KR20210038566A - 모발 관리 분야에서 사용되는 레스페데자 카피타타 추출물 - Google Patents

모발 관리 분야에서 사용되는 레스페데자 카피타타 추출물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 모발 관리 분야에서 화장품 및/또는 피부과학에, 보다 구체적으로는 탈모 및/또는 두피의 피지 과잉의 치료 및/또는 예방에 사용되는 레스페데자 카피타타 미스 (Lespedeza capitata Michx.)의 추출물에 관한 것이다.

Description

모발 관리 분야에서 사용되는 레스페데자 카피타타 추출물
본 발명은 모발 관리 분야에서 화장품 및/또는 피부과학에, 보다 구체적으로는 탈모 및/또는 두피 피지 과잉의 치료 및/또는 예방에 사용되는 레스페데자 카피타타 미스 (Lespedeza capitata Michx.) 추출물에 관한 것이다.
레스페데자 카피타타 미스 (Lespedeza capitata Michx.)는 북아메리카로부터 기원한 레규미노새 (Leguminosae)과의 다년생 약초이다. 레스페데자 카피타타 미스는 유럽, 구체적으로 프랑스에서 재배된다.
레스페데자 카피타타 미스는 정립 줄기가 높이 1.5 미터에 달할 수 있는 솜털이 난 식물이다. 잎은 교대하면서 복합적이며, 일반적으로 세 갈래로 갈라지고, 세엽은 대략 4.5 × 1.8　cm 크기를 갖으며, 잎 줄기가 짧다 (2 내지 5　mm). 잎과 줄기는 식물에게 은빛을 부여할 수 있는 납작한 털로 덮혀있다. 꽃은 나비 모양이고, 축상의 화서로 모여있다. 꽃받침은 분홍색 내지 보라색 색조를 띠는 표준을 제외하고, 흰색이다. 배는 유지되고, 시간 경과 시 갈색 색조를 띤다. 열매는 익어도 열개하지 않고, 단일한 종자를 보유한다. 레스페데자 카피타타 미스는 뿌리를 깊게 내리고, 일차 뿌리가 지표에서 최대 2.5 미터에 박힐 수 있다.
레스페데자 카피타타 미스는 많은 아메리카 원주민의 전통 의약 중 일부이다. 오마하족 및 폰카족은 줄기를 약쑥으로서 사용하여 류미티스 또는 신경통을 치료하였다. 코만치족은 주입 형태로 잎을 사용하였다. 메스카와키족은 뿌리를 중독에 대한 해독제로서 사용하였다 (USDA-NRCS. Plant Guide 2000년 12월 5일). 현재까지, 레스페데자 카피타타 미스는 주로 식이 보충제 및 약제학적, 동종요법적 및 수의학적 조제물에 사용하기 위해 재배된다.
레스페데자 카피타타 미스의 공중 부분은 본질적으로, 비뇨기 영역에서 이들의 특성 (구체적으로 이들의 이뇨 및 항-질소혈 성능)에 관해 연구되어 왔다. 여러 임상 연구가 문서로 보고되었다. 대부분이 60년대 내지 80년대에 주로 프랑스에서 시행되었다. 구체적으로, 임상 연구는 신장 질환에 걸린 환자에게 레스페데자 카피타타 미스 추출물의 정맥내 투여에 관한 것이다. 안정한 고콜레스테롤혈증을 갖는 39명의 대상체에서 시행된 임상 연구에서, 경구로 투여된 레스페데자 카피타타 미스 추출물 팅크제의 콜레스테롤 저하 활성이 보고되었다 (Yarnell and Abascal, Alternative and Complementary Therapies, 13(1): 18-23, 2007).
레스페데자 카피타타 미스의 공중 부분은 오늘날 이들의 치료제 특성에 대해 아직도 사용되고 있다. 이들은 분말화되거나 추출물의 형태가 되어, 식이 보충제, 동종요법적 또는 약제학적 조제물 (질소혈증; 비뇨기 영역) 또는 수의학적 조제물 (비뇨기 영역)로서 주입용 조제물로 시판된다.
최근의 간행물은 레스페데자 카피타타 미스의 에탄올 추출물이 시험관내에서 섬유모세포 및 각질형성세포의 증식, 콜라겐 분해효소의 억제 및 섬유모세포에 의한 콜라겐 합성의 자극을 유도하고, 지질분해 작용이 있는 것을 밝히고 있다 (Pastorino et al. 2017. Industrial Crops and Products, 96: 158-164). 또한, 특허 출원 제 CN104606122호는 레스페데자 카피타타 미스가 다른 식물과의 혼합물에서 임신 관련 복부 지방을 태울 수 있는 점을 청구하였다.
예기치 못하게 및 놀랍게도, 본 출원인은 레스페데자 카피타타 미스 (Lespedeza capitata Michx.) 추출물이 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방의 분야에서, 특히 모발 손실에 저항하고, 두피 피지 과잉 및 관련 장애를 치료하는데 관심있는 약리학적 활성이 있는 것을 관찰하였다.
그리하여, 본 발명자는 레스페데자 카피타타 미스 추출물이 진피 유두 세포에 의한 딕코프 (Dickkopt) 관련 단백질 1 (DKK1)의 합성 및 방출을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, 레스페데자 카피타타 미스는 모발 손실을 지연 및 방지하고, 모발의 주기를 연장하도록 도울 것이다.
또한, 본 발명자는 레스페데자 카피타타 미스 추출물이 진피 유두 세포에서 5α-환원효소 활성을 억제하는 것을 관찰하였다. 결론적으로, 레스페데자 카피타타 미스 추출물은 모발 손실 예방의 분야에서, 뿐만 아니라 두피 피지 과잉 및 관련 피부 및 두피 장애에 유용할 것이다.
레스페데자 카피타타 미스의 모발 관리 분야에서의 이러한 새로운 용도가 본 발명의 주제이고, 이는 관리에 의해 모발의 미학적 외관을 개선할 뿐만 아니라 모발 손실 및/또는 두피 피지 과잉 및 모든 관련 피부 및 모발 장애를 예방 및/또는 치료하도록 다양한 레스페데자 카피타타 미스 기반의 산물의 적용을 전망하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 레스페데자 카피타타 미스 추출물에 관한 것이다.
유리하게, 상기 피부 및 모발 장애는 탈모, 두피 피지 과잉 피부염, 두피 홍반, 두피 피지 과잉 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 피부 및 모발 장애는 지성 모발일 수도 있다.
미용적 목적으로의, 뿐만 아니라 모발 손실을 방지하고 모발을 재생시키는 모발 관리는 항상 연구자에게 흥미롭다.
모낭 (hair foliicle)은 피하 위의 피부에 고정된 미니 장기이고, 이의 주요 기능은 모간 (hair shaft)을 생성하는 것이다. 모낭은 모발을 생성하는 동적 구조이다. 모발은 계속적이지 않지만, 3가지 단계로 구분된 모발 성장 주기를 따라 성장한다:
- 성장 단계 (성장기 (anagen)): 진피 유두 세포 (섬유모세포)가 이들의 증식을 허용하는 망울의 줄기 세포로 신호를 보낸다. 이들 세포가 형질전환되어 진피 유두를 피복하여 모발의 황 매트릭스를 형성한다. 이들이 분열하여 모발 구조를 부여하는 세포인 각질형성세포로 분화된다. 모발이 적절하게 구조화되기 위하여, 각질형성세포는 황 함유 단백질, 비타민 B6 및 다양한 미네랄 예컨대 아연 및 마그네슘을 필요로 한다. 이러한 단계의 지속이 모발의 길이를 결정하고, 이는 모낭의 기저부에서 매트릭스 세포의 증식 및 분화에 의존한다.
- 퇴행 단계 (퇴행기 (catagen)): 매트릭스가 죽으면, 그 결과로 진피 유두가 이 매트릭스와 더 이상 접촉하지 못한다. 세포 사이의 교환도 더 이상 없다. 모낭 및 진피 유두는 표피로 이동한다.
- 휴지 단계 (휴지기 (telogen)): 진피 유두 및 망울 세포는 정지하고, 활성이 없어진다. 모발이 빠진다. 새로운 모발이 성장하기 위하여, 주기가 재개시되어야 한다.
모발은 자체가 계속적으로 재생하고, 모발을 구성하는 100,000개 내지 150,000개 중 대부분이 성장 단계에 있다. 정상적인 생리학적 모발 손실은 건강한 모발의 경우 매일 대략 60개 내지 100개 가닥이다. 이를 초과하면, 손실이 일시적 또는 진행성 여부와 상관없이 병리학적인 것으로 간주된다.
용어 탈모는 부분적 또는 일반적인 모발 손실을 말한다. 예를 들면 유전적 요인, 연령, 성별, 질환, 스트레스, 호르몬 문제, 약물 부작용 및 손상과 같은 많은 요인이 탈모에 관여할 수 있다. 탈모는 여러 형태로 구별될 수 있다:
- 유전되는 안드로겐 유전성 탈모가 가장 보편적이다. 초기 모발 손실이 유전적 성향을 갖는 대상체에서 발생하고, 구체적으로 남성에게 영향을 준다. 이것은 모발 부피의 감소 또는 심지어 대머리의 소견을 보이고, 50세 이상의 남성 중 50%에게 영향을 준다.
- 갱년기 이후 탈모가 여성 대머리의 가장 공통적인 원인이다. 여성에서, 모발 손실이 남성에서보다 더욱 확산되어 분포한다. 확산성 여성 탈모는 종종 갱년기에 시작되고, 70세 이상의 노령 여성 중 대략 40%가 근심시키는 장애이다. 용어 확산성은 남성과 달리, 모발 손실이 머리 위 모발 전체가 균일하게 관여되는 것을 나타낸다.
- 급성 또는 반응성 탈모는 화학요법 치료, 스트레스, 출산, 주요 식이 결핍, 철 결핍 및 호르몬 장애와 연관될 수 있다. 이것은 모발의 실질적인 양의 동시적 및 확산성 손실이다.
- 흉터 탈모가 피부 문제 (종양, 화상, 원형 탈모증), 급성 광조사, 홍반성 루푸스 또는 기생충 (백선증, 태선)에 의해 유발될 수 있다.
- 원형 탈모증은 자가면역이 원인으로 보이고, 하나 이상의 장소에서 다양한 크기의 반점 손상을 특징으로 한다.
- 선천성 탈모는 드물고, 모근의 부재 또는 모발 이상 (돌연변이)이다.
탈모는 본질적으로, 모발의 질, 다음으로 모발의 양이 소모되면서 주기 빈도의 가속화를 유도하는 모발 재생의 파괴와 연관되어 있다. 가장 공통적인 현상은 세포성 증식의 중단으로 인한 성장 주기의 감소이다. 결론은 퇴행기 단계의 미성숙한 유도 및 휴지기 단계에서 더 많은 수의 모낭, 그리고 이에 따른 더 많은 모발 손실이다. 따라서, 탈모를 극복하기 위하여 모발 주기를, 예를 들면 성장기 단계를 활성화함으로써 재개시하는 것이 필요하다.
현재 유전되는 안드로겐 유전성 탈모 (피지 과잉 탈모로도 불림)를 책임지는 메커니즘은 무엇보다도, 안드로겐 수용체 (테스토스테론 및 DHT 수용체)의 과다발현 및 5-알파 환원효소의 더 강력한 활성을 갖는 호르몬 성분들이 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 호르몬 조절 이상은 테스토스테론의 활성 대사물인 디하이드로테스토스테론 (DHT)의 과다한 생산을 유도한다. 진피 유두에서, 이 대사물은 성장기 단계의 단축을 유도하고, 모발이 너무 신속하게 휴지기 단계로 진입하도록 하며, 모낭이 질 좋은 케라틴을 생산할 충분한 시간을 주지 않고, 필수적으로 여러 주기 이후에 모낭이 모간을 생산할 능력의 소모를 유도하는 모발 주기 저해제의 생산을 자극할 것이다.
안드로겐의 과다로 인한 이러한 탈모는 갱년기 동안 (갱년기 이후 탈모) 또는 안드로겐으로의 치료 이후에 여성에게도 영향을 준다. 이것은 관자 및 정수리에서 시작한다. 이러한 모발 손실은 남성에서보다 더욱 확산하여 분포한다. 모발 손실은 두피 전체에 균일하게 관여한다.
따라서, 5-알파 환원효소 저해제는 남성 및/또는 여성에서 모발 손실을 치료 및/또는 예방하도록 한다.
피지 과잉은 피지샘에 의한 피지의 과다한 생산이다. 전반적으로, 인간은 6,000,000개 모발에 부속된 2,000,000개 피지샘을 갖는다. 피지샘의 분포는 일정하지 않다. 피지샘의 밀도는 얼굴 및 두피 상에서 300개 내지 900개 피지샘/cm2에 달하고, 이러한 밀도는 가슴 및 등의 상부에서 대략 100개 피지샘/cm2이 된다. 피지샘 활성은 안드로겐에 의해 영향을 받는다. 안드로겐은 피지의 생산을 유도하는 피지샘에서 안드로겐의 대사를 보장하는 5-알파 환원효소의 영향 하에서만 활성을 갖는다. 5-알파 환원효소의 과다 활성화가 피지 과잉을 유도한다.
피지 과잉의 소견 부위는 피지샘이 가장 많고 가장 큰 얼굴 중앙 부위 (이마, 코, 턱)이다. 또한 피지 과잉은 두피에서 소견을 보이고, 이중 전두 및 전두측두 부위 및 두개골 상부에서 우세하다.
두피 피지 과잉은 두피 피지 과잉 피부염 및 두피 홍반과 같은 미학적 및 피부과학적 병태를 유발시킨다.
두피 피지 과잉 피부염 (SD)은 확산성, 분홍색, 염증성 반점, 흰색의 지루성 외부 비늘로의 도포, 표피에 대한 부착, 때로 화농성 및 때로 중증 소양감의 유발을 특징으로 한다.
피지 과잉은 종종 안드로겐 유전성 탈모와 관련이 있다.
따라서 5α-환원효소의 활성 저해제는 피지 분비를 감소시키고, 피지 과잉을 치료하며, 피지 과잉과 관련된 피부과학적 및/또는 미학적 문제를 해결하는 것을 가능하게 할 것이다.
모발 성장 주기는 모낭의 다양한 구획 (진피 유두, 망울에 있는 줄기 세포, 모낭 매트릭스의 각질형성세포)이 다양한 분자적 교환을 통하여 긴밀한 관계에 진입하는 매우 조절된 과정이다. 관여된 신호 중에서, Wnt/β-카테킨 신호는 모발 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (Leiros et al., Br. J. Dermatol. 166(5): 1035-1042, 2012).
안드로겐 유전성 탈모는 모발 손실의 가장 보편적인 형태로, 명백하게 안드로겐 유전성 질환이다. 안드로겐이 진피 유두에 의해 분비되는 인자를 조절 이상을 유발하고, 이는 정규의 Wnt 신호전달 경로를 억제하여 줄기 세포를 분화시키는데 실패한다.
모발 성장 주기 저해제 "딕코프 관련 단백질 1 (DKK1)"은 β-카테킨에 의해 매개되는 Wnt 경로의 정규 활성화를 차단하고, 퇴행기 단계의 진행을 촉진시키는 것으로 알려져 있다 (Kwack et al., J. Invest. Dermatol. 132(6): 1554-60, 2012). 또한 DKK1은 안드로겐에 의해 조절되는 것으로서 기술되어 있다 (Kwack et al., J. Invest. Dermatol. 128(2): 262-9, 2008).
종합하면, 이러한 결과는 DKK1이 안드로겐에 의해 유도되는 모발 성장의 억제 및 안드로겐 유전성 탈모에서 퇴행기 단계의 조기 유도에서 중요한 역할을 담당하는 것을 보여준다 (Inui and Itami, J. Dermatol. Sci. 61(1): 1-6, 2011).
본 발명에 따른 추출물
본 상세한 설명에서, 레스페데자 카피타타 미스 (Lespedeza capitata Michx.) 식물은 줄여서 레스페데자 카피타타로 기술될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 레스페데자 카피타타 추출물은 레스페데자 카피타타 식물의 뿌리 및 공중 부분 예컨대 줄기, 가지, 잎, 열매, 종자 및/또는 꽃으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로부터 획득된다. 유리하게, 이것은 잎, 줄기 또는 꽃 단독 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 공중 부분이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 추출물은 특히 건조된 레스페데자 카피타타의 잎 및/또는 줄기 및/또는 꽃으로부터 획득된다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 추출물은 특히 건조된 레스페데자 카피타타 세포의 배양물로부터 획득된다.
구체적인 구현예에 따르면, 추출물은 하이드로알코올성 추출물, 구체적으로 하이드로에탄올성 추출물이다. 유리하게, 이것은 하이드로알코올성 추출, 구체적으로 하이드로에탄올성 추출로부터 생성된 추출물일 것이다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 추출물은 하기에 설명된 본 발명에 따른 방법에 의해 획득될 수 있다.
레스페데자 카피타타 식물 또는 이의 일부분은 신선하거나 건조된, 전체 그대로, 절단되거나 분쇄된 것이고, 다음으로 추출 단계에 착수될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물의 제조 방법은 친수성 내지 비극성 용매, 바람직하게는 친수성 내지 적당한 극성의 수용성 용매에 의한 레스페데자 카피타타 식물의 전부 또는 일부의 추출 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 의미에서, "적당한 극성 용매"는 C1 내지 C5 알코올, 글리콜 (프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜), 글리세롤, 아세톤, 알킬 에스테르 (예컨대 구체적으로 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트), 물 혼화가능한 용매의 혼합물 예컨대 예를 들면 하이드로알코올성 혼합물 또는 아세톤/물 혼합물 또는 심지어 유화성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안의 유화성 용매의 작용기는 추출물의 특성화에서 설명되는 바와 같은 적당한 극성 화합물에서 충분한 농도로부터 추출될 수 있는 물에 가용성인 양친화성 분자이다.
본 발명의 의미에서, "알킬 에스테르"는 R1-COO-R2 화합물을 말하고, 여기서 R1 및 R2은 동일하거나 상이한 (C1-C6)알킬기이다. 에스테르는 구체적으로 아세테이트, 즉 CH3COO-R2 화합물일 수 있다.
본 발명의 의미에서, "(C1-C6) 알킬"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터르-부틸, 펜틸 또는 헥실기를 포함한다.
본 발명의 의미에서, "비극성 용매"는 헵탄, 헥산, 리모넨, 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄), 초임계 CO2 및 초임계 CO2 + 에탄올의 혼합물로부터 선택되는 용매를 말한다.
추출을 위한 상기에 정의된 바와 같은 비극성 용매의 선택은 바람직하지 않은 것으로 이해된다.
"친수성 용매"는 물, 임계하 (subcritical) 물, 물과 혼화가능한 알코올 (예를 들면, 에탄올), C3 내지 C5 글리콜, 글리세롤, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 의미한다.
"수용성 용매"는 물 단독 그리고 임계하 물, 물과 혼화가능한 알코올 (예를 들면, 에탄올), C3 내지 C5 글리콜, 글리세롤, 아세톤 및 이들의 혼합물과 조합한 물로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 말한다.
본 발명의 의미에서, "건조 추출물"은 추출 또는 담체 용매가 없거나, 단지 유의하지 않은 미량의 상태로 용매를 포함하는 추출물을 말한다. 따라서 이러한 건조 추출물은 레스페데자 카피타타로부터 유래한 물질만을 포함한다. 또한 이것은 유의하지 않은 미량의 추출 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 추출 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, C1 내지 C5 알코올, C3 내지 C5 글리콜, 글리세롤 또는 물 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 이것은 물 또는 물/알코올 혼합물일 것이다. 유리하게, 이것은 에탄올/물 혼합물일 것이다.
더욱 더 유리하게, 이러한 에탄올/물 혼합물은 9:1 내지 7:3 (v/v)의 에탄올/물 비율을 특징으로 할 것이다.
더욱 더 유리하게, 적당한 극성 용매는 9:1 (v/v) 비율로의 에탄올/물 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 따르면, 추출은 교반하면서 또는 정지상으로, 환류 시, 상온에서 또는 상온과 환류 사이에 포함된 온도에서 시행된다. 이것은 1/3 내지 1/30의 식물 중량/용매 부피에서, 1분 내지 48시간의 지속 기간 동안 초음파, 저주파 또는 압출에 의해 도움을 받을 수 있다. 추출은 2회 내지 3회 반복될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 따르면, 고체상은 다음으로 입자가 없는 맑은 액체상을 회수하기 위하여 원심분리법 또는 여과법에 의해 분리될 수 있다. 여과는 5 μm 내지 20 μm , 구체적으로 10 μm 내지 20 μm 범위에 포함되는 컷오프 한계를 갖는 종이 필터 또는 여과 플레이트를 통해 시행될 수 있다. 적합한 필터 또는 여과 플레이트는 깊은 여과 제품의 Pall® 시리즈 K 라인으로부터 선택될 수 있다. 이러한 플레이트는 셀룰로스 섬유, 규조토 및 펄라이트의 균형잡힌 혼합물을 포함하고, 이는 잘 정의된 매트릭스가 제작되도록 한다. 따라서, 예를 들면 Pall® K300 내지 K900 시리즈 k 플레이트가 선택될 수 있다. 추출물을 나타내는 액체상은 건조 추출물을 획득하는 시점까지 약간 더 농축될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 1% 내지 75%의 건조 추출물을 포함하는 추출물을 획득하는 농축 단계 동안 담체가 첨가될 수 있다. 담체는 말토덱스트린, 락토스, 실리카, 글리세린, 글리콜, 또는 임의의 다른 추출물을 용해시키는 미용학적으로 허용가능한 담체이고, 바람직하게는 예를 들면 생체 기반의 글리콜 (1,2-펜탄디올; 1,3-부탄디올; 1,3-프로판디올 등)와 같은 생체 기반의 기원, 그리고 예를 들면 알킬 글리코시드 (세피클리어, 아피클린, APXC4)와 같은 유화제일 수도 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 색상이 추출물로부터, 예를 들면 활성 탄소에 의해 제거되어, 클로로필의 전부 또는 일부를 없앨 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 레스페데자 카피타타 추출물은 건조 추출물 100 그램 당 에피카테킨의 그램수로 표현되는 총 폴리페놀의 함량이 (건조 추출물의 중량을 기준으로 한 중량%) 2 중량% 내지 40 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 35 중량%, 더욱 구체적으로 10 중량% 내지 30 중량%, 더욱 더 구체적으로 대략 25 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, "대략"은 관련된 값이 표시된 값보다 10% 전후, 특히 5%, 구체적으로 1% 전후일 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물
본 발명의 또 다른 주제는 본 발명에 따른 레스페데자 카피타타의 적어도 하나의 추출물을, 모발 및/또는 두피의 관리를 목적으로 하는 적어도 하나의 미용적으로 또는 피부과학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 미용적, 피부과학적 또는 피부와 모발 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, "미용적으로 또는 피부과학적으로 허용가능한"은 미용적, 피부과학적 또는 피부와 모발 화합물의 제조에 유용하며, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하고, 구체적으로 모발 및/또는 두피의 국소 적용에 의한 미용적, 피부과학적 또는 피부와 모발 용도에 허용가능한 것을 의미한다.
"국소 적용"은 피부, 특히 두피, 점막 및/또는 외피, 특히 모발과 두피 상의 적용을 의미한다.
"외피 (integument)"는 머리와 신체 모발, 눈썹, 속눈썹 및또는 손발톱, 바람직하게는 머리의 모발을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 두피 및/또는 모발에 국소 투여를 위한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 특히 두피 및/또는 모발과 외투 상에 조성물의 적용에 의한, 국소 적용을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 따라서 국소 투여를 위한 보편적으로 알려된 형태, 즉 명확하게 로션, 밤, 샴푸, 무스, 젤, 분산제, 에멀전, 스프레이, 세럼, 마스크 또는 크림으로, 활성 성분의 성질 및 접근가능성을 개선하기 위하여 침투를 허용하는 부형제와 함께 제시될 수 있다.
유리하게, 본 발명에 따른 조성물은 모발과 두피 상에 국소 투여를 위한 보편적으로 알려진 형태, 즉 특히 샴푸, 컨디셔너, 헤어 크림, 헤어 로션, 마스크 또는 노-린스 스프레이로 제시될 수 있다. 따라서 이들은 미용적, 피부과학적 또는 피부와 모발 조성물이다.
따라서, 린스되도록 제형화된 산물 및 린스를 요구하지 않는 산물이 구별된다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여를 위한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다. 실제로, 레스페데자 카피타타는 레닌-안지오텐신 시스템 전환 효소를, 심지어 경구로 투여될 때도 억제할 수 있다 (Yarnell, 2012, IJKD, vol 6, 407-418). 따라서, 본 추출물은 이의 위창자 통과에 의해 완벽하게 대사되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여를 위한 보편적으로 알려진 형태, 즉 명확하게 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액으로도 역시 존재할 수 있다. 고체 조성물이 정제 형태로 제조될 때, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트 또는 아라비아검 등과 혼합된다. 정제는 슈크로스 또는 기타 적절한 물질로 코팅되거나, 심지어 연장된 또는 지연된 활성을 갖도록 그리고 미리 결정된 정량의 활성 성분을 계속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
캡슐 제조는 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 획득된 혼합물을 경질 또는 연질 캡슐 내에 충전시킴으로써 획득된다.
본 발명에 따른 추출물에 추가하여, 이들 화합물은 생리학적으로 허용가능한 매질, 일반적으로 물 또는 용매 기반의 매질, 예를 들면 알코올, 에테르 또는 글리콜을 포함한다. 또한 이들은 계면활성제, 복합화 제제, 보존제, 안정화제, 유화제, 증점제, 젤화제, 습윤제, 연화제, 미량 원소, 정유, 향료, 염료, 보습제 또는 열수 등을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 미용적 또는 피부과학적 조성물, 구체적으로 피부와 모발 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 한 건조 추출물의 중량으로 레스페데자 카피타타 추출물을 0.0001 중량% 내지 2 중량%, 바람직하게 0.001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게 0.005 중량% 내지 0.8 중량%, 더욱 바람직하게 0.01 중량% 내지 0.5 중량% 포함할 것이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 레스페데자 카피타타 추출물은 유리하게 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게 1 중량% 내지 5 중량%의 건조 추출물 함량을 포함할 것이다.
구체적인 구현예에서, 레스페데자 카피타타 추출물은 모발 및/또는 두피 관리를 목적으로 하는 상기 조성물에 사용되는 유일한 활성 제제이다. 활성 제제는 본 발명에 의해 표적화된 피부 및 모발 장애를 위한 치유적 또는 예방적 제제를 의미한다.
본 발명에 따른 미용적 또는 피부과학적 조성물에 따른 추출물은 또한 피나스테리드 또는 미녹시딜과 같은 탈모를 위한 치료와 조합하여, 및/또는 예를 들면 황-함유 단백질, 비타민 B6 및 다양한 미네랄 예컨대 아연 및/또는 마그네슘과 같은 양호한 모발 구조에 유용한 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물 또는 조성물은 적어도 하나의 항세균제, 항진균제, 항염증제 및 이들의 혼합물과도 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물 또는 본 발명에 따른 미용적 또는 피부과학적 조성물은 미세-접합이식을 받았던 개인에게 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 모발 또는 두피를 유지성 (greasy)으로 만들지 않고도 최적의 침투도 역시 허용하는 가벼운 직조를 갖는다. 첫 번째 적용으로부터 모발은 강도 및 활력을 회복할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 본 발명에 따른 피부과학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 적어도 하나의 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 조성물은 적어도 하나의 피부 및 모발 장애가 탈모, 두피 피지 과잉 피부염, 두피 홍반, 두피 피지 과잉 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 적어도 하나의 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 조성물은 탈모가 안드로겐 유전성 탈모, 반응성 탈모, 갱년기 이후 탈모 및 원형 탈모증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 탈모의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 본 발명에 따른 레스페데자 카피타타 추출물을 포함하는 피부과학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 탈모는 안드로겐 유전성 탈모, 갱년기 이후 탈모, 반응성 탈모 및 원형 탈모증으로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 모발 및/또는 두피의 관리를 위한, 상기에 기술된 방법에 따라 본 발명에 따른 추출물, 또는 상기에 기술된 방법에 따라 본 발명에 따른 미용적 또는 피부과학적 조성물의 미용적 용도로서, 모발 손실을 제한하고/거나, 모발 성장을 촉진하고/거나, 모낭의 밀도를 증가시키고/거나, 더 많은 모발의 도포를 획득하고/거나, 모낭 재생을 촉진하고/거나, 두피 피지 과잉을 감소시키고/거나, 모발을 덜 지성으로 만드는, 미용적 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 모발 및/또는 두피의 관리를 위한 미용적 치료 방법으로서, 모발 손실을 제한하고/거나, 모발 성장을 촉진하고/거나, 모낭의 밀도를 증가시키고/거나, 더 많은 모발의 도포를 획득하고/거나, 모낭 재생을 촉진하고/거나, 두피 피지 과잉을 감소시키고/거나, 모발을 덜 지성으로 만들고, 본 발명에 따른 추출물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 미용적 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 레스페데자 카피타타 추출물의 미용적 용도로서, 모발 손실을 제한하고/거나, 모발 성장을 촉진하고/거나, 모낭의 밀도를 증가시키고/거나, 더 많은 모발의 도포를 획득하고/거나, 모낭 재생을 촉진하고/거나, 두피 피지 과잉을 감소시키고/거나, 모발을 덜 지성으로 만드는, 미용적 용도에 관한 것이다.
대안적으로, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물의 미용적 용도로서, 모발 손실을 제한하고/거나, 모발 성장을 촉진하고/거나, 모낭의 밀도를 증가시키고/거나, 더 많은 모발의 도포를 획득하고/거나, 모낭 재생을 촉진하고/거나, 두피 피지 과잉을 감소시키고/거나, 모발을 덜 지성으로 만드는, 미용적 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 모발 및/또는 두피의 미용 관리 방법으로서, 모발 손실을 제한하고/거나, 모발 성장을 촉진하고/거나, 모낭의 밀도를 증가시키고/거나, 더 많은 모발의 도포를 획득하고/거나, 모낭 재생을 촉진하고/거나, 두피 피지 과잉을 감소시키고, 이전에 기술된 방법에 따라 본 발명에 따른 추출물 또는 이전에 기술된 방법에 따라 본 발명에 따른 미용적 또는 피부과학적 조성물의 유효량을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 미용 관리 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 모발 및/또는 두피의 미용적 치료로서, 모발 손실을 제한하고/거나, 모발 성장을 촉진하고/거나, 모낭의 밀도를 증가시키고/거나, 더 많은 모발의 도포를 획득하고/거나, 모낭 재생을 촉진하고/거나, 두피 피지 과잉을 감소시키고/거나, 모발을 덜 지성으로 만들고, 본 발명에 따른 미용적 조성물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 미용적 치료에 관한 것이다. 이러한 투여는 바람직하게 모발 및/또는 두피에 국소적으로 시행된다.
본 발명에 따른 추출물 또는 미용적 또는 피부과학적 조성물은 유리하게 국소적으로 및/또는 경구로 투여될 것이다.
본원에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 조성물은 두피 및/또는 모발에 국소 투여를 위한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
본원에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여를 위한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 추출물 또는 본 발명에 따른 미용적 또는 피부과학적 조성물은 또한 모발 손실을 이의 주기를 연장함으로써 조력하여, 머리의 모발이 양과 질에서 보존된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 미용적 모발 관리 방법으로서, 모발 성장을 촉진하고/거나, 더 많은 도포 모발의 생산을 촉진하고/거나, 모발 손실을 제한함으로써 모발의 미학을 개선하도록 의도하고, 본 발명에 따른 레스페데자 카피타타 추출물 또는 본 발명에 다른 조성물의 유효량을 모발 및/또는 두피에 적용하고, 조성물은 모발 및/또는 두피와 접촉하여 탈락하며, 선택적으로 모발과 두피를 린스하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 미용적 모발 관리 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 미용적 모발 관리 방법으로서, 지성 모발을 극복하고/거나, 광택이 없는 모발을 회복시키고/거나, 지성 두피를 세척함으로써 모발의 미학을 개선하도록 의도하고, 본 발명에 따른 레스페데자 카피타타 추출물 또는 본 발명에 다른 조성물의 유효량을 모발 및/또는 두피에 적용하고, 조성물은 모발 및/또는 두피와 접촉하여 탈락하며, 선택적으로 모발과 두피를 린스하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 미용적 모발 관리 방법에 관한 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 이의 범주를 한정하지 않고 설명하도록 의도된다. 이들은 비-제한적인 실시예로서 제공된다.
실시예
본 발명에 사용된 추출물의 제조
실시예 1: 에탄올 90으로의 환류 추출
2.5 킬로그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 공중 부분을 반응기에서 25 리터의 90:10 (v/v) 에탄올/물 혼합물로 1시간 동안 교반하면서 환류 추출한다. 다음으로 추출물을 K900을 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 10%의 매스 수율로 250 그램의 녹색 분말을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 26% 포함한다.
실시예 2: 에틸 아세테이트로의 환류 추출
100 그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 공중 부분을 반응기에서 1 리터의 에틸아세테이트로 1시간 동안 교반하면서 환류 추출한다. 다음으로 추출물을 K900을 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 2%의 매스 수율로 2 그램의 녹색 분말을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 3% 포함한다.
실시예 3: 상온에서 에탄올 30으로의 추출
20 킬로그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 공중 부분을 반응기에서 350 리터의 30:70 (v/v) 에탄올/물 혼합물로 12시간 동안 교반하면서 상온에서 환류 추출한다. 다음으로 추출물을 K900을 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 17%의 매스 수율로 3.4 그램의 갈색 분말을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 36% 포함한다.
실시예 4: 활성 탄소로 색상의 제거가 이어지는 초음파의 조력을 받은 에탄올 90으로의 추출
26 그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 공중 부분을 260 밀리리터의 90:10 (v/v) 에탄올/물 혼합물과 접촉시킨 다음, 초음파 (20 kHz)의 작용 하에 100%의 진폭으로 1분 3회 동안 추출한다. K900을 통한 여과 이후에, 추출물을 농축하고, 색상을 활성 탄소 (0.2% w/v)로 제거한다. 여과 이후, 용매를 증발시켜 6%의 매스 수율로 1.5 그램의 갈색 분말을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 25% 포함한다.
실시예 5: 활성 탄소로 색상의 제거가 이어지는 에탄올 90으로의 환류 추출
280 그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 공중 부분을 반응기에서 2800 밀리리터의 90:10 (v/v) 에탄올/물 혼합물로 1시간 동안 교반하면서 환류 추출한다. K900을 통한 여과 이후에, 추출물을 농축하고, 색상을 활성 탄소 (0.2% w/v)로 제거한다. 여과 이후, 용매를 증발시켜 9%의 매스 수율로 갈색 분말 형태로 25 그램의 추출물을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 25% 포함한다.
실시예 6: 활성 탄소로 색상의 제거 및 담체에 보관이 이어지는 에탄올 90으로의 환류 추출
2.5 킬로그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 공중 부분을 반응기에서 25 리터의 90:10 (v/v) 에탄올/물 혼합물로 1시간 동안 교반하면서 환류 추출한다. K900을 통한 여과 이후에, 추출물을 농축하고, 색상을 활성 탄소 (0.2% w/v)로 제거한다. 여과 이후, 추출물을 1,2-펜탄디올로 건조시켜 진한 점성의 액체의 형태로 46 그램의 추출물을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 1,2-펜탄디올을 50% 및 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 12% 포함한다.
실시예 7: 에탄올 90으로의 환류 추출
100 그램의 건조되어 분쇄된 레스페데자 카피타타의 잎을 반응기에서 1 리터의 90:10 (v/v) 에탄올/물 혼합물로 1시간 동안 교반하면서 환류 추출한다. 다음으로 추출물을 K900을 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 17%의 매스 수율로 17 그램의 녹색 분말을 획득한다. 획득된 건조 추출물은 에피카테킨으로 표현되는 폴리페놀을 28% 포함한다.
약학적 평가
실시예 8: 레스페데자 카피타타 의 공중 부분의 추출물에 의한 진피 유두에서 DKK1의 합성 및 방출의 억제
본 연구는 인간 모낭의 진피 유두 세포에 의한 DKK1의 생산 및 분비에 미치는 본 발명에 따른 추출물의 효과를 평가하고, 본 추출물의 모발 손실 예방제로서의 피부과학적 및 미용적 가치를 평가하는 것을 목적으로 한다. DKK1은 안드로겐 유전성 탈모에서 핵심 인자인 것으로 확인되었다 (Kwack et al, BMB Reports, Volume 43, Issue 10,　2010, p. 688-692 참조).
실험을 세 명의 상이한 공여자로부터 기원한 인간 모낭의 진피 유두 세포 상에서 시행하였다.
세포를 96-웰 플레이트 위에 접종하고, 표준 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 다음으로 배지를 테스트될 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 (대조군 조건) 테스트 배지로 교체한다. 레스페데자 카피타타는 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 추출물이고, 본 추출물을 두 개의 농도, 3 μg/mL 및 10 μg/mL에서 테스트하고, 이것은 DMSO에서 희석된 건조 추출물이다. 24시간 이후에, 배양 상청액을 수집하고, -80℃에 보관한다.
DKK1 단백질을 루미넥스 (키트 참조 번호: HBNMAG-51K, 밀리포아사)로 제조사의 지침에 따라 정량하였다.
미가공 데이타를 마이크로소프트 엑셀 및 프리즘 소프트웨어에 의해 분석한다. 통계적 분석을 ANOVA로의 실험군 간 비교에 이어서 듀넷 테스트에 의해 시행한다.
결과
하기 표 1은 레스페데자 카피타타의 존재 또는 부재 시 DKK1 발현 및 이의 억제 백분율을 보여준다.
Figure pct00001
인간 모낭 진피 유두 세포는 자연적으로 DKK1을 대략 150 pg/mL로 분비한다. 이들 세포를 레스페데자 카피타타 추출물로 처리할 때, 본 단백질의 발현은 농도 의존적 방식으로, 유의하게는 3 μg/mL의 농도에서부터 감소된다. 10 μg/mL의 레스페데자 카피타타 추출물의 존재 시, DKK1의 감소가 72%에 달한다.
본 발명자는 이에 따라 레스페데자 카피타타가 DKK1 표적에 미치는 저해제 활성을 갖는 것을 입증하였다.
따라서, 본 추출물은 모발 손실의 예방 및/또는 치료에서 제제로서 사용될 흥미로운 활성을 갖는다.
실시예 9: 레스페데자 카피타타 의 공중 부분의 추출물에 의한 진피 유두 세포에서 5α-환원효소의 합성의 억제
본 연구는 모발 손실 예방 및/또는 두피 피지 과잉의 분야에서 본 추출물의 가치를 측정하기 위하여, 진피 유두 세포에서 5α-환원효소 활성에 미치는 본 발명에 따른 추출물의 효과를 평가하는 것을 목적으로 한다.
실험을 두 명의 상이한 공여자로부터 기원한 인간 모낭의 진피 유두 세포 상에서 시행하였다. 세포를 24-웰 플레이트 위에 접종하고, 표준 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 다음으로 배지를 테스트될 화합물을 포함하거나 포함하지 않거나 (대조군 조건), 또는 기준 산물 (10 μM의 피나스테리드)을 포함하는 테스트 배지로 24시간 동안 교체한다. 레스페데자 카피타타는 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 추출물이고, 본 추출물을 두 개의 농도, 3 μg/mL 및 10 μg/mL에서 테스트하고, 이것은 DMSO에서 희석된 건조 추출물이다. 다음으로 세포를 C14 테스토스테론을 포함하고, 테스트될 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 배지로 24시간 동안 처리한다. 다음으로 배양 상청액을 테스트로스테론 대사 분석을 위해 수집한다.
상청액의 스테로이드 분자를 클로로포름/메탄올 혼합물에 의해 추출한다. 유기상이 수집되고, DHT가 박막 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 포함하는 용매 시스템을 사용하여 분비된다. 다음으로 자가방사선 촬영법을 크로마토그래피 상에서 수행하고, 전환된 테스토스테론을 밀도측정 분석에 의해 추정한다. 미가공 데이타를 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어에 의해 분석한다. 통계적 분석을 반복 측정 ANOVA로의 실험군 간 비교에 이어서 듀넷 테스트에 의해 시행한다.
본 연구에서는, DHT/테스토스테론 비율이 5α-환원효소의 활성을 나타내는 것으로 선별된다. 이러한 비율이 화합물의 첨가로 인해 감소하면, 본 화합물은 이런 경우 5α-환원효소 저해제인 것으로 간주된다. 본 화합물이 진실로 이 효소에 특이적임을 확인하기 위하여, 5α-안드로스탄-3α,17β-디올/테스토스테론 비율 및 안드로스텐디온/테스토스테론 비율의 감소 그리고 4-안드로스텐-3,17-디온/테스토스테론 비율의 증가를 확인하는 것이 중요하다.
결과
하기 표 2는 기준 화합물 (피나스테리드) 및 레스페데자 카피타타 추출물로 24시간 + 24시간의 배양 이후에 5α-환원효소 활성 (DHT/테스토스테론 비율)을 나타낸다.
Figure pct00002
피나스테리드로 인간 모낭 진피 유두 세포의 처리는 테스토스테론의 DHT로의 전환에서 매우 강한 감소를 보여준다 (DHT/테스토스테론 비율의 감소). 이러한 결과는 예상되었고, 테스트가 입증되도록 한다.
레스페데자 카피타타 추출물의 존재 시, DHT/테스토스테론 비율이 농도 의존적 방식으로 감소하고, 이러한 감소 (60%에 달함)는 100 μg/mL의 레스페데자 카피타타 농도를 사용하여 통계적으로 유의하다. 30 μg/mL의 활성이 통계적으로 유의하지 않은 것으로 분석되었지만, 이것은 여전히 시사하고 있다.
본 발명자는 이에 따라 레스페데자 추출물이 5α-환원효소에 미치는 저해제 활성을 갖는 것을 입증하였다.
따라서, 본 레스페데자 카피타타 추출물은 피부와 모발 장애, 구체적으로 모발 손실 및/또는 두피 피지 과잉 및 관련 장애의 예방 및/또는 치료에 제제로서 사용되는 흥미로운 활성을 나타낸다.
실시예 10: 레스페데자 카피타타 의 공중 부분의 추출물에 의한 진피 유두 세포의 대사적 활성 및/또는 증식의 억제
진피 유두는 피부 조직에 깊게 고정된 모낭의 기저부에 위치한다. 진피 유두 세포가 모낭의 성장에서 핵심 역할을 담당하는 것으로 오래 동안 알려져 있었다. 혈관 형성이 잘 되어서, 진피 유두는 모발로 영양분을 전달하고, 표피 세포의 증식 및 분화에 필요한 분자적 정보를 제공하여 새로운 모발을 각 주기에 생성한다. 연구는 건강한 인간 모낭에서 및 병변 유도된 수염 재생 모델의 래트 실험에서, 진피 유두의 크기 사이의 상관관계가 (진피 유두 세포의 수 및 모간의 크기도 함께) 있음을 보여주었다. 이러한 상관관계는 진행성 모발 손실의 맥락에서 유지되고, 여기서 모낭 및 모간의 크기가 모발 성장 주기와 함께 연속적으로 감소된다. 또한, 모낭의 진피 유두에서 세포 수의 증가는 진피 유두에서 새로운 세포의 채용에 의해 부분적으로 일어날 수 있지만, 진피 유두 세포의 증식도 역시 이러한 확장에 기여할 수 있다.
본 연구는 모발 손실 예방의 분야에서 본 추출물의 가치를 측정하기 위하여, 진피 유두 세포의 대사적 활성 및/또는 증식에 미치는 본 발명에 따른 추출물의 효과를 평가하는 것을 목적으로 한다.
실험을 세 명의 상이한 공여자로부터 기원한 인간 모낭의 진피 유두 세포 상에서 시행하였다.
세포를 96-웰 플레이트 위에 접종하고, 표준 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 다음으로 배지를 테스트될 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 (대조군 조건) 테스트 배지 (프로모셀사로부터의 모낭 진피 유두 세포 기본 (HFDPC) 배지, 참조 번호 C-26500)로 교체한다. 5%의 추가 배지가 보충된 동일한 배지 (모낭 진피 유두 세포 성장 배지 보충팩, 참조 번호 C-39620, 프로모셀사)를 사용하는 실험군이 양성 대조군으로서 작용한다. 레스페데자 카피타타는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 추출물이고, 본 추출물을 두 가지 농도, 3 μg/mL 및 10 μg/mL에서 테스트하고, 이것은 DMSO에서 희석된 건조 추출물이다. 72시간 이후에, 배양 상청액을 수집하고, -80℃에 보관한다.
세포 대사적 활성 및 증식을 비색측정 방법에 의해 평가하는데, 연한 적색인 가용성 테트라졸륨 염 (WIST-1)이 포르마잔으로 환원될 때 적색으로 변한다 (타카라 클론테크에 의해 카탈로그 번호 MK400 하에 시판되는 테스트). 미가공 데이타를 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어에 의해 분석한다. 통계적 분석을 반복된 측정 A로의 실험군 간 비교에 이어서 듀넷 테스트에 의해 시행한다.
결과
표 3은 대사적 활성 및 세포성 증식에 미치는 레스페데자 추출물의 결과를 나타낸다.
Figure pct00003
보충된 배지에 의한 진피 유두 세포의 처리는 세포 증식 및/또는 대사적 활성의 유의한 활성화를 유도한다. 이러한 결과는 이 모델을 입증하고 있다. 3 μg/mL 레스페데자 카피타타 추출물은 세포 증식 및/또는 대사적 활성의 통계적으로 유의한 증가를 유도시킨다. 이러한 활성화는 레스페데자 카피타타가 10 μg/mL일 때, 의심의 여지 없이 결과의 큰 가변성으로 인해 유의성에 도달하지 못하지만, 그럼에도 불구하고 적어도 추출물의 효과를 나타내고 있다. 본 발명자는 이에 따라 명백하게 레스페데자 추출물이 세포 증식 및/또는 대사적 활성에 미치는 자극인자 활성을 갖는 것을 확인하였다. 따라서, 본 레스페데자 카피타타 추출물은 모발 생성 주기를 강화하고 자극함으로써 그리고 모발 재생을 촉진함으로써, 모발 성장을 촉진하는데 사용되는 흥미로운 활성을 갖는다.
실시예 11: 인간 JAK1, JAK2 및 JAK3 억제에 대한 레스페데자 카피타타 의 공중 부분의 평가
JAK-STAT은 성장, 생존, 분화 및 병원균에 대한 저항성을 조절하는 형질도입의 신호전달 경로이다. 이러한 경로는 사이토카인, 인터페론 및 성장인자의 효과를 매개한다. 포유동물에서, JAK 패밀리는 4가지 구성원: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2으로 구성된다. 마우스 모낭에서 시행된 연구에서, JAK-STAT 경로는 모발 주기에서 역동적으로 조절되는 것이 관찰되었다. JAK-STAT 경로는 퇴행기 및 휴지기 단계 동안 활성화되고, 성장기 단계가 시작하면 억제된다. 또한, 마우스에서 토파시티닙 (JAK1/3 > JAK2 > TYK2) 및 룩소리티닙 (JAK1/2 > TYK2 > JAK3)을 포함하는 JAK-STAT 경로 저해제를 사용한 휴지기 단계에서의 국소 처리가 성장기 단계의 시작으로의 신속한 회복을 유도함을 입증하였다 (Harel et al., 2015 Sci. Adv.1, e1500973). 이러한 동일한 연구에서도, 인간 모낭에서 JAK-STAT의 억제가 생체외에서 모발 성장을 증가시키는 것을 관찰하였다. 이들 데이타는 JAK-STAT 신호전달 경로가 모발 성장을 자극하는 새로운 표적일 수 있음을 시사하고 있다.
본 실시예의 목표는 본 발명에 다른 추출물이 JAK-STAT 신호전달 경로를 억제할 수 있는지 여부를 평가하는 것이다. 이러한 억제는 인간 재조합 JAK1, JAK2 또는 JAK3 단백질에 대해 평가된다.
방법
레스페데자 카피타타 추출물은 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 추출물이다. 본 추출물은 DMSO에서 희석되고, 다양한 농도 (0.1 내지 1000　μg/mL)에서 테스트된다. 양성 대조군 (토파시티닙 및 룩소리티닙)도 이러한 테스트에서 평가된다.
테스트될 산물을 반응 완충액 (JAK1의 경우 트리스/HCl, JAK2 및 JAK3의 경우 MOPS (3-몰포리노-1-프로판 설폰산)), EDTA 및 특이적 펩티드 기질과 함께 인간 재조합 JAK1, JAK2 또는 JAK3 단백질과 함께 배양한다. 다음으로 인산화 반응을 마그네슘 아세테이트 및 방사선 표지된 ATP (JAK1 및 JAK2의 경우 45　μM, JAK3의 경우 10　μM)의 혼합물의 첨가에 의해 개시시킨다. 상온에서 40분 동안 배양한 이후에, 반응을 인산의 첨가에 의해 정지시킨다. 인산으로 4회 및 메탄올으로 1회 세척을 하여 표지된 ATP를 포함하는 작은 분자를 용출시키도록 수행한다. 마지막으로, 특이적 인산화 기질의 방사능을 측정한다. 화합물을 3회의 별도의 실험으로 테스트하고, 각 실험에 대해 두 벌이 시행된다.
하기 표 4에 테스트된 산물에 따라 재조합 JAK1, JAK2 또는 JAK3 단백질에 대한 μg/mL로의 IC50 값이 제시되어 있다.
Figure pct00004
기준 화합물 (룩소리티닙 및 토파시티닙)으로 획득된 결과는 예상된 결과와 부합한다. 따라서, 이들 두 가지 화합물은 JAK-STAT 활성을 강하제 억제한다 (밀리리터 당 대략 나노그램의 매우 낮은 IC50 값으로 97% 내지 100%). 룩소리티닙은 JAK3보다 JAK1 또는 JAK2에 대한 더 큰 친화도를 보여준다. 토파시티닙은 JAK2보다 JAK1 또는 JAK3에 대한 더 큰 친화도를 보여준다. 이러한 예상된 결과가 이 테스트를 입증하고 있다.
레스페데자 카피타타의 공중 부분의 추출물은 24.8　μg/mL의 IC50의 값으로 JAK1의 강한 억제 (100% 최대 억제), 146.5　μg/mL의 약간 더 높은 IC50의 값으로 JAK2의 강한 억제 (100% 최대 억제), 또한 3.9　μg/mL의 IC50의 값으로 JAK3의 강한 억제 (100% 최대 억제)를 나타낸다.
이러한 테스트는 레스페데자 카피타타 추출물이 타이로신 키나제 활성의 억제를 (JAK3에 대한 더 큰 친화도) 유도하여, 흥미로운 모발 성장을 촉진하는 약학적 활성을 나타냄을 보여준다.
실시예 12: 세포 수준에서 레스페데자 카피타타 의 공중 부분 추출물의 JAK-STAT 경로 저해제 활성의 검증
본 실시예의 목표는 JAK-STAT 신호전달 경로에 미치는 레스페데자 카피타타의 추출물의 저해제 활성을 세포 모델인 모낭의 외부 표피집의 모낭 각질형성세포 (외부 뿌리집 (ORS) 모델)에서 검증하는 것이다. 이 모델에서, 인터루킨 IL-6이 이러한 모낭 표피집에서 둘 다 발현되는 IL-6 및 GP130 수용체의 활성화에 의해 JAK1/2-STAT3 경로를 활성화하는데 사용된다. IL-6은 모발 성장 주기 저해제로서 작용하는 사이토카인이다. 유전자 전환 마우스 모델에서 이의 과다발현이 모발 성장 지연을 유도한다. 또한, 안드로겐 유전성 탈모에서 IL-6가 안도로겐의 영향 하에 진피 유두 세포에서 과다발현될 것이다 (Kwack et al., 2012, J. Invest Dermatology 132(1): 43-9). 또한, IL-6은 인간에서 모낭 성장을 지연시키는 것으로 보고되어 왔다.
방법
본 연구는 모낭의 외부 표피집의 모낭 각질형성세포 (외부 뿌리집 (ORS) 모델) 상에서 수행된다. 각질형성세포를 96-웰 플레이트에서 적절한 배지 (셀앤테크사로부터의 CnT-PR)로 배양한다. 24시간 이후에, 세포를 알칼리성 인산염 완충액 (PBS)으로 세척하고, 배지를 CnT-PR-H (일차 인간 각질형성세포를 위한 표준 유지 배지)로 교환한다. 48시간 이후에, 세포를 테스트될 화합물 (DMSO에 희석된 30 μg/mL 및 100　μg/mL의 레스페데자 카피타타 추출물) 및 기준 화합물 (DMSO에 둘 다 희석된 5 μM의 룩소리티닙 및 토파시티닙)으로 1시간 동안 처리한다. 테스트된 레스페데자 카피타타는 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 추출물이다. 다음으로 IL-6에 의한 자극 처리가 100　ng/mL에서 15분 동안 시행된다.
모든 조건을 n = 3 상이한 공여자로부터의 세포 상에서 테스트한다. 레스페데자 카피타타 추출물을 n = 3 상이한 실험으로 테스트하고, 대조군 조건 및 기준 화합물로의 자극을 n = 6 실험으로 시행한다. 각 실험에 대해 데이타를 세 벌로 생성한다.
JAK 활성은 STAT3 단백질의 인산화 정도를 평가함으로써 추정된다. 통계적 분석은 달리 비-매개변수 테스트가 선택되지 않으면, 분산의 정상도 및 등가의 입증 이후에 매개변수 테스트에 의해 시행된다.
결과
결과는 하기 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00005
IL-6으로 각질형성세포의 처리는 STAT3 인산화 정도의 유의한 증가를 유도한다. 이러한 증가는 16%에 달하고, 통계적으로 유의하다 (p < 0.05). 기준 화합물 (5　μM에서 테스트된 룩소리티닙 및 토파시티닙)은 STAT3 인산화의 정도를 룩소리티닙의 경우 p < 0.05 및 토파시티닙의 경우 p < 0.01에서 각각 85% 및 104%로 유의하게 감소시킨다. 이러한 예상된 결과는 이 테스트를 입증하고 있다.
테스트된 둘 다의 농도에서 레스페데자 카피타타 추출물은 IL-6로의 자극에 의해 유도된 STAT3 인산화의 정도를 유의하게 (둘 다의 농도에 대해 p < 0.01) 및 매우 현저하게 억제하였다.
따라서, 본 발명자는 모발 재생을 촉진하는데 레스페데자 카피타타의 공중 부분의 추출물의 가치를 보여주고 있다.

Claims (12)

  1. 적어도 하나의 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 레스페데자 카피타타 (Lespedeza capitata) 추출물로서, 상기 적어도 하나의 피부 및 모발 장애는 탈모, 두피 피지 과잉 피부염, 두피 홍반, 두피 피지 과잉 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 레스페데자 카피타타 추출물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 추출물은 레스페데자 카피타타 식물의 뿌리 및 공중 부분 예컨대 줄기, 가지, 잎, 열매, 종자 및/또는 꽃으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로부터 획득되는 것을 특징으로 하는, 레스페데자 카피타타 추출물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 추출물은 C1 내지 C5 알코올, 글리콜, 글리세롤, 아세톤, 알킬 에스테르, 물 혼화가능한 용매의 혼합물 예컨대 하이드로알코올성 혼합물 또는 아세톤/물 혼합물 및 유화성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 또는 적당한 극성 용매로의 추출 이후에 획득되는 것을 특징으로 하는, 레스페데자 카피타타 추출물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 추출 용매는 에탄올/물 혼합물인 것을 특징으로 하는, 레스페데자 카피타타 추출물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 추출물은 상기 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 총 폴리페놀을 2 중량% 내지 40 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는, 레스페데자 카피타타 추출물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    탈모는 안드로겐 유전성 탈모, 반응성 탈모, 갱년기 이후 탈모 및 원형 탈모증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 레스페데자 카피타타 추출물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 레스페데자 카피타타 추출물을 활성 성분으로서, 적어도 하나의 미용적으로 또는 피부과학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 미용적 또는 피부과학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한 건조 추출물의 중량으로 레스페데자 카피타타 추출물을 0.0001 중량% 내지 2 중량%, 바람직하게 0.001 중량% 내지 1 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서,
    상기 두피 및/또는 모발에 국소 투여를 위한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 제 7항 또는 제 8항에 있어서,
    경구 투여를 위한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  11. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    탈모, 두피 피지 과잉 피부염, 두피 홍반, 두피 피지 과잉 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 피부 및 모발 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 피부과학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서
    탈모는 안드로겐 유전성 탈모, 반응성 탈모, 갱년기 이후 탈모 및 원형 탈모증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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