JPH02500272A - 脱毛症を治療するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脱毛症を治療するための方法、組成物および溶液背景および要旨 本発明は局所治療に適合する医薬担体と共にＢＲＬ−３４９１５として公知の物 質ならびに類縁の式Ｉの４−アミノおよび４−アミド［０クロマン、クロメン、 およびクロマノールの使用を含む男性型脱毛症（男性ホルモン性脱毛症）および 円形脱毛症を包含するヒト脱毛症を治療するための方法、組成物および溶液に関 する。

ヨーロッパ特許出願公開７６０７５号、９１７４８号、９３５３５号、９５３１ ６号、１０７４２３号、１２０４２６号、１２０４２７号、１２６３１１号、１ ２６３５０号、１２６３６７号、１３８１３４号および１７３８４８号は抗高血 圧活性を有するクロマノール、クロメンおよびクロマンの群ならびにそれらが他 の心臓血管障害の治療に用いることができる可能性を開示している。かかる障害 はうっ血性心不全、狭心症、末梢血管病および脳血管病を包含する。

皮膚病学者は、ヒト男性が老いるに従ってこめかみおよび脳天において頭髪を喪 失し始める「男性ホルモン性脱毛症」が断然最も普通である多くのタイプの毛髪 喪失を認めている。このタイプの毛髪喪失はほとんど男性に限られており、それ 故にその普通の名称は「男性型禿げ」であるが、婦人において知られていない訳 ではない。

チャールズ・エイ・チドセイ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ａ、Ｃｈｉｄｓｅｙ）Ｉ［［博 士およびギンチル・カー２（Ｇｕｉｎｔｅｒ　Ｋａｈｎ）博士は米国特許第４５ ９６８１２号において、脱毛症を治療し、男性を脱毛症を阻止しおよび逆行させ るための治療用としてミノキシジル、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒド ロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノビリミジンの使用を開示し特許請求してい る。また、（ａ）硬毛の成長速度を増加させるための、および（ｂ）柔毛を硬毛 としての成長に変換させるための手段としてミノキシジルおよび類縁の６−アミ ノ−４−（を換アミノ）−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリ ミジンの使用を特許請求している米国特許第４１３９６１９号も参照。

毛髪成長速度を増大させるＩ：めのレチノイド単独でのまｊ；はミノキシジルお よび類縁の置換ピリミジンと組合せての使用がＰＣＴ公開番号ＵＳ８５１０４５ ７７号、ＰＣＴ　ＵＳ８３１０２５５８号およびＰＣＴ　ＵＳ８２１０２８３３ 号に開示されている。

毛髪成長速度を刺激するＩ；めのミノキシジル硫酸塩（２，６−ジアミツー４− （１−ピペリジニル）−１−（スルホオキシ）−ピリミジニウム・ヒドロキサイ ド、内填）の治療剤としての使用が１９８６年１月２３日出願のＰＣＴ出願ＵＳ ８６１０００７３号に開示されている。加えて、ミノキシジル硫酸塩によるウサ ギ上腸間膜動脈平滑筋の弛緩の誘導およびカリウム浸透性依存性が報告されてい る。ケイ・ディ’メイシェリら（Ｋ、Ｄ、Ｍｅｉｓｈｅｒｉ、　ｅｔ　ａｌ、　 ）、「ミノキシジル硫酸塩の血管平滑筋弛緩効果のメカニズム（Ｔ　ｈｅ　Ｍｅ ｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｓｍｏｏｔｈ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｒｅ ｌａｘｉｎｇ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＭｉｍｏｘｉｄｉｌＳ　ｕｌｆａｔｅ） Ｊ　；平滑筋機能のシンポジウム報告書：生理科学国際協会の第３０回国際会議 の公的部会シンポジウム、パンツ（Ｂａｎｆｆ）センター、パンツ（Ｂａｎｆｆ ）、カナダ、１１４頁、アブストラクトＷ　４−　Ｐ５参照。

ミノキシジルの局所投与の使用以前は男性型禿を逆行させることはもとよりそれ を予防するのに効果的なものは何も見い出されていないという事実にかかわらず 、身体各部における各種タイプのヒト毛髪およびその成長パターンについて多く が公知であった。

本発明の目的としては、発明者らは２つのタイプの毛髪、すなわち「硬毛」およ び「柔毛」のみを考慮する必要がある。硬毛は毛嚢の毛根球が真皮中に深く位置 する、ごわごわした、着色した、長い毛髪である。それに対し柔毛は毛根球が真 皮中の表層に位置する、繊細な、細い、着色のない、短い毛髪である。脱毛症が 進行するに従い、禿頭に近づく部分に移行が起こり、そこでは毛髪自体が硬毛タ イプから柔毛タイプに変化する。

最終結果に寄与するもう１つの因子は毛髪成長のサイクルにおける変化である。

すべての毛髪は、ヒトおよび動物共に、３つの相、すなわち（１）・成長期相、 （２）退行期相および（３）休止期相を包含するライフサイクルを経る。成長期 相は活発な毛髪成長の時期であり、頭髪に関する限り、これは一般的に３〜５年 続く。退行期相は成長期相と休止期相の間の短い移行期相であり、頭髪の場合は 、１〜２週間しか続かない。最終の相は休止期相であり、これは、実際上、全成 長が停止し、ついには、垂真が新しい毛髪を成長させ始めるのに先立って毛髪が 抜ける「体止相」と名づけることができる。休止期相における頭髪も比較的寿命 が短く、毛髪が抜けて新しい毛髪が成長し始める前に約３〜４ケ月続く。

さて、頭皮上における通常の毛髪成長条件下では、毛髪の約８８％が成長期相に あり、１％のみが退行期相にあって残りは休止期相にある。男性を禿の開始と共 に、毛髪のより多くの割合が次々と休止期相に入り、従って活発な成長期相にあ るものがより少くなる。

脱毛症に不随する残りの結果は垂真の激しい減少である。同一年代群（３０〜９ ０才）において禿げていないヒトはまだｌ　ａｍ”当り平均４６０個の垂真を有 するが、禿げたヒトでは平均してｌ　ｃｍ”当り約３０６個にしかならない。こ れは垂真に関してｌ／３の減少となり、柔毛の垂真の割合の増加分および休止期 の垂真の増加数を加えると、重要かつ注目すべきことである。毛髪の約５０％は 抜けて頭髪の目に見える希薄化が生じるにちがいないと書かれている。かくして 、「禿」をつくるのは、これらの要因：（１）毛髪の硬毛から柔毛への移行、（ ２）休止期毛髪（一部はすでに抜けている）数の増加、および（３）垂真の喪失 （セチル（ｓ　ｅｔｔｅｌ）の記載における退化）の組合せである。

さて、男性型禿げの結果について多くが知られているが、その原因についてはほ とんど知られていない。現在明らかな如くホルモン調整を通じてのそれをコント ロールしようという公知先行技術試行は特に不成功に終ってはいるが、原因は遺 伝的にかつホルモン的起源のものであろうということが言えるすべてである。

現時点においては、男性型脱毛症についての１つの公知の治療は毛髪移植である 。毛髪を含有する皮膚片を毛髪が成長している頭部から禿げｌ；領域に移植し、 かなり成功している：しかしながら、該方法は時間を要しかつかなりの苦痛を伴 うのに加えてコスト高のものである。さらに、経済的でないにせよ、毛髪の通常 の健康な頭部に存在する極く一部の毛髪を除いては、置き換えるのが実際不可能 となるという見地より、該解決法は不適当である。

該問題に対する他の非薬剤関連研究に関する限り、それらは紫外線照射、マツサ ージ、精神医学的治療および運動的治療の如き研究を包含する。しかしながら、 これらのうちいずれも効果的なものとじては一般に認められなかった。さらに血 管移植外科手術および鍼の如き研究も、もし存在しても、はとんど見込みを示し ていない。

男性型脱毛症についての治療を見つけるという問題に対する断然最も普通の研究 は薬剤治療の研究であった。ビタミンからホルモンに至る範囲の多くのタイプの 薬剤が試みられ、最近やっといくぶんの成功の兆しが見られてきた。例えば、男 性型禿げの進展には男性ホルモンが必要だから、抗男性ホルモンの全身もしくは 局所いずれかの適用は禿げが生じるのを妨げるのに必要な抑制作用を与えるであ ろうということは長い間考えられてきた。該理論は存望ではあるが、結果は一様 に失望するものであっＩ；。

例えば、男性ホルモンのテストステロンは、三角筋領域に局所適合した場合、な らびにあごひげおよび陰部領域に注射した場合、毛髪成長を刺激することが知ら れていた。経口投与でさえ、あごひげおよび陰部領域ならびに胴体および手足に おいても毛髪成長の増大をひき起こすことが判明していた。腕への局所適用は毛 髪成長の増大をひき起こすが、頭皮においては効果はなく、いくふんの希薄化が 起こる可能性もある。テストステロンの過大投与は男性型脱毛症をひき起こすこ とも知られていた。

ある種の治療剤は胴体、手足の広範な領域で、および場合によっては顔で毛髪成 長を誘導することが知られていた。柔毛よりはごわごわしているが硬毛はどはご わごわしていない点で、かかる毛髪は中間状態である。該毛髪は一般にかなり短 かく、長さ３ｃｍがほぼ最大である。一旦患者が薬剤の摂取を停止すると、６力 月〜１年経過の後、毛髪は該特定部位について通常の状態に戻ってしまう。かか る薬剤の例にテンカン発作の制御によく使用されている抗痙章剤であるジフェニ ルヒダントインがある。該薬剤の開始後約２または３力月に多毛症がテンカン病 の子供で頻繁に観察され、まず手足の伸筋部で、後に胴体および顔で観察できる ようになる。頭部への注射によって時々ひき起こされるものとは様相が異なる。

毛髪に関しては、薬剤を中断するとしばしば抜けるが、いくつかの状況下では残 存するようである。

「ジアゾキシド」についてもそうであったが、「ミノキシジル」は薬剤を投与し た患者においてかなり多くの多毛症をひき起こした。例えば、ジャーナル・オブ ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、７９ 巻、６３９頁、１９７２；サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、第 ４５巻、５７１頁、１９７２年３月；およびクリニカル・７アーマシイ・アンド ・セラビ４　（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ ）、１３巻、４３６頁、１９７２参照。

ストレプトマイシンは結核性髄膜炎にかかつている子供に投与しＩ；場合、ジフ ェニルヒダントインとほとんど同様に多毛症をひき起こすことが判明しているも う１つの薬剤である。はとんど同一の噌果が観察され、該抗生物質での治療期間 に関係する多毛症の開始および消失はそれが原因薬剤であるという以外はとんど 問題を生じない。

６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキ ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールおよびトラン ス−４−Ｎ−アセチル−エチルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌビラン−３−オールを包含する本発明の化合物 （式１）はジアゾキシド、および米国特許第４１３９６１９号および第４５９６ ８１２号の６−アミノ−４−（置換アミノ）−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキ シ−２−イミノピリミジンとは全く異なる。

以下ｒＢＲＬ−３４９１５Ｊなる造語でいう化合物６−シアツー３゜４−ジヒド ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２ Ｈ−ベンゾ［ｂｌピラン−３−オールはジェイ・エム・エバンズ、アール・イー ・パツキンガムおよびケイ・つ４ルコソクス（Ｊ、Ｍ、Ｅｖａｎｓ％Ｒ，Ｅ、Ｂ ｕｃｋｉｎｇｈａｍ　ａｎｄ　Ｋ、Ｗｉｌｌｃｏｃｋｓ）によって開示され、１ ９８４年５月１日発行の米国特許第４４４６１１３号の他の類似化合物のうちで 主題を形成している。米国特許第４４４６１１３号の寅施例１参照。式Ｉの中で もとりわけこの化合物は優れた血管拡張性抗高血圧剤として報告されており、現 在前臨床評価中である。それは名称が示役する如く末梢血管系を拡張するよう機 能するいわゆる直接作用「血管拡張剤」である。それはカリウムイオンの外方伝 達の活性化によって細胞膜の過分極をひき起こす抗高血圧剤としては新規な様式 で作用すると報告されている。細胞膜は減感され、カルシウムの内方移動はカル シウム拮抗物質ニアニジビンのとは異なった様式で低減される。例えば、ブリテ ィッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂ　ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａ ｒｍａｃ、Ｘ　１９８６）、８８．１２１〜１２８およびブリティッシュ・ジャ ーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ、　ＸＩ　９８ ６）８８．１０３〜１１１参照。出願人が知る限りにおいては、それは多毛症を ひき起こすとは報告されていない。

ミノキシジルは公知の血管拡張剤である。毛髪成長を刺激するミノキシジルおよ び類縁化合物の使用の報告に続き、男性型脱毛症の治療として、「ビプロストル （ｖｉｐｒｏｓｔｏｌ）Ｊおよび「ジアゾキシドｊを包含する他の血管拡張剤が 他の者によって毛髪成長を刺激すると評価されていると報告されている。例えば 、米国特許第４４３１８３３号、および米国特許第４３１１７０７号：ヨーロッ パ特許出願０２７６６５号（０４／２９／８１公開）参照。

出願人の知る限り、治療剤の一般群としての血管拡張剤は禿げた領域へのその局 所適用の結果頭皮上に毛髪を成長させるのに効果的であると証明されてはいない 。

従って、男性型禿げについて新規で、非自明でかつ効果的な治療を提供するのが 本発明の主要目的である。

この主題を形成する本発明のもう１つの目的は各種タイプの治療剤または担体に 適合し、従って例えばエストラジオールおよびオキサンドロロンを含有するマイ クロニマルジョンクリームの如きいくらかの始原活性をそれ自体で証明するもの と組合せることが可能であるヒトにおけるある種のタイプの禿げを治療する方法 を提供することにある。

さらにもう１つの目的はその意図した目的に対して効果的であるが、非毒性かつ 望まない副作用が比較的ないような脱毛症治療を提供することにある。

本明細書中にて開示し特許請求する本発明の別の目的は他の局所投与治原剤に要 求される程度の厳格さの医学監理下にある患者自身が式１の化合物を適用するこ とよりなる男性において禿げを治療する方法を提供することにある。

本発明の他の目的は毛髪移植などに比べて安全、簡単、無苦痛、感づかれない意 味において化粧的、適用が容易およびかなりの安価な男性型禿げについての治療 を提供することにある。

さらなる目的は以下の本発明の詳細な記載に徴し明らかであり、また具体的に後 記にて指摘する。

皮膚病学者および他の者は頭皮以外のヒトの身体のある領域の長期血管拡張は時 々いずれの血管拡張治療剤の不存在においてさえも毛髪成長の増大を生じるとい う事実を認識していた。例えば、外科手術傷跡のまわりの毛髪成長の増大は珍し くはない。同様に、動静脈フィステルは毛髪成長促進により達成される血管分布 の増大を生じることが知られていＩ；。例えば知恵遅れの者による手足を反復し て刺す行為および水上輸送人による肩の局所刺激の如き皮膚の外部誘導血管拡張 は刺激領域において多毛症に導くことが知られている。

それはともかく、頭皮の継続的周期的マツサージの如き同様の技術は頭皮へ失わ れＩ；毛髪成長を回復する手段として全く効果がないことが判明している。頭皮 上の傷組織は毛髪成長を促進するよりもむしろ抑制する。

詳細な記載 本発明は式Ｉの化合物を少くとも１つのその活性成分として含有する医薬組成物 をヒト皮膚の患部に規則的に局所投与することを特徴とする男性ホルモン性脱毛 症（男性型禿げ２男性型脱毛症）および円形脱毛症を包含する脱毛症を治療する 方法に関する。それは、また、男性ホルモン性脱毛症を阻止しおよび逆行させる ための式Ｉの化合物の治療剤としての使用を含む。

本発明の化合物は式Ｉ： 〔式中、Ｒ１ｊ５よびＲ３のうちのいずれが一方は水素であって他方はＣ３−、 アルキルカルボニル、Ｃ，、アルコキシカルボニル、Ｃ，−、アルキルカルボニ ルオキシ、ｃｒ−ａアルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリ フルオロメチル、Ｃ８−、アルキルスルフィニル、Ｃ１１アルキルスルホニル、 Ｃ，−、アルコキシスルフィニル、Ｃ０−６アルフキシスルホニル、ＣＩ−Ｉア ルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ力ルポニルアミノ％Ｃｌ−６アル キル−チオカルポニル、ＣＩ−。アルコキシチオカルボニル、Ｃ，−、アルキル チオカルボニルオキシ、Ｃ，、アルコキシチオールメチル、ホルミルまたはアミ ノスル２イニルζアミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、該アミノ基は所 望により１個もしくは２便の０１−６アルキル基によって置換されていてよい、 またはＣ８−、アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−、アルキルスルホニルアミ ノ、Ｃ，、アルコキシスルフィニルアミノもしくはＣＩ−ａアルコキシスルホニ ルアミノまたはＣ１−６アルキルカルポニル、ニトロもしくはシアンによって末 端置換されたエチレニル、または−Ｃ（ＣＩ−ｓアルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ （’Ｃ＋−ａアルキル）ＮＮＨ，の群から選択されるか、あるいはＲ，およびＲ ２のうチー万はニトロ、シアノまたはＣ１−、アルキルカルボニルであって他方 はメトキシまたは所望により１個もしくは２個の０１−、アルキルもしくはＣＩ −、アルカノイルによって置換されていてよいアミノ；Ｒ１およびＲ４のうち一 方は水素またはＣ２−、アルキルであって他方はＣ２−４アルキル、あるいはＲ １およびＲ１は一緒になってＣ３−、ポリメチレン； Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシまたはＣ８−７アシルオキシであ ってＲ６は水素、あるいはＲｓ８よびＲ６は一緒になって結合手である； Ｒ７は水素、所望によりヒドロキシ、Ｃ，−６アルコキシ、Ｃ，−６アルコキシ カルポニルもしくはカルボキシによって置換されていてよいＣｌ−６アルキル たはＣ２−、アルケニル；所望ｔこよりＣ　＋−Ｓアルコキシ、ヒドロキシ、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ，、、カルボン酸アシルの群 から選択される１個もしくはそれ以上の基まｌ；は原子によって置換されていて よいアリールもしくは異項族アリール、または所望により１個もしくは２個のＣ ，−６アルキル基で置換されていてよいアミノもしくはアミノカルボニル；Ｒ． は水素またはＣ１−、アルキル：あるいはＲ，およびＲ．は−緒に結合してＣ　 Ｓ−Ｓポリメチレンまたはｍおよびｎがｍ＋ｎが１もしくは２であるような整数 Ｏ〜２であってＺが酸素、硫黄またはＮＲ．である（Ｃ　Ｈ　ｚ）ｎ−　Ｚ　（ Ｃ　Ｈ　ｚ）ｍを形成する、ここにＲ，は水素、Ｃ，、アルキル、ｃｌ−７アル カノイル、所望によりフェニルもしくはナフチル環において１個もしくは２僧の ＣＩ−、アルキル、０．１アルコキシもしくはハロゲンによって置換されていて よいフェニルＣＩ−４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボニルもし くはベンジルカルボニル：単環もしくは二環異項族アリールカルボニル； Ｘは酸素または硫黄；およびＲ，がヒドロキシ、Ｃｓ−ｓアルコキシまたはＣＩ −７アシルオキシである場合，　Ｒ　ｓ　Ｎ　Ｃ　Ｘ　Ｒ　７基はＲ，基に対し てトランスである〕 またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物によって表わされる。

Ｒ７アリールの例はフェニルおよびナフチルを包含する。

Ｒ７異項族アリールの例は５員もしくは６員の単環または９員もしくはｌＯ員の 二環異項族アリールを包含する。加えて、５員もしくは６員の単環または９員も しくは１０員の二環異項族アリールは所望により酸素、窒素および硫黄の群から 選択されかつ１個を超える異項原子が存在する場合は同一まＩ；は異なるもので ある１，２まｌ；は３個の異項原子を含有することができる。

Ｒ７およびＲ，が−緒に結合しない場合、Ｒａについての適当な基は水素、メチ ル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチ ルを包含する。

酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または３個の異項原子を含有す る５員もしくは６員の単環異項族アリールの例はフラニル、チェニル、ピリル、 オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、ならびにピリ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを包含 する。かかる基の好ましい例は、フラニル、チェニル、ピリルおよびピリジル、 特に２−および３−７ラニル、２−および４−ピリル、２−および３−チェニル 、ならびに２−１３−および４−ピリジニルを包含する。

酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または３個の異項１子を含有す る９員もしくは１０員の二環異項族アリールの例はベンゾフラニル、ベンゾチオ フェニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリニルおよびインキノリニル、 ならびにキナゾニニルを包含する。

アリールまたは異項族アリールの所望による置換についての基もしくは原子の例 はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ニトロまたはシアノを包含する。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の例はＲ３およびＲ２のうちの一方まＩ ；は他方がアミノまｔ；はアミノ含有基である式（１）の化合物の酸付加塩、例 えば塩酸塩および臭化水素酸塩を包含する。

式（１）の化合物の医薬上許容される溶媒和物の例は水和物を包含する。

Ｒ５が水素、ヒドロキシ、Ｃｌ−１アルコキシまたはＣ１，アシルオキシであっ てＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物は不斉であり、従って光学異性体の形態で 存在できる。本発明は個々にかかるすべての異性体まで、およびラセミ体を包含 する混合物として拡張される。

弐Ｉの化合物およびそれらの製法は米国特許第４４４６１１３号、第４４８１２ １４号、第４４９６５６５号および第４５１０１５２号ならびに米国特許出願４ ８２６２８号および５９２１１７号に開示されている。（その主題をすべて参照 もしくはその類似方法としてここに挙げる。）また、ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２７．１１２７−１１３ ８（１９８４）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｍ、）、２６．１５８２〜１５８９（１９８３）８よび１９８６年３ 月１２日に公開されたヨーロッパ特許出願１７３８４８号参照。

式Ｉの化合物の例は前記米国特許ならびに前記ヨーロッパ特許出願に記載された 例を包含する。

式■のうちの１つの群の化合物はｐが１または２であって残りの変数が式Ｉで定 義したに同じである式■の化合物である。式■の化合物は式Ｉの化合物と同様に 用いることができる。

本発明によって意図される医薬組成物は頭皮への局所適用のために採用される医 薬組成物を包含する。この目的のＩ；めの通常の医薬形態は軟膏、ローション、 ペースト、ゼリー、ゲル、ムース、スプレー、フオーム、エアロゾルなどを包含 する。「軟膏」なる語は油脂性、吸水性、水溶性およびエマルジョンタイプの基 剤、例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにそれらの混 合物を有する（クリームを包含する）処方を含む。化合物は通常のリポソーム調 製物に処方することもでき、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（Ｄ 　Ｍ　Ｆ　）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アルコール、プロパツールな どの如き通常の溶媒に溶解することもできる。

本明細書において用いる式１の化合物の重量％は医薬調製物の約０．００５％〜 約１Ｏ１０％、好ましくは約０．０５％〜約３．０％の範囲であり、これらの調 製物において、局所適用のための前記医薬担体は該調製物の主要量を構成する。

本発明の医薬調製物は密封してまたはそれなくして毛髪成長を達成するのに十分 な期間、正規の生薬に基づいて適用する。調製物の密封は包帯、プラスチック製 カバー、シャワーキャップ、スイミングキャップなどの如き通常の方法によって 達成される。所望の結果を達成するためには、必要に応じて活性成分（式１）の パーセントならびに適用頻度を変えることができ、またはそうするのが望ましい 。

実施例１ プロピレングリコールＵＳＰ　５１ｋｇ８００ｇ（比重−１，０３６） ＢＲＬ−３４９１５（粉砕）　（５ｋｇ）５ｋｇ０３０ｇ アルコールＵＳＰ適量　全量２５０Ｑ から医薬的にニレガントなりＲＬ−３４９１５の２％局所用溶液２５０Ωを調製 する。プロピレングリコールおよびアルコール１５０ａを混合タンクに加え、Ｂ ＲＬ−３４９１５を添加し、プロピレングリコール／アルコール混合物中に溶解 し、さらにアルコールを加えて２５０Ｑとする。得られたＢＲＬ−３４９１５局 所用溶液を適当な調製ビンに充填し、計量点滴器を取りつけ、１ｍ１２の全投与 量で予め水洗し！二頭皮に患部の中央から始めて適用する。初期の、進行しつつ ある男性型禿げの治療において毛髪成長の刺激の証拠が期待できるまでには、２ 〜７力月間またはそれ以上の間の１日２回適用が必要である。毛髪成長刺激の開 始および程度は患者間でかなり変動すると考えられる。

実施例１の２％溶液の調製で用いた５、０ｋｇの代りにＢＲＬ−３４９１５各々 ０．２５ｋｇおよび２．５ｋｇを用いることにより、前記方法に従って０．１％ および１％ＢＲＬ−３４９１５局所用溶液を調以下に記載の３つのパートの混合 物を混合することによって、医薬的にニレガントな０．５．１．５および３％Ｂ ＲＬ−３４９１’５ゲルを調製する。

Ａ９局所用ＢＲＬ−３４９１５ゲル０．５％パートＩ　％Ｗ／ν 精製水ＵＳＰ　適量１００ カルボポール９３４Ｐ　０．４５ パート■ ＢＲＬ−３４９１５０，５ プロピレングリコールＵＳＰ　Ｉ　Ｏ アルコールＵＳＰ　１３ ジイソプロパツールアミンＮＦ　Ｏ，４５パ一トｍ アルコールＵＳＰ　２７ Ｂ０局所用ＢＲＬ−３４９１５ゲル１．５％精製水ＵＳＰ　適量１００ カルボポール９３４　Ｐ　Ｏ，５ パート■ プロピレングリコールＵＳＰ　２０ アルコールＵＳＰ　１３ ＢＲＬ−３４９１５１，５ ジイソプロパツールアミンＮＦ　Ｏ，５パート■ アルコールＵＳＰ　２７ Ｃ０局所用ＢＲＬ−３４９１５ゲル３％パートＩ　％ｗ／ｗ 精製水ＵＳＰ　適量１００ カルボポール９３４Ｐ　０．５ パート■ ＢＲＬ−３４９１５３，０ プロピレングリコールＵＳＰ　３０ アルコールＵＳＰ　１３ ジイソプロパツールアミンＮＦ　Ｑ、５パ一トｍ アルコールＵＳＰ　２７ 前記各場合において、成分パートは別異に調製する。パートＩおよびパートＩ［ ［を真空下で各々ナウタ（Ｎ　ａｕｔａ）ミキサー中で混合する。

次いで、パートＩ［［をバートエと混合する。均一な混合物が得られたら、次い で均一なゲルが得られるまで真空下で遊星ミル混合法を用いてパート■を添加す る。

前記実施例１および２の方法により、ＢＲＬ−３４９１５の代りに式１の範囲内 のもう１つの化合物の等量で置き換えて、すべての場合、組成物を同様に調製す る。

前記実施例１および２の方法により、ＢＲＬ−３４９１５の代りにトランス−４ −Ｎ−アセチル−エチルアミノ−６−シアノ−３゜４−ジヒドロ−２，２−ジメ チル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ビラン−３−オール（米国特許第４４８１２１４号の 実施例１の化合物）の等モル量で置き換えて、すべての場合、同様に組成物を調 製する。

かくして、前記にて關示されまたは示唆される本発明の修飾および変形は、先行 技術によって制限されるのを除き、添付の請求の範囲に包含されると考えられる 。

式 ％式％ 国際調査報告 ＵＳ　ε７Ｃ１４９６ ＳＡユ８ｔ６９

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２のうちのいず れか一方は水素であって他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキ シカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキ シメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、 Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６ アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６ア ルコキシチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６ア ルコキシチオールメチル、ホルミルまたはアミノズルフィニル、アミノスルホニ ルもしくはアミノカルボニル、該アミノ基は所望により１個もしくは２個のＣ１ −６アルキル基によって置換されていてよい、またはＣ１−６アルキルスルフィ ニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィ ニルアミノもしくはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノまたはＣ１−６アルキ ルカルボニル、ニトロもしくはシアノによって末端置換されたエチレニル、また は−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ２の 群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの一方はニトロ、シアノま たはＣ１−３アルキルカルボニルであって他方はメトキシまたは所望により１個 もしくは２個のＣ１−６アルキルもしくはＣ２−７アルカノイルによって置換さ れていてよいアミノ；Ｒ３およびＲ４のうち一方は水素またはＣ１−６アルキル であって他方はＣ１−４アルキル、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ２ −６ポリメチレン； Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−７アシルオキシであ ってＲ６は水素、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって結合手である； Ｒ７は水素、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ カルボニルもしくはカルボニルによって置換されていてよいＣ１−６アルキル、 ハロゲンによって置換されたＣ１−５アルキル、またはＣ２−６アルケニル；所 望によりＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ トロ、シアノ、Ｃ１−１２カルボン酸アシルの群から選択される１個もしくはそ れ以上の基または原子によって置換されていてよいアリールもしくは異項族アリ ール、または所望により１個もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてい てよいアミノもしくはアミノカルボニル；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル； あるいはＲ７およびＲ８は一緒に結合してＣ３−５ポリメチレンまたはｍおよび ｎがｍ＋ｎが１もしくは２であるような整数０〜２であって２が酸素、硫黄また はＮＲ９である（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍを形成する、ここにＲ９は水素 、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルカノイル、所望によりフェニルもしくはナフ チル環において１個もしくは２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもし くはハロゲンによって置換されていてよいフェニルＣ１−４アルキル、ナフチル カルボニル、フェニルカルボニルもしくはベンジルカルボニル：単環もしくは二 環異項族アリールカルボニル； Ｘは酸素または硫黄；およびＲ５がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１ −７アシルオキシである場合、Ｒ８ＮＣＸＲ７基はＲ５基に対してトランスであ る〕 の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物 の有効量をヒト頭皮に局所適用することを特徴とする脱毛症についてヒトを治療 する方法。
2. ２．該式Ｉの化合物が６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３ −オールである請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．該式Ｉの化合物がトランス−４−Ｎ−アセチルーエチルアミノ−６−シアノ −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オー ルである請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．該式Ｉの化合物が約０．００５％〜約１０％の量で組成物中に存在する請求 の範囲第１項記載の方法。
5. ５．該化合物が約０．０５％〜約３．０％の量で組成物中に存在する請求の範囲 第２項記載の方法。
6. ６．該化合物が約０．０５％〜約３．０％の量で組成物中に存在する請求の範囲 第３項記載の方法。
7. ７．局所用医薬担体と共に式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２のうちのいず れか一方は水素であって他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキ シカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキ シメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、 Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６ アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６ア ルコキシチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６ア ルコキシチオールメチル、ホルミルまたはアミノズルフィニル、アミノスルホニ ルもしくはアミノカルボニル、該アミノ基は所望により１個もしくは２個のＣ１ −６アルキル基によって置換されていてよい、またはＣ１−６アルキルスルフィ ニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィ ニルアミノもしくはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノまたはＣ１−６アルキ ルカルボニル、ニトロもしくはシアノによって末端置換されたエチレニル、また は−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ２の 群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの一方はニトロ、シアノま たはＣ１−３アルキルカルボニルであって他方はメトキシまたは所望により１個 もしくは２個のＣ１−６アルキルもしくはＣ２−７アルカノイルによって置換さ れていてよいアミノ；Ｒ３およびＲ４のうち一方は水素またはＣ１−４アルキル であって他方はＣ１−４アルキル、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ２ −５ポリメチレン； Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−７アシルオキシであ ってＲ６は水素、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって結合手である； Ｒ７は水素、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ カルボニルもしくはカルボニルによって置換されていてよいＣ１−６アルキル、 ハロゲンによって置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ２−６アルケニル；所 望によりＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ トロ、シアノ、Ｃ１−１２カルボン酸アシルの群から選択される１個もしくはそ れ以上の基または原子によって置換されていてよいアリールもしくは異項族アリ ール、または所望により１個もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてい てよいアミノもしくはアミノカルボニル；Ｒ８は水素またはＣ１−５アルキル； あるいはＲ７およびＲ８は一緒に結合してＣ３−５ポリメチレンまたはｍおよび ｎがｍ＋ｎが１もしくは２であるような整数０〜２であってＺが酸素、硫黄また はＮＲ９である（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍを形成する、ここにＲ９は水素 、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−７アルカノイル、所望によりフェニルもしくはナフ チル環において１個もしくは２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもし くはハロゲンによって置換されていてよいフェニルＣ１−４アルキル、ナフチル カルボニル、フェニルカルボニルもしくはベンジルカルボニル；単環もしくは二 環異項族アリールカルボニル； Ｘは酵素または硫黄；およびＲ５がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１ −７アシルオキシである場合、Ｒ８ＮＣＸＲ７基はＲ５基に対してトランスであ る〕 の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の生理学的有効量をヒ ト頭皮に継続して周期的に局所投与することを特徴とする男性型脱毛症を阻止お よび逆行させる方法。
8. ８．該式Ｉの化合物が６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３ −オールである請求の範囲第７項記載の方法。
9. ９．該式Ｉの化合物がトランス−４−Ｎ−アセチルーエチルアミノ−６−シアノ −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オー ルである請求の範囲第７項記載の方法。
10. １０．該式Ｉの化合物が約０．００５％〜約１０％の量で組成物中に存在する請 求の範囲第８項記載の方法。
11. １１．該式Ｉの該化合物が約０．００５％〜約１０％の量で組成物中に存在する 請求の範囲第９項記載の方法。
12. １２．ヒト皮膚への局所適用のための溶液に適合するビヒクルと共に式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２のうちのいず れか一方は水素であって他方はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキ シカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキ シメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、 Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６ アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６ア ルコキシチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６ア ルコキシチオールメチル、ホルミルまたはアミノズルフィニル、アミノスルホニ ルもしくはアミノカルボニル、該アミノ基は所望により１個もしくは２個のＣ１ −６アルキル基によって置換されていてよい、またはＣ１−６アルキルスルフィ ニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシスルフィ ニルアミノもしくはＣ１−６アルコキシスルホニルアミノまたはＣ１−６アルキ ルカルボニル、ニトロもしくはシアノによって末端置換されたエチレニル、また は−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ２の 群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２のうちの一方はニトロ、シアノま たはＣ１−３アルキルカルボニルであって他方はメトキシまたは所望により１個 もしくは２個のＣ１−６アルキルもしくはＣ２−７アルカノイルによって置換さ れていてよいアミノ；Ｒ３およびＲ４のうち一方は水素またはＣ１−４アルキル であって他方はＣ１−６アルキル、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ２ −５ポリメチレン； Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−７アシルオキシであ ってＲ６は水素、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって結合手である； Ｒ７は水素、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ カルボニルもしくはカルボニルによって置換されていてよいＣ１−６アルキル、 ハロゲンによって置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ２−６アルケニル；所 望によりＣ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ トロ、シアノ、Ｃ１−１２カルボン酸アシルの群から選択される１個もしくはそ れ以上の基または原子によって置換されていてよいアリールもしくは異項族アリ ール、または所望により１個もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてい てよいアミノもしくはアミノカルボニル；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル； あるいはＲ７およびＲ８は一緒に結合してＣ３−５ポリメチレンまたはｍおよび ｎがｍ＋ｎが１もしくは２であるような整数０〜２であってＺが酸素、硫黄また はＮＲ９である（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍを形成する、ここにＲ９は水素 、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−７アルカノイル、所望によりフエニルもしくはナフ チル環において１個もしくは２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもし くはハロゲンによって置換されていてよいフェニルＣ１−４アルキル、ナフチル カルボニル、フエニルカルボニルもしくはベンジルカルボニル；単環もしくは二 環異項族アリールカルボニル； Ｘは酸素または硫黄；およびＲ５がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１ −７アシルオキシである場合、Ｒ８ＮＣＸＲ７基はＲ５基に対してトランスであ る〕 の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物よりなることを特徴と する脱毛症の治療用局所用医薬溶液。