Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzopiranów, aktywnych farmakolo¬ gicznie.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 110347 przedstawiono zwiazki obniza¬ jace cisnienie o wzorze 8 oraz ich addycyjne sole kwasowe, w którym to wzorze Ra oznacza atom wodoru lub grupe weglowodorowa o 1—9 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa hydroksy¬ lowa lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach we¬ gla; Rb oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, albo NRaRb oznacza 3—8 czlonowa grupe heterocykliczna ewentualnie pod¬ stawiona 1—2 grupami metylowymi, Rc oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—6 15 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla,, grupe alkenylooksylowa o 2—6 atomach wegla, gru¬ pe alkilotiolowa o 1—6 atomach wegla, grupe hy¬ droksylowa, grupe aminowa, grupe alkiloaminowa M o 1—6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o 1—6 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe ni¬ trowa, grupe trójfluorometylowa, grupe acyloami- nowa o 2—7 atomach wegla, grupe alkoksysulfo- riyloaminowa o 1—6 atomach wegla, grupe cyjano- 2? wa lub grupy o wzorach AORg, ASRg, AS02Rg, ANHRg, ANRgCORb, ANRgS02Rh lub ANRgC02Rh, w których A oznacza grupe alkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Rg oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rh oznacza grupe alkilowa o 1— 30 4 atomach wegla; oraz Rd oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa lub metoksylo- wa; lub Rc i Rd tworza razem grupy o wzorach —CH=CH—CH=CH—, —NH—CH=CH—, —CH2— -CH2—CH2—CH2 lub —CH2"-CH2—CH2—CO—; Re oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1— 6 atomach wegla lub fenylowa; oraz Rt oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub fenylowa.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4251532 opisano zwiazki przeciwnad- cisnieniowe o wzorze 9, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bro¬ mu, lub grupe hydroksylowa, lub grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa acylooksylowa o 1—4 atomach wegla; Rj ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo R{ i Rj razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza 5-, 6-. lub 7-czlonowy pierscien heterocykliczny, ewentualnie podstawiony grupa metylowa; Y oznacza grupy o wzorach CORk, C02Rk, SORk, SOORk, SOzORk, CH/OR/Rk, C/Rk/=NOH, C/Rk/=NNH2, CONH2, -CONR6Rm, SONR4R5 lub S02NRiRm, w których Rk i Rj oznaczaja niezaleznie od siebie grupe weglowodorowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub grupa hydroksylowa lub grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla lub 3 atomami 141099141099 3 4 fluoru przy tym samym atomie wegla; oraz Rm oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; oraz sole i pochodne O-acylowe o 1—18 atomach wegla powyzszych zwiazków.W europejskim opisie patentowym nr 9912 przed¬ stawiono zwiazki przeciwnadcisnieniowe o wzorze 10, w którym grupa pirolidynowa i grupa ORn znajduja sie w polozeniu trans i w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe acylowa o 1—8 atomach wegla; oraz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków.W europejskim opisie patentowym nr 28449 przedstawiono -zwiazki przeciwnadcisnieniowe, charakteryzujace sie niskim poziomem niepozada¬ nych dzialan na uklad sercowy, o wzorze 11, w któ¬ rym ROJ Rp, Rq i Rr oznaczaja niezaleznie od sie¬ bie grupe alkilowa lub podstawiona grupe alki¬ lowa, albo Rr i Rs lacznie z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy atom tlenu lub siarki; Rt oznacza grupe odciagajaca elektrony, Rn oznacza grupe dostarczajaca elektrony; a grupy NRrRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.W europejskim opisie patentowym nr 28064 opi¬ sano zwiazki obnizajace cisnienie krwi i charakte¬ ryzujace sie niskim poziomem niepozadanych dzia¬ lan w stosunku do serca, o wzorze 12, oraz ich so¬ le i proleki, w którym to wzorze R0, kp, Rq, Rr i Rs maja znaczenie podane dla wzoru 11; Rv ozna¬ cza grupe dostarczajaca elektrony; Rw oznacza grupe odciagajaca elektrony; oraz grupy NRrRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.Stwierdzono, ze inna klasa benzopiranów wyka- ' zuje dzialanie obnizajace cisnienie krwi. Zwiazki te charakteryzuja sie obecnoscia grupy keto w za¬ wierajacym azot pierscieniu, podstawionym w po¬ zycji 4 benzopiranu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym jeden z. podstawników Bj i R2 oznacza atom wodoru, zas drugi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, al- kilokarbonylooksylowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa, cyjanowa, atom chloru, jeden z podstaw¬ ników R3 i H_4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i Hy tworza lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, grupe spiroalkilowa. o 3'—6 atomach wegla; R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe acylowa o 1—8 ato¬ mach wegla; a n oznacza liczbe 1 lub 2 i grupa laktamowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem grupy OR5.Gdy jeden z podstawników Rt i R2 jest atomem wodoru, wówczas drugi korzystnie oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, alkilokar- bonylooksylowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa lub cyjanowa.Korzystnymi grupami alkilowymi lub resztami alkilowymi w grupach je zawierajacych Rj i R2 sa grupa metylowa lub grupa etylowa. Korzystnie R3 i R4 oizinacizaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, W szczególnosci obie te grupy sa grupami metylowymi lub etylowymi, korzystnie obie sja grupami metylowymi.Gdy R5 oznacza grupe alkilowa, korzystnie jest to grupa metylowa, etylowa lub n-propylowa, naj¬ korzystniej grupa metylowa. Gdy R5 oznacza grupe acylowa, korzystnie jest to pochodna niepodsta- wionego kwasu karboksylowego, takiego jak alifa¬ tyczny lub grupa benzoilowa. Korzystnie jednak R5 oznacza atom wodoru.Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia, zwiazki o wzorze 2, w którym jeden z pod¬ stawników Rj i R2 oznacza atom wodoru, zas dru¬ gi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykar¬ bonylowa, alkilokarbonylooksylowa, alkilohydro¬ ksymetylowa, nitrowa lub cyjanowa, w których to grupach reszty alkilowe sa grupami metylowa lub etylowa; a n jest równe 1 lub 2.W szczególnosci korzystne sa z*wiazki o wzorze 2, w którym jeden z podstawników Rj i R2 oznacza atom wodoru, a drugi grupe nitrowa lub cyjanowa.Ponadto, korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, a Rj jeden z poda¬ nych powyzej podstawników. Najbardziej korzyst¬ nymi sa wiec zwiazki, w których Rj oznacza gru¬ pe nitrowa lub cyjanowa, a R2 oznacza atom wo¬ doru.Do zwiazków o wzorach 1 i 2 naleza zwiazki zawierajace podstawnik piperydynowy (n=2) oraz podstawnik pirolidonowy (n= l).Korzystne zwiazki o wzorach 1 i 2 wytwarza sie w praktycznie czystej postaci.Zwiazki o wzorach 1 i 2 posiadaja centra asy¬ metrii i moga wystepowac w postaciach optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy tych wszystkich in¬ dywidualnych postaci oraz ich mieszanin.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polegajacy na tym, ze cykli- zuje sie zwiazek o wzorze 3 lub jego sól z meta¬ lem, w którym to wzorze Rj lub R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe, albo atom dajacy sie wymienic na atom wodoru, a drugi z podstawników oznacza grupe zdefiniowana uprzednio dla Rj i R2 lub gru¬ pe albo atom'dajace sie przeksztalcac w powyzsza grupe; R3, R4 i R5 oraz n maja znaczenie podane uprzednio; Lj oznacza grupe hydroksylowa lub al- koksylowa o 1—4 atomach wegla, a podstawiona grupa aminowa ma konfiguracje trans wzgledem grupy OR5, W przypadku gdy jeden z podstawni¬ ków Rj i R2 jest grupa lub atomem dajacym sie przeksztalcac w atom wodoru, wówczas te grupe lub atom przeksztalca sie w atom wodoru; zas w przypadku, gdy drugi z podstawników Rj i R2 jest grupa dajaca sie przeksztalcac w uprzednio zdefi¬ niowana grupe, wówczas dokonuje sie tego prze¬ ksztalcenia.Przykladem korzystnych grup podstawnika Lj sa grupy hydroksylowa, a zwlaszcza etoksylowa.Cyklizacje zwykle prowadzi sie ogrzewajac zwia¬ zek o wzorze 3 w temperaturze wrzenia, w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak ksylen lub toluen.Jako sól' metalu zwiazku o wzorze 3, korzystnie stosuje sie sól sodowa. Jednak korzystnie unika sie stosowania soli z metalem, co zapobiega wystepo¬ waniu mozliwych ubocznych reakcji eliminacji.Konwersja grupy aromatycznej lub atomu w jed- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 141099 6 na,z grup wymienionych dla drugiego z podstaw¬ ników Rj i R2, gdy pierwszy z nich jest atomem wodoru, jest procesem ogólnie znanym.Konwersja grupy aromatycznej lub atomu w jed¬ na z grup wymienionych dla drugiego z podstaw¬ ników Rj i R2, gdy pierwszy z nich jest grupa lub atomem dajacym sie przeksztalcac w atom wodoru, jest równiez procesem ogólnie znanym. Przyklado¬ wo, atom wodoru moze byc zastapiony grupa nitro¬ wa droga nitrowania znanym sposobem zwiazku o wzorze 3, w którym jeden z podstawników Rj i R2 oznacza atom wodoru, zas drugi grupe acetamido- wa. Nastepnie zwiazek poddaje sie hydrolizie, otrzymana amine przeksztalca sie w sól dwuazo- niowa, po czym rozklada sie te sól, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym jeden z podstawni¬ ków Rj i R2 jest atomem wodoru, a drugi grupa nitrowa.Korzystne jest jednak, jak o tym jest mowa w dalszej czesci opisu, aby wszystkie konwersje prze¬ prowadzac we wczesniejszym etapie.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac poddajac zwiazek o wzorze 4, w którym Ri, R2, R3 i R4 ma¬ ja znaczenie podane uprzednio reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze H2N—/CH2/n+2—COLi, w którym n i Lj maja znaczenie podane uprzednio.Reakcje zwykle prowadzi sie w rozpuszczalniku, w obnizonej, umiarkowanej lub podwyzszonej tem¬ peraturze. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac al¬ kohol, taki jak metanol lub etanol.Gdy Lj oznacza grupe hydroksylowa, wówczas reakcja zachodzi dobrze we wrzacym etanolu, w obecnosci wodnego roztworu weglanu sodowego.Jesli Lj oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, wówczas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci wodorotlenku sodowego w etanolu. W takich samych warunkach zwiazek o wzorze 3 sa¬ morzutnie cyklizuje, tworzac zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac, korzyst¬ nie in situ, poddajac zwiazek o wzorze 5, w któ¬ rym Rj, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane po¬ przednio, a grupa hydroksylowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem atomu bromu, reakcji z zasada, taka jak wodorotlenek potasowy, w eterze etylowym lub wodnym roztworze dioksanu.Zwiazki o wzorze 3 mozna równiez wytwarzac poddajac zwiazek o wzorze 6, w którym R1? R2, R3 i R4 maja znaczenie podane uprzednio, a grupa aminowa znajduje sie w polozeniu trans wzgledem grupy hydroksylowej, reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze L2/CH2/n+2COL1, wd którym n i Lj maja zna¬ czenie podane uprzednio, a L2 oznacza grupe od- szczepialna dajaca sie wymieniac przez pierwszo- rzedowa nukleofilowa grupe aminowa. Do takich korzystnych grup naleza atomy chlorowców, ta¬ kich jak chlor i brom.Zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac w reakcji zwiazku o wzorze 4 z etanolowym roztworem wo¬ dorotlenku amonowego. Alternatywnie mozna je wytwarzac na drodze redukcji cynkiem i kwasem solnym zwiazku o wzorze 7, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja. znaczenie podane uprzednio, a grupa azy- dowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem gru¬ py hydroksylowej.Zwiazki o wzorze 7 mozna wytwarzac ze "zwiaz¬ ków o wzorze 4, poddajac je reakcji z azydkiem sodowym w obecnosci kwasu borowego, np. w dwumetyloformamidzie.Zwiazki o wzorze 6 mozna równiez otrzymac znanymi sposobami, np. sposobem opisanym w wy¬ zej wymienionych opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki i odpowiadajacej im pu¬ blikacji patentu europejskiego wedlug reakcji przedstawionych na schemacie.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1 wystepuja w optycznie czynnych postaciach i w reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie mieszaniny tych postaci. Poszcze¬ gólne izomery mozna oddzielac od siebie za po¬ moca chromatografii stosujac chiralna faze. Alter¬ natywnie, poszczególne izomery mozna wytwarzac stosujac asymetryczna synteze.Zwiazki o wzorze 1 Wyodrebnia sie korzystnie w praktycznie czystej postaci.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 2 wykazuja dziala¬ nie obnizajace cisnienie krwi. Sa wiec one poten¬ cjalnie uzyteczne jako farmaceutyki do obnizania cisnienia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wchodza w sklad kompozycji farmaceutycz¬ nych zawierajacych te zwiazki jako skladnik czyn¬ ny. Kompozycje farmaceutyczne zawieraja skutecz¬ na przeciwnadcisnieniowo ilosc zwiazku wytwarza¬ nego sposobem wedlug wynalazku i dopuszczalny w farmacji nosnik. Korzystne sa kompozycje prze¬ znaczone do stosowania doustnego. Moga jednak byc przystosowane do innych sposobów podawania, np. do podawania pozajelitowego pacjentom cier¬ piacym na choroby serca.Dla uzyskania mozliwosci wlasciwego podawania kompozycja zawierajaca zwiazek wytworzony spo¬ sobem wg wynalazku ma postac dawek jednostko¬ wych. Odpowiednimi dawkami jednostkowymi sa tabletki, kapsulki oraz proszki w saszetkach lub fiolkach. Taka dawka jednostkowa moze zawierac od 1 do 100 mg zwiazku czynnego, szczególnie od 2 do 50 mg, np. 5—25 mg, to znaczy 6, 10, 15 lub 20 mg. Takie dawki mozna podawac 1—6 razy dziennie, najczesciej 2—4 razy dziennie, tak aby dzienna dawka wynosila 5—200 mg dla doroslego pacjenta o ciezarze 70 kg, w szczególnosci 10—100 mg.Kompozycje zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku moga obok tego zawie¬ rac typowe rozcienczalniki, takie jak wypelniacze,' srodki rozpraszajace, srodki wiazace, lubrykanty, srodki aromatyzujace i podobne. Preparaty wy¬ twarza sie stosujac.znane sposoby, podobne do sto¬ sowanych dla znanych srodków przeciwnadcisnie- niowych, diuretyków i /?-blokerów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo- -trans-4/2-keto-l-piperydynylo,/-2H-benzo[b]-pira- hol-3 o temperaturze topnienia 155°C, 7-nitro-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piro- lidyno/2H-benzo[b]piranol-i3 o temperaturze topnie¬ nia 211—211,5°C, octan 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2- -dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H- -benzo[b]piranylu-3 o temperaturze topnienia 152— 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 ¦ . . 153°C, 6-nitró-3,4-dwuwodoro-2-metylo-trans-4-/2- -keto-l-pirolidynylo/-2H-benzoi[b]piranol-3 o tempe¬ raturze topnienia 238—243°C, 6-karbometoksy-3,4- dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piroli- dynylo,/-2H-benzo{b]piranol-3 o temperaturze top- 5 nienia 190—192°C, 6-karbometoksy-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydynylo/- -2H-benzo[b] piranol-3 o temperaturze topnienia 249—250°C, 6-chloro-3,4-dwuwodoror2,2-dwumetylo- -trans-4-/2-keo-l-pirolidynylo/-2H-benzo[b]pironol 10 o temperaturze topnienia 202—203°C, 6-acetylo-3,4- -dwuwodóro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piro- lidynylo-/-2H-benzoi[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 218—219°C oraz 6-acetylo-3,4-dwuwodo- ro-2,2-dwu«metylo-tiranJ^4rV!2-keto-l-jpipery^ 15 ^2H-benzo[b}-piranol-3 o nastepujacych danych: NMR/CDCl^ 1,29 (3H, s), 1,53 (3H, s,). 1,65—2,20 (4H, m), 2,53 (3H, s) pokryte przez 2,40—2,76 (2H, m), 2,85—3,20 (2H, m), 3,75 (1H, d, J=10 Hz po¬ kryte przez 3,50-4,00 (1H, m,), 5,94 (1H, d, J = 10 20 Hz), 6,88 (1H, d, J-8 Hz), 7,66 (1H, waskie m), 7,80 (1H, q, J=8,2 Hz).Tak wiec sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzo¬ rze 2 przeznaczone do leczenia nadcisnienia. —^ 25 *"* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja nieoczekiwanie wysoka aktywnosc w porównaniu do znanych zwiazków i tak np zwiazek znany z europejskiego opisu patentowego nr A9912 w dawce 1 pgjkg wykazuje obnizenie cisnienia krwi *° o 22% w ciagu godziny, natomiast nowe zwiazki obnizaja cisnienie krwi o 47%.Ponadto, w przeciwienstwie do znanych zwiazków nowe zwiazki w uzytecznych dwakach nie wywo¬ luja arytmii serca.Przyklady I—IV ilustruja wytwarzanie "pólpro¬ duktów, a przyklady V—IX wytwarzanie zwiazków / o wzorze 1.Przyklad I. Wytwarzanie 6-cyjno-3,4-dwuwo- 40 doro-2,2-dwumetylo^3,'4-etokBy-!2H-benzo[ib]ipira- nu.Mieszanine 19,60 g 4-cyjanofenolu, 9,90 g wodoro¬ tlenku sodowego, 34,50 g 40% wodorotlenku ben- zylotrójmetyloamoniowego w metanolu i 25,50 g 45 3-metylo-3-chlorobutynu w 150 ml wody i 150 ml chlorku metylenu mieszano w ciagu 5,5 dni w 'po¬ kojowej temperaturze. Warstwy rozdzielono i wod¬ na ekstrahowano dwukrotnie chloroformem, po czym polaczone fazy organiczne odparowano i 50 otrzymano gumowaty osad, który rozpuszczono w eterze etylowym i przemyto trzykrotnie 10% roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i woda. Po wysu¬ szeniu zurd siarczanem magnezu i odsaczeniu odpa¬ rowano rozpuszczalnik i otrzymano 20,91 g gestego 55 produktu o nastepujacym widmie absorpcji w IR (film): 2100, 2220 i 3290 cm"*.Powyzszy ciekly produkt ogrzewano w 40 ml o- -dwuchlorobenzenu w ciagu 1,5 godziny w tempe¬ raturze wrzenia i w atmosferze azotu. Po oddesty- w lowaniu rozpuszczalnika zebrano frakcje wrzaca w temperaturze 110—114°C/2,6 Pa, która po pewnym czasie zestalila ^ie dajac staly produkt o niskiej temperaturze topnienia i pasmie absorpcji w IR 2230 cmr*. {Patrz W.Herfenist i R. Thom. J. Org. N & 8 Chem., 841 (1972), którzy podaja temperature top¬ nienia 36—37°C].Do 16,50 g otrzymanego 6-cyjanochromonu, roz¬ puszczonego w 150 ml dwumetylosulfotlenku za¬ wierajacego 3,24 ml wody dodano 31,90 g N-bromo- sulcynimidu podczas silnego mieszania i chlodzenia.Nastepnie mieszanine rozcienczono woda i eks¬ trahowano octanem etylu i ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia w 300 nil acetonu i 100 ml wody w ciagu 5 godzin, w celu zhydrolizowariia malej ilosci obecnego 3,4-dwubromku. Po odparowaniu rozpusz¬ czalników otrzymano 24,37 g 6-cyjano-trans-3-bro- mo-3,4^dwuwodoro-2,2 dwuimetylOH2H-benzo[b]pi- ranolu-4 w postaci bialego krystalicznego osadu.Mala próbka po rekrystalizaji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C miala tempera¬ ture topnienia 128—128,5°C. Widmo PNR (CDClj)ó : 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (1H, wymieniamy), 4,07 (1H, d, J=9 tlz), 4,87 (1H, d, J=9 Hz), 7,80 (1H, d, J=8 Hz, 7,43 <1H, q, J=8 i Hz), 7,78 (1H, d, J- =2Hz). Analiza elementarna: obliczono dla C12Hl2N02Br: C — 51,07, H — 4,26, N — 4,96, Br — 28,37; znaleziono: C — 50,95, H — 4,38, N — 5,03, Br — 28,39%. 24,30 g bromohydryny mieszano w ciagu 3 godzin w pokojowej temperaturze z 5,00 g stalego wodoro¬ tlenku sodowego w .250 ml wody i 200 ml dioksa¬ nu. Rozpuszczalniki odparowano pod bardzo obnizo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w ete¬ rze etylowym, przemyto woda oraz solanka i su¬ szono nad siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano 16,02 g 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3,4-eppksy- -2H-benzol[b]piranu w postaci gumowatego produk¬ tu. Absorpcja w IR przy 2230 cnr-1; widmo PMR (CCl^ : 1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 i 3,80 (po 1H, d, J=4Hz), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, q, J=8 i 2Hz), 7,58 (1H, d, J=2Hz).Przyklad II. Wytwarzanie 6-nitro-3,4-dwuwo- doro-2-metylo-3,4-epoksy-2H-benzoi[b]piranu Mieszanine 49,3 g p-nitrofenolu, 39,0 3-bromobu- tynu-1, 66 g weglanu potasowego oraz 3,1 g jod¬ ku potasowego ogrzewano i mieszano w atmosferze azotu w ciagu 20 gdzin. Mieszanine ochlodzono, przsaczono e odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym^ przemyto 10% roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, suszno oad siarczanem mag¬ nezu, przesaczono i odparowano. Otrzymano 39,03 g frorioksybutynu w postaci zóltego oleju. 30 g su¬ rowego fenoksybutynu ogrzewano w atmosferze azotu 'w 1 litrze o-dwuchlorobenzenu w ciagu 24 godzin. Po usunieciu rozpuszczalnika i rekrystali¬ zacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60h- 80°C otrzymano 2-metylo-6-nitrochromen w posta¬ ci oleistego osadu. Otrzymane 6,10 g nitrochromonu rozpuszczono w dwuffnetylosulfotlenku (50 ml) za¬ wierajacego 1,12 ml wody i podczas silnego miesza¬ nia dodano jednorazowo 11,40 g N-bromosukcynimi_ du. Po uplywie 30 minut mieszanine reakcyjna wla¬ no do 500 ml.wody i ekstrahowano octanem ety¬ lu. Otrzymano 7,4 g bromohydryny w postaci lep¬ kiego stalego produktu. Po rekrystalizacji ^ octanu etylu i eteru naftowego atrzymano próbke o tempe¬ raturze topnienia 159°C. 2,27, g otrzymanej bromo¬ hydryny mieszano z 2,2 g stalego wodorotlenku po- *tasowego w 500 ml eteru naftowego w ciagu 48 godzin. Po odsaczeniu otrzymano 1,05 g 3,4-epoksy- -2-metylochromanu w postaci zóltego krystalicznego produktu.- s Przyklad III. Wtwarzanie 6-nitro-3,4-dwuwo- doro-2-metylo-trans-4-/etoksykarbonylopropylo- amino/-2H-benzo-i[b]piranolu-3 Meszanine 1,03 g epoksydu z przykladu II, 0,84 g chlorowodorku 4-aminomaslanu etylu i 0,20 g stale- 10 go wodorotlenku sodowego w 50 ml etanolu ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 10 godzin.Po przesaczeniu, odparowaniu i oczyszczeniu chro¬ matograficznym otrzymano 1,10 g gumowatego osa¬ du, który rozpuszczono w 2 n kwasie solnym i eks- 15 taranowano trzykrotnie octanem etylu. Faze wodna zalkalizowano i ekstrahowano octanem etylu i otrzymano surowy ester, który bez oczyszczania sto¬ sowano w przykladzie VII. 20 Przyklad IV. Wytwarzanie 7-nitro-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/3-karboetoksy- propyloamino/-2H-*benzo[b]piranolu-3 Mieszanine 0,48 g 7-nitro-3,4-dwuwodoro-2,2-dwu- metylo-3,4-epdksy-2H-benzo[piranu] (otrzymanego 25 wedlug przykladu 3 brytyjskiego opsu patentowe¬ go nr 1 548 22L). 0,34 g chlorowodorku 4-aminoma- slanu etylu, 0,08 g stalego wodorotlenku sodowego i 50 ml etanolu, ogrzewano w ciagu 12 godzin w temperaturze wrzenia w etanolu. Po przesaczeniu, 30 odparowaniu i chromatografii na zelu chromatren (2 mm warstwa zelu krzemionkowego HF254) z mili¬ cja w gradiencie stezenia pentanu w octanie etylu, otrzymano 0,20 g odzyskanego epoksydu i 0,21 g trans-4-/3-karboetoksyprepyloamino/-7-nitro-2,2- 35 -dwunietylo-2H-benzoi[b]piranolu-3 w postaci gumo- . • watego osadu, który stosowano bez oczyszczania w przykladzie VIII.Przyklad V. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu- 40 wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidy- nylo/-2H-benzo[b]-piranolu-3 o wzorze 13 Mieszanine 0,50 g 6-cyjano -3,4-dwuwodoro-2,2- -dwuwodoro-3,4-epoksy-2H-benzo[b]piranu otrzyma- manego wedlug przyklaldu I, 1,25 g kwasu 4-ami- tó nomaslowego, 1,00 g wodoroweglanu sodowego oraz 15 ml etanolu i 2,5 ml destylowanej wody, ogrzewa¬ no w ciagu 10 godzin we wrzacym etanolu. Miesza¬ nine przesaczono, odparowano i pozostawiono chro¬ matografowano na 25 g zelu Kieselgel 60, eluujac 50 mieszanine 1 :3 metanolu i chloroformu. Otrzyma¬ no 132 mg najbardziej polarnego produktu, który ogrzewano w ciagu 2 godzin w 10 ml wrzacego to¬ luenu, po czym ochlodzono i odparowano rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc chromatografowano na 5 g ze- 55 lu Kiselgel 60, eluujac mieszanina 1:3 metanolu i chloroformu. Otrzymano 90 mg tytulowego zwiaz¬ ku w postaci bialego produktu o temperaturze top¬ nienia 230—231°C. Widmo IR (KBr): 3260, 2220, 1651cm-*. 60 Widmo PMR (CDC18)<5:1,28 (3H), 2,11 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,22 (3H, jeden wymienialny H, szeroki m), 3,64 (1H, d, J=10Hz), 5,26 (1H, d, J=10Hz, 6,87) 1H, d, J=9Hz), 7,24 (1H, waski m), 7,45 <1H, q, J=9 i 2Hz). 66 Analiza elementarna: Obliczono dla CnHidNjO*: C^9142, H—6,34, N—9,78; znaleziono: C—66,83, H-^6,17, N-^GO*/* Przyklad VI. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylotrans-4V2-keto-l-pirolidy- nylo/-2H-benzeno[b]-piranolu-3 o wzorze 13 Mieszanine 1.00 g 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2- -dwumetylo-3,4-epoksy-2H-benzoi[b] piranu otrzyma¬ nego wedlug przykladu I, 0,84 g chlorowodorku 4- -aminomaslanu etylu, 50 ml etanolu i 0,20 g stalego wodorotlenku potasowego mieszano w ciagu 8 dni w pokojowej temperaturze, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C. Po ochlodzeniu i od¬ parowaniu pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i przesaczono. Po odparowaniu otrzymano 1,46 g gumowatego produktu, który chromatografowano na plyatkach chromatron (2 mm warstwa zelu krze¬ mionkowego HF2S4) powtarzajac przepuszczanie dwukrotnie z szybkoscia 6 ml/min. Po elucji mie¬ szanina 2"% metanolu w chloroformie otrzymano 0,23 g wyjsciowego epoksydu, 0,64 g bardziej po¬ larnej frankcji zawierajacej ester oraz 0,15 g mie¬ szaniny, z której po nastepnej chromatograifii w takich samych warunkach uzyskano 6-cyjano-3,4- ' -dwuwodofo-2,2-dwumetylo.-trans-4-/2-keto-l-pi- rolidynylo/l-2H-benzoi[b]piranol-3 o widmie PMR identycznym z widmem produktu z przykladu V.Porcje 150 mg estru rozpuszczono w eterze ety¬ lowym zawierajacym nieco etanolu i dodano bez¬ wodny etanplowy roztwór chlorowodoru. Wytracony osad odsaczano i utarto z eterem etylowym. Otrzy¬ mano 138 mg trans-4-/3-karboetoksypropyloamino/- -6-cyjano-2,2,-dwumetylo-2H-benzo[b]piranolu-3 W postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 198—200°C.Widmo PMR (CDsODJÓ: 1,23 (s, 3H) nakladajacy sie na 1,26 (t, 3H, J=8 i 8Hz), 1,58 (s. 3H), 2,19 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85—3,45 (nieregularny m, 2H), 4,02 (d,lH, J=10Hz) nakladajacy sie na 4,16 (q, 2H, J.=8 i 8Hz) oraz 3,75—4.65 (m, 3H, wymienial¬ ne), 4,53 (d, 1H, J =10Hz), 7,00 (d, 1H, J=9Hz), 7,60 (q, 1H, J = 7 i 2Hz), 8,15 (d, 1H, J=1H).Analiza elementarna: obliczono dla Cigl^s^O*: C — 58,61, H — 6,83, N — 7,59; znaleziono: C — 58,55, H — 6,80, N — 7,29t/t.Pozostalosc z frakcji estrowej ogrzewano w ciagu 7,25 godzin w temperaturze wrzenia w 50 ml to¬ luenu. Roztwór ochlodzono i przesaczono, otrzymu¬ jac 425 mg 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo- -trans-4/2-keto-l-pirolidynylo/-2H-benzo[b]piran¬ olu-3 w postaci krystalicznego produktu o tempe¬ raturze topnienia 226°C o widmie PMR i chroma- k togramie cienkowarstwowym takimi samymi, jalk zwiazek z przykadu V.Przyklad VII. Wytwarzanie 6-nitro-3,4- wodoro-2-metylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- lo/-2H-benzo-[2]piranolu-3 o wzorze 14 0,27 g surowego estru z przykladu III ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w cia¬ gu 72 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, utar¬ ciu z etanolem i rekrystalizacji z ocetanu etylu otrzymano 104 mg 6-nitro-3,4-dwuwodoro-3-metylo- -trans-4n/2-keto-l-pirolidynylo/-2-2H-benzo[b]pi-11 141099 12 ranolu-3 w postaci bladozóltego osadu o tempera¬ turze topnienia 238—242°C.Widomo IR (KBr): 1650 cm -1. Widmo PMR (DMSO-d6)<5: 1,47 (3H, d, J = 7Hz), 1,50—2,23 (2H, m), 2,23^1,00 (5H, seria m), 4,25 (1H, q, J= i = 10 i 7Hz),5,14 (1H, d, J=10Hz), 7,02 (UH, d, J=9Hz), 7,68 (1H, waski m), 8,06 (1H, q, J=3Hz).Przyklad VIII. Wytwarzanie 7-nitro-3,4-dwu_ wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piroli- dynyloJl/H2H-ibenzo[b]-piranolu-3 o wzorze 15 io Gumowaty osad z przykadu IV ogrzewano |w temperaturze wrzenia w 30 ml ksylenu w ciagu trzech dni, w atmosferze azotu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano mieszanine, która oczy¬ szczano na plytkach ohromatron w warunkach opi- w sanych uprzednio i otrzymano 01004 g 7-3,4ndwuwo- doro-!2l2-dwumetylo-tranis-4/2-keto-lpirolidynylo- -2H-benzol[b]piranolu-3 o temperaturze topnienia 211—211,5°C, po rekrystalizacji z octanu etylu.Widmo PMR (CDC13)<5:1,30 (3H, s), 1,56 (3H, s), 20 1,80-^3,60 (6H, seria m), 3,80 (1H, d, J=10Hz), 5,30 <1H, d, J=10Hz), 7,00—7,85 (3H, m).Przyklad IX. Wytwarzanie 6-cyjanó-3,4- -dwuwodoro-2,2^dwumetylo-trans-4-(2-keto-l-pi- rolidynylo)-2H-benzoj[b]piranylu octanu o wzo- 25 rze 16 Mieszanine 0,5 g 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2- -dwumetylo-trans-4-!2-'keto-l-pirolidynylo/2H- -43enzo[b]piranolu-3, 10 ml bezwodnika ocetowego i 0,2 ml pirydyny ogrzewano w ciagu 24 godzin St w temperaturze wrzenia. Mieszanine ochlodzona i wlano do lodu, a nastepnie ekstrahowano octa¬ nem etylu. Warstwe organiczna przemyto kilka¬ krotnie woda, roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, solanka i suszono nad siarczanem sodowym. 35 Po przesaczeniu, odparowaniu i chromatografii na plytkach chromatron (2 mm warstwa zelu krze¬ mionkowego HF254, elucja octanem etylu) otrzy¬ mano 0,55 g stalego produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny ocetanu etylu i pentanu otrzymano 40 tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 152— 153°C. Widmo IR (KBr): 2225, 1745, 1695 cm-1.Widmo PMR (CDC13)<5: 1,35 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,1Q(3H, s) nakladajacy sie na 1,80—3,40 (6H, m), 5,08 (1H, d, J=10Hz), 5,45 (1H, d, J=10Hz), 6,85 43 ,(1H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, d, J=2Hz), 7,40 (1H, q, J=8 i 2Hz).Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowych benzopiranów o wzorze 1, w którym jeden z podstawników Ri i R2 oznacza atom wodoru, zas drugi grupe alkilo^ karbonylowa, alkoksykarbonylowa, alkilokarbony- looksylowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa, cy- w janowa, atom chloru; jeden z podstawników Ra i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla* zas drugi oznacza grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla albo R3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone w tworza grupe spiroalkilowa o 3—6 atomach we¬ gla R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub acylowa o 1—8 atomach wegla n oznacza liczbe 1 lub 2, a grupa laktamo- wa znajduje sie" w pozycji trans wzgledem grupy 65 OR5, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 3 lub jego sól z metalem, w którym to wzorze jeden z podstawników Ri i R2 oznacza atom wodoru lub grupe, albo- atom daja¬ cy sie wymieniac na atom wodoru, a drugi ozna¬ cza podstawnik zdefiniowany powyzej dla dru¬ giego z podstawników Rj i R2 lub grupe albo atom dajacy sie na powyzszy podstawnik wymie¬ nic R3, R4, R5 i n maja znaczenie podane uprzed¬ nio, Lj oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, a podstawiona gru¬ pa aminowa zajmuje pozycje trans wzgledem grupy OR5, na drodze ogrzewania w obojetnym rozpuszczalniku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-nitro-3,4-dwuwodo- ro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/- -2H-benzo-i[b]npiranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe nitrowa, R3 i R4 ozna¬ czaja grupy metylowe, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania octanu 6-cyjano-3,4- -dwuwo'doro-2,2^dwumetylo-trans-4-/2-keto-l- -pirolidynylo/-2H-benzo[b]piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa, R2 oznacza atom wodo¬ ru, R3 i R4 oznaczaja grupy metylowe, R5 ozna¬ cza grupe acetylowa a n oznacza liczbe 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-nitro-3,4-dwuwodo- ro-2-metylo-trans-4-/2-ketOrlHpirolidynylo-2H- -benzo{b] piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym Rj oznacza grupe ni¬ trowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza gru¬ pe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, R5 ozna¬ cza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-karboksymetoksy- -3,4-dwuwodoro-2,2Hdwumetylo-trans-4-^keto-l- ipirolidynyloi/^2H-benzo[b]piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe karbometoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 oznaczaja grupy metylo¬ we, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza licz¬ be 1., 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-karbometoksy-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l- -piperydynylo/-2H-benzo[ib]piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri^ oznacza grupe karbometoksylowa, R2 oznacza . atom wodoru, R3 i R4 oznaczaja grupy metylowe, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym; ze w przypadku wytwarzania. 6-chloro-3,4-dwuwodo- ro-2,2-!dwumetylo-trans-4-,/2-keto-l-pirolidynylo/- -2H-benzo[b]piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rj oznacza atom chloru, Rg- oznacza atom wodoru, R3 i R4 ozna¬ czaja grupy metylowe, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-acetylo-3,4-dwuwo-141099 13 doro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- lo/-2H-benzo[b]piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R± oznacza grupe acetylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 ozna¬ czaja grupy metylowe, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6- acetylo-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto- -l-piperydynylo/-2H-benzo[b]piranolu-3 cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rj 14 10 oznacza grupe acetylowa, R2 oznacza atom wodo¬ ru, R3 i R4 oznaczaja grupy metylowe, R5 ozna¬ cza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadkpu wytwarzania 6-cyjano-3,4-dwuwodo- rc-2,2-dwumetylo-trans-4-/!2-keto-piperydynylo/- -2H-benzoi[b] piranolu-3 - cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rj oznacza grupe cyjanowa R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 ozna¬ czaja grupy metylowe, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2.R2" HCH2).n R2AAoVR3 R4 WZÓR 1 r(CH2)n nrt:0H CH3 R1 R2 -R3 R4 WZÓR U WZ0R 2 HN(CH2)n+2C0Li 0R5 R3 WZtfR 3 WZCfR 6 *141099 CH :xi,-*;xi£ R3 fccr^R/ SCHEMAT PL PL PL