CN106061474B - 用类单萜治疗脱发的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请通常涉及包含为毛囊或其部分中的FGF‑5‑依赖性信号传导的有效抑制剂的类单萜化合物的外用制剂，这类外用制剂的制造，以及它们在诸如罹患脱发或有产生脱发的倾向性的受试者中减少、延缓或预防由毛囊中的FGF‑5信号传导引起的终毛脱落中的用途。

Description

用类单萜治疗脱发的方法
相关申请数据
本申请要求2013年12月12日提交的澳大利亚临时申请No.2013904859的优先权，该临时申请的全部内容以全文引用的方式并入本文。
发明领域
本申请涉及毛发脱落和/或毛发生长领域，如用于预防或治疗毛发脱落或者促进或增强毛发生长的化妆品的生产和用途，以及用于脱发治疗的药物的生产和用途。
发明背景
毛发及毛发发育
毛发对于我们的身体形象来说是不可或缺的，并且可对我们的自尊和自信产生深远的影响。改变毛发脱落和/或毛发稀疏的影响的外观可对个人的心理健康和生活质量产生显著的影响。就此而言，脱发(并且特别是雄激素性脱发)是许多患者自尊性低和焦虑的源头。毛发是常用于辨识的人外观的重要方面，并且是体态吸引力的一个决定因素。在西方和亚洲文化中，大量浓密的毛发都象征着健康、少壮和阳刚。因此，一个人毛发脱落可能会减少身体形象满意度并对自尊产生不利影响，例如Cash TF，British Journal ofDermatology，141：398-405，1999。患有毛发脱落的那些人经常遭遇尴尬，并且害怕被人耻笑，因为他们看起来与众不同。在一些受试者中，脱发可导致抑郁症。这些因素，加之社会上主流看中青春少壮，都只是起到强化毛发丰富价值的作用，因此促进毛发生长、替代毛发或使毛发外观更完整的产品和服务激增。
非人类哺乳动物的毛发通常被称为“皮毛”。除另有特别说明或者上下文另有要求外，如本文所用的术语“毛发”应被理解为包括“皮毛”。除上下文另有要求外，还应将术语“毛发”理解为包括哺乳动物身体的任何部位上的毛发，包括眼眉、眼睑边缘、腋窝和鼻孔内部。因此，毛发可包括头发、眼眉毛、眼睫、纤毛或其它体毛。
每根毛发包括两个结构：轴干和囊。毛干的主要组分是角蛋白。毛干含有三层角蛋白，然而内层(即，髓质)可能会不存在。中间层(即，皮质)构成毛干的大部分。外层(即，角质层)由以重叠结构紧密堆积的鳞片形成。色素细胞遍布皮质和髓质分布，给毛发予其特有的颜色。囊含有若干层。在囊的基部是被称为乳突的突出部，其含有供养细胞的毛细血管或微小血管。毛发有生命的部分即围绕被称为球状物的乳突的区域，是仅有的由毛细血管供养的部分。球状物中的细胞每23至72小时发生分裂，快于体内的任何其它细胞。囊由内根鞘和外根鞘所包裹。这两个鞘保护并塑造生长的毛干。内根鞘跟随毛干并止于产生皮脂的皮脂(油)腺的开口的下方，且有时止于顶泌(气味)腺的开口的下方。外根鞘一直向上延续至皮脂腺。竖毛肌在皮脂腺下方附着至外鞘周围的纤维层。当此肌肉收缩时，其使毛发竖立起来。
人类皮肤包括两种类型的毛发：毫毛和终毛。毫毛是短细的“桃绒毛”状体毛。其是非常柔软、通常暗淡并且短的毛发，在两种性别的人体的大多数部位上生长。毫毛的长度通常不到两厘米，并且从其中生长毫毛的囊不连接至皮脂腺。在具有较少的终毛掩盖它的人群(如妇女和儿童)中最容易观察到它。其也见于前期的青少年和显示出男性型秃发的男性中。终毛或“雄激素性”毛发是发育成的毛发，其通常比毫毛更长、更粗、更浓密且更暗。终毛生长的阶段也比毫毛更明显，因为通常生长期阶段更长。终毛具有相关的皮脂腺。在青春期，一些毫毛可发育成终毛。在其它情况下，如男性型秃发，终毛可恢复到毫毛样状态。
哺乳动物中的毛发生长周期由三个顺序的阶段组成：生长期、退化期和静止期。
生长期是周期的活跃生长阶段，在此时期毛发根部中的细胞快速分裂，囊生长，发生毛发合成并且皮肤厚度增加。生长期可进一步分成六个短的子阶段，即生长期I-VI。在生长期阶段期间，毛发深深地扎根进入皮下脂肪，因此不能很容易地被拔出来。随着新毛发被合成出来，杵状毛被沿囊向上推，并最终从皮肤中出来。在此活跃生长阶段期间，毛发以每28天约1cm的速度生长。头皮毛发在此生长的活跃阶段停留大约2-6年。毛发生长难以超过一定长度的人类受试者可能具有缩短的生长期阶段，而有能力快速生长出较长毛发的受试者可能是具有较长的生长期阶段。在人类中，与头部或头皮毛发相比，手臂、腿、眼睫和眼眉上的毛发通常具有短生长期。
退化期阶段是过渡阶段，在人类中持续约2-3周，在此期间生长停止，从而形成“杵状”毛，囊退化并且皮肤厚度减小。
静止期是毛发生长周期的最后阶段，在此期间囊和皮肤均停止变化，对于头皮毛发持续约100天，而对于其它体毛则长得多。在静止期期间，毛囊停止变化，杵状毛形成，并且与处于生长期的毛发相比，处于静止期的毛发在皮肤中位置较高，并且可以更容易地被拔出来。静止期毛发的根部包含可见的固体状硬干且是白色的物质。处于静止期阶段的毛发掉落是正常的，且在静止期每天从正常的人类头皮中要掉落多达75根毛发。然而，毛发通常以类似于它们掉落的速度在替换，因为每天大致相同数量的囊进入生长期阶段。在任意给定的时间，正常头皮中大约80％至90％的囊处于生长期阶段，约1％至3％处于退化期阶段，即经历退化，并且约5％至10％处于静止期阶段。
已知通过各种介质来调节毛发生长周期，包括成纤维细胞生长因子(FGF)家族的若干成员。FGF基因家族的22个已知成员中，FGF-1、FGF-2、FGF-5、FGF-7、FGF-13、FGF-18和FGF-22在毛囊的上皮中被表达，并且被认为参与毛发生长周期。例如，据报道FGF-1、FGF-2和FGF-7参与毛囊中的细胞增殖，并且已提出在毛发生长产品中使用这些分子的激动剂。
毛发脱落和/或毛发生长减少的病状
如本文所用，术语“脱发”是指一种医学病状或病理，其中由于更换掉落毛发的能力下降，或者因为医学病状或病理导致毛发掉落增多，且其没有伴随或后续的更换，例如毛发生长脆、毛发生长稀、毛发生长短、毛发生长少、脱发或毛发脱色，而发生毛发脱落或毛发稀疏。例如，毛发周期可能会变得不受控制，从而导致毛发脱落加速，这可能是暂时性的或永久性的。
脱发可能有各种原因，包括雄激素性脱发(也称为男性或女性型毛发脱落)、急性脱发和簇状脱发，包括全秃和普秃。
雄激素性脱发是最常见形式的脱发。雄激素性脱发是影响例如白种人或亚裔的男性和女性的遗传性毛发脱落病状。雄激素性脱发的特征是毛发量的渐进性减少，或者甚至秃头。不治疗的话，雄激素性脱发患者的毛发数在发病后将以每年大约5％的速度减少，例如Ellis等人，Expert Reviews in Molecular Medicine，4：1-11，2002。雄激素性脱发如此常见，据报道影响到总人口的多达70％，估计30％的男性在30岁时开始出现雄激素性脱发，并且50％的男性在50岁时受到影响。实际上，据报道不到15％的男性人口在70岁时很少或没有秃发，例如Sinclair R，JMHG，1(4)：319-327，2004；Lee和Lee，Ann.Dermatol.，24(3)：243-252，2012。据报道多达10％的绝经前妇女显示出雄激素性脱发的一些迹象(也称为女性型毛发脱落)，并且随着进入更年期，妇女中雄激素性脱发的发病率增加。比如，年龄在65岁或以上的妇女中多达50-75％受到或将受到雄激素性脱发的影响，例如Norwood OT，Dermatol Surg.，27(1)：53-4，2001。
尽管在个体之间雄激素性脱发的发病和体征表现有相当显著的不同，但至少在男性中，认为其发病开始于青春期后，这时有足够的循环雄激素。例如，二氢睾酮(DHT)通过5α-还原酶对睾酮的作用产生，并结合至头皮的敏感毛囊的真皮乳突中的雄激素受体(AR)，从而诱导生长因子β(TGF-β)，并导致整个毛囊的周期性小型化(收缩)。与由正常毛囊产生的毛发相比，由小型化的毛囊产生的毛发通常短且翘，因此提供的头皮覆盖程度较不完整。
相比之下，面部真皮乳突细胞的雄激素刺激产生胰岛素样生长因子-2(IGF-2)，导致整个毛囊的周期性扩大。其结果是，与由正常毛囊产生的毛发相比，由已经历周期性扩大的囊产生的毛发通常更长且更浓密，并且提供的面部皮肤覆盖程度更完整。
急性脱发是与急性事件相关的毛发脱落，急性事件如怀孕、危重疾病、治疗(举例如通过化疗)、紧张、严重营养不良、缺铁、荷尔蒙失调、AIDS或急性辐照。例如，用化疗剂、放射治疗剂及其它医药产品治疗的治疗副作用是可诱发囊的坏死或凋亡，因而阻止了囊进入生长期。已知诱发暂时或永久性脱发的试剂的实例包括：烷基化剂，例如替莫唑胺、白消安、异环磷酰胺、盐酸美法仑、卡莫司汀、洛莫司汀或环磷酰胺；和抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟尿苷、地西他滨、巯嘌呤、培美曲塞二钠、甲氨蝶呤或达卡巴嗪；和天然产物，例如长春新碱、长春碱、酒石酸长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、道诺霉素、表柔比星、多柔比星、伊达比星、米托蒽醌、丝裂霉素、更生霉素、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、磷酸依托泊苷或硫酸博莱霉素；和生物制剂，例如非格司亭、培非司亭、贝伐单抗、沙格司亭或帕尼单抗；和激素或激素相关试剂，例如醋酸甲地孕酮、氟甲睾酮、亮丙瑞林、醋酸奥曲肽、柠檬酸他莫昔芬或氟羟甲睾酮(fluxymesterone)；以及其它治疗剂，例如索拉非尼、厄洛替尼、奥沙利铂、右雷佐生、阿那格雷、异维甲酸、贝沙罗汀、伏立诺他、阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇、亚叶酸、奥沙利铂；以及前述试剂的组合。
簇状脱发是非疤痕性脱发的常见原因，其以斑状、汇合或弥漫性模式发生在身体的一个或多个部位上。簇状脱发被认为是T细胞介导的自身免疫病状，且报道在总人口中有0.1-0.2％的发病率，在男士和妇女中同样有1.7％的终身风险性。例如Amin SS和SachdevaS，JSSDDS，17(2)：37-45，2013。在大约1-2％的病例中，病状可蔓延至整个头皮(全秃)或蔓延至整个表皮(普秃)。
机理性而言，在所有形式的脱发中，毛发脱落直接与囊进入生长期阶段的能力降低、减缓或失败或者无法维持囊处于生长期阶段有关，使得毛干的形成减少、减缓或一并停止。毛发可在处于生长期阶段达到充分生长之前就进入到退化期阶段，因此以持续的方式变得短且稀(即，“毛发稀疏”)。化疗剂、放射治疗剂及其它医药产品可诱发囊的坏死或凋亡作为治疗的副作用，还阻止囊进入生长期。例如，已知烷基化剂、抗代谢药、天然产物、生物制剂、激素或激素相关试剂、其它治疗剂以及它们的组合诱发暂时或永久的急性脱发。
脱发的动物模型
本领域中确认有若干人类脱发的模型可用于测试脱发疗法及其它毛发生长促进疗法的功效。
例如，断尾猕猴具有的遗传秃顶特性在许多方面类似于人类中的雄激素性脱发，用于获得毛囊的周期性变化的速度的形态评估，包括周期性进展(静息至再生长阶段，和再生长至晚期生长期阶段)的速度和囊大小的总变化。这些灵长类动物也可用于合理性地良好预测化合物功效，并且例如已经用来测试米诺地尔对雄激素性脱发的功效。外用米诺地尔治疗的停止导致变秃过程重新开始，囊泡重量(folliculograms)显示静息囊比例增加。此治疗的停药明显对随后重新施加米诺地尔期间毛发再生长没有作用。这种治疗导致类似于第一治疗阶段中的再生长的再生长。外用米诺地尔连续治疗4年并未在这些动物中导致全身性或局部性副作用。参见例如Brigham等人，Clin.Dermatol.6，177-187，1998；Sundberg等人，Exp.Mol.Pathol.67，118-130(1999)，上述文献的内容以全文引用的方式并入本文)。
除了断尾猕猴外，Crabtree和同事最近报道了雄激素性脱发的第一个啮齿动物模型，例如Crabtree等人，Endocrinology，151(5)：2373-2380，2010。在这项研究中，将在角蛋白5启动子的控制下过表达皮肤中的人AR的转基因小鼠暴露于高水平的5-α-二氢睾酮，并且显示出毛发再生延缓，摹拟了雄激素性脱发头皮。Crabtree和同事还表明，头皮的雄激素性脱发是雄激素受体(AR)介导的，因为用AR拮抗剂羟基氟他胺治疗小鼠抑制二氢睾酮对毛发生长的作用。
总的来说，由对小鼠模型的研究获得的结果支持簇状脱发为自身免疫性疾病的概念，并且已经确定了具有自发性和诱发性簇状脱发的若干啮齿动物模型。例如，邓迪实验秃大鼠(DEBR)是确认产生自发性簇状脱发的第一个啮齿动物模型，并且用来鉴定候选簇状脱发易感基因座(Michie等人，Br J Dermatol.，125，94-100，1991，以引用的方式并入本文)。最广泛表征和容易得到的簇状脱发模型是C3H/HeJ小鼠模型(Sundberg等人，J InvestDermatol.，102，847-56，1994，以引用的方式并入本文)。老龄C3H/HeJ小鼠(3-5月龄或以上的雌性和超过6月龄的雄性)产生人类簇状脱发的组织病理学特征和免疫组织化学特征。脱发弥散性地产生或产生在充分老龄化的动物的背侧面上的圆形区域中。在组织学上，这种非疤痕性脱发的变化似乎限于由主要由细胞毒性或细胞抑制性(CD8+)和辅助(CD4+)T细胞组成的单核细胞围绕的生长期囊，这与囊和毛干营养不良相关。受感染的C3H/HeJ小鼠的谱系追踪表明，这种非疤痕性脱发可能是一种遗传的和复杂性的多基因病，在较小年龄的女性中占多数。患有簇状脱发的C3H/HeJ小鼠可用于研究当前治疗簇状脱发的功效，研究在已确立的簇状脱发中的新治疗形式的有效性和安全特性，并且评估各种因素对簇状脱发发展的影响，以便预防疾病的发作。
Paus等人，Am.J.Pathol.144，719-734(1994)公开了一种急性脱发的啮齿动物模型。在这种模型中，通过向C57BL/6小鼠单次腹膜内注射环磷酰胺诱发脱发。在脱毛的C57BL/6小鼠中，毛囊同生长期同步。在脱毛后的第9天，所有的囊均为成熟的第VI生长期囊，并且皮肤以灰到黑颜色的毛干为特征。在组织学、宏观和功能上讲，脱毛诱发的第VI生长期囊与自发发育的生长期囊无法区分。在脱毛后的第16天左右，发生囊退化，而脱毛动物中的毛干没有脱落，并且皮肤颜色从黑色转成粉红色，指示退化期的诱发和黑素生成的停止。通过皮肤颜色从黑色变成浅灰色宏观地指示退化期囊的发育，并且以大波形式首先出现在颈部区而发生，然后是侧面区和尾部区。在脱毛后的第20天，所有的囊再次进入静止期，其特征是皮肤颜色从灰色变成粉红色。当在脱毛后第9天向C57BL/6小鼠施用环磷酰胺时，动物显示出快速和可再现的急性剂量依赖型脱发的可见迹象，包括皮毛的显著脱落和以褪色为特征的生长期的过早终止，从而导致在第12-14天皮肤外观呈灰色。因此，颈部区的囊通常在环磷酰胺治疗后3-5天处于退化期。在第12-14天通过磨擦也很容易搓掉动物背上的毛干，并且到第15天，多达60％的背表面可显示出脱发。通过环磷酰胺诱发的颜色变化和脱发反映了第VI生长期囊中的生长期和退化期的营养不良形式的诱发。在环磷酰胺治疗的动物中，囊也快速地发展到静止期，粉红色的皮肤证明了这一点，并且由于毛囊的损伤导致皮毛快速脱落。环磷酰胺治疗之后，静止期缩短，并且正常静止期毛囊进入下一轮毛发周期，使动物在第16-20天(即治疗后约7-10天内)发育出新的毛干。这些新的毛干常常是去色的，这是由于存在还没有来得及产生新的正常着色的毛干的营养不良生长期囊。稍后，着色的毛干发育。
脱发的疗法
声称可用于治疗毛发脱落的产品瞄准了稳步增长的数十亿美元全球市场。现有的脱发疗法包括外用米诺地尔及其衍生物(例如，美国专利No.4,139,619和4,596,812以及欧洲专利No.EP-0353123、EP-0356271、EP-0408442、EP-0522964、EP-0420707、EP-0459890和EP-0519819)、螺内酯、醋酸环丙孕酮、氟他胺、非那雄胺、孕酮或雌激素。然而，那些试剂中没有一种对所有形式的脱发是广泛适用的，它们也不是对所有患者都一致可靠的。
基于雄激素性脱发是最常见报道的毛发脱落形式的事实，已经有许多人试图找到用于治疗这种病状的有效试剂。尽管市场上有大量宣传的“防毛发脱落”试剂，但基于令人信服的证据的医学状况仍属例外而不成规律，并且当前已知只有米诺地尔和非那雄胺对于治疗雄激素性脱发有效，并且只有外用米诺地尔和口服非那雄胺制剂(男性专用)已通过了美国食品和药物协会(FDA)的批准。然而，即使是这些试剂也有其自身的缺点。
米诺地尔是原本用于治疗高血压的血管扩张剂。然而，在观察到用米诺地尔治疗患者显示出毛发生长增加后，开发了用于治疗毛发脱落的外用制剂。虽然尚不完全清楚米诺地尔的作用机理，但已推测米诺地尔(i)通过延长终毛的生长期生长阶段而阻止毛发脱落，导致毛发掉落减少，和(ii)通过增加到头皮的皮肤血流而刺激毛发生长，例如Kwack等人，Journal of Dermatological Science，62(3)：154-159，2011；Buhl等人，The Journalof Investigative Dermatology，92(3)：315-320，1989。尽管米诺地尔在促进毛发生长中已显示出一些功效，但其不抑制毛发脱落的生物过程，并且在停止外用米诺地尔治疗后，毛发掉落则快速恢复，包括任何经米诺地尔刺激的毛发脱落。由于这个原因，用外用米诺地尔治疗的患者需要频繁给药以达到有效的结果，如以2％浓度每天两次。还认为米诺地尔在不到60％的患者中有效，并且目前没有关于哪些患者最有可能有反应的指示。米诺地尔还具有许多非所需的副作用。例如，据报道在使用2％溶液的患者的大约7％中以及在使用5％溶液的患者的更多中发生头皮刺激，包括发干、脱屑、发痒和发红，因为其丙二醇含量较高。米诺地尔还可能引起变应性接触性皮炎或光变应性接触性皮炎。多毛症是在使用米诺地尔的受试者中报道的另一种皮肤病学不利影响，其被认为是由皮肤血流增加从而增加了的对囊的营养、血液和氧而引起的，例如Price VH，New England Journal of Medicine，341(13)：964-973，1999；Rossie等人，Recent Patents on Inflammation&Allergy DrugDiscovery，6(2)：130-136，2012。
非那雄胺是II型的5-α还原酶的选择性抑制剂，其减少睾酮向DHT的转化。尽管非那雄胺在可口服递送方面优于米诺地尔，但大约35％或更多的秃发男性接受者对非那雄胺治疗显示出反应差或没反应。此外，因为非那雄胺用于在男性中的全身性疗法，所以DHT产生在组织和血清中系统地减少。因此，在非那雄胺治疗期间5-α还原酶的全身性抑制可在一些使用者中产生显著的副作用，包括使用该药物后出现勃起功能障碍、阳痿、性欲低下或男性乳腺发育，例如Price VH，New England Journal of Medicine，341(13)：964-973，1999。在遭受这类副作用的那些男性中，在停止非那雄胺后副作用可能也不会消失。非那雄胺的生产成本也高。
也已经公开了用于治疗脱发的其它实验试剂，包括各种前列腺素类似物，例如曲伏前列素和voprostol。然而，这些药物大多数需要频繁施用，例如至少每天一次。例如，已经提出将已在某种程度上成功用于治疗眼睫少毛症的前列腺素类似物用于治疗脱发。然而，还没有证实前列腺素的外用施加是有效的，例如Atanaskova等人，DermatologicClinics，31(1)：119-127，2013。也在某种程度上成功地将肉毒杆菌毒素引入毛发脱落的治疗中，从而导致毛发脱落减少，并且在一些情况下毛发生长增加。然而，目前鲜有获得这些新兴试剂在治疗毛发脱落中的有效性的数据。
草本化妆品也逐渐流行起来，并且据报道针对毛发生长已检测了大约1000种类型的植物提取物，例如Rathi等人，Pharmacognosy Reviews，2：185-187，2008。例如，已报道提取自葡萄籽的原花色素(procanthocyanidin)诱发毛发生长，例如Takahashi等人，ActaDermato-Venereologica，78：428-432，1998。
有必要开发用于治疗和预防毛发脱落以及用于治疗诸如脱发的毛发脱落病理病状的化妆品及医药产品。
以下出版物提供分子生物学的常规技术。这类程序描述在例如以引用的方式并入的以下文字材料中：
1.Remington′s Pharmaceutical Sciences，第21版，Philadelphia，PA：Lippincott Williams&Wilkins，2005
发明概述
在引入本发明的工作中，本发明人试图鉴定这样的化合物，例如用于对受试者外用施用，能够减少毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导，和/或能够预防和/或减少和/或抑制FGF-5结合至其同源受体FGFR1。本发明人推测这类化合物将可用于减少和/或预防与毛囊中的FGF-5信号传导相关的终毛的脱落或稀疏。这项工作基于本发明人的认识，即在正常生长周期期间，FGF-5对于毛囊从生长期过渡到退化期具有重要性，并且毛囊中的FGF-5-信号传导可通过减少外根鞘细胞的增殖、在生长期期间抑制真皮乳突细胞活化以及诱发退化期的开始而引起毛发脱落或毛发稀疏。
本发明人推断所鉴定的化合物能够减少毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导和/或能够预防和/或减少和/或抑制FGF-5结合至其同源受体FGFR1，可作为部分外用制剂来施用以例如在罹患脱发或有产生脱发倾向性的受试者中减少、延缓或预防由毛囊中的FGF-5信号传导引起的终毛脱落。
本发明人采用FR-Ba/F3细胞基筛选测定筛选了合成的和天然存在的化合物，例如Ito等人，Journal of Cellular Physiology，197：273-283，2003。本发明人还采用如WO2013/105417中公开的真皮乳突碱性磷酸酶(DP-ALP)细胞基筛选测定以验证在初级FR-Ba/F3细胞基筛选测定中鉴定的类单萜抑制FGF-5-依赖性信号传导的FGF-5-抑制活性。
本文所提供的数据显示，来源于植物提取物的某些类单萜化合物显示出对在FGF-5的存在下培养的FGF-5-依赖性FR-BaF3细胞的增殖和/或存活力的抑制活性。因为FR-BaF3细胞存活力和增殖依赖于FGF-5，所以观察到的细胞增殖和存活力的减小表明了类单萜化合物抑制和/或防止和/或减少那些细胞中的FGF-5依赖性信号传导的能力。本文所提供的数据还显示，一子组在FR-BaF3细胞测定中调节FGF-5-依赖性信号传导的类单萜化合物也能够提高或增强用FGF-5处理的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性。总的来说，这些数据支持这样的结论，即本发明的类单萜化合物是毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导的有效抑制剂，并且可用于减少和/或延缓和/或抑制由毛囊中的FGF-5信号传导引起的毛发脱落或毛发稀疏。
类单萜化合物被配制用于对皮肤外用施加。对受试者外用施用这类外用制剂以减少毛囊细胞或其部分中的FGF5-依赖性信号传导和/或延缓毛囊细胞或其部分中的FGF5-依赖性信号传导和/或防止毛囊细胞或其部分中的FGF5-依赖性信号传导，从而在受试者中减少终毛脱落和/或减少终毛稀疏和/或预防终毛脱落和/或预防终毛稀疏和/或延缓终毛脱落和/或延缓终毛稀疏，所述受试者如老龄受试者或希望的受试者或罹患脱发的受试者，如罹患雄激素性脱发和/或簇状脱发和/或急性脱发的受试者。
因此，本发明提供包含一定量的分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯的外用制剂，所述量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导，其中C10-类单萜具有式(I)：
Figure BDA0001049126200000131
其中：
R1是氢、羟基或氧；
R2不存在或是氢或羟基；
R3是CH3；
X是CH3或CH2OH，或者
X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；
当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者
当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且
Z是饱和或不饱和的C2-C5烷基或烷基酯。
所谓“外用制剂”意指该制剂能够从哺乳动物(例如人)的真皮外部施加或者施加至真皮。
如本文所用，术语“FGF5-依赖性信号传导”应被理解为意指信号转导途径中的细胞内和/或细胞间的任何信号传导，其直接或者间接依赖于FGF-5的存在和/或高于特定阈值量的FGF-5的存在。
如本文所用，术语“C2-C5烷基”是指具有2至5个碳原子的单价直链或支链烃基团。要理解的是，术语“C2-C5烷基”包括具有2、3、4或5个碳原子的烷基链。合适的烷基基团包括但不限于乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或2，2-二甲基丙基。C2-C5烷基可任选用一个或多个取代基取代。取代基可处于碳链的任何位置。C2-C5烷基的羟基基团可用低级烷基羧酸酯化，所述低级烷基羧酸举例如乙酸、丙酸或甲酸。
本发明的外用制剂可包含单羟基化或非羟基化的C10-类单萜。在一个实例中，C10-类单萜是单羟基化的。在一个实例中，C10-类单萜是非羟基化的。
在一个实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中R1是氢。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中R1是氧。
在另一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH3且Y是CH2。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2OH且Y是CH2。
在另一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2CH2。例如，外用制剂可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2CH2且Y是CH。另选地，外用制剂可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2CH2且Y是COH。
在另一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CHOHCH2。例如，外用制剂可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CHOHCH2且Y是CH。另选地，外用制剂可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CHOHCH2且Y是COH。
在另一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中R2是氢。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中R2是羟基。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中R2不存在。
在另一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是饱和的C2烷基，举例如CCH3。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基，举例如CCH2或CCHCH2。在一个实施方案中，Z是CCH2。在另一实施方案中，Z是CCHCH2。
在另一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基且R2不存在。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基且R2是羟基。另选地，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基且R2是氢。
在又一实例中，外用制剂包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是CCHCH2OCOCH3。在优选的实施方案中，Z是CCHCH2OCOCH3，且C10-类单萜或其对映体是非羟基化的。
在进一步的实例中，外用制剂包含是单羟基化的C10-类单萜或其对映体，其中R1是氢，R2是羟基，X是CH3，Y是CH2，且Z是不饱和的C2-C3烷基，如CCHCH2。
在另一实例中，外用制剂包含是单羟基化的C10-类单萜或其对映体，其中R1是氢或氧，R2不存在或者是氢或羟基，X是CH2CH2或CHOHCH2，Y是CH或COH，且Z是饱和或不饱和的C2烷基。例如，外用制剂可包含式(I)的C10-类单萜，其中R1是氧，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH，且Z是饱和的C2烷基，优选地，其中R2是氢。另选地，外用制剂可包含是单羟基化的式(I)的C10-类单萜，其中R1是氢，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH或COH，且Z是饱和的C2烷基，优选其中Y是CH和/或R2是羟基。另选地，外用制剂可包含是单羟基化的式(I)的C10-类单萜，其中R1是氢，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH或COH，且Z是饱和的C2烷基，优选其中Y是COH和/或R2是氢。另选地，外用制剂包含是单羟基化的C10-类单萜或其对映体，其中R1是氢或氧，R2不存在，X是CHOHCH2，Y是CH，且Z是不饱和的C2烷基。
在另一实例中，外用制剂包含是非羟基化的C10-类单萜或其对映体，且其中R1是氢，R2不存在，X是CH3，Y是CH2，且Z是CCHCH2OCOCH3。
在一个实例中，C10-类单萜选自3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)、1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)、2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇(α-萜品醇)、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(香芹醇)、6-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(3-薄荷烯酮)和3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)。优选地，C10-类单萜是3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)。更优选地，C10-类单萜是3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。
在另一实例中，外用制剂包含如本文描述的式(I)的C10-类单萜的羧酸单酯。例如，羧酸单酯可以是与选自乙酸、丙酸和甲酸的羧酸的单酯。例如，羧酸是乙酸在另一实例中，羧酸是乙酸和/或C10-类单萜羧酸酯选自(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)、乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)；乙酸2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙基酯(乙酸萜品酯)；和乙酸5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-基酯(乙酸香芹酯)。更优选地，C10-类单萜羧酸酯是(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)或乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)。
在进一步的实例中，本发明的外用制剂包含如本文描述的式(I)的C10-类单萜的分离的对映体。举例如选自(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]、(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]、2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]、(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮又名(6R)-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮[(-)-胡椒酮]、(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]、(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]、(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]、(1R，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]、(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]、(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]和(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]的分离的对映体。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮又名(6R)-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮[(-)-胡椒酮]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(1R，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]。在一个实例中，C10-类单萜的分离的对映体是(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]。优选地，C10-类单萜的分离的对映体选自(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]、(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]、(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮或(6R)-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮[(-)-胡椒酮]、(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]、(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]和(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]。优选地，C10-类单萜的分离的对映体是(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]。
另选地或除此之外，C10-类单萜的分离的对映体是(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮。例如，本发明的外用制剂包含分离的胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，与萜品烯-4-醇或其对映体相组合，如(-)-萜品烯-4-醇。
在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者中的脱发的外用药物中，本发明进一步特别优选的实施方案提供包含以下物质的组合的外用制剂：(i)分离的胡椒酮或其分离的对映体或羧酸酯，和(ii)分离的萜品烯-4-醇或其分离的对映体或羧酸酯。此组合包括选自以下的组合：(i)胡椒酮和萜品烯-4-醇；(ii)胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇；(iii)胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇；(iv)(-)-胡椒酮和萜品烯-4-醇；(v)(-)-胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇；(vi)(-)-胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇；(vii)(+)-胡椒酮和萜品烯-4-醇；(viii)(+)-胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇；以及(ix)(+)-胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合是胡椒酮和萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合是胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合是胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合(-)-胡椒酮和萜品烯-4-醇是。在一个实例中，组合是(-)-胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合是(-)-胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合是(+)-胡椒酮和萜品烯-4一醇。在一个实例中，组合是(+)-胡椒酮和(-)一萜品烯-4-醇。在一个实例中，组合是(+)-胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇。这些组合当中，胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇的组合是特别优选的。
C10-类单萜或其酯或对映体在外用制剂中的总量是足以降低或抑制所述毛囊或其部分中的FGF-5活性的量。例如，C10-类单萜或其酯或对映体的总量是足以减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的同源成纤维细胞生长因子受体(FGFR)(例如FGFR1)的量。
要理解的是，包含在本发明的外用制剂中的分离的C10-类单萜或其酯或对映体可分离自各种来源。例如，C10-类单萜或其酯或对映体可以是天然产物或者分离自天然产物或天然来源，举例如通过常规的程序分离自植物、植物部分和/或精油。另选地，分离的C10-类单萜或其酯或对映体可以是合成的化合物。另选地，可重组制备类单萜，如通过在酵母细胞中表达类单萜制备所需的基因。优选地，将化合物分离为精油、香水油或香水。
在优选的实例中，本发明的外用制剂由以下物质组成或包含以下物质：香料油或香水油或精油或其组合或来源于香料油或香水油或精油或其组合的香水，其中香料油或香水油或精油或香水包含一定量的至少一种类单萜或其对映体或羧酸衍生物，其量足以减少FGF-5结合至FGFR1或者治疗或预防有需要的受试者中的毛发脱落，特别是在脱发的治疗或预防中，如本文的任何实例中所描述的那样。
如本文所用，术语“香料油”或“香水油”应被理解为是指提取物，如包含醇(例如，乙醇)、包含一种或多种本发明的合成类单萜的溶液，无论提取物是否还包含天然化合物。
如本文所用，术语“精油”应被理解为通过蒸馏或冷榨植物物质得到的并且包含的一种或多种天然类单萜的浓缩疏水液体。油被称为“精”是因为它携带有其所来源的植物的独特气味或精华。
例如，本发明的外用制剂可包含分离的C10-类单萜或其酯或对映体，其呈现的形式为精油，如来自宽叶桉的精油。来自宽叶桉的精油可包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和/或萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇。
如本文所用，术语“香水”应被理解为意指如本文所定义的油，例如香水油或精油或其组合，其中油包含多达约25％的精油或香水油或其组合，通常稀释在乙醇和/或水或本领域中已知的其它稀释剂中。
要理解的是，油或香水要达到本发明的目的只需要具有足够浓度的本文所描述的类单萜。尽管通常以液体形式使用油或香水，但活性化合物(例如，类单萜或其羧酸酯或对映体)的定量可使用该液体或由其制备的粉末来确定。技术人员将会知道本领域中已知用于定量这类活性化合物的各种方法。例如，可由预定体积的油或香水制备粉末，将粉末再悬浮于合适的溶剂中以制成样品溶液，并使样品溶液经受一个或多个气相色谱分析(GC)和/或质谱分析(MS)过程，从而确定粉末中的类单萜量。干燥油或香水的示例方式包括经无水硫酸钠干燥。溶解包含类单萜的粉末的示例溶剂包括适合GS-MS的任何溶剂，例如二乙醚。用于定量类单萜的示例GS-MS系统包括快速-GC和/或快速-GC-qMS和/或对映选择性GC和/或多维GC和/或GC-同位素比质谱仪(GC-IRMS)和/或带有火焰离子化检测的气相色谱仪(GC-FID)。因此，基于由已知样品体积的油或香水制备的粉末中的类单萜的浓度，无需过多努力便可确定任意其它体积的油或香水中的活性化合物的量。类似地，如果对油或香水的液体等分试样进行这种定量，则无需过多努力便可确定任意其它体积的油或香水中的活性化合物的量。类似地，基于本发明的制剂中的油或香水的体积百分比(v/v)可以很容易地确定除了油或香水以外(例如，滋补剂或洗发水或洗液)的制剂的定量。
本文表1中给出了精油中的类单萜的示例浓度，并且基于活性化合物的已知量可以很容易地确定任何香料油中的类单萜的量。
制出具有可再现量的给定的类单萜或其羧酸酯或对映体的本发明的油或香水或其它制剂是熟练的制剂化学家知识范围内的事情。一般而言，通过蒸发包含一种或多种非挥发性活性化合物的油或香水或者通过例如使用乙醇或本领域中已知的其它合适的稀释剂稀释包含本文描述的活性化合物的油或香水来很容易地制备出这类活性化合物的合适浓度。
本发明的外用制剂可呈现为每单位剂量含有足以减少毛囊细胞中的FGF5-依赖性信号传导的预定量的分离的C10-类单萜或其酯或对映体的单位剂型。要理解的是，类单萜化合物的浓度可有所变化，这取决于一系列的参数情况，例如包括制剂是用于预防还是治疗，要施加外用制剂的部位，施加外用制剂之后C10-类单萜化合物的半衰期，受试者的年龄、性别和体重，以及受试者易患或要治疗的毛发脱落病状(如果有的话)的类型。
还要理解的是，本发明的外用制剂可包含多种如本文描述的分离的C10-类单萜或其酯或对映体，举例如2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种化合物。熟练的技术人员将会知道，有可能通过组合一种或多种香水油和/或一种或多种精油来将在实施本发明中有活性的类单萜组合，以达成如通过本文描述的成分性类单萜的活性曲线所确定的活性类单萜的最佳浓度。
本发明的外用制剂还可包含一种或多种适合举例如对受试者的真皮或皮肤外用施用的载体、赋形剂或润肤剂。例如，适合外用施用的载体可选自透皮贴剂、洗液、药膏、糊剂、泡沫、乳液、霜膏、乳清、气溶胶、喷雾剂、滚抹制剂、面膜、清洁剂、洗发水、调理剂、凝胶、油或润肤膏，合适的载体可以是润滑制剂、基于水的制剂、基于硅氧烷的制剂、基于石油的制剂、基于天然油的制剂和/或按摩制剂。
本发明的外用制剂可进一步包含一种或多种辅助治疗剂。例如，辅助剂可选自雌二醇、氧雄龙、米诺地尔、地榆根提取物、野蔷薇提取物、褐藻提取物、枇杷叶提取物、胡桃壳提取物、海葱提取物、植酸钠、墨角藻提取物、植酸、壬醛和Lipidure-C。本发明的类单萜的组合不被排除在这类辅助制剂之外。
如本文任意实例中描述的本发明的外用制剂可用于延缓和/或减少受试者中的终毛脱落。这种效用可以是非治疗性的或治疗性的。所谓“非治疗性”意指对其施用制剂的受试者并不罹患引起毛发脱落或毛发稀疏的预先存在的医学病状，例如脱发，然而可能是易患这种病状的。因此，非治疗性用途可以是本发明背景下的美容治疗或预防性治疗。这类美容治疗包括非医学病因的毛发脱落的治疗，例如由于受试者的年龄和/或性别所致的毛发脱落。相比之下，治疗性用途是用于治疗预先存在的引起毛发脱落或毛发稀疏的医学病状，例如由导致该病状的任何一个或多个因素引起的脱发，这些因素例如是紧张、化疗等。
例如，非治疗性或美容用途可包括对希望保持完整大量毛发的非脱发受试者施用如本文描述的本发明的制剂。非治疗性制剂也适于减少或延缓未罹患脱发但罹患终毛脱落(例如，自然毛发脱落)的受试者中的毛发脱落。另选地或除此之外，非治疗性制剂适于预防没有可见的脱发症状、然而罹患使他/她将来的脱发(包括雄激素性脱发)容易发病的遗传病状的受试者中的终毛脱落。另选地或除此之外，非治疗性制剂适于预防非脱发受试者中的终毛脱落，所述非脱发受试者准备要经受用将会诱发终毛脱落的细胞毒性剂或细胞抑制剂或抗病毒化合物治疗。
因此，本发明还提供减少和/或延缓和/或预防未罹患脱发的人或哺乳动物受试者中的终毛脱落的方法。这种非治疗性方法可包括对人或哺乳动物受试者的真皮或皮肤中要减少和/或延缓和/或预防终毛脱落的区域或者对邻近或围绕人或哺乳动物受试者的真皮或皮肤的区域的真皮的区域施用如本文任意实例中描述的本发明的外用制剂。施用的时间和所处的条件通常足以减少或延缓或预防受试者中的终毛脱落。在一个实例中，对其施用外用制剂的受试者是希望通过减少和/或延缓和/或预防不是由脱发引起的毛发脱落而保持完整大量毛发的受试者。另选地，受试者未罹患脱发，但罹患终毛脱落。另选地，受试者可能没有可见的脱发症状，然而罹患的遗传病状使受试者易患脱发，例如有毛发脱落的遗传倾向性或毛发脱落家族史。另选地，受试者可能准备要经受用诱发终毛脱落的细胞毒性剂或细胞抑制剂或抗病毒化合物治疗。
要理解的是，用于非治疗用途的外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的剂量频率和总量可以变化。影响剂量的频率和量的因素包括例如要施加外用制剂的部位和/或外用制剂中具体的C10-类单萜化合物在其施用之后的半衰期和/或受试者的年龄和/或性别和/或体重。
本发明的外用制剂可用于延缓或减少或预防任何终毛脱落，包括例如头皮毛发和/或眼睫毛和/或眼眉毛。该方法可包括对未罹患脱发的人或哺乳动物受试者的头皮施用本发明的外用制剂以减少和/或延缓和/或预防该受试者中的头皮毛发脱落。另选地或除此之外，该方法可包括对未罹患脱发的人或哺乳动物受试者的眼睑或眼睫施用本发明的外用制剂以减少和/或延缓和/或预防该受试者中的眼睫毛脱落。另选地或除此之外，该方法可包括对未罹患脱发的人或哺乳动物受试者的脸或前额或眼眉施用本发明的外用制剂以减少和/或延缓和/或预防该受试者中的眼眉毛脱落。
本发明的非治疗性方法还可包括促进或增强受试者的终毛生长。此外，如本文任意实例中描述的本发明的外用制剂可促进或增强受试者中的终毛生长。
在另一实例中，如本文任意实例中描述的本发明的外用制剂可用于治疗人或其它哺乳动物受试者中的脱发，例如急性型脱发或簇状脱发或雄激素性脱发。急性型脱发可由急性事件诱发，所述急性事件选自怀孕、紧张、疾病、用细胞毒性剂治疗、用细胞抑制剂治疗和用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗。因此，本发明的外用制剂适合经受用细胞毒性剂或细胞抑制剂治疗或者已对其开处方用细胞毒性剂或细胞抑制剂治疗的人或哺乳动物受试者。另选地或除此之外，该外用制剂适合罹患雄激素性脱发的人或哺乳动物受试者。
例如，本发明还提供治疗有需要的人或哺乳动物受试者中的脱发的方法，例如急性型脱发或簇状脱发或雄激素性脱发，包括对人或哺乳动物受试者的真皮或皮肤的受感染区域施用如本文任意实例中描述的本发明的外用制剂。另选地或除此之外，对邻近或围绕受感染区域的真皮的区域施用制剂。施用的时间和所处的条件通常足以减少或延缓或预防受试者中的终毛脱落。
急性型脱发可由急性事件诱发，所述急性事件选自怀孕、紧张、疾病、用细胞毒性剂治疗、用细胞抑制剂治疗和用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗。例如，对其施用外用制剂的受试者可以是经受用细胞毒性剂或细胞抑制剂治疗或者已对其开处方用细胞毒性剂或细胞抑制剂治疗的人或哺乳动物受试者。在一个实例中，将本发明的外用制剂与引起毛发脱落的细胞毒性或细胞抑制性化合物共同施用，例如在受试者经受化疗或放射治疗或者治疗HIV-1感染或AIDS的情况下。在这类情形下，外用制剂中的C10-类单萜或其酯或对映体的功效抵消细胞毒性或细胞抑制性化合物的毛发脱落作用。
对受试者施用以治疗脱发的外用制剂中的C10-类单萜或其酯或对映体的频率和剂量可以变化，这取决于一系列参数，例如脱发的类型和/或脱发的严重程度和/或要施加外用制剂的部位和/或外用制剂中具体的C10-类单萜化合物在其施用之后的半衰期和/或受试者的年龄和/或性别和/或体重。
本发明的外用制剂可用于延缓或减少或预防脱发的患者或受试者中的任何终毛脱落，包括例如头皮毛发和/或眼睫毛和/或眼眉毛。例如，外用制剂可用于延缓或减少或预防脱发的患者或受试者中的头皮毛发脱落。另选地或除此之外，外用制剂可用于延缓或减少或预防脱发的患者或受试者中的眼睫毛脱落。另选地或除此之外，外用制剂可用于延缓或减少或预防脱发的患者或受试者中的眼眉毛脱落。
本发明用于治疗和/或非治疗应用的外用制剂可通过延缓包含终毛的毛囊进入退化期阶段而延缓或减少或预防终毛脱落。另选地或除此之外，可延长包含终毛的毛囊的生长期阶段，从而延缓或减少或预防终毛脱落。此外，如本文任意实例中描述的本发明的外用制剂可促进或增强受试者中的终毛生长。
本发明还提供至少一种分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯在制备用于治疗罹患脱发的受试者中的毛发脱落的外用药物中的用途。其中C10-类单萜具有式(I)：
Figure BDA0001049126200000251
其中：
R1是氢、羟基或氧；
R2不存在或是氢或羟基；
R3是CH3；
X是CH3或CH2OH，或者
X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；
当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者
当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且
Z是饱和或不饱和的C2-C5烷基或烷基酯。
所谓“外用药物”意指分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯被配制用于对哺乳动物的真皮施加。
用于制备外用药物的C10-类单萜可以是单羟基化的或非羟基化的。
在一个实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中R1是氢。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中R1是氧。
在一个实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH3且Y是CH2。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2OH且Y是CH2。
在另一实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2CH2。例如，外用药物可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2CH2且Y是CH。另选地，外用药物可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CH2CH2且Y是COH。
在另一实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CHOHCH2。例如，外用药物可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CHOHCH2且Y是CH。另选地，外用药物可包含式(I)的C10-类单萜，其中X是CHOHCH2且Y是COH。
在一个实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中R2是氢。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中R2是羟基。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中R2不存在。
在一个实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是饱和的C2烷基，举例如CCH3。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基，举例如CCH2或CCHCH2。例如，在一个实施方案中，Z是CCH2。在另一实施方案中，Z是CCHCH2。
在另一实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基且R2不存在。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基且R2是羟基。另选地，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是不饱和的C2-C3烷基且R2是氢。
在又一实例中，外用药物包含式(I)的C10-类单萜，其中Z是CCHCH2OCOCH3。在优选的实施方案中，Z是CCHCH2OCOCH3，且C10-类单萜或其对映体是非羟基化的。
在一个实例中，外用药物包含是单羟基化的C10-类单萜或其对映体，其中R1是氢，R2是羟基，X是CH3，Y是CH2，且Z是不饱和的C2-C3烷基，如CCHCH2。
在另一实例中，外用药物包含是单羟基化的C10-类单萜或其对映体，其中R1是氢或氧，R2不存在或者是氢或羟基，X是CH2CH2或CHOHCH2，Y是CH或COH，且Z是饱和或不饱和的C2烷基。例如，外用药物可包含式(I)的C10-类单萜，其中R1是氧，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH，且Z是饱和的C2烷基，优选地，其中R2是氢。另选地，外用药物可包含是单羟基化的式(I)的C10-类单萜，其中R1是氢，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH或COH，且Z是饱和的C2烷基，优选其中Y是CH和/或R2是羟基。另选地，外用药物可包含是单羟基化的式(I)的C10-类单萜，其中R1是氢，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH或COH，且Z是饱和的C2烷基，优选其中Y是COH和/或R2是氢。另选地，外用药物可包含是单羟基化的C10-类单萜或其对映体，其中R1是氢或氧，R2不存在，X是CHOHCH2，Y是CH，且Z是不饱和的C2烷基。
在另一实例中，外用药物包含是非羟基化的C10-类单萜或其对映体，且其中R1是氢，R2不存在，X是CH3，Y是CH2，且Z是CCHCH2OCOCH3。
例如，用于制造外用药物的C10-类单萜选自3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)、1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)、2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇(α-萜品醇)、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(香芹醇)、6-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(3-薄荷烯酮)；和3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)。优选地，C10-类单萜是1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。
在另一实例中，外用药物包含如前文描述的式(I)的C10-类单萜的羧酸单酯。例如，羧酸单酯可以是与选自乙酸、丙酸和甲酸的羧酸的单酯。优选地，羧酸是乙酸和/或用于制造外用药物的C10-类单萜羧酸酯选自(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)、乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)；乙酸2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙基酯(乙酸萜品酯)；和乙酸5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-基酯(乙酸香芹酯)。更优选地，用于制造外用药物的C10-类单萜羧酸酯是(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)或乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)。
在进一步的实例中，本发明的外用药物包含如本文描述的式(I)的C10-类单萜的分离的对映体。例如，用于制造外用药物的式(I)的C10-类单萜的分离的对映体选自(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]、(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]、2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]、(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮或(6R)-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮[(-)-胡椒酮]、(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]、(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]、(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]、(1R，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]、(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]、(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]和(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]。优选地，C10-类单萜的分离的对映体选自(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]、(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]、(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮或(6R)-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮[(-)-胡椒酮]、(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]、(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]和(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]。更优选地，C10-类单萜的分离的对映体是(-)-萜品烯-4-醇或(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮。
本发明特别优选的实施方案提供分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体或羧酸酯在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者中的脱发的外用药物中的用途。
本发明进一步特别优选的实施方案提供分离的3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或其分离的对映体或羧酸酯在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者中的脱发的外用药物中的用途。
本发明进一步特别优选的实施方案提供(i)分离的胡椒酮或其分离的对映体或羧酸酯和(ii)分离的萜品烯-4-醇或其分离的对映体或羧酸酯的组合在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者中的脱发的外用药物中的用途。此组合包括选自以下的组合：(i)胡椒酮和萜品烯-4-醇；(ii)胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇；(iii)胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇；(iv)(-)-胡椒酮和萜品烯-4-醇；(v)(-)-胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇；(vi)(-)-胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇；(vii)(+)-胡椒酮和萜品烯-4-醇；(viii)(+)-胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇；以及(ix)(+)-胡椒酮和(+)-萜品烯-4-醇。这些组合当中，胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇的组合是特别优选的。
关于本发明的外用制剂，在制备本发明的外用药物中可使用多种如本文描述的分离的C10-类单萜或其酯或对映体，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种化合物。
本文针对用于治疗应用的外用制剂的组成和用途描述的整体，特别是关于活性类单萜及其对映体和酯的浓度、配方和剂量，加以必要的细节修改便可用于至少一种分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯在制备用于治疗罹患脱发的受试者中的毛发脱落的外用药物中的用途。
适用该外用药物的受试者可以是具有脱发的遗传倾向性或脱发家族史或处于产生脱发的风险之中的人或哺乳动物受试者。另选地或除此之外，适用该外用药物的受试者可以是罹患脱发的人或哺乳动物受试者。脱发可以是急性型脱发和/或簇状脱发和/或雄激素性脱发。
在特别优选的实施方案中，外用药物可用于治疗罹患雄激素性脱发或处于罹患雄激素性脱发的风险之中的受试者中的雄激素性脱发。
在进一步优选的实施方案中，外用药物可用于治疗急性型脱发。急性型脱发可由急性事件诱发，所述急性事件选自怀孕、紧张、疾病、用细胞毒性剂治疗、用细胞抑制剂治疗和用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗。因此，适用该外用药物的受试者可以是经受用细胞毒性剂或细胞抑制剂治疗或者已对其开处方用细胞毒性剂或细胞抑制剂治疗的人或哺乳动物受试者。例如，可制备外用药物用于与引起毛发脱落的细胞毒性或细胞抑制性化合物共同施用，例如在受试者经受化疗或放射治疗或者治疗HIV-1感染或AIDS的情况下。在这类情形下，外用药物中的C10-类单萜或其酯或对映体的功效抵消细胞毒性或细胞抑制性化合物的毛发脱落作用。
如本文所用，术语“来源于”应被理解为指示指定的整体可得自特定的来源，尽管不一定是直接由该来源获得。
在本说明书通篇中，除上下文另有要求外，词语“包括(含)(comprise)”或诸如“包括(含)(comprises)”或“包括(含)(comprising)”的变化形式被理解为意指包含所叙述的步骤或要素或整体或者步骤或要素或整体的组，但不排除任何其它步骤或要素或整体或者要素或整体的组。
术语“毛发”意指包括人在内的哺乳动物的身体上的任何毛发或皮毛，并且包括例如头发、眼眉、眼睫、胡子、胡须、胸毛、背毛、臂毛、腿毛、生殖器毛、鼻毛或耳毛。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”应被理解为包括预先存在的病状的治疗性处理，其中的目标是预防、缓解、减少、减缓(减轻)或阻止例如与脱发相关的毛发稀疏或毛发脱落的进展。因此毛发生长或毛发稀疏的治疗是指如由脱发引起的变稀疏的毛发的正常化。治疗优选延长毛囊的生长期阶段，或者防止或延缓处于生长期阶段的囊过早地过渡到退化期阶段。
如本文所用，术语“延缓(delay/delaying)”是指举例如毛发脱落事件的延迟或推迟，直到以后另外预期的时间，或者延迟或推迟某事的动作，包括减慢事件或进程。
如本文所用，关于毛发脱落的术语“减少(reduce/reducing)”应被理解为意指在施用本发明的制剂或药物之后，在个体中与不然预期的情况相比，毛发(例如终毛)脱落减少或减轻。
“预防(Preventing/prevention/)”、“预防性(preventative)”或“预防的(prophylactic)”是指不让发生或者阻碍、防御或免于包括异常或症状在内的病状、疾病、病症或表型的出现。需要预防的哺乳动物可能易于产生病状。
术语“有效量”应被理解为意指本发明的C10-类单萜化合物的量，所述量能够预防和/或减少和/或延缓哺乳动物中的毛发稀疏或毛发脱落的进展达到有益于延缓和/或减少和/或治疗和/或预防毛发稀疏或毛发脱落(特别是与脱发相关的)的水平。可凭经验并且以涉及治疗毛发稀疏或毛发脱落的常规方式来确定治疗有效量。
在本说明书通篇中，除另有特别说明或上下文另有要求外，提到单个步骤、物质组成、步骤组或物质组成的组应被理解为涵盖这些步骤、物质组成、步骤组或物质组成的组中的一个及许多(即，一个或多个)。
除上下文另有要求外，本文描述的每个定义或明确术语应被理解为加以必要为细节修改便可用于本发明的每一个实例。除另有特别说明外，本文描述的每个实例加以必要的细节修改则可用于每一个其它实例。
附图简要说明
图1(a)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的乙酸里哪酯对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时乙酸里哪酯抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图1(b)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的壬醛对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时壬醛抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图1(c)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的芳樟醇对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时芳樟醇抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图1(d)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的乙酸香叶酯对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时乙酸香叶酯抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度
图1(e)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的α-萜品醇对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时α-萜品醇抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图1(f)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的l-香芹醇对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时l-香芹醇抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图1(g)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的(-)-萜品烯-4-醇对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时(-)-萜品烯-4-醇抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图1(h)是显示在FGF-5或IL-3的存在下不同浓度的(+)-萜品烯-4-醇对FR-BaF3细胞的增殖和存活力的抑制活性的图示。此图还示出了当在FGF-5或IL-3的存在下培养那些细胞时(+)-萜品烯-4-醇抑制FR-BaF3细胞的存活力50％(IC50)时的浓度。
图2(a)是显示不同浓度的乙酸里哪酯对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图2(b)是显示在用不同浓度的乙酸里哪酯处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图3(a)是显示不同浓度的壬醛对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图3(b)是显示在用不同浓度的壬醛处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490m处的吸光度测定的。
图4(a)是显示不同浓度的α-萜品醇对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图4(b)是显示在用不同浓度的α-萜品醇处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图5(a)是显示不同浓度的(-)-萜品烯-4-醇对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图5(b)是显示在用不同浓度的(-)-萜品烯-4-醇处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图6(a)是显示不同浓度的(+)-萜品烯-4-醇对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图6(b)是显示在用不同浓度的(+)-萜品烯-4-醇处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图7(a)是显示不同浓度的(±)-萜品烯-4-醇对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图7(b)是显示在用不同浓度的(±)-萜品烯-4-醇处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图8(a)是显示不同浓度的胡椒酮对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图8(b)是显示在用不同浓度的胡椒酮处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图9(a)是显示不同浓度的米诺地尔对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图9(b)是显示在用不同浓度的米诺地尔处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图10(a)是显示不同浓度的来自宽叶桉的精油对在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的影响的图示：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图10(b)是显示在用不同浓度的来自宽叶桉的精油处理之后在以下物质的存在下培养的真皮乳突(DP)细胞中的碱性磷酸酶(ALP)活性的相对差(以百分比表示)：(i)GSK3抑制剂和FGF-5或(ii)仅GSK3抑制剂。ALP活性是通过测量490nm处的吸光度测定的。
图11是作为用于评估男性型秃发的汉密尔顿-诺伍德量表的图示。
图12是作为用于评估女性型秃发的路德维希(Lugwig)量表的图示。
图13是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到毛发体积的视觉增进的百分比的图示。
图14是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到毛发脱落的视觉减少的百分比的图示。
图15是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到他们的毛发更结实的百分比的图示。
图16是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到他们的毛发更浓密的百分比的图示。
图17是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到相应的治疗导致毛发掉落减少的百分比的图示。
图18是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到他们的毛发密度提高的百分比的图示。
图19是显示接受安慰剂和测试制剂的受试者在试验的第7和第14天时感觉到相应的治疗导致汗毛的增强的百分比的图示。
图20是对于在存在和不存在外源FGF-5的条件下培养的毛鼠鼻毛囊而言显示随着时间的推移毛干伸长(mm)的图示。
图21是对于在存在和不存在外源FGF-5的条件下培养的毛鼠鼻毛囊而言显示随着时间的推移毛干伸长的速度(测量为相对于第1天的生长百分比)的图示。
图22是对于在存在和不存在胡椒酮的条件下培养的毛鼠鼻毛囊而言显示随着时间的推移毛干伸长(测量为相对于第1天的生长百分比)的图示。
具体实施方式
类单萜
本发明提供包含类单萜化合物的外用制剂，其能够减少毛囊细胞或其部分中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导。
术语“类单萜”或“类单萜化合物”应被理解为意指具有由两个异戊二烯单元形成的单萜骨架的烃化合物，即具有分子式C10H16，其已经受了诸如氧化或重排的生物化学修饰。类单萜可以是无环的、单环的或双环的。如本说明书通篇中所用，术语“类单萜化合物”应被理解成包括类单萜、类单萜的对映体和与羧酸的类单萜酯。
优选地，本发明的类单萜化合物是式(I)的C10-类单萜或其对映体或其与羧酸的酯：
Figure BDA0001049126200000371
其中：
R1是氢、羟基或氧；
R2不存在或是氢或羟基；
R3是CH3；
X是CH3或CH2OH，或者
X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；
当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者
当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且
Z是饱和或不饱和的C2-C5烷基或烷基酯。
例如，C10-类单萜可选自3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)、1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)、2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇(α-萜品醇)、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(香芹醇)、6-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(3-薄荷烯酮)；和3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)。优选地，C10-类单萜是1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。更优选地，C10-类单萜是甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。
在另一实例中，式(I)的C10-类单萜的羧酸单酯可以是与选自乙酸、丙酸和甲酸的羧酸的单酯。优选地，羧酸是乙酸。例如，C10-类单萜羧酸酯可选自(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)、乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)；乙酸2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙基酯(乙酸萜品酯)；和乙酸5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-基酯(乙酸香芹酯)。
在另一实例中，式(I)的C10-类单萜的对映体可选自(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]、(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]、2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]、(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮或(6R)-异丙基-3--甲基-2-环己烯-1-酮[(-)-胡椒酮]、(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]、(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]、(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]、(1R，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]、(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]、(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]和(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]。
某些类单萜及其羧酸酯可含有手性中心。要理解的是，外消旋及非对映体混合物两者以及单独的光学异构体(分离的或合成的，其基本上不合它们的对映体或非对映体配对物)属于本发明的范围之内。可通过公知的技术将外消旋混合物分离成它们的单独的基本上光学纯的异构体，如用例如酸或碱的光学活性助剂分离形成的非对映体盐，接着转回光学活性物质。借助于立体特异性反应，以所需起始物质的适当立体异构体开始，可以合成出所需的光学异构体。
能够减少毛囊细胞或其部分中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导的类单萜化合物可以通过本领域中已知这样做的任何方法予以鉴定。例如，可以通过进行如WO2013/105417中描述的碱性磷酸酶真皮乳突(ALP-DP)细胞测定来鉴定这类化合物。另选地或除此之外，可以通过本文中例示的一种或多种测定来筛选类单萜化合物，以确定其是否能够减少FGF5-依赖性信号传导。
例如，在本发明的外用制剂中适用的C10-类单萜或其酯或对映体将降低或抑制毛囊或其部分中的FGF-5活性约10-90％或20-90％或30-90％或40-90％或50-90％或60-90％或70-90％或80-90％或10-80％或20-80％或30-80％或40-80％或50-80％或60-80％或70-80％或10-70％或20-70％或30-70％或40-70％或50-70％或60-70％或10-60％或20-60％或30-60％或40-60％或50-60％或10-50％或20-50％或30-50％或40-50％或10-40％或20-40％或30-40％或10-30％或20-30％。另选地或除此之外，在本发明的外用制剂中适用的C10-类单萜或其酯或对映体将降低或抑制毛囊或部分中的FGF-5活性至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。
另选地或除此之外，在本发明的外用制剂中适用的C10-类单萜或其酯或对映体将减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的同源成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。例如，在本发明的外用制剂中适用的C10-类单萜或其酯或对映体将减少或抑制FGF-5结合至成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)约10-90％或20-90％或30-90％或40-90％或50-90％或60-90％或70-90％或80-90％或10-80％或20-80％或30-80％或40-80％或50-80％或60-80％或70-80％或10-70％或20-70％或30-70％或40-70％或50-70％或60-70％或10-60％或20-60％或30-60％或40-60％或50-60％或10-50％或20-50％或30-50％或40-50％或10-40％或20-40％或30-40％或10-30％或20-30％。另选地或除此之外，在本发明的外用制剂中适用的C10-类单萜或其酯或对映体将减少或抑制FGF-5结合至FGFR1至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。C10-类单萜或其酯或对映体减少FGF-5结合至FGFR1的能力可通过表达FGFR1的BaF3细胞存活力的减小予以确定，其中BaF3细胞存活力依赖于FGF-5信号传导。
类单萜及其对映体和羧酸酯的来源
可以在本领域中已知的微生物、酵母和/或细胞培养物系统中制备类单萜化合物和/或其对映体和/或其羧酸酯，包括已经过代谢工程改造以增加类单萜的合成/制备的微生物、酵母和/或植物细胞培养物系统。参见例如WO2011123576；Grover等人，Plant Cell，Tissue&Organ Culture，108(2)：323-331，2012；Reiling等人，Biotechnology andBioengineering，87(2)：200-212，2004；Albrecht等人，Biotechnology Letters，21：791-795，1999。
另选地，类单萜化合物和/或其对映体和/或其羧酸酯可以是合成的化合物。合成的类单萜化合物是本领域中公知的，并且可以很容易地得自多种商业来源。例如，本发明的外用制剂可由香料油或香水油或来源于香料油或香水油的香水组成或者包含这些物质。
另选地，类单萜化合物和/或其对映体和/或其羧酸酯可以是天然化合物。
精油
类单萜和/或其对映体和/或其羧酸酯可以呈天然提取物的形式，或者包含天然提取物，如精油或来源于精油的香水。参见例如下表1：
表1.
1.宽叶桉油中的萜品烯-4-醇主要是(-)-萜品烯-4-醇对映体形式。宽叶桉油是该对映体的良好来源，相比茶树或甜马郁兰或薰衣草油，其更易于分离自宽叶桉。
2.茶树油可包含约30-50％(w/v)萜品烯-4-醇，其约65％即19.5-32.5％(w/v/)是(+)-萜品烯-4-醇，而仅35％即10.5-17.5％(w/v/)是(-)-萜品烯-4-醇。
3.甜马郁兰油可包含约18-22％(w/v)萜品烯-4-醇，其约73％即13-16％(w/v/)是(+)-萜品烯-4-醇，而仅27％即5-6％(w/v/)是(-)-萜品烯-4-醇。
4.薰衣草油可包含约4.9-9.5％(w/v)萜品烯-4-醇，其约98.5％即4.8-9.4％(w/v/)是(+)-萜品烯-4-醇，而仅约1.5％即0.1％(w/v/)是(-)-萜品烯-4-醇。
方便的是，将由以足以实施本发明的浓度提供活性类单萜的植物源来制备精油，优选无需任何浓度的该油和/或对映体形式的分离。
自天然物质，如自植物、藻类、真菌和酵母提取精油的技术是本领域中已知的，并且在本领域中有描述。按照本发明自天然物质提取精油的优选方法是蒸馏，如通过蒸汽蒸馏或水蒸馏(也称为“水蒸气蒸馏(hydrodistillation)”)。
在蒸汽蒸馏中，将要从中提取精油的天然物质(如植物叶片、树皮或树枝等)引入蒸汽要通过的蒸馏室。通常，蒸馏室被配置成以当蒸汽经过该室时使物质的富油区域暴露于蒸汽的方式支撑天然物质。在一个实例中，将天然物质悬浮或保持在蒸馏室中所含的水的上方，使得当水沸腾时，由其产生的“湿蒸汽”上升并接触含精油的天然物质。在另一实例中，在锅炉中产生蒸汽并将其泵入含有要从中提取油的天然物质的蒸馏室。这有时被称为“干蒸汽”。不论哪种情况，产生的蒸汽温度通常在100-105℃之间，并使之经过含有含精油的物质的蒸馏室。在蒸汽接触天然物质时，含精油的细胞和囊泡被破坏，并且精油以蒸气的形式释放出来。精油的蒸气流和蒸汽通常被导向冷凝器单元，蒸气例如通过围绕冷凝器单元的水冷却夹套在其中冷凝，以形成具有水相和油相的液体馏出物。将液体馏出物导入收集容器，并根据相对比密度将精油(油相)与水溶胶或水部分(水相)分离。可收集由馏出物得到的精油并按照本发明来使用。
虽然本文中具体提到的是蒸汽蒸馏工艺，但要理解的是，但根据本发明可采用允许自水溶性组分和起始物质(例如叶、枝、棍、树皮、根等)分离并收集精油的任何提取工艺。
其它提取工艺的例子包括直接“水蒸气蒸馏”，其中将天然物质在水溶液中煮沸，收集由此产生的蒸气并冷凝以产生可从中分离精油的馏出物。也设想了涉及部分回流、溶剂提取和色谱分离以取出精油的其它提取工艺用于本发明。例如，在Ziegler和Ziegler，Flavourings：production，compositions，applications，regulations.第1版，Wiley-VCH，Weinheim，Germany中描述了用于自天然存在的物质分离类单萜化合物的物理工艺，包括蒸馏、溶剂提取和色谱分离。
优选的精油将在下游处理中提供有效量的活性类单萜或对映体或羧酸衍生物，如以产生本发明的香水或其它制剂，或以基本上纯化用于本文公开的其它制剂的化合物。
本发明优选的外用制剂以可用于实施本发明的量包含精油或包含胡椒酮或其对映体的香水。例如，本文的工作实例显示胡椒酮在真皮乳突中引起高碱性磷酸酶活性。因此，宽叶桉和/或香茅属植物和/或柠檬草和/或艾属沙漠化蒿和/或薄荷属的精油和本发明的香水及其它外用制剂可用于实施本发明。
本发明的其它优选的外用制剂以可用于实施本发明的量包含精油，所述精油包含萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇。例如，本文的工作实例显示(-)-萜品烯-4-醇在真皮乳突中引起高碱性磷酸酶活性，并且还具有高FGF-5抑制活性。因此，宽叶桉和/或茶树和/或甜马郁兰的精油和本发明的香水及其它外用制剂可用于实施本发明。
本发明特别优选的外用制剂以可用于实施本发明的量包含精油，所述精油包含胡椒酮或其对映体和/或萜品烯-4-醇或其对映体，举例如胡椒酮和/或(-)-萜品烯-4-醇。例如，来自宽叶桉的精油是用于实施本发明的量的胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇两者的合适的来源。宽叶桉的精油用于实施本发明是特别优选的，因为该油兼有高含量的胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇，并且因为如本文所示，(i)与萜品烯-4一醇或(+)-萜品烯-4-醇的外消旋混合物比，胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇每一者在真皮乳突中引起更高的碱性磷酸酶活性，并且(ii)(-)-萜品烯-4-醇对映体具有比(+)-萜品烯-4-醇更高的FGF-5抑制活性。因此，相对于主要具有(+)-萜品烯-4-醇而很少或没有可测量的胡椒酮的精油(如茶树或甜马郁兰或薰衣草)或具有高水平的胡椒酮而很少或没有可测量的(-)-萜品烯-4-醇的精油(如来自香茅属植物或艾属沙漠化蒿或薄荷属的精油)，宽叶桉精油提供的优点在于兼有胡椒酮和(-)-萜品烯-4-醇。因此，与宽叶桉的精油比，在一些实施方案中茶树、甜马郁兰、薰衣草、香茅属植物、艾属沙漠化蒿或薄荷属的精油不大可取。
在实施本发明中有活性的不同类单萜、对映体和羧酸衍生物的相对量在精油中可以与在从中得到精油的植物提取物中是相同的，或者那些相对量可以是不同的。熟练的技术人员也将会意识到给定类单萜化合物的浓度在不同的植物提取物之间可有所不同。尽管有这些变量，但制出具有合适量的活性类单萜、对映体或羧酸衍生物或者合适量的不同活性类单萜、对映体或羧酸衍生物的精油是这类技术人员技能范围内的事情。在这方面，可以无需过多负担地确定给定的合成类单萜和/或对映体和/或羧酸酯在精油或香料油或香水中的浓度。例如，如本文上面所述，顶空进样允许通过气相色谱(GC)和/或质谱(MS)法分析和定量组成的类单萜化合物和/或其对映体和/或其羧酸酯的量。油和/或香水样品的这种分析允许以重量为基准或者另选地以体积为基准测定油或香水或由其产生的粉末中的类单萜和/或对映体和/或羧酸酯的量，以重量为基准例如是活性化合物的重量相对于粉末或干油的重量，以体积为基准例如是每单位体积的油或香水的活性化合物的重量。知道由其得到粉末的油的体积也允许以体积为基准计算活性类单萜和/或对映体和/或羧酸酯的量，例如每单位体积油或香水的活性化合物的重量。知道产生由其取得分析样品的精油的植物物质的量也允许以重量为基准测定类单萜和/或对映体和/或羧酸酯的量，例如每克干燥重量的植物物质的活性化合物的重量。
油或香水中的类单萜和/或对映体和/或羧酸酯的重量也可以是已知的或易于得到的，如当使用经纯化的化合物制备油或者起始物质具有已知浓度的活性化合物时，以便于测定外用制剂中的化合物浓度。
根据合成制备中的活性化合物的浓度，通过蒸发很容易制备具有合适浓度的一种或多种非挥发性活性化合物的香料油。通过使用乙醇或本领域中已知的其它合适的稀释剂进行稀释也容易制备具有合适浓度的一种或多种活性化合物的香料油。
当希望合并活性类单萜或其对映体或羧酸酯时，油的组合是特别优选的，这些活性类单萜或其对映体或羧酸酯各自在单一的油中没有表现出足够高的浓度以具有美容或治功效果，或者在不经组合的情况下各自在单一油中的存在量不方便进行处理。熟练的技术人员将会意识到，有可能通过合并一种或多种香水油和/或一种或多种精油来组合在实施本发明中有活性的类单萜和/或其对映体和/或羧酸酯，以达到如通过如本文描述的各成分的活性曲线所确定的活性化合物的最佳浓度。
香水
在另一优选的实例中，本发明的外用制剂由来源于香料油或香水油或精油或其组合的香水组成或者包含所述香水。香水可包含一种油，如一种精油或一种香料油，或者其可包含不同油的组合，包括精油的组合、香料油的组合或者精油和香料油两者的组合。
香水可以被归类为“香氛”并且在诸如乙醇和/或水的水溶液中按体积计包含约15％至约25％范围的量的油，包括按体积计15％或16％或17％或18％或19％或20％或21％或22％或23％或24％或25％的油。另选地，香水可以被归类为“丝滑香氛”并且在诸如乙醇和/或水的水溶液中按体积计包含约15％至约18％范围的量的油，包括按体积计15％或16％或17％或18％的油。另选地，香水可以被归类为“淡型香水(eau)”并且在诸如乙醇和/或水的水溶液中按体积计包含不超过约15％范围的量的油，包括按体积计最多1％或最多2％或最多3％或最多4％或最多5％或最多6％或最多7％或最多8％或最多9％或最多10％或最多11％或最多12％或最多13％或最多14％或最多15％的油。例如，在这样的浓度值范围内，归类为“淡幽香水”的香水按体积计可包含约3％或更少的油，归类为“古龙水”的香水按体积计可包含约2％至约5％的油，归类为“淡香花露水的香水按体积计可包含约4％至约10％的油，而归类为“淡香氛”的香水可包含约8％至约15％的油。
在优选的实例中，本发明的外用制剂是在含水乙醇溶液中包含一种或多种本发明的类单萜的淡型香水，例如淡幽香水或古龙水或淡香花露水或淡香氛，并且更优选地为淡幽香水或古龙水或淡香花露水。
本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不超过3％的精油，如来自宽叶桉的精油和/或精油香茅属植物和/或来自艾属沙漠化蒿的精油和/或来自薄荷属的植物的精油和/或茶树的精油和/或甜马郁兰的精油。这种香水将包含至少有效量的胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇胡椒酮或其对映体。另选地，本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不超过3％的香料油，所述香料油包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和按体积计不超过3％的萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇。另选地，本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不超过3％的香料油，所述香料油包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和/或香料油，所述香料油包含按体积计不超过3％的萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇。如本文所用，术语“不超过3％”包括0.01％或0.05％或0.1％或0.15％或0.2％或0.25％或0.3％或0.35％或0.4％或0.45％或0.5％或0.55％或0.6％或0.65％或0.7％或0.75％或0.8％或0.85％或0.9％或0.95％或1.0％或1.1％或1.2％或1.3％或1.4％或1.5％或1.6％或1.7％或1.8％或1.9％或2.0％或2.1％或2.2％或2.3％或2.4％或2.5％或2.6％或2.7％或2.8％或2.9％或2.01％或2.92％或2.93％或2.94％或2.95％或2.96％或2.97％或2.98％或2.99％。
本发明的示例性古龙水将包含按体积计不少于2％并且按体积计不超过5％的精油，如来自宽叶桉的精油和/或精油香茅属植物和/或来自艾属沙漠化蒿的精油和/或来自薄荷属的植物的精油和/或茶树的精油和/或甜马郁兰的精油。这种香水将包含至少有效量胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇胡椒酮或其对映体。另选地，本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不少于2％并且按体积计不超过5％的香料油，所述香料油包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，与按体积计不少于2％并且按体积计不超过5％的萜品烯-4-醇或其对映体(如(-)-萜品烯-4-醇)组合。另选地，本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不少于2％并且按体积计不超过5％的香料油，所述香料油包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和/或香料油，所述香料油包含按体积计不少于2％并且按体积计不超过5％的萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇。如本文所用，术语“不少于2％并且不超过5％”包括2.0％或2.1％或2.2％或2.3％或2.4％或2.5％或2.6％或2.7％或2.8％或2.9％或3.0％或3.1％或3.2％或3.3％或3.4％或3.5％或3.6％或3.7％或3.8％或3.9％或4.0％或4.1％或4.2％或4.3％或4.4％或4.5％或4.6％或4.7％或4.8％或4.9％或4.91％或4.92％或4.93％或4.94％或4.95％或4.96％或4.97％或4.98％或4.99％或5％。
本发明的示例性淡香花露水将包含按体积计不少于4％并且按体积计不超过10％的精油，如来自宽叶桉的精油和/或精油香茅属植物和/或来自艾属沙漠化蒿的精油和/或来自薄荷属的植物的精油和/或茶树的精油和/或甜马郁兰的精油。这种香水将包含至少有效量的胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇胡椒酮或其对映体。另选地，本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不少于4％并且按体积计不超过10％的香料油，所述香料油包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，与按体积计不少于4％并且按体积计不超过10％的萜品烯-4-醇或其对映体(如(-)-萜品烯-4-醇)组合。另选地，本发明的示例性淡幽香水将包含按体积计不少于4％并且按体积计不超过10％的香料油，所述香料油包含胡椒酮或其对映体，如(-)-胡椒酮或(+)-胡椒酮，和/或香料油，所述香料油包含按体积计不少于4％并且按体积计不超过10％的萜品烯-4-醇或其对映体，如(-)-萜品烯-4-醇。如本文所用，术语“不少于4％并且不超过10％”包括4.0％或4.1％或4.2％或4.3％或4.4％或4.5％或4.6％或4.7％或4.8％或4.9％或5.0％或5.1％或5.2％或5.3％或5.4％或5.5％或5.6％或5.7％或5.8％或5.9％或6.0％或6.1％或6.2％或6.3％或6.4％或6.5％或6.6％或6.7％或6.8％或6.9％或7.0％或7.1％或7.2％或7.3％或7.4％或7.5％或7.6％或7.7％或7.8％或7.9％或8.0％或8.1％或8.2％或8.3％或8.4％或8.5％或8.6％或8.7％或8.8％或8.9％或9.0％或9.1％或9.2％或9.3％或9.4％或9.5％或9.6％或9.7％或9.8％或9.9％或10.0％。
制剂
可以将根据本文任意实例描述的类单萜或其对映体或羧酸衍生物配制成在药品、准药物或化妆品领域中使用的适合对人或哺乳动物外用施用的任何形式。
方便地，通过稀释精油或基本上纯化的化合物来制备包括药品和化妆品形式在内的本发明的外用制剂。
这类药品和化妆品制剂包括精油、香水油、香水、药膏、涂沫油、霜膏、洗发水、洗液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶，或者在贴剂或浸渍敷料中。例如，外用制剂可以是用于预防和/或治疗毛发脱落的产品、用于生长毛发的产品、毛发或头皮化妆品(例如，洗发水、毛发调理剂、头皮洗液、头皮霜膏、毛发滋补等)、护肤产品(例如洗液、霜膏、面霜、洗面液、洗面奶、剥撕面膜、洗面液、香皂等)、身体护理产品(例如体霜膏、身体洗液、香皂、洗涤液、浴室添加剂等)、UV保护剂(例如防晒乳、防晒洗液、晒黑油等)或化妆品(例如眼线膏、眼眉笔、霜膏、洗液等)。术语“药膏”包括具有例如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇以及它们的混合物的油脂性、水溶性和乳液型基质的制剂(包括霜膏)。可以将这些直接施用于皮肤或包含毛囊的真皮区域。
在本发明的制剂的制备中，精油或香水油或香水或者一种或多种分离的活性类单萜和/或其对映体和/或其羧酸酯的存在量适于实施本发明，即在本文描述的化妆品或治疗背景下产生有效的结果。该量可有所不同，这取决于制剂的性质、治疗或化妆品应用的目的和持续时间。
在一个实例中，每种活性C10-类单萜或其酯或对映体的浓度是存在于精油中的一定的量，所述精油具有所需的化妆品或治疗活性，通过对于产生活性化合物作为次级代谢物的植物物质而言是常规的程序制备。优选的制剂包含本文描述的精油，包括来自宽叶桉的精油和/或精油香茅属植物和/或来自艾属沙漠化蒿的精油和/或来自薄荷属的植物的精油和/或茶树的精油和/或甜马郁兰的精油。特别优选的制剂包含来自宽叶桉的精油。另选地，每种活性C10-类单萜或其酯或对映体的浓度是存在于例如来自宽叶桉的精油的这种精油与来自茶树的精油和/或甜马郁兰的精油相组合的组合中的一定的量。方便的是，精油不经处理以浓缩活性剂，但包含足够浓度的活性剂，以提供精油的未经稀释的使用形式，或者在下游处理期间使用适于外用使用的含水溶剂(例如乙醇在水中)稀释至活性剂的有效浓度。可以向精油中添加一种或多种载体、赋形剂、润肤剂、稀释剂、填充剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、增溶剂、抗结晶剂、表面活性剂、化妆品组分或辅助剂，条件是每种活性C10-类单萜或其酯或对映体的最终浓度是具有所需化妆品或治疗活性的量。
在来源于精油的香水的情况下，活性C10-类单萜或其酯或对映体的浓度是确保该制剂归类为所描述的香水的量，有或没有附加的载体、赋形剂、润肤剂、稀释剂、填充剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、增溶剂、抗结晶剂、表面活性剂、化妆品组分或辅助剂。例如，将根据本文任意实例描述的精油在含水乙醇中稀释(直到约50％(v/v)，包括10％(v/v)或20％(v/v)或30％(v/v)或40％(v/v)或50％(v/v)的乙醇溶液)，以提供具有所需活性和所需精油浓度的化合物的最终浓度。在另一实例中，可以将根据本文任意实例描述的精油在含水乙醇中稀释直到约70％(v/v)，包括10％(v/v)或20％(v/v)或30％(v/v)或40％(v/v)或50％(v/v)或60％(v/v)或70％(v/v)。在另一实例中，可以将如根据本文任意实例描述的或每种C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油在含水乙醇中稀释直到约70％(w/v)，包括10％(w/v)或20％(w/v)或30％(w/v)或40％(w/v)或50％(w/v)或60％(w/v)或70％(w/v)。在又一实例中，可以将如根据本文任意实例描述的或每种C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油在含水乙醇中稀释直到约70％(w/w)，包括10％(w/w)或20％(w/w)或30％(w/w)或40％(w/w)或50％(w/w)或60％(w/w)或70％(w/w)。
在香水油或由其得到的香水或包含基本上纯化的C10-类单萜或其酯或对映体的其它外用制剂的情况下，将每种分离的活性C10-类单萜或其酯或对映体的浓度配制成其量与该化合物的活性曲线一致，有或没有附加的载体、赋形剂、润肤剂、稀释剂、填充剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、增溶剂、抗结晶剂、表面活性剂、化妆品组分或辅助剂。例如，可以将如根据本文任意实例描述的每种C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油在含水乙醇中稀释(直到约50％(v/v)，包括10％(v/v)或20％(v/v)或30％(v/v)或40％(v/v)或50％(v/v)乙醇溶液)，以提供具有所需活性的化合物的最终浓度。这确保了所需的化妆品或治疗活性。在另一实例中，可以将如根据本文任意实例描述的或每种C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油在含水乙醇中稀释直到约70％(v/v)，包括10％(v/v)或20％(v/v)或30％(v/v)或40％(v/v)或50％(v/v)或60％(v/v)或70％(v/v)。在另一实例中，可以将如根据本文任意实例描述的或每种C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油在含水乙醇中稀释直到约70％(w/v)，包括10％(w/v)或20％(w/v)或30％(w/v)或40％(w/v)或50％(w/v)或60％(w/v)或70％(w/v)。在又一实例中，可以将如根据本文任意实例描述的或每种C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油在含水乙醇中稀释直到约70％(w/w)，包括10％(w/w)或20％(w/w)或30％(w/w)或40％(w/w)或50％(w/w)或60％(w/w)或70％(w/w)。
类单萜化合物在制剂中的浓度可有所变化，这取决于一系列的参数情况，包括制剂是用于预防还是治疗，要施加外用制剂的部位，施加制剂之后类单萜化合物的半衰期，要对其施加制剂的受试者的年龄、性别和体重，以及受试者易患或要治疗的毛发脱落病状(如果有的话)的类型。
采用标准的程序制备外用制剂，特别是一旦已制备出包含活性化合物的油或糊剂或粉末。参见例如Hardman等人(2001)Goodman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，McGraw-Hill，New York，N.Y.；Gennaro(2000)Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams，and Wilkins，New York，N.Y.；Avis等人(编辑)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Marcel Dekker，NY；Lieberman等人(编辑)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Marcel Dekker，NY；Lieberman等人(编辑)(1990)Pharmaceutical DosageForms：Disperse Systems，Marcel Dekker，NY；Weiner和Kotkoskie(2000)ExcipientToxicity and Safety，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.)。
例如，外用制剂可包括适于举例如对受试者的真皮或皮肤外用施用的一种或多种载体、赋形剂或润肤剂。
通常将包括赋形剂以提高溶解度和/或生物粘附性。合适的赋形剂包括溶剂、共溶剂、乳化剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、pH调节剂、润肤剂、抗氧化剂和螯合剂、润湿剂和吸水剂。制剂还可以包括一种或多种添加剂，例如染料、着色颜料、珠光剂、除臭剂掩味剂。
稀释剂或填充剂增加固体剂型的体积，以便提供用于片剂的压缩或形成珠和颗粒的实用尺寸。合适的稀释剂包括但不限于二水合磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶凝化淀粉、二氧化硅、二氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。
对于皮肤和头皮上的外用用途，制剂可包含药膏、霜膏、涂沫油或贴剂作为载体。这些外用制剂可以含有或可以不含有防腐剂，这取决于给药器和用途的性质。上面描述了合适的防腐剂。也可以使用用于缓释递送的各种基质。
对于眼睑或眼眉上的外用用途，可通过添加药理学上可接受的缓冲液和盐将类单萜或对映体或羧酸衍生物化合物配制成显示出生理学上可接受的渗透压的含水醇溶液、霜膏、药膏或油。取决于给药器的情况，这类外用制剂可以含有或可以不合有防腐剂，如苯扎氯铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸和苯汞盐，如硝酸盐、氯化物、乙酸盐和硼酸盐，或抗氧化剂，以及添加剂像EDTA、山梨醇、硼酸等，作为添加剂。此外，特别是水溶液可含有增粘剂，如多糖，例如甲基纤维素，粘多糖，例如透明质酸和硫酸软骨素，或多元醇，例如聚乙烯醇。也可以使用各种缓释凝胶和基质以及可溶和不溶性眼睛插入物，比如基于原位形成凝胶的物质的。取决于要使用的实际制剂和具体的类单萜化合物，可以采用各种量的类单萜化合物和不同的给药方案。特别优选的外用制剂是精油、香水油或香水。
外用制剂还可以包含一种或多种分散剂，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、盐水、葡萄糖、月桂基硫酸钠(SLS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
外用制剂可以含有或可以不含有用以通过例如氧化或细菌作用抑制或阻止药物分解反应的稳定剂和/或防腐剂，这取决于给药器和用途的性质。这类防腐剂包括E216、E218、半水合氯丁醇、甲基-、丙基-或丁基-对羟基苯甲酸、甜菜碱、氯己定、苯扎氯铵等。
本发明的外用制剂还可以包含乳化/增溶组分，所述乳化/增溶组分包含以下中的一种或多种：金属烷基硫酸盐、季铵化合物、脂肪酸的盐、磺基琥珀酸盐、牛磺酸盐、氨基酸、月桂酰聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧基化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯、聚二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、失水山梨醇酯、聚乙氧基化失水山梨醇酯、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化甾醇、卵磷脂或聚乙氧基化植物油。
本发明的外用制剂还可以包含抗结晶/增溶组分，当存在时，所述抗结晶/增溶组分通常包含以下中的一种或多种：金属烷基硫酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酰聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧基化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸酯、脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯、聚二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、失水山梨醇酯、聚乙氧基化失水山梨醇酯、聚乙氧基化胆固醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化甾醇、卵磷脂或聚乙氧基化植物油。
本发明的外用制剂还可以包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以是阴离子性、阳离子性、两性或非离子性表面活性试剂。合适的阴离子性表面活性剂包括但不限于含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子性表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如双-(2-乙基硫氧基)-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠。阳离子性表面活性剂包括但不限于季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子性表面活性剂的例子包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、失水山梨醇酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-00单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的例子包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
如果需要的话，也可以使用用于类单萜化合物的缓释递送的各种基质。
本文描述的外用制剂组合物可进一步包含通常在化妆品中使用的组分，例如油、清洁剂、UV吸收剂、醇、螯合剂、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、颜料、香料和皮肤营养补充剂。具体地，组合物可包含用于皮肤化妆品的活性成分，如氧化锌微粒、氧化钛、UV吸收剂如Parsol MCX和Parsol 1789、维生素如抗坏血酸、保湿剂如透明质酸钠、凡士林、甘油和尿素、激素剂、美白剂如曲酸、熊果苷、胎盘提取物和噜忻喏、类固醇药物、化学介体产生或释放的抑制剂如花生四烯酸代谢物和组胺(例如吲哚美辛和布洛芬)、抗炎药物如受体拮抗剂、抗雄激素剂、皮脂分泌抑制剂如维生素A酸、蜂王浆提取物和蜂王浆酸、周围血管扩张剂如生育酚烟酸酯、前列地尔、盐酸异克舒令和盐酸妥拉唑林、二氧化碳与周围血管扩张活动血液循环促进剂如米诺地尔、卡普氯铵、辣椒酊、维生素E变型、银杏提取物和日本獐牙菜提取物、细胞兴奋剂如十五烷酸甘油酯和烟酸酰胺、抗微生物剂如桧木醇、L-薄荷醇和异丙基甲基苯酚、甘草酸及其变体或盐、神经酰胺和神经酰胺类似物。
本发明的外用制剂可以是与各种类型的辅助剂相容的，它们可与这些辅助剂组合或者能够被顺序地或同时地或伴随地施用。例如包含一种或多种能够减少毛囊细胞或其部分中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导的类单萜化合物的外用制剂可进一步包含对治疗或预防毛发脱落有效的辅助剂。另选地或除此之外，可以将包含如前文描述的类单萜化合物的外用制剂配制成用于与一种或多种对治疗或预防毛发脱落有效的辅助剂共同施用。在这类情况下，优选通过辅助剂的作用补充类单萜化合物的功效。例如，外用制剂可包含选自雌二醇、氧雄龙、米诺地尔、地榆(也称为长穗地榆)提取物、野蔷薇提取物、褐藻提取物、枇杷叶提取物、胡桃壳提取物、海葱提取物、植酸钠、墨角藻提取物、植酸、壬醛和Lipidure-C的辅助剂。
另选地或除此之外，本发明的外用制剂可进一步包含一种或多种细胞兴奋剂、血液循环促进剂、抗雄激素药物、皮脂分泌抑制剂、免疫抑制剂、抗组胺剂、抗微生物剂、焦点兴奋剂、润肤剂、消炎剂、低分子量抗凋亡剂、雌二醇、氧雄龙、米诺地尔或其类似物/变体、泛酸或其变体、胎盘提取物、光敏剂、人参提取物、生物素、单硝基愈创木酚、卡普氯铵或或其水合物、维生素E或其变体、日本獐牙菜(也称为印度獐牙菜)提取物、辣椒酊、千金藤碱、烟酸或其变体、雌二醇、乙炔基雌二醇、阮内酸(randic acid)、5α-还原酶抑制剂、12-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯、草药如玉竹根茎、钩藤、水飞蓟、指甲花、甘草、雌二醇苯甲酸酯、苯海拉明、间苯二酚、桧木醇、1-薄荷醇、水杨酸、蓼属植物根提取物、竹节参根茎提取物、泛醇、二硫化硒、盐酸吡哆醇、二啶硫酮锌、啶硫酮锌、硫磺、吡罗克酮乙醇胺、啶硫酮锌、硫磺、甘草亭酸硬脂基、甘草酸二钾、尿囊素、二烷基单胺变体、紫苏提取物、茯苓菌核提取物、β-甘草亭酸、硝酸咪康唑、苯甲酸、水杨酸钠、植物甾醇、葡萄酒酵母提取物、takanal、乙炔基雌二醇、异丙基甲基苯酚、千金藤碱生物素、D-右旋泛酰醇、芍药提取物、椴树提取物、苦参属提取物、苦参提取物、生姜(姜)根提取物、6-苄基氨基比林、十五烷酸甘油酯、t-黄烷酮、甜绣球花叶提取物、腺甘酸和泛酸醇乙基醚。
将要理解的是，本公开的外用制剂可包含根据本文任意实例描述的C10-类单萜或其酯或对映体或包含其的香水油或精油中的任意一种或多种，与一种或多种本文描述的其它组分相组合，所述其它组分如载体、赋形剂、润肤剂、稀释剂、填充剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、增溶剂、抗结晶剂、表面活性剂、化妆品组分和/或辅助剂。
例如，按本公开优选的外用制剂可包含胡椒酮、野蔷薇提取物、长穗地榆提取物、印度獐牙菜提取物、乙醇、1，3-丁二醇、泛醇基乙基醚、甘草亭酸、无水柠檬酸、柠檬酸钠和纯化水。
特别优选的外用制剂如下：
0.095％(v/v)胡椒酮制剂
Figure BDA0001049126200000571
0.5％(v/v)胡椒酮制剂
Figure BDA0001049126200000572
Figure BDA0001049126200000581
按照本公开的其它示例性制剂描述在本文的工作实例中。
剂量单位和施用频率
可以根据情况适当地改动外用制剂中的类单萜化合物的剂量和施用的频率。
通常情况下，在身体要治疗或易患毛发脱落的部分例如眼睑、眼眉、皮肤或头皮上以外用方式反复施加本发明的外用制剂达持续的时间段。优选的给药方案通常将涉及在治疗时段定期施用，如每天、每周、每周两次或每周三次施用，根据需要治疗时段达至少一个约一个月，更优选至少三个月，且最优选至少六个月，以减少和/或延缓和/或预防受试者中的终毛脱落。例如，可以每周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次施用类单萜化合物或包含其的外用制剂，与施加类单萜化合物或包含其的外用制剂的每天一次使用相对应。另选地，根据需要可以每天或每天两次或每两天或每三天或每四天或每五天或每六天或每周对受试者施用本发明的外用制剂。在任一天，每天可以施用外用制剂1次、2次、3次、4次或5次。
要理解的是，终毛包括头皮毛发、眼睫毛和/或眼眉毛。因此，可以对人或哺乳动物受试者的头皮、眼睑、眼睫、面部、前额和/或眼眉施用外用制剂，终毛将在这些部位上正常地生长以减少和/或延缓和/或预防终毛脱落。另选地或除此之外，可以对邻近人或哺乳动物受试者的头皮、眼睑、眼睫、面部、前额和/或眼眉的区域施用外用制剂，终毛在这些区域中正常地生长以减少和/或延缓和/或预防终毛脱落。
要对受试者施用以减少和/或延缓和/或预防终毛脱落的外用制剂中的类单萜化合物总量将根据一系列参数而有所不同，例如美容或治疗施用的持续时间、要施加外用制剂的部位、外用制剂中具体的类单萜化合物在其施用之后的半衰期、要对其施用外用制剂的受试者的年龄、性别和体重以及受试者罹患或受试者易患的毛发脱落病状。
例如，单位剂型的外用制剂每单位剂量包含的每种活性C10-类单萜或其酯或对映体的量可足以例如通过降低毛囊或其部分中的FGF-5活性和/或通过减少FGF-5在毛囊或其部分中结合至其同源受体而减少毛囊细胞中的FGF5-依赖性信号传导。
外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量通常足以降低或抑制毛囊或其部分中的FGF-5活性。例如，外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量可足以在治疗过程中降低或抑制毛囊或其部分中的FGF-5活性约10-90％或20-90％或30-90％或40-90％或50-90％或60-90％或70-90％或80-90％或10-80％或20-80％或30-80％或40-80％或50-80％或60-80％或70-80％或10-70％或20-70％或30-70％或40-70％或50-70％或60-70％或10-60％或20-60％或30-60％或40-60％或50-60％或10-50％或20-50％或30-50％或40-50％或10-40％或20-40％或30-40％或10-30％或20-30％。优选地，外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量足以在治疗过程中降低或抑制毛囊或部分中的FGF-5活性至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。
另选地或除此之外，外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量通常足以减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的同源成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。例如，外用组合物的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量可足以在治疗过程中减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)约10-90％或20-90％或30-90％或40-90％或50-90％或60-90％或70-90％或80-90％或10-80％或20-80％或30-80％或40-80％或50-80％或60-80％或70-80％或10-70％或20-70％或30-70％或40-70％或50-70％或60-70％或10-60％或20-60％或30-60％或40-60％或50-60％或10-50％或20-50％或30-50％或40-50％或10-40％或20-40％或30-40％或10-30％或20-30％。优选地，外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量足以在治疗过程中减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的FGFR1至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。
C10-类单萜或其酯或对映体减少FGF-5结合至FGFR1的能力可通过表达FGFR1的BaF3细胞存活力的减小予以确定，其中BaF3细胞存活力依赖于FGF-5信号传导。例如，可使用在FGF-5的存在下培养的FR-BaF3细胞确定减少和/或抑制和/或防止FGF-5结合至FGFR1所需的化合物的量，举例如描述在Ito等人，Journal of Cellular Physiology，197：273-283，2003或所附的工作实例中。
另选地或除此之外，外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量通常足以延缓包含终毛的毛囊进入退化期阶段。
另选地或除此之外，外用制剂的单位剂量中的C10-类单萜或其酯或对映体的量通常足以延长包含终毛的毛囊的生长期阶段。
本发明的外用制剂，包括其单位剂量，可包含至少约0.01％(w/v)或至少约0.05％(w/v)或至少约0.1％(w/v)或至少约0.25％(w/v)或至少约0.5％(w/v)或至少约0.75％(w/v)或至少约1.0％(w/v)或至少约1.25％(w/v)或至少约1.5％(w/v)或至少约1.75％(w/v)或至少约2.0％(w/v)或至少约2.25％(w/v)或至少约2.5％(w/v)或至少约2.75％(w/v)或至少约3.0％(w/v)或至少约3.25％(w/v)或至少约3.5％(w/v)或至少约3.75％(w/v)或至少约4.0％(w/v)或至少约4.25％(w/v)或至少约4.5％(w/v)或至少约4.75％(w/v)或至少约5.0％(w/v)或至少约5.25％(w/v)或至少约5.5％(w/v)或至少约5.75％(w/v)或至少约6.0％(w/v)或至少约6.25％(w/v)或至少约6.5％(w/v)或至少约6.75％(w/v)或至少约7.0％(w/v)的每种C10-类单萜或其酯或对映体。
在优选的实例中，本发明的外用制剂，包括其单位剂量，包含0.01-2.5％(w/v)之间或0.05-1.0％(w/v)之间或0.075-0.5％(w/v)之间的每种C10-类单萜或其酯或对映体。
本发明的外用制剂，包括其单位剂量，可包含至少约0.01％(v/v)或至少约0.05％(v/v)或至少约0.1％(v/v)或至少约0.25％(v/v)或至少约0.5％(v/v)或至少约0.75％(v/v)或至少约1.0％(v/v)或至少约1.25％(v/v)或至少约1.5％(v/v)或至少约1.75％(v/v)或至少约2.0％(v/v)或至少约2.25％(v/v)或至少约2.5％(v/v)或至少约2.75％(v/v)或至少约3.0％(v/v)或至少约3.25％(v/v)或至少约3.5％(v/v)或至少约3.75％(v/v)或至少约4.0％(v/v)或至少约4.25％(v/v)或至少约4.5％(v/v)或至少约4.75％(v/v)或至少约5.0％(v/v)或至少约5.25％(v/v)或至少约5.5％(v/v)或至少约5.75％(v/v)或至少约6.0％(v/v)或至少约6.25％(v/v)或至少约6.5％(v/v)或至少约6.75％(v/v)或至少约7.0％(vv)的每种C10-类单萜或其酯或对映体。
在优选的实例中，本发明的外用制剂，包括其单位剂量，包含0.01-2.5％(v/v)之间或0.05-1.5％(v/v)之间或0.075-1.0％(n/v)之间或0.1-0.5％(v/v)之间的每种C10-类单萜或其酯或对映体。例如，本发明的外用制剂包含约0.1％(v/v)举例如0.095％(v/v)的每种C10-类单萜或其酯或对映体。在另一实例中，本发明的外用制剂包含约0.5％(v/v)的每种C10-类单萜或其酯或对映体。
组合物的单位剂量通常将具有依赖于制剂的体积。例如，精油或香水方便地例如作为喷雾剂施用，其量是每剂不超过约1或2或3或4或5ml。液体制剂方便地以每剂不超过约5或6或7或8或9或10ml的量施用，而洗液或霜膏可以较小的体积施用，例如每剂不超过约1或2或3或4或5ml。对于施加至小的区域，如眼睫或眼眉或眼睑，可以采用小得多的体积，例如50μL或100μL或250μL或500μL小滴。
最多约10ml体积的示例性单位剂量可以约1μg至约10000mg的范围或约2μg至约10000mg的范围或约3μg至约10000mg的范围或约4μg至约10000mg的范围或约5μg至约10000mg的范围或约6μg至约10000mg的范围或约7μg至约10000mg的范围或约8μg至约10000mg的范围或约9μg至约60000mg的范围或约10μg至约10000mg的范围包含每种活性C10-类单萜或其酯或对映体。
例如，基本上由归类为淡型香水的香水或洗发水、调理剂、洗液或霜膏组成的最多约10ml体积的单位剂量可以约50μg至约6000mg的范围或约40μg至约6000mg的范围或约30μg至约6000mg的范围或约20μg至约6000mg的范围或约10μg至约6000mg的范围或约50μg至约5000mg的范围或约50μg至约4000mg的范围或约50μg至约3000mg的范围或约50μg至约2000mg的范围或约50μg至约1000mg的范围或约50μg至约1mg的范围或约50μg至约2mg的范围或约50μg至约3mg的范围或约50μg至约4mg的范围或约50μg至约5mg的范围或约50μg至约6mg的范围或约50μg至约7mg的范围或约50μg至约8mg的范围或约50μg至约9mg的范围或约50μg至约10mg的范围或约500μg至约10mg的范围或约500μg至约20mg的范围或约500μg至约30mg的范围或约500μg至约40mg的范围或约500μg至约50mg的范围或约500μg至约60mg的范围或约500μg至约70mg的范围或约500μg至约80mg的范围或约500μg至约90mg的范围或约500μg至约100mg的范围或约1mg至约100mg的范围或约1mg至约200mg的范围或约1mg至约300mg的范围或约1mg至约400mg的范围或约1mg至约500mg的范围或约1mg至约600mg的范围或约1mg至约700mg的范围或约1mg至约800mg的范围或约1mg至约900mg的范围或约1mg至约1000mg的范围或约10mg至约1000mg的范围或约10mg至约1000mg的范围或约10mg至约2000mg的范围或约10mg至约3000mg的范围或约10mg至约4000mg的范围或约10mg至约5000mg的范围或约10mg至约6000mg的范围或约10mg至约7000mg的范围或约10mg至约8000mg的范围或约10mg至约9000mg的范围或约10mg至约10000mg的范围包含每种活性C10-类单萜或其酯或对映体。
一般来说，活性化合物在精油中的浓度将是在淡型香水中的浓度的约10倍至约100倍，且活性化合物在香氛中的浓度将是在本淡型香水中的浓度的约4倍至约6.6倍。例如，基本上由精油或香氛组成的最多约10ml体积的单位剂量可以约1mg至约6000mg的范围或约1mg至约5000mg的范围或约1mg至约4000mg的范围或约1mg至约3000mg的范围或约1mg至约2000mg的范围或约1mg至约1000mg的范围或约1mg至约500mg的范围或约1mg至约100mg的范围或约1mg至约50mg的范围或约1mg至约30mg的范围或约1mg至约20mg的范围或约1mg至约10mg的范围或约100mg至约6000mg的范围或约100mg至约5000mg的范围或约100mg至约4000mg的范围或约100mg至约3000mg的范围或约100mg至约2000mg的范围或约100mg至约1000mg的范围包含每种活性C10-类单萜或其酯或对映体。
对受试者施用的类单萜化合物的总量可以在每天约0.1ng至每天约100mg或每天约1ng至每天约10mg或每天约10ng至每天约1mg范围内。
对受试者施用的活性化合物的量可以在0.001μg/cm2/天至1,000μg/cm2/天或0.005μg/cm2/天至500μg/cm2/天或0.01μg/cm2/天至100μg/cm2/天或0.05μg/cm2/天至50μg/cm2/天或0.1μg/cm2/天至10μg/cm2/天范围内。
要在头皮上外用施加的活性化合物的量可以在每天约0.1ng至约100mg范围内，更优选每天约1ng至约10mg，且最优选每天约10ng至约1mg，这取决于具体的类单萜化合物和包含其的制剂情况。
本发明的外用制剂可单独施用，或者与其它活性成分组合施用，例如与用于治疗相同或不同病状的其它药物组合物顺序地或同时地或伴随地施用。例如，可以将其它药物与本发明的外用制剂组合。这类其它活性成分可包括例如一种或多种细胞兴奋剂、血液循环促进剂、抗雄激素药物、皮脂分泌抑制剂、免疫抑制剂、抗组胺剂、抗微生物剂、焦点兴奋剂、润肤剂、消炎剂或低分子量抗凋亡剂。具体地，其它活性成分可包括雌二醇、氧雄龙、米诺地尔或其类似物/变体、地榆根提取物、野蔷薇提取物、褐藻提取物、枇杷叶提取物、胡桃壳提取物、海葱提取物、植酸钠、墨角藻提取物、植酸、壬醛、Lipidure-C、泛酸或其变体、胎盘提取物、光敏剂、人参提取物、生物素、单硝基愈创木酚、卡普氯铵或或其水合物、维生素E或其变体、日本獐牙菜提取物、辣椒酊、千金藤碱、烟酸或其变体、雌二醇、乙炔基雌二醇、阮内酸、5α-还原酶抑制剂、12-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯、草药如玉竹根茎、钩藤、水飞蓟、指甲花、甘草、雌二醇苯甲酸酯、苯海拉明、间苯二酚、桧木醇、1-薄荷醇、水杨酸、蓼属植物根提取物、竹节参根茎提取物、泛醇、二硫化硒、盐酸吡哆醇、二啶硫酮锌、啶硫酮锌、硫磺、吡罗克酮乙醇胺、啶硫酮锌、硫磺、甘草亭酸硬脂基、甘草酸二钾、尿囊素、二烷基单胺变体、紫苏提取物、茯苓菌核提取物、β-甘草亭酸、硝酸咪康唑、苯甲酸、水杨酸钠、植物甾醇、葡萄酒酵母提取物、takanal、乙炔基雌二醇、异丙基甲基苯酚、千金藤碱生物素、D-右旋泛酰醇、芍药提取物、椴树提取物、苦参属提取物，、苦参提取物、生姜(姜)根提取物、6-苄基氨基比林、十五烷酸甘油酯、t-黄烷酮、甜绣球花叶提取物、腺甘酸和泛酸醇乙基醚中的至少一种。
在一个实例中，将包含类单萜化合物的外用制剂与用于治疗相同病状的辅助治疗剂顺序地或同时地施用，所述辅助治疗剂例如雌二醇和/或氧雄龙和/或米诺地尔和/或非那雄胺或阻断睾酮向二氢睾酮转化的试剂。在该试剂的标准治疗方案条件下且按该试剂的标准治疗方案共同施用辅助治疗剂。熟练的技术人员将会理解，这类治疗方案对患者提供增强的治疗益处，并且它们的效果可能超出了添加剂。
另选地或除此之外，将包含类单萜化合物的外用制剂与引起毛发脱落的细胞毒性或细胞抑制性化合物顺序地或同时地施用，例如在受试者经受化疗或放射治疗或者治疗HIV-1感染或AIDS的情况下。在这类情形下，类单萜化合物的功效抵消细胞毒性或细胞抑制性化合物的毛发脱落作用。通常将按照该试剂的标准治疗方案施用细胞毒性或细胞抑制性化合物。
受试者及医学适应症
本发明的外用制剂适合对人及其它哺乳动物受试者施用，包括伴侣动物如狗和猫以及家畜如马、动物园动物如猫科动物、犬科动物、牛科动物、有蹄类动物和灵长类动物或实验室动物如啮齿类动物、兔类动物和灵长类动物。
对其施用本发明的外用制剂的受试者可以是希望为美容目的通过减少和/或延缓和/或预防终毛脱落和/或稀疏而保持完整大量毛发的受试者。在这类情形下，受试者可以是未罹患脱发但可能罹患终毛脱落和/或稀疏的受试者。另选地或除此之外，受试者可能没有可见的脱发症状，但在遗传上将来易患毛发稀疏、毛发脱落或脱发。该外用制剂也特别可用于治疗脱发，例如急性型脱发、簇状脱发或雄激素性脱发。因此，要对其施用外用制剂的受试者可以是罹患毛发脱落或毛发稀疏或者易患脱发例如急性型脱发、簇状脱发或雄激素性脱发或毛发脱落的人或其它哺乳动物受试者。
本发明的外用制剂特别适合对罹患雄激素性脱发或具有雄激素性脱发的倾向或家族史的人或哺乳动物受试者施用。对罹患脱发或有罹患脱发风险的人或哺乳动物受试者施用本发明的外用制剂可通过延缓包含终毛的毛囊进入退化期阶段而延缓和/或减少和/或预防受试者中的终毛脱落。另选地或除此之外，对罹患脱发或有罹患脱发风险的人或哺乳动物受试者施用本发明的外用制剂可通过延长包含终毛的毛囊的生长期阶段而延缓和/或减少和/或预防受试者中的终毛脱落。
本发明还特别适合对罹患急性型脱发或有罹患急性型脱发风险的受试者施用，所述急性型脱发由选自怀孕、紧张、疾病、细胞毒性剂、细胞抑制剂和用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗的急性事件诱发。细胞毒性剂或细胞抑制剂可以是内源性的，例如对紧张作出反应而产生的，或者可以是外源性的，如在治疗癌症的化疗期间施用产生的。受试者经受化疗或放射治疗或者治疗HIV-1感染或AIDS。
本发明特别适合治疗和/或预防经受用细胞毒性或细胞抑制性化合物或用放射疗法治疗癌症的受试者、经受用抗病毒化合物治疗HIV-1感染或AIDS的受试者或已对其开出这类治疗处方的受试者中的脱发。可以在用细胞毒性或细胞抑制性或抗病毒化合物治疗开始之前或者已开始这种治疗之前和之后治疗受试者。本发明还提供在已经开始用细胞毒性或细胞抑制性或抗病毒化合物治疗之后用如本文描述的外用制剂治疗。引起毛发脱落的细胞毒性、细胞抑制性和/或抗病毒化合物是本领域中已知的。
例如，受试者可以在开始进行化疗方案(例如，多柔比星、环磷酰胺和紫杉醇或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)之前数周例如两周或三周一天一次地施加本文描述的外用制剂作为每个眼睑的皮肤-眼睫边界处的细线以及作为对头皮的霜膏。患者可在整个期间和化疗方案停止之后继续施加外用制剂。患者一般将不会经历通常与化疗相关的全毛发脱落，并且当化疗停止时可更快速地恢复。化疗结束后数周，患者可停止施加外用制剂。如果在此阶段毛发有脱落则恢复治疗。
本发明的示例实施方案：
A.一种外用制剂，其包含分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯，其中所述C10-类单萜或对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导，且其中C10-类单萜具有式(I)：
Figure BDA0001049126200000671
其中：
R1是氢、羟基或氧；
R2不存在或是氢或羟基；
R3是CH3；
X是CH3或CH2OH，或者
X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；
当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者
当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且
Z是饱和或不饱和的C2-C5烷基或烷基酯。
B.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中C10-类单萜是单羟基化的化合物。
C.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中R1是氢。
D.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中R1是氧。
E.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中X是CH3且Y是CH2。
F.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中X是CH2OH且Y是CH2。
G.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中X是CH2CH2。
H.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中X是CHOHCH2。
I.根据示例实施方案G所述的外用制剂，其中Y是CH。
J.根据示例实施方案G所述的外用制剂，其中Y是COH。
K.根据示例实施方案H所述的外用制剂，其中Y是CH。
L.根据示例实施方案H所述的外用制剂，其中Y是COH。
M.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中R2是氢。
N.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中R2是羟基。
O.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中R2不存在。
P.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中Z是饱和的C2烷基。
Q.根据示例实施方案P所述的外用制剂，其中Z是CCH3。
R.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中Z是不饱和的C2-C3烷基。
S.根据示例实施方案R所述的外用制剂，其中R2不存在。
T.根据示例实施方案R所述的外用制剂，其中R2是羟基。
U.根据示例实施方案R所述的外用制剂，其中R2是氢。
V.根据示例实施方案R所述的外用制剂，其中Z是CCH2。
W根据示例实施方案R所述的外用制剂，其中Z是CCHCH2。
X.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中Z是CCHCH2OCOCH3。
Y.根据示例实施方案X所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其对映体是非羟基化的化合物。
Z.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其对映体是单羟基化的化合物，R1是氢，R2是羟基，X是CH3，Y是CH2，且Z是不饱和的C2-C3烷基。
AA.根据示例实施方案Z所述的外用制剂，其中Z是CCHCH2。
AB.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中C10-类单萜是非羟基化的化合物，其中R1是氢，R2不存在，X是CH3，Y是CH2，且Z是CCHCH2OCOCH3。
AC.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其对映体是单羟基化的化合物，R1是氢或氧，R2不存在或是氢或羟基，X是CH2CH2或CHOHCH2，Y是CH或COH，且Z是饱和或不饱和的C2烷基。
AD.根据示例实施方案AC所述的外用制剂，其中R1是氧，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH，且Z是饱和的C2烷基。
AE.根据示例实施方案AD所述的外用制剂，其中R2是氢。
AF.根据示例实施方案AC所述的外用制剂，其中R1是氢，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH或COH，且Z是饱和的C2烷基。
AG.根据示例实施方案AF所述的外用制剂，其中Y是CH。
AH.根据示例实施方案AG所述的外用制剂，其中R2是羟基。
AI.根据示例实施方案AF所述的外用制剂，其中Y是COH。
AJ.根据示例实施方案AI所述的外用制剂，其中R2是氢。
AK.根据示例实施方案AC所述的外用制剂，其中R2不存在，X是CHOHCH2，Y是CH，且Z是不饱和的C2烷基。
AL.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其中C10-类单萜选自：
3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)；
1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)；
2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇(α-萜品醇)；
2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(香芹醇)；
6-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(3-薄荷烯酮)；和
3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)。
AM.根据示例实施方案AL所述的外用制剂，其中C10-类单萜是3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。
AN.根据示例实施方案AL所述的外用制剂，其中C10-类单萜是1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)。
AO.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其包含C10-类单萜的羧酸单酯。
AP.根据示例实施方案AN所述的外用制剂，其中羧酸单酯是与选自乙酸、丙酸和甲酸的羧酸的单酯。
AQ.根据示例实施方案AP所述的外用制剂，其中羧酸是乙酸。
AR.根据示例实施方案AQ所述的外用制剂，其中C10-类单萜羧酸酯选自：
(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)；
乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)；
乙酸2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙基酯(乙酸萜品酯)；和
乙酸5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-基酯(乙酸香芹酯)。
AS.根据示例实施方案AR所述的外用制剂，其中C10-类单萜羧酸酯选自：
(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)；和
乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)。
AT.根据示例实施方案A所述的外用制剂，其包含C10-类单萜的分离的对映体。
AU.根据示例实施方案AT所述的外用制剂，其中分离的对映体选自：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；
(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]；
2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]；
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]；
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]；
(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]；
(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]；
(1R，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]；
(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]；
(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]；和
(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]。
AV.根据示例实施方案AU所述的外用制剂，其中分离的对映体选自：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；
(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]；
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]；
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]；
(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]；和
(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]。
AW.根据示例实施方案4AV所述的外用制剂，其中分离的对映体是：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]。
AX.根据示例实施方案AV所述的外用制剂，其中分离的对映体是：
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]。
AY.根据示例实施方案AV所述的外用制剂，其中分离的对映体是：
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]。
AZ.一种外用制剂，其包含分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体或羧酸酯，其中所述萜品烯-4-醇或其对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导。
BA.一种外用制剂，其包含分离的3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或其分离的对映体或羧酸酯，其中所述胡椒酮或其对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导。
BB.根据示例实施方案AZ或BA所述的外用制剂，其中该制剂包含(i)分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体和(ii)分离的3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或其分离的对映体。
BC.根据示例实施方案BB所述的外用制剂，其中：
(i)萜品烯-4-醇的分离的对映体是：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；和/或
(ii)胡椒酮的分离的对映体是：
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]，或
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]。
BD.根据示例实施方案54或55所述的外用制剂，其中萜品烯-4-醇或其对映体的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导。
BE.根据示例实施方案A至BD中任一项所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其酯或对映体是天然产物或分离自天然产物。
BF.根据示例实施方案BE所述的外用制剂，其中天然产物选自植物或其部分、植物提取物、精油和包含所述精油的香水。
BG.根据示例实施方案BA至BD中任一项所述的外用制剂，其中胡椒酮或其分离的对映体呈现的形式为来自宽叶桉的精油或包含所述精油的香水。
BH.根据示例实施方案AZ或BB至BD中任一项所述的外用制剂，其中萜品烯-4-醇或其分离的对映体是以来自宽叶桉的精油或包含所述精油的香水的形式提供的。
BI.根据示例实施方案A至BE中任一项所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其酯或对映体是合成的化合物。
BJ.根据示例实施方案A至BI中任一项所述的外用制剂，其包含至少两种选自C10-类单萜和/或其酯和/或对映体的化合物。
BK.根据示例实施方案A至BJ中任一项所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其酯或对映体的总量是足以降低或抑制毛囊或其部分中的FGF-5活性的量。
BL.根据示例实施方案A至BK中任一项所述的外用制剂，其中C10-类单萜或其酯或对映体的总量是足以减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的同源成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的量。
BM.根据示例实施方案BL所述的外用制剂，其中同源FGFR是FGFR1。
BN.根据示例实施方案BL或BM中任一项所述的外用制剂，其中通过表达成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的BaF3细胞存活力的减小确定FGF-5结合的减少，其中所述BaF3细胞存活力依赖于FGF-5信号传导。
BO.根据示例实施方案A至BN中任一项所述的外用制剂，其包含外用载体、赋形剂或润肤剂。
BP.根据示例实施方案A至BO中任一项所述的外用制剂，其还包含一种或多种对治疗或预防毛发脱落有效的辅助剂。
BQ.根据示例实施方案BP所述的外用制剂，其中一种或多种辅助剂选自雌二醇、氧雄龙、米诺地尔、地榆根提取物、野蔷薇提取物、褐藻提取物、枇杷叶提取物、胡桃壳提取物、海葱提取物、植酸钠、墨角藻提取物、植酸、壬醛和Lipidure-C。
BR.根据示例实施方案A至BQ中任一项所述的外用制剂，用于延缓受试者中的终毛脱落。
BS.当用来延缓受试者中的终毛脱落时的根据示例实施方案A至BQ中任一项所述的外用制剂。
BT.根据示例实施方案BR或BS所述的外用制剂，其中终毛是头皮毛发、眼睫毛或眼眉毛。
BU.根据示例实施方案BR至BT中任一项所述的外用制剂，其中延缓终毛脱落包括延缓包含终毛的毛囊进入退化期阶段。
BV.根据示例实施方案BR至BT中任一项所述的外用制剂，其中延缓终毛脱落包括延长包含终毛的毛囊的生长期阶段。
BW.根据示例实施方案BR至BV中任一项所述的外用组合物，用于促进和/或增强终毛生长。
BX.一种减少或延缓或预防未罹患脱发的受试者中的终毛脱落的方法，所述方法包括对受试者的真皮或皮肤中要减少或延缓或预防终毛脱落的区域或者邻近或围绕其的真皮区域施用根据示例实施方案A至BQ中任一项所述的外用制剂，施用的时间和所处的条件足以减少或延缓或预防终毛脱落。
BY.根据示例实施方案BX所述的方法，其中的时间和条件减少罹患毛发脱落的受试者中的终毛脱落。
BZ.根据示例实施方案BX所述的方法，其中的时间和条件延缓有毛发脱落的遗传倾向性或毛发脱落家族史的受试者中的终毛脱落。
CA.根据示例实施方案BX所述的方法，其中的时间和条件预防有毛发脱落的遗传倾向性或毛发脱落家族史的受试者中的终毛脱落。
CB.根据示例实施方案BX至CA中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天或每天两次或每两天或每三天或每四天或每五天或每六天或每周对受试者施用外用制剂。
CC.根据示例实施方案CB所述的方法，其中所述方法包括对受试者施用外用制剂一个月或两个月或三个月或四个月或五个月或六个月。
CD.根据示例实施方案BX至CC中任一项所述的方法，其中终毛是头皮毛发，且其中所述方法包括对受试者的头皮施用外用制剂。
CE.根据示例实施方案BX至CC中任一项所述的方法，其中终毛是眼睫毛，且其中所述方法包括对受试者的眼睑或眼睫施用外用制剂。
CF.根据示例实施方案BX至CC中任一项所述的方法，其中终毛是眼眉毛，且其中所述方法包括对受试者的脸或前额或眼眉施用外用制剂。
CG.根据示例实施方案BX至CF中任一项所述的方法，其中延缓终毛脱落包括延缓包含终毛的毛囊进入退化期阶段。
CH.根据示例实施方案BX至CF中任一项所述的方法，其中延缓终毛脱落包括延长包含终毛的毛囊的生长期阶段。
CI.根据示例实施方案BX至CH中任一项所述的方法，其中终毛生长受到促进或增强。
CJ.根据示例实施方案A至BQ中任一项所述的外用制剂，用于治疗或预防受试者中的脱发。
CK.根据示例实施方案CJ所述的外用制剂，其中脱发是雄激素性脱发。
CL.根据示例实施方案CK所述的外用制剂，其中脱发是簇状脱发。
CM.根据示例实施方案CK所述的外用制剂，其中脱发是急性型脱发。
CN.根据示例实施方案CM所述的外用制剂，其中急性型脱发由选自以下的急性事件诱发：怀孕、紧张、疾病、用细胞毒性剂治疗、用细胞抑制剂治疗以及用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗。
CO.根据示例实施方案CK所述的外用制剂，其中脱发是由化疗诱发的脱发。
CP.一种治疗或预防受试者中的脱发的方法，所述方法包括对受试者的真皮或皮肤中要治疗或预防脱发的区域或者邻近或围绕其的真皮区域施用根据示例实施方案A至BQ中任一项所述的外用制剂，施用的时间和所处的条件足以减少或延缓或预防受试者中的终毛脱落。
CQ.根据示例实施方案CP所述的方法，其中受试者有脱发的遗传倾向性或脱发家族史。
CR.根据示例实施方案CP所述的方法，其中受试者罹患既有性脱发。
CS.根据示例实施方案CP至CR中任一项所述的方法，其中脱发是雄激素性脱发。
CT.根据示例实施方案CR至CT中任一项所述的方法，其中脱发是簇状脱发。
CU.根据示例实施方案CR至CT中任一项所述的方法，其中脱发是急性型脱发。
CV.根据示例实施方案CU所述的方法，其中急性型脱发是由选自以下的急性事件诱发的：怀孕、紧张、疾病、用细胞毒性剂治疗、用细胞抑制剂治疗以及用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗。
CW.根据示例实施方案CP至CR中任一项所述的方法，其中脱发是由化疗诱发的脱发。
CX.根据示例实施方案CP至CW中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天或每天两次或每两天或每三天或每四天或每五天或每六天或每周对受试者施用外用制剂。
CY.根据示例实施方案CX所述的方法，其中所述方法包括对受试者施用外用制剂一个月或两个月或三个月或四个月或五个月或六个月。
CZ.根据示例实施方案CP至CY中任一项所述的方法，其中脱发涉及头皮毛发，且其中所述方法包括对受试者的头皮施用外用制剂。
DA.根据示例实施方案CP至CY中任一项所述的方法，其中脱发涉及眼睫毛，且其中所述方法包括对受试者的眼睑或眼睫施用外用制剂。
DB.根据示例实施方案CP至CY中任一项所述的方法，其中脱发涉及眼眉毛，且其中所述方法包括对受试者的脸或前额或眼眉施用外用制剂。
DC.至少一种分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯在制备用于治疗或预防受试者中的脱发的外用药物中的用途，其中C10-类单萜具有式(I)：
其中：
R1是氢、羟基或氧；
R2不存在或是氢或羟基；
R3是CH3；
X是CH3或CH2OH，或者
X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；
当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者
当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且
Z是饱和或不饱和的C2-C5烷基或烷基酯。
DD.根据示例实施方案DC所述的用途，其中C10-类单萜是单羟基化的化合物。
DE.根据示例实施方案DC所述的用途，其中R1是氢。
DF.根据示例实施方案DC所述的用途，其中R1是氧。
DG.根据示例实施方案DC所述的用途，其中X是CH3且Y是CH2。
DH.根据示例实施方案DC所述的用途，其中X是CH2OH且Y是CH2。
DI.根据示例实施方案DC所述的用途，其中X是CH2CH2。
DJ.根据示例实施方案DC所述的用途，其中X是CHOHCH2。
DK.根据示例实施方案DI所述的用途，其中Y是CH。
DL.根据示例实施方案DI所述的用途，其中Y是COH。
DM.根据示例实施方案DJ所述的用途，其中Y是CH。
DN.根据示例实施方案DJ所述的用途，其中Y是COH。
DO.根据示例实施方案DI所述的用途，其中R2是氢。
DP.根据示例实施方案DC所述的用途，其中R2是羟基。
DQ.根据示例实施方案DC所述的用途，其中R2不存在。
DR.根据示例实施方案DC所述的用途，其中Z是饱和的C2烷基。
DS.根据示例实施方案DR所述的用途，其中Z是CCH3。
DT.根据示例实施方案DC所述的用途，其中Z是不饱和的C2-C3烷基。
DU.根据示例实施方案DT所述的用途，其中R2不存在。
DV.根据示例实施方案DT所述的用途，其中R2是羟基。
DW.根据示例实施方案DT所述的用途，其中R2是氢。
DX.根据示例实施方案DT所述的用途，其中Z是CCH2。
DY.根据示例实施方案DT所述的用途，其中Z是CCHCH2。
DZ.根据示例实施方案DT所述的用途，其中Z是CCHCH2OCOCH3。
EA.根据示例实施方案DZ所述的用途，其中C10-类单萜或其对映体是非羟基化的化合物。
EB.根据示例实施方案DC所述的用途，其中C10-类单萜或其对映体是单羟基化的化合物，R1是氢，R2是羟基，X是CH3，Y是CH2，且Z是不饱和的C2-C3烷基。
EC.根据示例实施方案EB所述的用途，其中Z是CCHCH2。
ED.根据示例实施方案DC所述的用途，其中C10-类单萜是非羟基化的化合物，其中R1是氢，R2不存在，X是CH3，Y是CH2，且Z是CCHCH2OCOCH3。
EE.根据示例实施方案DC所述的用途，其中C10-类单萜或其对映体是单羟基化的化合物，R1是氢或氧，R2不存在或是氢或羟基，X是CH2CH2或CHOHCH2，Y是CH或COH，且Z是饱和或不饱和的C2烷基。
EF.根据示例实施方案EE所述的用途，其中R1是氧，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH，且Z是饱和的C2烷基。
EG.根据示例实施方案EF所述的用途，其中R2是氢。
EH.根据示例实施方案EE所述的用途，其中R1是氢，R2是氢或羟基，X是CH2CH2，Y是CH或COH，且Z是饱和的C2烷基。
EI.根据示例实施方案EH所述的用途，其中Y是CH。
EJ.根据示例实施方案EI所述的用途，其中R2是羟基。
EK.根据示例实施方案EH所述的用途，其中Y是COH。
EL.根据示例实施方案EK所述的用途，其中R2是氢。
EM.根据示例实施方案ED所述的用途，其中R2不存在，X是CHOHCH2，Y是CH，且Z是不饱和的C2烷基。
EN.根据示例实施方案DC所述的用途，其中的用途包括选自以下的C10-类单萜的用途：
1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)；
3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)；
2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇(α-萜品醇)；
2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(香芹醇)；
6-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(3-薄荷烯酮)；和
3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)。
EO.根据示例实施方案EN所述的用途，其中C10-类单萜是1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)。
EP.根据示例实施方案EN所述的用途，其中C10-类单萜是3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。
EQ.根据示例实施方案DC所述的用途，其中的用途包括C10-类单萜的羧酸单酯的用途。
ER.根据示例实施方案EQ所述的用途，其中羧酸单酯是与选自乙酸、丙酸和甲酸的羧酸的单酯。
ES.根据示例实施方案ER所述的用途，其中羧酸是乙酸。
ET.根据示例实施方案EQ所述的用途，其中C10-类单萜羧酸单酯选自：
(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)；
乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)；
乙酸2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙基酯(乙酸萜品酯)；和
乙酸5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-基酯(乙酸香芹酯)。
EU.根据示例实施方案ET所述的用途，其中C10-类单萜羧酸单酯选自：
(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)；和
乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)。
EV.根据示例实施方案DC所述的用途，其中的用途包括C10-类单萜的分离的对映体的用途。
EW.根据示例实施方案EV所述的用途，其中分离的对映体选自：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；
(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]；
2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]；
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]；
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]；
(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]；
(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]；
(1R，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]；
(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]；
(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]；和
(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]。
EX.根据示例实施方案EW所述的用途，其中分离的对映体选自：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；
(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]；
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]；
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]；
(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]；和
(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]。
EY.根据示例实施方案EX所述的用途，其中分离的对映体是：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]。
EV.根据示例实施方案EX所述的用途，其中分离的对映体是：
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]。
FA.根据示例实施方案EX所述的用途，其中分离的对映体是：
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]。
FB.一种分离的C10-类单萜或其对映体在制备用于治疗或预防受试者中的脱发的外用药物中的用途，其中分离的C10-类单萜是1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)。
FC.一种分离的C10-类单萜或其对映体在制备用于治疗或预防受试者中的脱发的外用药物中的用途，其中分离的C10-类单萜是3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)。
FD.根据示例实施方案FB或FC所述的用途，其中的外用药物包括(i)分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体，和(ii)分离的3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或其分离的对映体。
FE.根据示例实施方案FD所述的用途，其中：
(i)萜品烯-4-醇的分离的对映体是：
(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；和/或
(ii)胡椒酮的分离的对映体是：
(6R)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]或
(6S)-3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]。
FF.根据示例实施方案FB至FE中任一项所述的用途，其中分离的3-甲基-6-(丙-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或其分离的对映体呈现的形式为宽叶桉的精油或包含所述精油的香水。
FG.根据示例实施方案FC至FE中任一项所述的用途，其中分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体呈现的形式为来自宽叶桉的精油或包含所述精油的香水。
FH.根据示例实施方案DC至FE中任一项所述的用途，其中C10-类单萜或其酯或对映体是天然产物或衍生自天然产物。
FI.根据示例实施方案FH所述的用途，其中天然产物选自植物或其部分、植物提取物、精油和包含所述精油的香水。
FJ.根据示例实施方案DC至FE中任一项所述的用途，其中C10-类单萜或其酯或对映体是合成的化合物。
FK.根据示例实施方案DC至FJ中任一项所述的用途，其中的用途包括至少两种选自C10-类单萜和/或其酯和/或对映体的化合物的用途。
FL.根据示例实施方案DC至FK中任一项所述的用途，其中药物包含的C10-类单萜或其酯或对映体的总量足以降低或抑制毛囊或其部分中的FGF-5活性。
FM.根据示例实施方案DC至FK中任一项所述的用途，其中药物包含的C10-类单萜或其酯或对映体的总量足以减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的同源成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
FN.根据示例实施方案FM所述的用途，其中同源FGFR是FGFR1。
FO.根据示例实施方案FM或FN所述的用途，其中通过表达成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的BaF3细胞存活力的减小确定FGF-5结合的减少，其中所述BaF3细胞存活力依赖于FGF-5信号传导。
FP.根据示例实施方案DC至FO中任一项所述的用途，其中药物包含外用载体、赋形剂或润肤剂。
FQ.根据示例实施方案DC至FP中任一项所述的用途，其中药物包含一种或多种对治疗或预防毛发脱落有效的辅助剂。
FR.根据示例实施方案FQ所述的用途，其中一种或多种辅助剂选自雌二醇、氧雄龙、米诺地尔、地榆根提取物、野蔷薇提取物、褐藻提取物、枇杷叶提取物、胡桃壳提取物、海葱提取物、植酸钠、墨角藻提取物、植酸、壬醛和Lipidure-C。
FS.根据示例实施方案DC至FR中任一项所述的用途，其中受试者有脱发的遗传倾向性或脱发家族史。
FT.根据示例实施方案DC至FS中任一项所述的用途，其中受试者罹患既有性脱发。
FU.根据示例实施方案DC至FS中任一项所述的用途，其中脱发是雄激素性脱发。
FV.根据示例实施方案DC至FS中任一项所述的用途，其中脱发是簇状脱发。
FW.根据示例实施方案DC至FS中任一项所述的用途，其中脱发是急性型脱发。
FX.根据示例实施方案FW所述的用途，其中急性型脱发是由选自以下的急性事件诱发的：怀孕、紧张、疾病、用细胞毒性剂治疗、用细胞抑制剂治疗以及用治疗的副作用是诱发毛囊的坏死或凋亡的试剂治疗。
FY.根据示例实施方案DC至FS中任一项所述的用途，其中脱发是由化疗诱发的脱发。
实施例
实施例1-通过蒸汽蒸馏自宽叶桉提取精油
本实施例描述通过蒸汽蒸馏自宽叶桉提取精油和如通过气相色谱法测定的宽叶桉的精油的示例性化学组成。
将新鲜的宽叶桉叶子与宽叶桉植物分离并引入到蒸汽要通过的蒸馏室里。蒸馏室被配置成以当蒸汽经过该室时使叶暴露于蒸汽的方式支撑宽叶桉叶子。然后例如在锅炉中产生温度介于100-105℃之间的蒸汽，并使之经过含有宽叶桉叶的蒸馏室。在蒸汽接触叶时，含精油的细胞和囊泡被破坏，并且精油以蒸气的形式释放出来。精油的蒸气流和蒸汽被导向冷凝器单元，在其中蒸气例如通过围绕冷凝器单元的水冷却夹套冷凝，以形成具有水相和油相的液体馏出物。将液体馏出物导入收集容器，并根据相对比密度将精油(油相)与水溶胶或含水部分(水相)分离。收集由宽叶桉的蒸汽蒸馏得到的精油并按照本发明来使用。
可通过气相色谱法对如上文所述通过蒸汽蒸馏自宽叶桉提取的精油的化学组成进行测试，例如以确定其用在本发明中的合适性。下面给出了宽叶桉的精油的示例性色谱分析，显示了其典型的化学组成。
来自宽叶桉的精油的主要化学成分的典型概况
Figure BDA0001049126200000891
实施例2-测试化合物
本实施例展示针对实施本发明的合适性测试的示例性分离的类单萜化合物的可用性。
测试化合物均为市售的。然而也设想了基本上纯化形式的来源于天然来源的化合物。
Figure BDA0001049126200000901
实施例3-测试化合物对FGF-5信号传导的影响
本实施例展示用于鉴定具有FGF-5调节活性的本发明化合物的转基因FR-Ba/F3细胞系的制备和用途。
Ba/F3是鼠白介素-3(IL-3)-依赖性原B细胞系。使用在它们的细胞表面上表达FGFR-1或FGFR-1c并显示出FGF-5-依赖性增殖的非IL3-依赖性Ba/F3克隆(例如，Smedley等人，Neoplasia，1：349-355，1999；Demiroglu等人，Blood，98：3778-3783，2001；Ito等人，Journal of Cellular Physiology，197：273-283，2003)来测定化合物抑制FGF-5活性的能力。也就是说，在根据Maeda等人，Nishi Nihon Hifuka，69(1)：81-86，2007制备的重组人FGF-5(rhFGF-5)的存在下对化合物调节FR-Ba/F3细胞的增殖的能力进行测试。
简言之，将表达FGFR-1c的合适的质粒引入人ER-Ba/F3细胞，并将细胞维持在具有10％FBS和含抗生素G418硫酸盐(Promega，Medison，WI)的1.3x10-17M的鼠IL-3(Sigma，St.Louis，MI)的RPMI RPMI-1640中。本发明人比较了FR/BaF3细胞在含有IL3或FGF-5和范围在0.005％(w/v)至1.0％(w/v)的不同浓度的实施例1中列出的每种测试化合物的培养基中的增殖。将FR-BaF3细胞以每孔5x 104/mL细胞接种在含有10％胎牛血清、5μg/mL肝素的RPMI-1640培养基中的96孔微量培养板(Falcon)内。将重组人FGF-5(rhFGF-5；1μg/mL)加到一组中，并且将IL-3(0.2ng/mL)(Sigma)加到另一组中。然后向微量培养板孔中引入测试化合物。每孔培养基的总体积是100μl。还针对补充IL-3和补充FGF-5的样品的每一者制备了缺少测试化合物的对照组。然后将板于5％CO2中在37℃下孵育3天。
3天后，使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)(Wako)根据制造商的说明进行比色测定以测量在不同浓度下通过测试化合物的细胞增殖或其抑制。简言之，将10μl(1∶2稀释)的CCK-8试剂加到每个微量培养板孔中，此后将板在37℃下孵育3小时。然后使用微孔板读取器测量在450nm处的吸光度。对于补充IL-3和补充FGF-5的组，将细胞存活力和增殖计算为用测试化合物处理的细胞的光密度(OD)相对于相应未处理的对照的OD的量度，不包括空白对照(仅培养基)的OD。绘制剂量响应曲线并测定测试化合物的相应抑制浓度(IC 50)。
在添加了(-)-萜品烯-4-醇、(+)-萜品烯-4-醇、α-萜品醇、乙酸里哪酯、乙酸香叶酯、芳樟醇和1-香芹醇的FR-BaF3细胞中观察到FGF-5依赖性细胞增殖和存活力的抑制(数据在图1(a)-1(h)中给出)。每种化合物的IC50值在表2中给出。
表2.
测试化合物对FGF-5依赖性细胞增殖的抑制活性
Figure BDA0001049126200000911
BR：重复性较差ND：未确定，NT：未测试。
根据此结果，以下测试化合物被认为是有效的FGF-5抑制活性物质：
·乙酸里哪酯
·壬醛
·α-萜品醇
·(-)-4-萜品烯-4-醇
·(+)-4-萜品烯-4-醇
·胡椒酮、
·(±)-4-萜品烯-4-醇。
实施例4-如通过碱性磷酸酶(ALP)活性确定的测试化合物对DP细胞增殖的作用
本实施例展示碱性磷酸酶(ALP)活性测定用于鉴定本发明的具有调节真皮乳突(DP)细胞增殖并且优选调节其细胞周期的生长期阶段的能力的化合物的用途。
根据WO2013/105417中描述的方法制备真皮乳突细胞。简言之，使用镊子从显示正常非脱发毛发生长的健康受试者(32岁男性)的头皮中将毛发拔出来。如此以对于每100根拔出的毛发大约一个的比率得到具有真皮乳突的毛囊。使用镊子将具有真皮乳突的毛囊与毛发分离，并转移到盐水里用于在显微镜下检查。在显微镜下，使用镊子和手术刀将每个真皮乳突与相应的毛囊分离。然后将大约2000个分离的真皮乳突细胞同1-2ml细胞培养基一起转移到35mm细胞培养皿中，此后将细胞在37℃下培养以产生真皮乳突的原代细胞培养物。对于每2mL培养基来说，细胞培养基由大约90％DMEM培养基、10％胎牛血清(最终浓度：10％)、FGF2(最终浓度：10ng/ml)和青霉素-链霉素溶液(最终浓度：1μg/ml)组成。保持细胞培养条件超过14天，直到真皮乳突细胞覆盖35mm培养皿的大约40％的区域，在此时进行继代培养。为制备继代培养物，将细胞培养基自35mm培养皿取出，并用2ml盐水(在室温下)洗涤粘附的细胞一次。然后将1ml胰蛋白酶-EDTA溶液(0.1％胰蛋白酶和0.02％EDTA)加到35mm培养皿中并在37℃下搁置4分钟。然后自35mm皿回收解离的真皮乳突细胞，并接种到新的100mm皿中，并在与上述原代细胞培养相同的条件下在培养基中进行培养。
当真皮乳突细胞覆盖每个100mm培养皿的大约70-80％的区域时，如前面那样对次汇合细胞进行继代培养。重复该过程，直到获得足够的细胞以筛选目标化合物。
一旦获得足够的DP细胞，就收获细胞以得到细胞悬浮液。为收获DP细胞，自培养皿取出细胞培养基，并在室温下用盐水洗涤粘附的细胞。然后在上文描述的条件下添加胰蛋白酶-EDTA溶液以自细胞培养皿解离细胞。将大约5x105个解离的细胞重悬于含445ml的DMEM培养基、50ml的10％胎牛血清和5ml抗生素的500ml测定培养基中。
将细胞悬浮液的等分试样转移到细胞培养皿的孔中，并以0.005(mg/ml)或0.01(mg/ml)或0.05(mg/ml)或0.1(mg/ml)或0.5(mg/ml)的浓度向每个孔中添加实施例1中所列的单一的类单萜，例如(-)-4-萜品烯-4-醇、(+)-4-萜品烯-4-醇、(±)-4-萜品烯-4-醇、α-萜品醇、壬醛、乙酸里哪酯或胡椒酮。将细胞悬浮液转移到另外的细胞培养皿的孔中，然后以0.005(mg/ml)或0.01(mg/ml)或0.05(mg/ml)或0.1(mg/ml)或0.5(mg/ml)的浓度向其中添加米诺地尔。向细胞培养物的每一者中添加Wnt/β-连环蛋白途径激活剂，例如Wnt3a或GSK-3抑制剂IX，以产生“激活的细胞培养物”。并行处理含有相同的类单萜化合物或米诺地尔但缺少Wnt/β-连环蛋白途径激活剂的对照细胞培养物。将这些激活的和对照的细胞培养物进一步分成缺少FGF-5或其中添加了重组人FGF-5(rhFGF-5；1μg/mL)的一式两份细胞培养物样品。表3示出如本文描述的细胞培养物和样品设计矩阵。
将细胞培养物样品在含有不到5％CO2的气氛下各自在37℃下培养3天。使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)根据制造商的说明进行比色测定以测量DP细胞的细胞增殖。测定对照含有不存在DP细胞的细胞培养基(“培养基本底”)。使用微孔板读取器测定每个激活的细胞培养物样品和相应的对照细胞培养物样品的吸光度(450nm)，并通过以下比率鉴定每个激活的细胞培养物样品的相对吸光度：
(A450nm激活的细胞培养物-A450nm培养基本底)
(A450nm对照细胞培养物-A450nm培养基本底)
然后在室温下将每个激活的细胞培养物样品和每个对照细胞培养物样品在盐水中洗涤两次。采用三个冷冻-解冻循环通过冷冻-解冻裂解细胞。在每个冷冻-解冻循环中，将细胞悬浮液在-80℃下冷冻5分钟，并通过在室温下孵育细胞5分钟解冻。向裂解细胞中添加于1M二乙醇胺缓冲溶液中的磷酸对硝基苯酯(1mg/ml)，并将每个裂解物在37℃下孵育30分钟。将每个激活的细胞培养物样品对每个相应的对照细胞样品的相对吸光度(490nm)确定为碱性磷酸酶(ALP)活性的相对度量。针对在缺少DP细胞的1M二乙醇胺缓冲溶液(“缓冲本底”)中的磷酸对硝基苯酯(1mg/ml)获得类似的读数。
通过以下比率确定ALP活性：
(A490nm激活的细胞培养物-A490nm缓冲本底)
(A490nm对照细胞培养物-A490nm缓冲本底)。
表3展示针对前面段落中描述的DP-ALP测定的样品设计：
表3
DP-ALP测定的样品矩阵
Figure BDA0001049126200000951
将ALP活性绘制为在存在和不存在rhFGF-5时的每种测试化合物的浓度的函数(图2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a和9a)。还获得了标准化的剂量响应曲线，其显示了在存在和不存在FGF-5时以不同的剂量添加相应的测试化合物之后ALP活性的相对变化(图2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b和9b)。数据表明测试化合物胡椒酮、(-)-萜品烯-4-醇、(±)-萜品烯-4-醇、α-萜品醇和(+)-萜品烯-4-醇各自增加FGF-5处理的DP细胞的相对ALP活性。结合来自本文的实施例2的数据可知，此诱发的ALP活性的增加表明，相应的测试化合物抑制FGF-5-依赖性信号传导并延长DP细胞周期的生长期阶段和/或防止DP细胞进入退化期。相比之下，米诺地尔显示出增加FGF-5处理的DP细胞的相对ALP活性的能力差，表明米诺地尔是DP细胞中的FGF-5-依赖性信号传导的不良抑制剂。
如通过DP-ALP测定所确定，测试化合物的FGF-5抑制活性从活性最大到活性最小可排列如下：
活性最大 活性最小
胡椒酮＞(-)-萜品烯-4-醇＞(±)-萜品烯-4-醇＞α-萜品醇＞(+)-萜品烯-4-醇＞乙酸里哪酯
本发明人然后使用宽叶桉精油提取物重复上文描述的DP-ALP测定。
将用宽叶桉提取物处理的DP细胞的ALP活性绘制为在存在和不存在rhFGF-5时的浓度的函数(图10a)。还获得了标准化的剂量响应曲线，其显示了在存在和不存在FGF-5时以不同的剂量添加宽叶桉提取物之后ALP活性的相对变化(图10b)。数据表明宽叶桉提取物增加FGF-5处理的DP细胞的相对ALP活性，这表明宽叶桉提取物能够抑制FGF-5-依赖性信号传导并延长DP细胞周期的生长期阶段和/或防止DP细胞进入退化期。
本发明人认为，本文中已显示增加和/或恢复用FGF-5处理的DP细胞中的ALP活性并抑制DP细胞中的FGF-5-信号传导的测试化合物及包含其的提取物可有效用于减少与真皮乳突中的FGF-5信号传导相关的毛发脱落和/或毛发稀疏，其方式如通过防止和/或延缓和/或减少毛囊中的退化期的过早开始，并且甚至延长毛囊的生长期阶段，从而延长毛发生长。这类化合物也可有效用于治疗脱发。
实施例5-化合物制剂
本实施例描述用于实施本发明的类单萜制剂。
将在实施例2和/或实施例3中鉴定的一种或多种测试化合物用例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第21版，Philadelphia，PA：Lippincott Williams&Wilkins，2005中描述的外用载体进行配制以产生用于治疗或预防毛发脱落的非治疗性外用制剂或用于治疗脱发的非治疗性外用制剂。
外用制剂可以例如通过在本文描述的动物模型中测试确定适于减少和/或延缓和/或治疗和/或预防毛发脱落或毛发稀疏的任意剂量含有测试化合物。
在一个实例中，外用制剂以每单位体积的外用制剂约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.01体积％的油或香水(v/v)的剂量含有测试化合物。在一个实例中，外用制剂以每单位体积的外用制剂约0.1重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.1体积％的油或香水(v/v)的剂量含有测试化合物。在另一实例中，外用制剂以每单位体积的外用制剂约0.5重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.5体积％的油或香水(v/v)的剂量含有测试化合物。在另一实例中，外用制剂以每单位体积的外用制剂约1.0重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约1.0体积％的油或香水(v/v)的剂量含有测试化合物。在另一实例中，外用制剂以每单位体积的外用制剂约2.0重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约2.0体积％的油或香水(v/v)的剂量含有测试化合物。在另一实例中，外用制剂以每单位体积的外用制剂约3.0重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约3.0体积％的油或香水(v/v)的剂量含有测试化合物。
外用制剂可另外含有一种或多种可有效用于减少和/或延缓和/或治疗和/或预防毛发脱落或毛发稀疏的其它试剂，即一种或多种“辅助剂”。例如，外用制剂可含有在实施例2和/或实施例3中鉴定为能够抑制FGF-5-信号传导和/或结合FGF-5的主要试剂和任选如表4中所示的辅助剂中的任意一种或多种。
表4
用于包含在外用制剂中的活性剂的组合
Figure BDA0001049126200000981
实施例6-包含(-)-萜品烯-4-醇的洗发水制剂
本实施例描述包含(-)-萜品烯-4-醇的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含(-)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如宽叶桉的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含(-)-萜品烯-4-醇的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例7-包含(±)-萜品烯-4-醇的洗发水制剂
本实施例描述包含(±)-萜品烯-4-醇的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含(±)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自茶树或甜马郁兰的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含(±)-萜品烯-4-醇的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例8-包含α-萜品醇的洗发水制剂
本实施例描述包含α-萜品醇的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含α-萜品醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自高春黄菊或香鼠尾草或醒目熏衣草的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含(α)-萜品醇的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例9-包含(+)-萜品烯-4-醇的洗发水制剂
本实施例描述包含(+)-萜品烯-4-醇的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含(+)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自茶树或马郁兰或薰衣草的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含(+)-萜品烯-4-醇的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例10-包含乙酸里哪酯的洗发水制剂
本实施例描述包含乙酸里哪酯的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含乙酸里哪酯，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自佛手柑或薰衣草或马郁兰或醒目熏衣草或百里香或香鼠尾草的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含乙酸里哪酯的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例11-包含芳樟醇的洗发水制剂
本实施例描述包含芳樟醇的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含芳樟醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自马郁兰或薰衣草或佛手柑或天竺葵属天竺葵或橙花的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含乙酸里哪酯的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例12-包含乙酸香叶酯的洗发水制剂
本实施例描述包含乙酸香叶酯的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含乙酸香叶酯，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自胡萝卜籽或香茅或玫瑰草的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含乙酸香叶酯的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例13-包含l-香芹醇的洗发水制剂
本实施例描述包含l-香芹醇的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含l-香芹醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自留兰香或葛缕子籽的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含l-香芹醇的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例14-包含胡椒酮的洗发水制剂
本实施例描述包含胡椒酮的洗发水制剂。
用于根据本发明使用的示例性洗发水包含胡椒酮，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自宽叶桉或柠檬草或薄荷的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。包含胡椒酮的示例性洗发水还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、月桂醇醚硫酸钠、月桂基甜菜碱、二丙二醇、月桂酰胺DEA、乙二醇二硬脂酸酯、地榆根提取物、野蔷薇果提取物、日本獐牙菜提取物、小球藻提取物、翼籽辣木籽提取物、蓝桉叶提取物、聚季铵盐-64、聚季铵盐-51、月桂酰甲基丙氨酸钠、甘油、聚季铵盐-10、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-5硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、月桂醇聚醚-2、柠檬酸、柠檬酸钠、丁二醇、月桂醇聚醚-20、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸钠、醇(乙醇)和香料。
实施例15-包含(-)-萜品烯-4-醇的滋补制剂
本实施例描述包含(-)-萜品烯-4-醇的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含(-)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自宽叶桉的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含(-)-萜品烯-4-醇、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中(-)-萜品烯-4-醇的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
例如，将以合适的浓度范围包含(-)-萜品烯-4-醇和胡椒酮两者的制剂制备为稀释范围在约1∶10,000(v/v)至约1∶33(v/v)、包括1∶1,000(v/v)或1：500(v/v)或1∶100(v/v)或1∶50(v/v)的来自宽叶桉的精油的稀释液。
实施例16-包含(±)-萜品烯-4-醇的滋补制剂
本实施例描述包含(±)-萜品烯-4-醇的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含(±)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自薰衣草或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含(±)-萜品烯-4-醇、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中(±)-萜品烯-4-醇的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例17-包含α-萜品醇的滋补制剂
本实施例描述包含α-萜品醇的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含α-萜品醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自香鼠尾草或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含(α)-萜品醇、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中(α)-萜品醇的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例18-包含(+)-萜品烯-4-醇的滋补制剂
本实施例描述包含(+)-萜品烯-4-醇的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含(+)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自茶树或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含(+)-萜品烯-4-醇、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中(+)-萜品烯-4-醇的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例19-包含乙酸里哪酯的滋补制剂
本实施例描述包含乙酸里哪酯的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含乙酸里哪酯，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自薰衣草或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含乙酸里哪酯、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中乙酸里哪酯的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例20-包含芳樟醇的滋补制剂
本实施例描述包含芳樟醇的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含芳樟醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自薰衣草或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含芳樟醇、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中芳樟醇的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例21-包含乙酸香叶酯的滋补制剂
本实施例描述包含乙酸香叶酯的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含乙酸香叶酯，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自胡萝卜籽或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含乙酸香叶酯、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中乙酸香叶酯的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例22-包含l-香芹醇的滋补制剂
本实施例描述包含l-香芹醇的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含l-香芹醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自留兰香或表1中所示的其它合适的来源的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含l-香芹醇、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中l-香芹醇的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
实施例23-包含胡椒酮的滋补制剂
本实施例描述包含胡椒酮的滋补制剂。
用于根据本发明使用的示例性滋补剂包含胡椒酮，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自宽叶桉的精油的成分，作为活性成分用以抑制毛囊或其部分中的FGF-5-依赖性信号传导。示例性滋补制剂还可以包含以下附加成分中的一种或多种：纯化水、乙醇、丁二醇、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠、麦芽糊精、银杏叶提取物、枇杷叶提取物、长穗地榆根提取物和野蔷薇果提取物。
例如，本发明的示例性滋补制剂包含胡椒酮、纯化水、乙醇、丁二醇、长穗地榆根提取物、野蔷薇果提取物、泛醇基乙基醚、日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物、甘草亭酸、柠檬酸、柠檬酸钠和麦芽糊精，其中胡椒酮的存在量是每单位体积的外用制剂在0.01-3.0重量％或0.01-0.3重量％之间的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂在0.01-3.0体积％或0.01-0.3体积％之间的精油(v/v)。
例如，将以合适的浓度范围包含(-)-萜品烯-4-醇和胡椒酮两者的制剂制备为稀释范围在约1∶10,000(v/v)至约1∶33(v/v)、包括1∶1,000(v/v)或1∶500(v/v)或1∶100(v/v)或1∶50(v/v)的来自宽叶桉的精油的稀释液。
实施例24-包含(-)-萜品烯-4-醇的香水制剂
本实施例描述包含(-)-萜品烯-4-醇的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含(-)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如来自宽叶桉的精油的组分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
例如，将以合适的浓度范围包含(-)-萜品烯-4-醇和胡椒酮两者的香水制备为稀释范围在约1∶10,000(v/v)至约1∶10(v/v)、包括1∶1,000(v/v)或1∶500(v/v)或1∶100(v/v)或1∶50(v/v)或1∶20(v/v)的来自宽叶桉的精油的稀释液。
优选的香水制剂将包含(-)-萜品烯-4-醇，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例25-包含(±)-萜品烯-4-醇的香水制剂
本实施例描述包含(±)-萜品烯-4-醇的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含(±)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如茶树油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的约0.01％至约10％(v/v)。
优选的香水制剂将包含(±)-萜品烯-4-醇，其量是每单位体积的外用制剂至少0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例26-包含α-萜品醇的香水制剂
本实施例描述包含α-萜品醇的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含α-萜品醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如香鼠尾草油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％v/v。
优选的香水制剂将包含(α)-萜品醇，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例27-包含(+)-萜品烯-4-醇的香水制剂
本实施例描述包含(+)-萜品烯-4-醇的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含(+)-萜品烯-4-醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如茶树油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
优选的香水制剂将包含(+)-萜品烯-4-醇，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例28-包会乙酸里哪酯的香水制剂
本实施例描述包含乙酸里哪酯的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含乙酸里哪酯，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如薰衣草油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
优选的香水制剂将包含乙酸里哪酯，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例29-包含芳樟醇的香水制剂
本实施例描述包含芳樟醇的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含芳樟醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如薰衣草油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
优选的香水制剂将包含芳樟醇，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例30-包含乙酸香叶酯的香水制剂
本实施例描述包含乙酸香叶酯的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含乙酸香叶酯，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如胡萝卜籽油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。乙酸香叶酯或包含其的精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
优选的香水制剂将包含乙酸香叶酯，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例31-包含l-香芹醇的香水制剂
本实施例描述包含l-香芹醇的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含l-香芹醇，其呈基本上纯的形式，或者作为诸如留兰香油的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
优选的香水制剂将包含l-香芹醇，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施例32-包含胡椒酮的香水制剂
本实施例描述包含胡椒酮的香水制剂。
用于根据本发明使用的示例性香水可包含胡椒酮，其呈基本上纯的形式，或者作为来自宽叶桉的精油的成分，配制在包含10％与60％之间的乙醇和纯化水的乙醇基液中。精油的存在量范围将是香水制剂的0.01％-10％(v/v)。
例如，将以合适的浓度范围包含(-)-萜品烯-4-醇和胡椒酮两者的香水制备为稀释范围在约1∶10,000(v/v)至约1∶10(v/v)、包括1∶1,000(v/v)或1∶500(v/v)或1∶100(v/v)或1∶50(v/v)或1∶20(v/v)的来自宽叶桉的精油的稀释液。
优选的香水制剂将包含胡椒酮，其量是每单位体积的外用制剂至少约0.01重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂至少约0.01体积％的油(v/v)，如每单位体积的外用制剂约0.095重量％的活性化合物(w/v)或每单位体积的外用制剂约0.095体积％的油(v/v)。
根据本发明的香水还可以包含一种或多种附加成分，如一种或多种芳族化合物和/或日本獐牙菜(或印度獐牙菜)提取物。
实施侧33-在雄激素性脱发的啮齿动物模型中测试外用制剂
本实施例显示用于测试本发明的外用制剂对治疗雄激素性脱发的功效的示例性方法。
对由Crabtree等人，Endocrinology，151(5)：2373-2380，2010(测试组)描述的雄激素性脱发的啮齿动物模型施用在前文的实施例中描述的一种或多种外用制剂。对相应测试组中的小鼠的真皮每天两次施加外用制剂，为期30天或60天或90天或120天。在整个施加期间监测毛发/皮毛脱落和毛发/皮毛生长以相对于已对其施用安慰剂或对照物的对照组确定包含本发明的测试化合物的外用制剂对已对其施用所述制剂的小鼠中的毛发脱落和/或毛发稀疏的影响。
实施例34-在雄激素性脱发的灵长类动物模型中测试制剂
本实施例显示用于测试本发明的外用制剂对治疗雄激素性脱发的功效的示例性方法。
向由Brigham等人，Clinical Dermatology 6：177-187，1998和/或Sundberg等人，Experimental and Molecular Pathology 67：118-130，1999描述的雄激素性脱发的灵长类动物模型施用在前文的实施例中描述的一种或多种外用制剂。对相应测试组中的动物的真皮施加外用制剂，为期30天或60天或90天或120天。例如，可以向湿皮毛施用所描述的洗发水制剂，将其揉到动物的皮肤里并停留2-3分钟的时段，并洗掉。另选地，可以每天1-2次例如早晨和晚上向皮毛施用所描述的滋补制剂，并揉到皮肤里。在整个测试期间监测毛发/皮毛脱落和毛发/皮毛生长以相对于已对其施用安慰剂或对照物的对照组确定外用制剂对已对其施用外用制剂的那些动物中的毛发脱落和/或毛发稀疏的影响。
实施例35-在簇状脱发的啮齿动物模型中测试外用制剂
本实施例显示用于测试本发明的外用制剂对治疗雄激素性斑秃的功效的示例性方法。
向由Sundberg等人，Journal of Investigative Dermatology，102：847-56，1994描述的簇状脱发的C3H/HeJ小鼠模型施用在前文的实施例中描述的一种或多种外用制剂。向相应测试组中的动物的真皮施加外用制剂，为期30天或60天或90天或120天。例如，可以向湿皮毛施用所描述的洗发水制剂，将其揉到动物的皮肤里并停留2-3分钟的时段，并洗掉。另选地，每天1-2次例如早晨和晚上向皮毛施用所描述的滋补制剂，并揉到皮肤里。在整个测试期间监测毛发/皮毛脱落和毛发/皮毛生长以相对于已对其施用安慰剂或对照物的对照组确定外用制剂对已对其施用外用制剂的那些动物中的毛发脱落和/或毛发稀疏的影响。
实施例36-在急性脱发的啮齿动物模型中测试外用制剂
本实施例显示用于测试本发明的外用制剂对治疗急性脱发的功效的示例性方法。
向由Paus等人，American Journal of Pathology 144：719-734，1994描述的急性脱发的C57BL/6小鼠模型施用在前文的实施例中描述的一种或多种外用制剂。将具有正常黑色皮毛的未成熟的6至8周龄雌性同系C 57BL/6小鼠(体重15g至20g)安置在社区笼中，光照周期为12小时，并喂以小鼠食物，水随意。将如所确定的其背部皮肤为均匀粉红颜色的处于静止期的小鼠脱毛以诱发同步的生长期，方式是通过对背部皮肤施加融化的蜡/松香混合物，并在硬化后剥离此混合物。脱毛之后约9天，然后用150mg/kg体重的环磷酰胺的水溶液腹膜内注射一次小鼠，任选地各在脱毛后的7、9和11天施用在0.5ml玉米油中的环孢霉素A(每剂250mg/kg)以通过延缓环磷酰胺诱发的脱发的恢复而延长测试期。如果需要的话，给动物进一步注射环磷酰胺以延长测试期。向相应测试组中的动物的真皮施加根据本文任意实施例描述的本发明的外用制剂，为期长达30天或长达60天或长达90天或长达120天。例如，可以向湿皮毛施用所描述的洗发水制剂，将其揉到动物的皮肤里并停留2-3分钟的时段，并洗掉。另选地，每天1-2次例如早晨和晚上对皮毛施用所描述的滋补制剂，并揉到皮肤里。在整个测试期间监测指示测试药物对毛发循环和囊黑素生成以及毛发再生长的影响的皮肤颜色变化，以相对于已对其施用安慰剂或对照物的对照组确定外用制剂对已对其施用外用制剂的那些动物中的毛发脱落和/或毛发稀疏的影响。还处死小鼠以允许在存在和不存在外用制剂时对囊响应和恢复(形态测量)进行组织学分析。总之，这些数据确定毛囊对外用制剂响应的模式和类单萜介导的急性脱发的恢复。
实施例37-用于非治疗或美容目的的外用制剂的测试
本实施例显示用于测试当向未罹患脱发的人受试者的真皮施加本发明的外用制剂时其对毛发脱落和/或毛发稀疏和/或毛发体积的功效的示例性方法。
向未罹患脱发的男性或女性受试者(视情况而定)施用在前文的实施例中描述的一种或多种外用制剂。每天两次例如早晨和晚上向头皮施加外用制剂，为期长达四个月。例如，向未罹患脱发的男性或女性受试者(视情况而定)施用所描述的洗发水制剂。为进行施用，向湿毛发施加洗发水制剂，用指尖揉到头皮里，并在头皮上停留2-3分钟的时段，此后自毛发彻底地冲洗掉洗发水。在整个测试期间每天进行该过程一次。另选地，在整个测试期间每天两次例如早晨和晚上向头皮施加滋补制剂，并且在每次施加后，将滋补剂轻揉到头皮里。在整个四个月期间监测毛发脱落、毛发生长和毛发体积以确定洗发水制剂对施用了洗发水制剂的受试者中的毛发脱落和/或毛发稀疏和/或毛发体积的影响。
通过毛发摄像图(Phototrichogram)确定毛发生长速度、生长期/退化期比率、毛干直径。
实施侧38-外用制剂用于治疗人类中的毛发脱落的功效
本实施例展示示例性外用制剂在分别罹患男性型和女性型秃发的男性和女性中的以下方面的功效：(1)减少毛发掉落/脱落；(2)增加毛发生长；和/或(3)提高生长期：退化期比率。
试验设计
将试验设计为用于治疗毛发脱落的外用施加的FGF-5抑制洗液的随机化单盲安慰剂对照的临床试验。
试验群体
试验中包括总共20名年龄在25-55岁之间的成年受试者，患有轻度至中度的男性型和女性型秃发。
对受试者的纳入标准如下：
·受试者显示出对于男子(图11)的汉密尔顿-诺伍德量表的2至4型的秃发或对于妇女(图12)的路德维希量表的I-2至II-2型的秃发，所述受试者不并发其它要紧的毛发病症，如簇状脱发(循环脱发)、发疏生长期综合征、急性生长期或静止期脱发和拔毛癖等。基于由经适当培训的医疗从业者给出的确定性视觉评估，例如，来自AMA Laboratory Inc.的Staff MD；
·受试者健康、不肥胖且没有经受或近期完成任何医疗干预或使用任何药物，并且没有采用任何其它的毛发脱落治疗；和
·受试者处于健康的身高体重范围内，即身体质量指数(BMI)介于19-26之间。
如果受试者有以下情况，则他们被从试验中排除：
·正罹患头皮发炎或皮肤病状，对任何洗液成分有已知的过敏性，目前或在报名之前的最近6周接受了任何毛发脱落治疗，怀孕，哺乳，或者计划在未来6个月内怀孕；和/或
·在报名前6周内已经历甲状腺功能减退或甲状腺激素治疗。
试验方法
将患者随机分成两(2)个性别和年龄匹配的组(n＝10/组；性别比设为1∶1，即5名男性和5名女性，但基于招募到合适的受试者的能力而偏斜甚至到7∶3)。第1组接受安慰剂制剂，而第2组接受测试制剂。在每种情况下，每天两次自我施加制剂，为期两周。
制剂如下：
安慰剂制剂：
Figure BDA0001049126200001181
测试制剂：0.095％(v/v)胡椒酮
Figure BDA0001049126200001182
受试者同意在研究的整个持续期间使用相同的洗发水，并保持相同的发型、毛发长度和毛发颜色，并避免在该时间当中将头皮毛发剪成长度短于1英寸。第一周后通过电话/电子邮件联系评价受试者的顺应性。
在治疗之前和在研究的第7和14天通过问卷调查进行自我评估。
结果
在研究的第7天，相比施加安慰剂制剂(分别为图13-16、18和19)的第1组中的那些受试者，施加测试制剂的第2组中的受试者在更大的程度上感觉到毛发体积增多，毛发脱落减少，毛发更结实，毛发更浓密，毛发密度提高，并且汗毛增强。这种趋势在第14天继续，且另外观察到施加测试制剂的第2组中的受试者感觉到相对于施加安慰剂制剂的第1组中的受试者(图17)，毛发掉落在更大的程度上受到阻止。基于前述数据发现，外用施加测试制剂1可有效用于治疗罹患男性型秃发和女性型秃发的受试者中的毛发脱落。
实施侧39-胡椒酮增加来自离体鼠鼻毛的毛囊中的毛发生长的功效
方法
囊的制备
五周龄的雄性C3H小鼠(由Japan SLC，Inc.，Hamamatsu，Japan提供)用于鼻毛囊的分离。将小鼠处死并且自面部触须垫(mystacial pad)小心地切开鼻毛囊。简言之，将面部触须垫切成两个侧面(左和右)。将由镊子在边缘处拾取的皮肤切口在以下物质中洗涤，(i)70％的乙醇中洗涤30秒，(ii)PBS中洗涤10秒，(iii)新鲜的PBS中洗涤10秒，和(iv)另一新鲜的PBS中洗涤10秒。将此洗涤过程重复两次。洗涤后，将皮肤切口倒置过来以将鼻毛囊暴露在37℃下的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM；Wako Pure Chemical，Osaka，Japan)中。在解剖显微镜下，使用镊子自囊移除周围的组织，要小心以免破坏囊的结构。然后将分离的囊立即放入威廉姆斯E培养基(Life Technologies，Carlsbad，USA)里。然后横切显示出细生长纤维的那些囊，留下离带有毛球的前沿0.5mm的毛干。
从分离的小鼠鼻毛囊中仅选择早期生长期囊并随机分组，每组30个囊。将生长期阶段囊单独铺在0.7mm x0.7mm明胶海绵(Pfizer，NewYork，USA)上，浸没在24孔板中的补充有30μg/mL胰岛素(Wako Pure Chemical)、10ng/mL氢化可的松(Sigrna-Aldrich，St.Louis，USA)和2mM GlutaMAX(Life Technologies)而没有任何防腐剂的0.5ml威廉姆斯E培养基中。
FGF-5培养物
通过将100μg的FGF-5蛋白(R&D Systems，Minneapolis，USA)溶解在1ml的PBS(Takara Bio，Otsu，Japan)中来制备FGF-5(100μg/mL)原液。将原液在培养基中进一步稀释以产生具有300ng/mL的最终FGF-5浓度的培养基。将此培养基用于培养FGF-5治疗组中的囊。相比之下，在没有添加FGF-5的培养基中培养的囊充当对照。
将治疗组和对照组每一者中的囊在37℃及5％CO2下孵育8天，同时每2天交换相应的培养基。从第1天，观察到毛干的伸长，并且从第1天至第8天使用测微计在显微镜下每24小时对每个毛干测量伸长长度。自数据组排除显示出明显异常生长(极低或没有)生长的囊。在选择用于培养的早期生长期阶段囊之中，它们的几乎30％直到第8天还合格。
胡椒酮培养物
通过将100mg胡椒酮(Tokyo Chemical Industry，Tokyo，Japan)溶解在1ml乙醇中来制备100mg/mL的胡椒酮原液。将原液在培养基中进一步稀释以产生具有0.1mg/mL的最终胡椒酮浓度的培养基。将此培养基用于培养胡椒酮治疗组中的囊。相比之下，在没有添加胡椒酮的培养基中培养的囊充当对照。
将治疗组和对照组每一者中的囊在37℃及5％CO2下孵育5天，同时每3天交换培养基。从第1天，观察到毛干的伸长，并且从第1天至第5天使用测微计在显微镜下每24小时对每个毛干测量伸长长度。自数据组排除显示出明显异常生长(极低或没有)生长的囊。在选择用于培养的早期生长期阶段囊之中，它们的几乎30％直到第5天才合格。
结果
FGF-5培养物
向囊培养物中添加外源性FGF-5显示出随着时间的推移减慢毛干伸长的速度(图20和21)。这从图20和21中给出的生长曲线来看特别明显，这两个图显示相对于对照组中的那些囊，对于在FGF-5的存在下培养的那些囊，毛发生长的速度随着时间的推移减小，特别是从第5-8天来看。这一观察结果支持本发明人的理论，即FGF-5-依赖性信号传导在导致毛发脱落和/或稀疏的过程中是重要的。
胡椒酮培养物
如从图22显而易见，对于在含有胡椒酮的培养基中培养的那些囊，在整个培养期间毛干稳定且一致地持续伸长。相比之下，对于对照组中的囊，毛干伸长的速度从第3-5天下降，这是由于由囊分泌的内源性FGF-5的不受抑制的活性所致。基于这些结果，本发明人观察到，向培养基中添加胡椒酮通过抑制由囊分泌的内源性FGF-5的活性而增加毛发生长。
本领域技术人员将会理解到，在不偏离如广泛描述的本发明的范围的前提下可以对本发明如具体实施方案所示进行多种变化和/或修改。因此在所有方面要将本发明的实施方案视为说明性而非限制性的。

Claims (17)

1.2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即香芹醇，或其分离的对映体在制备用于治疗或预防受试者中的脱发的外用药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物用于延长包含终毛的毛囊细胞的生长期和/或延缓包含终毛的毛囊细胞进入退化期。
3.根据权利要求1的用途，其中所述外用药物被配制为外用施用至受试者的真皮或皮肤中包含一个或多个含有终毛的毛囊细胞的区域或者邻近或围绕其的真皮区域。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其中：
(i)所述终毛是头皮毛发，且所述外用药物被配制为向所述受试者的头皮外用施用的形式；
(ii)所述终毛是眼睫毛，且所述外用药物被配制为向所述受试者的眼睑或眼睫外用施用的形式；和/或
(iii)所述终毛是眼眉毛，且所述外用药物被配制为向所述受试者的脸或前额或眼眉外用施用的形式。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述香芹醇分离的对映体选自：
(1R,5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(-)-顺式-香芹醇；
(1S,5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(+)-顺式-香芹醇；
(1R,5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(+)-反式-香芹醇；和
(1S,5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(-)-反式-香芹醇。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述外用药物包含的2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇或对映体的总量足以降低或抑制毛囊或其部分中的FGF-5活性。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述外用药物包含的2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇或对映体的总量足以减少或抑制FGF-5结合至毛囊或其部分中的同源成纤维细胞生长因子受体，即FGFR。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述外用药物包含一种或多种对治疗或预防毛发脱落有效的辅助剂。
9.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述外用药物包含一种或多种另外的分离的C10-类单萜，选自由以下组成的组：
(i)3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮，即胡椒酮；
(ii)1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇，即萜品烯-4-醇；
(iii)2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇，即α-萜品醇；
(iv)3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇，即芳樟醇；
(v)第(i)-(iv)项中任一项的分离的对映体。
10.一种在不患脱发的受试者中保持完整和/或大量头发的美容方法，该方法包括向受试者的头发或周围的真皮或皮肤施用包含2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即香芹醇，或其分离的对映体的外用制剂。
11.根据权利要求10所述的美容方法，其中所述香芹醇分离的对映体选自：
(1R,5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(-)-顺式-香芹醇；
(1S,5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(+)-顺式-香芹醇；
(1R,5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(+)-反式-香芹醇；和
(1S,5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，即(-)-反式-香芹醇。
12.根据权利要求10所述的美容方法，其中向受试者的头发或周围的真皮或皮肤施用所述外用制剂，延缓包含终毛的毛囊进入退化期和/或延长包含终毛的毛囊的生长期，从而在受试者中保持完整和/或大量头发。
13.根据权利要求10-12任一项所述的美容方法，其中所述外用制剂用于促进或增加头发生长。
14.根据权利要求10-12任一项所述的美容方法，其中所述外用制剂包含的2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇或其分离的对映体的总量足以减少或抑制受试者毛囊或其部分中FGF5的活性。
15.根据权利要求10-12任一项所述的美容方法，其中所述外用制剂包含的2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇或其分离的对映体的总量足以减少或抑制受试者FGF-5结合至毛囊或其部分中同源成纤维细胞生长因子受体，即FGFR，的量。
16.根据权利要求10-12任一项所述的美容方法，其中所述外用制剂为毛发或头皮化妆品、护肤产品、身体护理产品或其它化妆品。
17.根据权利要求10-12任一项所述的美容方法，其中所述外用制剂包含一种或多种另外的分离的C10-类单萜，选自由以下组成的组：
(i)3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮，即胡椒酮；
(ii)1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇，即萜品烯-4-醇；
(iii)2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇，即α-萜品醇；
(iv)3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇，即芳樟醇；
(v)第(i)-(iv)项中任一项的分离的对映体。
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