 심부전, 심장성 쇼크, 간헐성 파행증 등과 같은 질환의 치료제로 사용되고 있으며, 현재 여러 약리 기전의 억제용 타겟으로서 이용되고 있다. 하지만 탈모방지 또는 발모촉진에 미치는 PDE 3 억제제의 영향에 대해서는 아직까지 보고된 바 없다.

국내등록특허 10-1820531

본 발명자들은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 안전성이 입증된 실로스타졸을 비롯한 PDE 3 억제제를 이용해 발모를 촉진할 수 있는 방법에 관하여 예의 연구한 결과, 상기 PDE 3 억제제가 모낭 형성 및 모발 성장에 핵심 세포인 사람 모낭 유래 모유두 세포(hDPC)의 증식을 촉진하고, 사람 모낭 기관배양(Hair follicle organ culture) 및 동물을 이용한 생장기 유도 시험(Anagen induction)에서 모발 성장을 촉진시킴으로써 탈모 또는 발모에 탁월한 효과가 있다는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명은 PDE 3 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 탈모방지 또는 발모촉진 효과를 나타내는 PDE 3 억제제를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 화장료 조성물, 및 의약외품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 포스포디에스터라아제 3 억제제(phosphodiesterase 3 inhibitor; PDE 3 inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 PDE 3 억제제는 바람직하게는 실로스타졸(Cilostazole), 암리논(Amrinone; Inamrinone), 아디벤단(Adibendan), 아나그렐리드(Anagrelide), 베나펜트린(Benafentrine), 부클라데신(Bucladesine), 카바제란(Carbazeran), 실로밀라스트(Cilomilast), 실로스타마이드(Cilostamide), 에노시몬(Enoxamone), 펜스피라이드 염화수소(Fenspiride HCl), K-134(1-cyclopropyl-1-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-3-[3-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy] propyl]urea), KMUP-1(7-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione), 루테올리(Luteolin), MKS492(8-amino-3,7 dihydro-7-(2-methoxyethyl)-1,3 dimethyl-1H-purine-2,6-dione), 메리벤단(Meribendan), 밀리논(Milrinone), 올프리논(Olprinone), OPC-33540(1-cyclooctyl-1-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-3-[3-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]propyl]urea), ORG 9935(3-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one), 파로그레일(Parogrelil), 피모벤단(Pimobendan), 퓨마펜트린(Pumafentrine), 콰지논(Quazinone), RPL-554(2-[9,10-dimethoxy-4-oxo-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-3-yl]ethylurea), 시구아조단(Siguazodan), 살부타몰(Salbutamol), 트레퀸신(Trequinsin), 베스나리논(Vesnarinone), 자다베린(Zardaverine) 등 일 수 있으나, 포스포디에스터라아제 3의 기작 및/또는 활성을 억제할 수 있는 억제제라면 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일구현예로, 상기 조성물은 PDE 3 억제제가 0.0001 내지 50 mM의 농도로 함유되어 있을 수 있으나, 인체에 해가 되지 않는 농도라면 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 탈모증의 예방 또는 치료용도로 사용될 수 있으며, 특히, 상기 탈모증은 원형 탈모증, 유전성 안드로겐 탈모증, 휴지기 탈모증, 외상성 탈모증, 발모벽, 압박성 탈모증, 생장기 탈모증, 비강성 탈모증, 매독성 탈모증, 지루 탈모증, 증후성 탈모증, 반흔성 탈모증, 및 선천성 탈모증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명은 PDE 3 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명의 일구현예로, 상기 조성물은 탈모증의 예방 또는 개선용도로 사용될 수 있으며, 특히, 상기 탈모증은 원형 탈모증, 유전성 안드로겐 탈모증, 휴지기 탈모증, 외상성 탈모증, 발모벽, 압박성 탈모증, 생장기 탈모증, 비강성 탈모증, 매독성 탈모증, 지루 탈모증, 증후성 탈모증, 반흔성 탈모증, 및 선천성 탈모증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 피부 외용제 제형으로서 두피 트리트먼트제, 비누, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어팩, 헤어젤, 로션, 컨디셔너, 헤어오일, 무스, 크림, 고형제, 용액제, 유제, 분산제, 미셀, 리포좀, 연고제, 화장수, 에센스, 패취, 및 분무제의 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명은 PDE 3 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 의약외품 조성물을 제공한다.

나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 처리 또는 투여하는 단계를 포함하는 탈모증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

아울러, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 탈모증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.

현재 시중에 유통되고 있는 발모 관련 제품들은 그 종류가 다양하고 양 또한 많으나, 대부분 탈모방지 및 발모의 효과가 미비하거나 일시적이어서 사용자의 요구를 충족하지 못하고 있으며, 그 효능이나 안전성에 관한 근거 자료 또한 미흡하다. 더욱이, 그나마 이 중 탈모방지의 효과가 확인된 미녹시딜과 프로페시아의 경우에도, 제품의 사용 중단 시 탈모증이 다시 재발되거나, 성기능 장애와 같은 심각한 부작용 등을 유발할 수 있다는 사실이 보고되면서 이용에 있어서 많은 제약을 받고 있다. 이에, 본 발명자들은 부작용이 적으면서도 탈모증에 객관적이고 재현성 있는 효과가 검증된 약물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, 실험을 통하여 PDE 3 억제제가 모발 성장을 촉진시킴으로써 탈모 또는 발모에 탁월한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다. 현재 잘 알려진 PDE 3 억제제인 실로스타졸은 이미 항혈소판제로 사용되고 있으며 약리학 · 약동학적 특성이 명확하게 규명되어 안전성이 입증되어 있는 상태이므로, 본 발명에 따라 이를 탈모방지·발모촉진용 치료제 또는 두피 도포용 화장품 등의 개발 시에 활용한다면, 안전성 면에서 입증된 약제를 적용하는 것이기에 아예 새로운 신약을 만드는 것보다 비용적 측면에서의 절감효과를 볼 수 있을 뿐만이 아니라 임상에의 적용도 보다 안전하게 할 수 있을 것으로 기대된다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인간의 모유두세포에 실로스타졸(cilostazol), 실로스타마이드(cilostamide), 트레퀸신(trequinsin) 및 밀리논(milrinone)을 처리하고 BrdU 분석방법을 수행하여 PDE 3 억제제의 세포 증식에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 PDE 3 억제제가 세포 증식 관련 신호 전달 경로에 미치는 영향을 웨스턴 블롯을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 사람 모낭 기관 배양 시험(ex vivo hair follicle organ culture)을 수행한 결과를 나타낸 것으로서, 도 3a는 실로스타졸에 의한 모낭 성장을 보여주는 그래프 및 사진이고, 도 3b는 배양한 모낭에서의 세포 증식을 확인하기 위하여, 세포 증식 표지자인 Ki-67에 대한 면역 형광 염색을 수행한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 C57BL/6 마우스 모델에 실로스타졸을 처리하고 마우스의 생장기 모발이 자라난 정도를 확인한 결과로서, 실로스타졸에 의한 생장기 유도효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로스타졸에 의한 생장기 모낭 형성을 분석한 결과로서, 도 5a는 생장기 모낭 형성 여부를 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin) 염색을 통해 조직학적으로 분석한 결과를 나타낸 것이고, 도 5b는 실로스타졸에 의한 성장기 유도 점수(Anagen induction score)를 확인한 것이고, 도 5c는 실로스타졸에 의한 피부 두께 변화를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마우스 피부조직을 이용하여 실로스타졸이 세포 증식 관련 신호 전달 경로에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 실로스타졸이 모낭 주변 혈관 형성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 것으로서, 도 7a는 혈관표지 단백질인 CD31의 염색 결과이고, 도 7b는 혈관 크기(vessel size)를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.

본 발명자들은 부작용이 적으면서도 탈모증에 객관적이고 재현성 있는 효과가 검증된 약물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, PDE 3 억제제가 모발 성장을 촉진시킴으로써 탈모 또는 발모에 탁월한 효과가 있음을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 PDE 3 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 탈모증의 예방 또는 치료용도로 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는, 포스포디에스터라아제(PDE)가 모낭 세포의 증식에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 사람 모낭 유래 모유두세포(hDPC)에 PDE 3 억제제인 실로스타졸, 실로스타마이드, 트레퀸신, 밀리논을 처리하고, BrdU와 웨스턴 블롯을 시행하였다(실시예 1 및 2 참조).

본 발명의 다른 실시예에서는, 사람의 모낭 성장에 미치는 실로스타졸의 영향을 평가하기 위하여, 사람 모낭 기관 배양 시험(ex vivo hair follicle organ culture)을 수행하였으며, 상기 시험을 통해 배양한 모낭의 세포증식을 확인하기 위하여 세포분열 표지자인 Ki-67 항체를 이용하여 면역 형광 염색을 수행하였다(실시예 3 참조).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, C57BL/6 마우스 모델을 이용해 실로스타졸에 의한 모발 성장 효과를 확인하였고, 생장기 모발이 자라난 피부 조직을 파라핀으로 고정하고 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색해 조직검사를 시행하였으며, 성장기 유도 정도 및 피부 두께를 측정하였다(실시예 4 참조).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 실로스타졸이 마우스 조직에서 세포 증식과 관련된 신호전달 경로인 MAPK 관련 신호 전달 경로에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스 피부 조직을 이용하여 웨스턴 블롯(Western blot)을 수행하였다(실시예 5 참조).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 실로스타졸이 모낭 주변의 혈관 형성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 혈관 표지 단백질인 CD31에 대한 면역 형광 염색을 수행하였다(실시예 6 참조).

본 명세서에 있어서 "탈모증(alopecia)"이란, 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 없는 상태를 말하며, 일반적으로 두피의 성모(굵고 검은 머리털)가 빠지는 것을 의미한다. 성모는 색깔이 없고 굵기가 가는 연모와는 달리 빠질 경우 미용상 문제를 일으킬 수 있다. 서양인에 비해 모발 밀도가 낮은 우리나라 사람의 경우 약 10만개 정도의 머리카락이 있으며 하루에 약 50~100개까지의 머리카락이 빠지는 것은 정상적인 현상이다. 탈모는 임상적으로 흉터가 형성되는 것과 형성되지 않는 두 종류로 나눌 수 있으며, 흉터가 형성되는 탈모는 모낭이 파괴되므로 모발의 재생이 되지 않는 반면, 흉터가 형성되지 않는 탈모는 모낭이 유지되므로 증상 부위가 사라진 후에 모발이 재생된다. 흉터가 형성되지 않는 비반흔성 탈모로는 유전성 안드로겐탈모증(대머리), 원형 탈모증, 곰팡이 감염에 의한 두부 백선, 휴지기 탈모, 발모벽, 모발생성 장애 질환 등이 있고 흉터가 형성되는 반흔성 탈모로는 루푸스에 의한 탈모, 독발성 모낭염, 모공성 편평 태선, 화상 및 외상에 의한 탈모 등이 있다. 탈모증 중에서 빈도가 가장 높은 것은 유전성 안드로겐탈모증과 원형 탈모증이고, 이들은 모두 흉터가 발생하지 않는다. 탈모 질환 중 빈도가 높은 질환으로는 대머리(남성형 탈모), 여성형 탈모, 원형 탈모증, 휴지기 탈모증 등이 있다. 또한, 본 발명의 탈모증에는 상기와 같은 질환 이외에도 미용상의 문제 등 다수의 머리카락이 빠지는 현상으로 인한 모든 문제들을 포함할 수 있다.

본 명세서에 있어서 “포스포디에스터라아제(phosphodiesterase; PDE)”란, 고리형 아데노신 일인산(cyclic adenosine monophosphate; cAMP), 고리형 구아노신 일인산(cyclic guanosine monophosphate; cGMP) 등과 같은 인산 디에스테르의 결합을 분해하는 포스파타아제(phosphatase)의 일종으로서, 가수분해를 통하여 인산모노에스테르와 알코올을 형성하는 반응을 촉매하는 효소이며, 총 12개의 아형으로 분류된다. 상기 PDE는 세포 하위 도메인 내에서 고리모양 뉴클레오티드(cyclic nucleotide) 신호전달의 크기와 위치, 지속 정도를 조절하는바, 여러 이차 전달 물질에 의해 매개되는 신호전달 과정의 조절에 있어서 매우 중요한 역할을 담당한다. 이와 같은 PDE 효소의 특이한 조직 분포와 구조적, 기능적 특성 때문에 PDE를 억제하면 PDE의 가수분해를 방해함으로써, cAMP, cGMP 등에 의해 매개되는 생리적인 다양한 과정들에 영향을 줄 수 있어, 현재 여러 약리 기전의 억제 타겟으로서 이용되며, 활발히 연구되고 있다.

본 명세서에 있어서 “포스포디에스터라아제 3 억제제(phosphodiesterase 3 inhibitor; PDE 3 inhibitor)”는 포스포디에스터라아제 효소 중 3번 아형의 효소를 선택적으로 억제하는 물질을 말하며, 심근 수축 향상 및 혈관 확장 작용이 뛰어나 심혈관 치료제로 많이 연구되고 있다. 상기 억제제 중 “실로스타졸(cilostazol)”은 퀴놀론계 유도체(quinolinone-derivative)로서, 임상영역에서 널리 사용되고 있는 PDE 3 억제제 중의 하나로 혈관 확장을 유발하는 혈관 평활근 세포에서 세포 내 cAMP 수준을 증가시키는바, 항혈소판제로서 노인에게도 안전하게 쓰이고 있으며, 약리학 및 약동학적 특성이 명확하게 규명되어 있어, 만성동맥폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감 등 허혈성 제증상의 개선 및 뇌경색 발증 후 재발억제의 목적으로 현재 시판되어 널리 사용되고 있는 약제이다. 또한, PDE 3억제제에는 실로스타졸 이외에도 암리논(Amrinone; Inamrinone), 아디벤단(Adibendan), 아나그렐리드(Anagrelide), 베나펜트린(Benafentrine), 부클라데신(Bucladesine), 카바제란(Carbazeran), 실로밀라스트(Cilomilast), 실로스타마이드(Cilostamide), 에노시몬(Enoxamone), 펜스피라이드 염화수소(Fenspiride HCl), K-134(1-cyclopropyl-1-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-3-[3-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]propyl]urea), KMUP-1(7-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione), 루테올리(Luteolin), MKS492(8-amino-3,7 dihydro-7-(2-methoxyethyl)-1,3 dimethyl-1H-purine-2,6-dione), 메리벤단(Meribendan), 밀리논(Milrinone), 올프리논(Olprinone), OPC-33540(1-cyclooctyl-1-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-3-[3-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]propyl]urea), ORG 9935(3-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one), 파로그레일(Parogrelil), 피모벤단(Pimobendan), 퓨마펜트린(Pumafentrine), 콰지논(Quazinone), RPL-554(2-[9,10-dimethoxy-4-oxo-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-3-yl]ethylurea), 시구아조단(Siguazodan), 살부타몰(Salbutamol), 트레퀸신(Trequinsin), 베스나리논(Vesnarinone), 자다베린(Zardaverine) 등이 포함되며, 이 외에도 특이적으로 PDE 3의 활성을 억제할 수 있는 물질이라면 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 있어서 “예방(prevention)”이란, 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 탈모 등의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 상기 탈모의 발병을 억제 또는 지연시키는 것은 탈모, 즉, 머리카락이 빠지는 것이 억제되거나, 발모(머리카락이 생성되거나 자라는 것)가 촉진되거나, 또는 탈모 억제와 발모 촉진이 동시에 일어나서 탈모의 발생이 감소되는 모든 행위를 의미한다.

본 명세서에 있어서 "치료(treatment)"란, 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 탈모 관련 질환 등의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 명세서에 있어서 “개선(improvement)”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 행위를 의미한다. 이때 상기 본 발명의 조성물을 탈모증의 예방 또는 개선을 위하여 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.

본 명세서에 있어서 “개체(individual)”란, 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 그 대상에는 제한이 없다.

본 명세서에 있어서 “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”이란, 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.

한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.

본 발명에 있어서, 화장료 조성물은 상기 최종당화산물 수용체의 억제제를 조성물 총 중량에 대하여 0.0005 내지 50 중량% 함유될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 최종당화산물 수용체의 억제제에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.

본 명세서에 있어서 “화장료 조성물(cosmetic composition)”이란, 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조될 수 있으며, 상기 화장료 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물로 제조되는 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있으며, 유화 제형의 화장품으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다. 또한, 피부 과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소적용 또는 전신 적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수 있다.

적합한 화장품의 제형으로는 예를 들면, 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱(conceal stick)의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고 상기의 성분들은 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종 크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 샴푸, 에센스, 미용액 등이 있다.

본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스 헤어스프레이, 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에, 화장품학적 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.

본 명세서에 있어서 “의약외품”이란, 사람 또는 동물의 질병 치료 및 경감, 처치, 또는 예방을 목적으로 사용되는 제품으로, 인체에 대한 작용이 경미하거나 인체에 직접 작용하지 아니한 것을 말한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 하기 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1. PDE 3 억제제에 의한 사람 모낭 유래 모유두세포의 세포 분열 유도

포스포디에스터라아제(PDE)가 모낭 세포의 증식에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 사람 모낭 유래 모유두세포(hDPC)에 잘 알려진 PDE 3 억제제인 실로스타졸, 실로스타마이드, 트레퀸신, 및 밀리논을 처리하고 BrdU분석을 시행하였다.

먼저, 일차 배양한 모유두세포에 실로스타졸, 실로스타마이드, 트레퀸신, 및 밀리논을 0μM~10μM의 농도로 처리하고 44시간 동안 배양한 뒤 BrdU 시약을 모유두세포에 처리한 다음, 4시간 동안 반응시켰다. 최종 48시간을 배양한 후에 BrdU를 검출하는 루미노미터(luminometer)를 이용하여 발광 여부를 측정하고, 음성대조군과 비교하여 세포의 분열 및 활성화 정도를 확인하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 실로스타졸, 실로스타마이드, 트레퀸신, 및 밀리논이 모유두세포(hDPC)의 세포 분열을 유의하게 증가시키는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, PDE 3 억제제들이 PDE 3의 활성을 억제함을 통해서 모유두세포의 세포 분열을 유의하게 증가시키며 이를 통하여, 발모 촉진 효과를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 2: 사람 모낭 유래 모유두세포에서 PDE 3 억제제에 의한 ERK 신호 전달 단백질의 인산화 조절 확인

PDE 3 억제제가 세포 증식과 관련된 주요 신호전달 경로인 extracellular-signal-regulated kinase(ERK) 신호 전달 경로에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 사람 모유두세포에 실로스타졸, 실로스타마이드, 트레퀸신 및 밀리논을 각각 1 μM의 농도로 0, 5, 15, 60분간 처리하고 웨스턴 블롯(Western blot)을 수행하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이, 실로스타졸, 실로스타마이드, 트레퀸신 및 밀리논에 의해 세포내 ERK 단백질의 인산화가 15분 이내에 증가되는 것을 확인하였으며, 이를 통하며, PDE 3 억제제들이 ERK 신호 전달 경로를 활성화시키는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 3: 사람 모낭 기관 배양 시험을 통한 PDE 3 억제제의 사람 모낭 성장 촉진 확인

PDE 3 억제제의 사람의 모낭 성장에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 실로스타졸을 이용하여 사람 모낭 기관 배양 시험(ex vivo hair follicle organ culture)을 수행하였다. 보다 구체적으로는, 사람 모낭 기관 배양 시험을 수행하기 위하여 자원자로부터 얻은 두피 조직을 모낭 단위로 분리하고, 분리된 모낭의 피지선 아래 부분을 잘라내고 남은 상태의 모낭을 사용하였다. 준비된 모낭에 음성대조시약 또는 실로스타졸 1, 10μM이 포함된 배양배지를 첨가하고 배양한 뒤, 2일째, 4일째, 6일째 자라나는 모발의 길이를 측정한 다음, 이를 음성대조군과 비교하여 사람 모낭의 모발 성장 촉진 효과를 확인하였다. 그 결과는 도 3a에 나타내었다.

도 3a에 나타난 바와 같이, 실로스타졸에 의하여 사람 모낭의 모발 신장이 촉진되는 것을 확인하였다.

또한, 상기 시험을 통해 배양한 모낭의 세포증식을 확인하기 위하여 세포분열 표지자인 Ki-67 항체를 이용하여 면역 형광 염색을 수행하였다. 실로스타졸을 처리하고 이틀간 배양한 모낭을 조직 절편으로 만들어 4μm 두께로 절단해 슬라이드에 고정시킨 뒤, 일차 항체로 Ki-67을 처리하고, Ki-67을 검출할 수 있는 녹색 형광이 결합되어 있는 이차 항체를 처리한 다음, 형광 현미경으로 관찰하여 사진을 찍고 Ki-67 양성 세포의 개수를 확인하였다. 그리고 DAPI 시약을 이용하여 핵을 염색하였다. 그 결과는 도 3b에 나타내었다.

도 3b에 나타난 바와 같이, 실로스타졸에 의해 사람 모낭에서 세포 분열이 증가함을 확인하였다.

실시예 4: PDE 3 억제제에 의한 모발 성장 생장기 유도 효과 확인

PDE 3 억제제에 의한 모발 성장 효과를 확인하기 위하여, C57BL/6 마우스 모델을 이용하여 생장기 유도 효과를 확인하였다. 사람의 모발은 개인에 따라 모발의 모발 주기가 다르지만, 마우스는 초기에 모든 모발의 주기가 동일하며, 생후 7~8주가 되면 모든 모발이 휴지기에 진입하고 이후 생장기로 전환되는데, 마우스의 이러한 특성을 이용하여 생장기 유도 효과를 평가하기 위해, 휴지기 상태인 생후 8주령의 C57BL/6 마우스 등의 털을 제거한 후, 0.2중량%와 1중량%의 실로스타졸을 3주간 매일 1회씩 도포한 후, 음성 대조군(Control)과 양성 대조군인 미녹시딜 ２중량%(Minoxidil 2중량%)와의 비교를 통해 모발 성장 여부 및 생장기 유도 정도를 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 생장기 모발이 자란 부위의 비율이 실로스타졸을 처리한 군에서 유의하게 증가되는 것을 확인하였으며, 이를 통하여, PDE 3 억제제가 모발의 생장기 유도를 촉진시키는 것을 확인할 수 있었다.

또한, 생장기 모발이 자라난 피부 조직을 파라핀으로 고정하고 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하여 조직검사를 시행한 결과를 도 5에 나타내었다.

도 5a에 나타난 바와 같이, 실로스타졸을 처리한 실험군에서 모낭의 형성이 촉진되었음을 확인하였으며, 도 5b 및 5c에 나타난 바와 같이, 실로스타졸을 처리한 실험군에서 성장기 유도 점수(Anagen induction score) 및 피부 두께도 증가된 것을 확인하였다. 또한, 실로스타졸의 경우에는 미녹시딜(MNX2%) 보다 낮은 농도인 0.2%에서도 미녹시딜과 유사하거나 또는 증가된 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 5: PDE 3 억제제에 의한 MAPK 관련 신호 전달 단백질의 인산화 조절 확인

PDE 3 억제제가 세포 증식과 관련된 신호전달 경로인 MAPK 관련 신호 전달 경로에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스 피부 조직을 이용하여 웨스턴 블롯(Western blot)을 수행하였다. 음성 대조군(Control; Con), 실로스타졸(Cilostazol; CIL), 및 양성대조군인 미녹시딜(Minoxidil; MNX)을 도포하여 생장기 유도 실험을 진행한 마우스 피부 조직에서 단백질을 추출해 일정한 양의 단백질을 정량한 뒤, 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 MAPK 관련 단백질인 extracellular signal-regulated kinases(ERK), c-Jun N-terminal kinases(JNK), 및 P-38의 인산화를 확인하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다.

도 6에 나타난 바와 같이, 실로스타졸에 의해 MAPK 관련 신호 전달 단백질의 인산화가 증가된 것을 확인하였다.

실시예 6: PDE 3 억제제에 의한 혈관 생성 유도 확인

PDE 3 억제제가 모낭 주변의 혈관 형성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 혈관 표지 단백질인 CD31에 대한 면역 형광 염색을 수행하였다. 보다 자세하게는, 음성 대조군과 실로스타졸을 도포한 마우스 피부 조직을 급속 냉동 처리하여 블록으로 제작한 뒤, 냉동조직절편기(Cryotome)를 이용하여 15μm 두께의 조직 절편으로 절단해 슬라이드에 고정시켰다. 그리고 일차 항체로 혈관 표지 단백질인 CD31 항체를 처리하여 반응시킨 다음, CD31을 검출할 수 있는 녹색 형광이 결합되어 있는 이차 항체를 처리하고, 형광 현미경으로 관찰하여 사진을 찍고, 이미지 분석 프로그램을 이용해 혈관 면적을 측정하였다. 그 결과는 도 7에 나타내었다.

도 7a에 나타난 바와 같이, 실로스타졸에 의해 혈관 생성이 유도되었으며, 도 7b에 나타난 바와 같이, 혈관의 면적 또한 증가된 것을 확인하였다.

상기 결과들을 통하여, 본 발명의 PDE 3 억제제들은 두피에서 PDE 3 활성을 억제하여 ERK 단백질, MAPK 관련 신호 전달 단백질들의 인산화에 관여하여 상기 단백질들을 활성화시킴으로써, 모유두세포의 분열, 혈관 생성 등을 촉진시킴으로써 최종적으로는 모발의 생장기를 유도하고, 모발의 성장을 촉진시켜 모발 성장 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 이를 통하여 탈모를 예방 또는 억제하거나, 발포를 촉진시킴으로써 다양한 탈모 관련 질환에 사용가능하다는 것을 확인할 수 있었다.

상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

1. 포스포디에스터라아제 3 억제제(Phosphodiesterase 3 inhibitor; PDE 3 억제제)를 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 약학적 조성물로서,
   상기 포스포디에스터라아제 3 억제제는 실로스타졸(cilostazol), 실로스타마이드(cilostamide) 및 밀리논(milrinone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 조성물은 포스포디에스터라아제 3 억제제가 0.0001 내지 50 mM의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 조성물은 탈모증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 탈모증은 원형 탈모증, 유전성 안드로겐 탈모증, 휴지기 탈모증, 외상성 탈모증, 발모벽, 압박성 탈모증, 생장기 탈모증, 비강성 탈모증, 매독성 탈모증, 지루 탈모증, 증후성 탈모증, 반흔성 탈모증, 및 선천성 탈모증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
6. 포스포디에스터라아제 3 억제제(Phosphodiesterase 3 inhibitor; PDE 3 억제제)를 유효성분으로 포함하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 화장료 조성물로서,
   상기 포스포디에스터라아제 3 억제제는 실로스타졸(cilostazol), 실로스타마이드(cilostamide) 및 밀리논(milrinone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
7. 삭제
8. 제 6 항에 있어서,
   상기 조성물은 포스포디에스터라아제 3 억제제가 0.0001 내지 50 mM의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
9. 제 6 항에 있어서,
   상기 조성물은 탈모증의 예방 또는 개선용인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
10. 제 9 항에 있어서,
    상기 탈모증은 원형 탈모증, 유전성 안드로겐 탈모증, 휴지기 탈모증, 외상성 탈모증, 발모벽, 압박성 탈모증, 생장기 탈모증, 비강성 탈모증, 매독성 탈모증, 지루 탈모증, 증후성 탈모증, 반흔성 탈모증, 및 선천성 탈모증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
11. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물은 피부 외용제 제형으로서 두피 트리트먼트제, 비누, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어팩, 헤어젤, 로션, 컨디셔너, 헤어오일, 무스, 크림, 고형제, 용액제, 유제, 분산제, 미셀, 리포좀, 연고제, 화장수, 에센스, 패취, 및 분무제의 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
12. 포스포디에스터라아제 3 억제제(Phosphodiesterase 3 inhibitor; PDE 3 억제제)를 유효성분으로 함유하는, 탈모방지 또는 발모촉진용 의약외품 조성물로서,
    상기 포스포디에스터라아제 3 억제제는 실로스타졸(cilostazol), 실로스타마이드(cilostamide) 및 밀리논(milrinone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 의약외품 조성물.

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